Динамика маркеров апоптоза при хронической сердечной недостаточности у детей

Монаенкова, Светлана Васильевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Динамика маркеров апоптоза при хронической сердечной недостаточности у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Монаенкова, Светлана Васильевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Динамика маркеров апоптоза при хронической сердечной недостаточности у детей

На правах рукописи Ои34050Ь^

Моиаенкова Светлана Васильевна

ДИНАМИКА МАРКЕРОВ АПОПТОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва-2009

003485052

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, Басаргина

профессор Елена Николаевна

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Бершова

Татьяна Владимировна

Щербакова Марина Юрьевна

Кучеренко Алла Георгиевна

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-

исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится 8 декабря 2009года в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра здоровья детей РАМН (117063, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62).

Автореферат разослан « 7 » ноября 2009года. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных проблем современной детской кардиологии. Это обусловлено неуклонным увеличением числа детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, сопровождающимися хронической сердечной недостаточностью. [Бокерия Л.А., 2007; Школьникова М.А., 2008; Минайчева Л.И., 2008; Mesle F., 2002, 2004;]. Несмотря на успехи в диагностике и лечении поиск новых маркеров прогнозирования и течения ХСН остается актуальным. В настоящее время участие программированной клеточной гибели к патогенезу хронической сердечной недостаточности активно исследуется. Апоптоз кардиомиоцитов установлен при заболеваниях сердца, сопровождающихся ремоделированием левого желудочка [Foo R.S 2005, Diwan А.2007; Remme W.J., 2009]. Морфологические признаки апоптоза обнаружены в миокарде в условиях гипоксии, окислительного стресса и постинфарктных изменений [Терещенко С.Н., 2003; Капелько В.И., 2005; Москалева Е.Ю., 2006; Lavie C.J., 2002; Donohuel А., 2007; Aharinejad S., 2008].

Выявлено, что внешний путь индукции апоптоза начинается со взаимодействия белков клеточной поверхности, относящихся к семейству Fas-рецепторов (Fas-R) со специальными лигандами (Fas-L) [Adamopoulos S., 2002; Parissis Т., 2002]. Поэтому в системе Fas-R/Fas-L крайне важным представляется исследование уровней экспрессии маркеров на клеточной мембране, а также определение способности клеток синтезировать и накапливать их в цитоплазме, что может запускать процесс программированной клеточной гибели [Залесский В.Н., 2003; Fallavollita I., 2001].

Образование в процессе апоптоза митохондриальной поры, выделение цитохрома-С и активация апоптоз-индуцируемого фактора APF-1, способствующие перестройке цитоплазматической мембраны и связыванию с клеточной поверхностью аннексина-V, являются важными внутриклеточными событиями программированной гибели клетки [Орлова Щ.В., 2006; Assomull G., 2006; Andrews R., 2008]. Сигнальные пути инициации апоптоза и некроза часто оказываются общими. При этом

важную роль в переключении процессов апоптоза - некроза играют активные метаболиты кислорода и азота. Механизмы апоптоза, последовательность биохимических изменений и их регуляция при сердечной недостаточности до настоящего времени изучены еще не достаточно, а данные литературы весьма противоречивы [Браниште Т.А., 2004; Шляхто Е.В., 2005; Москалева Е.Ю., 2006; Duchen М. 2004; Das А., 2005].

Выявление маркеров апоптоза (sFas-R, sFas-L, цитохром-С, аннексии-V) и его регуляторов - супероксидцисмутазы (СОД) и оксида азота (N0) в процессе формирования хронической сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца является актуальным. При прогрессировании ХСН важное значение принадлежит определенным молекулярным компонентам, регулирующим апоптоз кардиомиоцитов. Однако, механизмы непосредственной активации апотоза у детей с сердечной недостаточностью еще недостаточно исследованы, что определило цель нашей работы.

Цель исследования: установить закономерности изменений содержания маркеров апоптоза и его регуляторов при хронической сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца для оптимизации их диагностики и лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить диагностическую и прогностическую значимость концентрации маркеров апоптоза (sFas-R, sFas-L, цитохрома-С, аннексина-V) в сыворотке крови у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца.

2. Установить изменения содержания супероксиддисмутазы и оксида азота в сыворотке крови детей в зависимости от стадии недостаточности кровообращения.

3. Определить динамику содержания маркеров и регуляторов апоптоза на фоне проводимой комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у детей.

Научная новизна

Впервые в детской кардиологии на основании системного подхода установлены закономерности изменений апоптоза у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца. Доказано, что хроническая сердечная недостаточность у детей сопровождается активацией всех звеньев программированной клеточной гибели, при этом выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения.

Впервые у детей с хронической сердечной недостаточностью при дилатационной и рестриктивной кардиомиопатиях, а также при врожденных пороках сердца установлены значимые изменения маркеров апоптоза, которые проявлялись существенным увеличением содержания аннексина-У, цитохрома-С, Брая-К и бРэб-Ь и были непосредственно связаны с ремоделированием миокарда.

Выявлены взаимосвязи между параметрами структурного и функционального состояния сердца и содержанием маркеров апоптоза при недостаточности кровообращения (аннексии-V, цитохром-С, БраБ-Л, БРаБ-Ь, СОД и N0), что указывает на их участие в процессах ремоделирования миокарда у детей.

Впервые установлено, что улучшение клинического состояния детей с начальными и умеренными проявлениями недостаточности кровообращения при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца на фоне комплексной терапии сопровождается уменьшением изменений маркеров и регуляторов апоптоза, что имеет позитивное прогностическое значение.

Практическая значимость

Определение маркеров апоптоза (аннексина-У, цитохрома-С, БраБ-Я, бРэб-Ь) в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью способствует объективной оценке тяжести нарушений кровообращения.

Нарастание концентраций аннексина-У, цитохрома-С в сыворотке крови и изменение в системе БраБ-Я/Браз-Ь при хронической сердечной недостаточности при динамическом наблюдении, является прогностически

неблагоприятным фактором, свидетельствующим о прогрессировании заболевания.

Обоснована необходимость применения ингибиторов ангиотензии-превращающего фермента и Р-адреноблокаторов с целью нейрогенной регуляции сердца, коррекции нарушений энергетического обеспечения клетки и процессов апоптоза у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, осложненными хронической сердечной недостаточностью.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях, симпозиумах, XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007г), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008г), XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008г), XVI Съезде педиатров России (Москва, 2009г), IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009). Определение содержания маркеров и регуляторов апоптоза в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью внедрено в практику НЦЗД РАМН и рекомендуется для использования в специализированных кардиологических отделениях клинических и научно-исследовательских учреждений.

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждены на XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». (Москва, 5-8 февраля 2007г), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». (Москва, 19-22 февраля 2008г), XIV Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 9-12 ноября 2008г), XVI Съезде педиатров России (Москва, 16-19 февраля 2009г), IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 3-6 июля 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на _ страницах текста. Состоит из

введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических

рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована_таблицами

и _ рисунками. Библиографический указатель содержит _

источников, в том числе_зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Объем и методы исследований

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН (НЦЗД РАМН), директор - академик РАМН, д.м.н., проф. A.A. Баранов. Все клинические исследования проведены в кардиологическом отделении (зав. - д.м.н., проф. E.H. Басаргина) и в лаборатории клинической биохимии (зав. - д.м.н., проф. М.И. Баканов). Инструментальные диагностические исследования проведены в отделении ультразвуковой диагностики (зав. - д.м.н., проф. И.В. Дворяковский), рентгеновском отделении (зав. - к.м.н. E.H. Цыгина), отделении функциональной диагностики (зав. - д.м.н., проф. О.Ф. Лукина).

В соответствии с поставленными задачами было обследовано 106 детей в возрасте от 1,5 мес до 16 лет, из них 90 больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся при дилатационной и рестриктивной кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца. Референтную группу составили 16 практически здоровых детей того же возраста (табл. 1).

Таблица 1

Общая характеристика больных с ХСН.

дкмп РКМП ВПС всего

50 11 29 90

56% 12% 32% 100%

Все наблюдавшиеся дети были комплексно обследованы клинически.

Недостаточность кровообращения оценивали в соответствии с классификацией Российского Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) 2002г.

Для определения состояния сердечно-сосудистой системы у всех обследуемых использовались результаты эхокардиографии (ЭХО КГ), электрокардиографии (ЭКГ), при необходимости - проводилась длительная регистрация ЭКГ по методу Holter (ХМ ЭКГ), рентгенография грудной клетки. ЭХО КГ исследование проводили с использованием специализированных

ультразвуковых диагностических систем «Seqvoja-512» (Generei Electric). Кроме одномерного и двухмерного сканирования выполняли импульсную допплер ЭХО КГ для определения наличия и степени выраженности митральной и трикуспидальной регургитации, легочной гипертензии и диастолической дисфункции левого желудочка.

Регистрацию ЭКГ проводили в 12 общепринятых отведениях на 6-ти канальном электрокардиографе «Megacart» фирмы «Simens». Длительная регистрация ЭКГ по методу Holter проводилась с помощью систем «Medilog Optima F4», «Oxford Medical» и «Schiller».

Длительность наблюдения за больными составила от 6 до 18 месяцев. Всем больным, поступавшим на лечение в кардиологическое отделение нашего центра, по месту жительства были назначены диуретики, сердечные гликозиды, иногда - глюкокортикоиды. В клинике, после постановки диагноза, проводился подбор дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ß-адреноблокаторов. При наличии жизнеугрожаемых аритмий назначались антиаритмические препараты. Длительность терапии в среднем составила 1 год. Был проведен анализ воздействия комплексной терапии на содержание агентов и регуляторов апоптоза в крови группы больных с синдромом ХСН, взятой на разных сроках терапии (исходный уровень, через 6 и 12 месяцев от начала лечения).

Для определения содержания маркеров (sFas-R, sFas-L, цитохром-С, аннексии-V) и регуляторов апоптоза (СОД и N0) в сыворотке крови использован метод твердофазного энзим-связанного

иммуносорбентного анализа (ELISA) и колориметрический микропланшетный метод для определения сывороточной концентрации общего оксида азота.

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6.0 for Windows". Для сравнения количественных показателей и определения различий между ними использовали критерий Стьюдента и непараметрический U критерий Манна-Уитни. Различия считали значимыми при р < 0,05.

Для выявления различий между группами по частоте встречаемости различных признаков использовали критерий yj и точный критерий Фишера с

построением четырехпольных таблиц. Различия считали значимыми при р<0,05.

Связь между исследуемыми показателями оценивали с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции (г) и его уровня значимости (р). Корреляцию считали значимой при р < 0,05.

Результаты исследовании и их обсуждение

У пациентов с ХСН в сыворотке крови были определены маркеры апоптоза, содержание которых у больных изменялось в зависимости от стадии недостаточности кровообращения и структурных и функциональных нарушений сердечной деятельности. Средний уровень показателей апоптоза в общей группе детей с ХСН в большинстве случаев отличался от таковых в референтной группе и зависел от стадии НК (табл. 2).

Нами установлено снижение содержания sFas-R (0,18±0,01нг/мл) у больных с HKI, при том, что в группе с НКПБ-Ш выявлена его гиперпродукция (0,26±0,02нг/мл), превышающая таковые значения в референтной группе в 1,2 раза, а по сравнению с НК I-IIA - в 1,4 раза.

В наших наблюдениях у детей с ХСН установлено снижение содержания sFas-R у больных с HKI, гиперпродукция sFas-R выявлена у детей с НКНБ-Ш при этом его значения превышали таковые в референтной группе детей в 1,2 раза, а по сравнению с больными НК I - в 1,4 раза.

Таблица 2

Изменения содержания маркеров апоптоза у детей с ХСН

Изученные параметры НК1 (п=8) НКНА (п=36) шаге-га (п=46) Референтная группа (п=16)

Цитохром-С (нг/мл) 0,60±0,04#* 0,55±0,06# * 0,87±0,05#&л 0,28±0,03

Аннексин-У (нг/мл) 6,24±1,8#*& 8,1±0,70#* л 10,40±1,6# л 4,2±0,27

Раа-Я (нг/мл) 0,18±0,01* & 0,25±0,01 л 0,26±0,02# л 0,21±0,01

РаБ-Ь (нг/мл) 0,46±0,05* & 0,79±0,06#*л 1,02±0,05# &л 0,37±0,03

СОД (нг/мл) 83,50±6,35#* 70,21±7,31# 68,5±8,25# л 112,25±8,2

Оксид азота (мкмоль/л) 79,42±3,7* 94,39±7,13#л 103,4±9,76# л 66,00±3,4

Примечание: здесь и в других таблицах обозначены # - уровни значимости различий (р<0,05) по сравнению с референтной группой; * - по сравнению с НК ИБ-Ш; & - по сравнению с НК ПА;л - по сравнению с НК I.

Наблюдалось повышение кРая-Ь у всех пациентов с ХСН, его концентрация была максимальной (1,02±0,05 нг/мл) у детей с НКПБ-Ш (рис. 1). нг/мл

№

-—1

И2- 0- Т"—" ' *

•

реф«р«мтная группа НКI ИК НА НКПБ-Ш

Рис.1. Состояние системы Браз-Я-Браз-Ь у детей с различной стадией недостаточности кровообращения

Данные о содержании аннексина-У в сыворотке крови больных с ХСН свидетельствуют о том, что его пиковые значения (10,4±1,60 нг/мл) отмечены у детей с НКПБ-Ш. Его концентрации при НК ПА были в 2 раза выше, чем в референтной группе.

У всех обследованных больных с ХСН содержание цитохрома-С в сыворотке крови было существенно повышено сравнительно с уровнем у

детей референтной группы. Особенно высокие его количества регистрировались у больных с НКПБ-Ш. Повышение концентрации аннексина-У и цитохрома-С указывает на активацию мембранного и митохондриального звеньев апоптоза при недостаточности кровообращения у детей.

У больных с ХСН было выявлено значимое снижение содержания СОД по сравнению с контролем. Наименьшие её значения были установлены у детей с НК ПБ-Ш. При этом была выявлена отрицательная корреляция (г= - 0,38 , р<0,003) между показателями содержания цитохрома-С и активностью СОД. Эти изменения могут указывать на нарушения структуры митохондрий и выход цитохрома-С.

Нарушение продукции оксида азота у больных с ХСН характеризовалось повышением его концентрации в сыворотке крови (рис. 2).

Нами было установлено значимое увеличение содержания оксида азота у детей с НКПБ-Ш. У этих больных была выявлена умеренная корреляция между показателями содержания БРаэ-Я и уровнями N0 (г=0,49, р<0,05), что указывает на участие оксида азота в процессах синтеза рецепторов Раз-зависимого апоптоза. мкмоль/л

референтная группа НК 1-11А НК НБ-Ш

Рис. 2. Динамика концентрации оксида азота (мкмоль/л) в сыворотке крови детей при разных стадиях ХСН.

Таким образом, нами установлено, что ХСН у детей сопровождается активацией апоптоза, выраженность которого зависит от тяжести недостаточности кровообращения.

При анализе параметров апоптоза у больных с ХСН при разных формах патологии миокарда степень выраженности процесса также зависела от стадии ХСН, однако были выявлены отличительные особенности.

Нарастание тяжести ХСН у детей с ДКМП характеризовалось прогрессивным снижением сократительной способности миокарда, увеличением кардио-торакального индекса, размеров полостей сердца, повышением давления в легочной артерии, что сопровождалось высвобождением Браэ-Ь, цитохрома-С и аннексина-У (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей апоптоза у больных детей с ХСН при разных формах патологии сердца.

Изученные параметры ДКМП РКМП впс

НК1-ПА (п=27) нкпб-ш (п=23) НКНА-Ш (п=И) НК1-ПА (п=15) НКПБ-Ш (п=14)

Цитохром-С (нг/мл) 0,53±0,06 #* 0,92±0,07 а 0,88±0,04 0,75±0,06 # 0,80±0,07 #

Аннексин-У (нг/мл) 5,60±0,53 * 11,60*1,42 # 8,90±0,45 6,33±0,53 #* 10,4±1,70 #

Браэ-Я (нг/мл) 0,24±0,02 # 0,26±0,02 # 0,21±0,03 0,21±0,02 * 0,30±0,02 #

эРаэ-Ь (нг/мл) 0,43±0,02 * 0,80±0,03 # 0,32±0,04 # 0,38±0,04 * 0,97±0,35 #

СОД (нг/мл) 98,80±9,1 84,20±10,3# 67,45±9,93 # 67,81±3,64 # 73,94±11,73 #

N0 (мкмоль/л) 82,31±6,9 * 101,00±8,5 # 88,95±7,45 # 79,93±4,7 * 104,70±10,8#

Изменения содержания маркеров апоптоза (Раз-рецептора и Рав-лиганда, аннексина-У, цитохрома-С) и их регуляторов (оксида азота,

супероксиддисмутазы) у детей с дилатационной кардиомиопатией было наиболее выражено при НК ИБ-Ш.

У обследованных больных с ДКМП при НК НБ-Ш была выявлена высокая концентрация Браэ-Ь и зРаэ-Я, которая была в 2,2 и 1,2 соответственно раза выше, чем в референтной группе, и в 1,9 раза и в 1,1 раза выше, чем у больных с НК 1-НА. Эти данные указывают на выраженность активации процессов Раз-зависимого апоптоза при тяжелом течении ХСН у детей с ДКМП.

Данные о содержании аннексина-У в сыворотке крови больных при ДКМП свидетельствуют о том, что его пиковые значения также отмечены у детей с НКПБ-Ш. Хотя его концентрации при НК 1-ПА были в 1,3 раза больше, чем у детей референтной группы.

У всех обследованных больных при ДКМП содержание цитохрома-С в сыворотке крови было существенно повышено по сравнению с референтной группой. Особенно высоким было его содержание также у больных с НКПБ-Ш.

При этом корреляционный анализ показал, что у детей при ДКМП имеется обратная зависимость между фракцией выброса левого желудочка и концентрацией цитохрома-С (г=- 0,42, р<0,05), умеренная зависимость между кардиоторакальным индексом и содержанием аннексина-У (г= 0,40, р<0,05) и прямая связь уровней БРаэ-Ь с размерами полостей левого желудочка: конечно-систолическим размером (КСР: г=0,54, р<0,05) и конечно-диастолическим размером (КДР: г=0,47, р<0,05). Эти изменения указывают на значение апоптоза в развитии систолической дисфункции у таких больных.

Уменьшение соотношения скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (АЛ/Уг) у больных с ДКМП НБ-Ш коррелировало с увеличением концентрации N0 (г=- 0,46, р<0,05), что также указывает на значимость этих изменений в развитии дисфункции левого желудочка.

Клиническая картина рестриктивной кардиомиопатии (РКМП) характеризовалась синдромом рестрикции: венозным застоем крови на путях притока крови к обоим предсердиям, биатриальным расширением и незначительным изменением левого желудочка с сохранением систолической и нарушением диастолической функции.

У детей при РКМП компоненты системы sFas-R/sFas-L характеризовались достоверным снижением концентрации sFas-L по сравнению с другими формами патологии сердца. Тяжелое течение РКМП у обследованных нами детей сопровождалось выраженными гемодинамическими нарушениями в малом и большом круге кровообращения и сочеталось с повышением активности апоптоза -увеличением содержания цитохрома-С и аннексина-V, которые существенно снижались по сравнению с уровнем у детей в референтной группе.

У детей с РКМП установлена корреляция между содержанием цитохрома-С и значениями параметров сердца: конечно-систолическим размером левого желудочка (КСР: г=0,51, р<0,05), конечно-диастолическим размером левого желудочка (КДР: г=0,48, р<0,05), а также с уровнем давления в легочной артерии (г=0,77, р<0,05). Наличие диастолической дисфункции сердца у больных с увеличением соотношения скоростей раннего диастолического наполнения левого желудочка и кровотока в систолу предсердий (Vi/V:) умеренно коррелировало с повышением содержания цитохрома-С (г=0,66; р<0,05).

У больных с РКМП было установлено снижение уровней супероксиддисмутазы (67,45±9,93 нг/мл), которое отрицательно коррелировало с повышенным содержанием цитохрома-С (г=-0,38; р<0,003). Было выявлено также повышение концентраций оксида азота у всех больных этой группы. Снижение содержания супероксиддисмутазы у больных может быть следствием уменьшения ее метаболитов. При этом нарушается соотношение компонентов антиоксидантной защиты и дополнительно генерируются активные формы кислорода, что является одним из проявлений оксидативного стресса, в условиях которого происходит индукция апоптоза.

В регуляции апоптоза у больных с РКМП участвуют также индуцированные оксидативным стрессом молекулы N0, что приводит к активации каспазного пути. В результате индуцированного апоптоза может формироваться миокардиальный фиброз с нарушением структуры и геометрии сердца. При этом снижение эластичности миокарда вследствие развития в нем процессов фиброза является причиной диастолической дисфункции миокарда.

Клиническая картина ХСН у больных детей с ВПС определялась тяжестью гемодинамических нарушений, обусловленных пороком сердца и наличием послеоперационных осложнений.

Выраженность изменений апоптоза у больных с ВПС зависит от степени недостаточности кровообращения. У больных при ВПС с НК НБ-III выявлено увеличение уровня Браэ-Я и высокая концентрация хРаэ-Ь, что было в 2,6 раза выше его значения у детей референтной группы. Эти изменения указывают на выраженность РаБ-индуцированного звена апоптоза у детей с сердечной недостаточностью при ВПС.

При этом корреляционный анализ между уровнями молекул апоптоза и параметрами эхокардиографии у больных с НК ПБ-111 при ВПС выявил значимые связи содержания БГаэ-Я и КДР (г=0,46; р<0,05), а также КСР (г=0,53; р<0,02), что сочеталось с функциональной выраженностью апоптоза. Было установлено также повышение содержания аннексина-У у больных при ВПС с НК НБ-Ш, уровень которого превышал в 2,5 раза его значения у детей референтной группы. Сывороточная концентрация цитохрома-С при ВПС НК ПБ-Ш в 2,9 раза превышала его значения в референтной группе и в 1,1 раза его значения при НК 1-11А.

Таким образом, развитие декомпенсации кровообращения у детей с ХСН, развившейся на фоне ВПС, было обусловлено апоптозом кардиомиоцитов преимущественно по Раз-зависимым и мембранным путям.

При ВПС у всех детей содержание СОД было достоверно снижено по сравнению с его показателями у детей референтной группы (табл.3). При этом было установлено повышение уровня оксида азота у детей этой группы с НК 1-ИА и НК ПБ-Ш по сравнению с контролем. Максимальное повышение концентрации оксида азота было выявлено у больных с НК НБ-Ш (рис. 3). Полученные данные свидетельствуют о перманентном характере некомпенсированного оксидативного стресса у больных с ВПС при всех стадиях недостаточности кровообращения.

мкмоль/л

120 100 80 60 40 20 0

Рис. 3 Динамика изменений содержания N0 (мкмоль/л) у детей при ВПС в зависимости от стадии НК.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что при ХСН у детей, независимо от формы патологии сердца активируются механизмы апоптоза, обусловленные изменениями в биомембранах, митохондриях и цитоплазме кардиомиоцитов.

При динамическом наблюдении отмечено, что улучшение состояния и уменьшение проявлений ХСН отмечалось у 64 (71%) детей. У 17 человек (19%) из группы детей с синдромом ХСН не было выявлено динамики в состоянии и данных результатов обследования. У 9 (10%) пациентов в течение заболевания отмечалась отрицательная динамика, несмотря на проводимую терапию. В этой группе констатирован летальный исход у 4 человек (летальный исход наступил в среднем через 7 месяцев после взятия проб крови, максимально- 17мес, минимально-1 мес).

При анализе изменений апоптоза у детей с НК ПБ-Ш в динамике на фоне лечения через 1 год нами было установлено снижение содержания факторов Раз-зависимого звена программированной клеточной гибели (рис.4).

Отмечено также уменьшение концентраций зРав-Ь в 2 раза у больных с ХСН, находящихся на терапии, по сравнению с их исходными значениями. При этом уровень концентрации зРая-Ь оставался выше, чем в референтной группе.

референтная группа НК1-ПА НК11Б-111

При этом наиболее выраженное снижение уровней Браэ-Ь на фоне лечения в течение года было выявлено у детей с ДКМП и ВПС при НК ПБ-Ш (рис.4)

^аЫ. исход

эРа^ после терапии

—4—ДКМП (НК1-11А стадии) (п—27) -»-ДКМП (НКИБ-Ш стадии) (п=23)

РКМП(МК №П стадии) (п=11) ВПС (НКН1А стадии) (п=15) -*- ВПС (НКВБ-Ш стадии) (п=14)

вРаз-!* исход

бРаЫ? после терапии

-♦-ДКМП (HKMIAстадии) (п=27) -«-ДКМП (HKIIWII стадии) (п=23)

РКМП (HKIIMI стадии) (п=11) ВПС (НК MIA стадии) (п=15) -Ж- ВПС (НКИБ-III стадии) (п=14)

Рис. 4. Изменения концентраций Брав-Я и Браэ-Ь в крови детей с ХСН при разных формах патологии сердца на фоне лечения.

Полученные данные указывают на благоприятное влияние комплексной терапии ХСН на РаБ-зависимое звено апоптоза.

Содержание цитохрома-С и аннексина-У на фоне лечения снижалось у всех детей с ХСН и было выражено у больных с кардиомиопатиями, оставаясь у пациентов с НК ПБ-Ш в 2 раза выше этого показателя в референтной группе.

Вместе с тем у больных с НК ПБ-Ш, получавших комплексную терапию, неблагоприятное течение болезни может быть обусловлено в том числе и выраженностью процессов апоптоза.

На фоне лечения нами было установлено увеличение концентрации СОД в 1,2 раза у больных с ДКМП НК 1-ПА по сравнению с ее исходными значениями. При прогрессирующем течении заболевания и нарастании степени недостаточности кровообращения содержание фермента повышалось незначительно, оставаясь ниже референтных

значений, что свидетельствует о более эффективном влиянии терапии на течение ХСН у детей с НК 1-ПА (рис. 5).

120

100

122,1

СОД исход

СОД после терапии

—»-ДКМП (НК I-IIAстадии) (п=27) -я—ДШП (НК НБ-III стадии) (п=23)

РКМП(НКШ1 стадии) (IF11) ВПС (НК NIA стадии) (п=15) -*-ВПС(НКИЫ стадии) (п=14)

оксид азота исход оксид азота после терапии

-♦-ДКМП (НК NIA стадии) (п=27) -л—ДКМП (HKIIE-III стадии) (п=23)

РКМП (НК IIA-III стадии) (п=11) ВПС (НК I-IIA стадии) (п=15) -*-ВПС(НК1Ы стадии) (п=14)

Рис.5. Изменения содержания супероксидцисмутазы и оксида азота на фоне комплексной терапии ХСН.

Было выявлено также уменьшение первоначально повышенного уровня общего оксида азота на фоне проводимого лечения у всех больных с ХСН. Снижение его содержания было установлено у детей с НК нб-ш при ДКМП и ВПС.

Сопоставление изменений апоптоза у больных с ХСН при применении кардиопротекторной терапии позволяет сделать вывод о том, что снижение его выраженности у детей с ХСН на фоне лечения в течение в 1 года характеризуется уменьшением концентрации эРаБ-Я, вРаэ-Ь, аннексина-У, цитохрома-С в большей степени у детей с НК 1-ПА, что может быть обусловлено угнетением оксидативного стресса за счет повышения активности антиоксидантного фермента - супероксидцисмутазы. При этом уменьшение содержания цитохрома-С может свидетельствовать об улучшении состояния митохондрий кардиомиоцитов.

С учетом возрастной оценки дебюта заболевания пациенты с ДКМП на момент начала болезни были распределены на две группы. В первую группу вошли 29 детей заболевших в возрасте до 2 лет. Во вторую

группу был включен 21 ребенок с дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет (средний возраст 11,41±3,8 года). Улучшение клинического состояния в группе детей заболевших ДКМП до 2-х летнего возраста отмечалось в 90% случаев. При этом выраженное улучшение эхокардиографических показателей было в группе детей с НК1-ПА.

ДКМП с дебютом заболевания до 2-х лет

12 10 8 6 4 2

исход

после терапии

■ цитохром-С (нг/мл) оаннексин-У (нг/мл)

■ 5Ра5-К|нг/мп) В5Ра5-1.(нг/мл)

ДКМП с дебютом заболевания до 2-х лет

исход

после терапии

I СОД (нг/мл) ■ оксид азота (мкмоль/л)

Рис.6. Изменения маркеров апоптоза у детей с ХСН при ДКМП с дебютом заболевания до 2-х лет на фоне терапии через 1 год.

Особенностью апоптоза на фоне терапии у пациентов 1 группы с НК 1-ПА явилось снижение содержания цитохрома-С и аннексина-У, что сопровождалось повышением концентрации СОД до значений, превышающих таковые в референтной группе (рис. 6).

В динамике, на фоне комплексного лечения, было установлено уменьшение содержания оксида азота в 1,3 раза, а также в 1,2 раза снижение БраБ-Я по сравнению с их первоначальными значениями. Не отмечено изменений в содержании БРаБ-Ь у этих больных по сравнению с их значениями до лечения.

Таким образом, эффективность проводимой комплексной терапии у детей при ДКМП с дебютом заболевания до 2-х лет проявлялась ее позитивным влиянием на мембранный и митохондриальный пути апоптоза.

Анализ влияния комплексной терапии на показатели апоптоза у больных у больных с ДКМГТ при прогрессировании ХСН с дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет показал отсутствие выраженных изменений апоптоза на фоне лечения в течение 1 года. При этом значения БраБ-Ь, БРаз-Я, аннексина-У, цитохрома-С, супероксиддисмутазы и оксида азота значимо не отличались от исходных и превышали таковые в референтной группе (рис.7).

ДКМП с дебютом заболевания после 2-х лет

■ цигохром-С (нг/кл) □ аянексин-У (не/мл) МРа8.|?(нг/ш>) ПзРаз-Цнг/мл)

ДКМП с дебютом заболевания после 2-х лет

исход после терапии

■ СОД (нг/мл) ■ оксид азота (икмоль/л)

Рис. 7. Изменения апоптоза у детей с ХСН при ДКМП с дебютом заболевания в возрасте старше 2-х лет на фоне лечения через 1 год.

Проведенное нами исследование воздействия комплексной терапии на динамику апоптоза у больных детей с синдромом ХСН доказали практическую ценность изучаемых параметров для оценки эффективности лечения и прогнозирования течения.

У детей на поздних стадиях ХСН, рефрактерных к проводимой терапии, нами не обнаружено значимых изменений показателей апоптоза, что свидетельствует о выраженных необратимых изменениях миокарда, неэффективности медикаментозной терапии и необходимости хирургического лечения таких больных (пересадка сердца).

Наши исследования позволяют заключить, что применение комплексной терапии при лечении ХСН у детей оказывает благоприятное действие на клиническое течение заболевания, уменьшая степень гипоксического поражения и способствуя снижению индукции процессов апоптоза и торможению процесса ремоделирования миокарда у детей.

ВЫВОДЫ

1. Хроническая сердечная недостаточность у детей сопровождается активацией всех звеньев программированной клеточной гибели, при этом выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения.

2. Типовой реакцией апоптоза при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца является усиление митохондриального его пути. При умеренной и выраженной недостаточности кровообращения у этих больных выявляется также усиление Раз-зависимого пути апоптоза.

3. Взаимосвязанные изменения эхокардиографических показателей и параметров апоптоза свидетельствуют о его участии в развитии ремоделирования сердца у детей.

4. При прогрессировании дилатационной кардиомиопатии у детей дилатация левых отделов сердца и снижение сократительной способности миокарда сопровождаются усилением апоптоза, что определяет его прогностическое значение при этом заболевании.

5. Диастолическая дисфункция миокарда у больных с рестриктивной кардиомиопатией сопровождается высоким содержанием цитохрома-С в крови больных, что указывает на значимость гипоксии в индукции апоптоза при этом заболевании.

6. Изменения содержания молекулярных агентов апоптоза в зависимости от концентрации оксида азота и супероксиддисмутазы свидетельствуют об участии последних в процессах регуляции программированной гибели клеток у детей с хронической сердечной недостаточностью.

усилении антиоксидантной защиты и возможности фармакологической коррекции активности апоптоза. При прогрессировании недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца не отмечено значимых изменений показателей и регуляторов апоптоза, что обусловлено необратимостью патоморфологических процессов в миокарде, рефрактерных к проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение содержания цитохрома-С в крови у детей из группы риска по развитию хронической сердечной недостаточности целесообразно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия выявления недостаточности кровообращения на ранних стадиях.

2. Характерные изменения концентраций цитохрома-С, аннексина-V, sFas-R и sFas-L в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью при дилатационной и рестриктивной кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца могут быть использованы в качестве дифференциально-диагностических показателей повреждения миокарда на ранних стадиях формирования недостаточности кровообращения.

3. Определение уровней цитохрома-С, аннексина-V, sFas-R и sFas-L в сыворотке крови больных детей рекомендуется для оценки темпов прогрессирования недостаточности кровообращения при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца.

4. Динамику показателей апоптоза в крови больных с хронической сердечной недостаточностью можно использовать как критерий оценки эффективности проводимой терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Монаенкова, C.B. Биохимические и иммунные механизмы в патогенезе хронической сердечной недостаточности у детей с дилатационной кардиомиопатией. / Ю.В. Шматкова, Т.В. Бершова, E.H. Басаргина, М.И. Баканов, А.П. Иванов, C.B. Монаенкова // Российский педиатрический журнал. - 2006. - № 5. - С. 46-49.

2. Монаенкова, C.B. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у детей. / Т.В.

Бершова, М.И. Баканов, E.H. Басаргина, C.B. Монаенкова // Педиатрическая фармакология. -2006. -Т.З, № 4. - С. 14.

3. Монаенкова, C.B. Молекулярные и клеточные факторы развития сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями / Т.В. Бершова, М.И. Баканов, Ю.В. Шматкова, E.H. Басаргина, C.B. Монаенкова, А.П. Иванов, Р.Б. Зурабова // Материалы X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2006 - С. 60.

4. Монаенкова, C.B. Возможные механизмы программированный клеточной гибели при сердечной недостаточности у детей / C.B. Монаенкова, Т.В. Бершова, E.H. Басаргина, М.И. Баканов, А.Г. Гасанов // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- М., 2007. - С. 464.

5. Монаенкова, C.B. Динамика содержания тропонина I и состояние цитокинового профиля у детей с дилатационной кардиомиопатией / Т.В. Бершова, М.И. Баканов, C.B. Монаенкова, Ю.В. Шматкова, E.H. Басаргина, И.В. Чибисов // Материалы XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2007. - С. 77-78.

6. Монаенкова, C.B. Биохимические и иммунологические маркеры недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями / Т.В. Бершова, Ю.В. Шматкова, А.П. Иванов, М.И. Баканов, E.H. Басаргина, C.B. Монаенкова, Р.Б. Зурабова, Ю.В. Герасимова // Биомедицинская химия. - 2007 - Т 53, Л"» 2. - С. 196-203.

7. Монаенкова, C.B. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента па состояние липидного обмена и кальциевого гомеостаза у детей с дилатационной кардиомиопатией / А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова, М.И. Баканов, E.H. Басаргина, C.B. Монаенкова // Российский педиатрический журнал.- 2008.- № 2.- С.14-18.

8. Монаенкова, C.B. Иммунохимические медиаторы повреждения миокарда у детей с хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Шматкова, Т.В. Бершова, E.H. Басаргина, М.И. Баканов, А.Г. Гасанов, C.B. Монаенкова, А.П. Иванов, E.H. Арсеньева // Педиатрия.- 2008 - Т 87, № 2 - С.6 - 9.

9. Монаенкова, C.B. Состояние системы FAS/FAS-L у детей с хронической сердечной недостаточностью / C.B. Монаенкова, А.Г. Гасанов,

М.И. Баканов, Е.Н. Басаргина, Т.В. Бершова // Сборник материалов XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».— М.,

2008. -С.483-484.

10. Монаенкова, С.В. Особенности взаимосвязи апоптоза и тяжести течения хронической сердечной недостаточности у детей с дилатационной кардиомиопатией / Т.В. Бершова, С.В. Монаенкова, А.Г. Гасанов, М.И. Баканов, Е.Н. Басаргина, А.П. Иванов // Матер. XIV Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов - М., 2008.- С. 270.

11. Монаенкова, С.В. Программы апоптоза у детей с дилатационной кардиомиопатией / Т.В. Бершова, А.Г. Гасанов, С.В. Монаенкова, Е.Н. Басаргина, М.И. Баканов // Материалы XVI Съезда педиатров России - М.,

2009,-С. 44-45.

12. Монаенкова, С.В. Метаболические и иммунные основы ремоделирования миокарда у детей с хронической сердечной недостаточностью / Т.В. Бершова, А.Г. Гасанов, А.П. Иванов, М.И. Баканов, Е.Н. Басаргина, С.В. Монаенкова // Вопросы диагностики в педиатрии-2009.-Т. 1, №2-С35-39.

13. Monaenkova, S. Biochemical and Immunological Markers of Insufficiency of Blood Circulation in Children with Cardiomyopathies/ T.V.Bershova, Yu.V. Shmatkova, A.P. Ivanov, M.I. Bakanov, E.N. Basargina, R.B. Zurabova, Yu.V. Gerasimova //J. Biomedical Chemistry.- 2009.-Vol. 1, № 4.- P. 370-376.

14. Monaenkova, S. Apoptosis and Chronic Heart Failure in children / Bakanov M., Hasanov A., Bershova Т., Basargina E., Monaenkova S. // Europaediatrics-2009. - P 47.

Подписано в печать: 06.11.2009 Исполнено: 06.11.2009 Заказ № 2948 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Монаенкова, Светлана Васильевна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ПАТОЛОГИЯ АПОПТОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ

Обзор литературы)

1.1. Распространенность хронической сердечной недостаточности у детей, эпидемиология и этиопатогенетические факторы ее развития

1.2. Молекулярные основы апоптоза

1.3. Механизмы индукции программированной клеточной гибели

1.4. Апоптоз и его роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

Глава II. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Глава IV. ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МАРКЕРОВ АПОПТОЗА

У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

IV. 1 Содержание маркеров апоптоза в сыворотке крови в общей группе дегей с синдромом ХСН

IV.2. Изменение маркеров апоптоза у пациентов с ХСН, развившейся при разной патологии миокарда

IV. 2.а. Изменение содержания маркеров апоптоза у детей с ДКМП, сопровождающейся ХСН

IV. 2.6. Показатели апоптоза у детей с РКМП

IV.2.B. Состояние процессов апоптоза при ВПС, сопровождающихся синдромом ХСН

Глава V. ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МАРКЕРОВ АПОПТОЗА И ИХ РЕГУЛЯТОРОВ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ

V. 1. Изменение содержания маркеров и регуляторов апоптоза в сыворотке крови в общей группе больных детей с ХСН на фоне лечения

У.2 Изменение содержания маркеров и регуляторов апоптоза в сыворотке крови детей с ХСН при ДКМП в зависимости от дебюта заболевания

Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Монаенкова, Светлана Васильевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных проблем современной детской кардиологии. Это обусловлено неуклонным увеличением числа детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, сопровождающимися хронической сердечной недостаточностью (19, 60, 95, 239, 240). Несмотря на успехи в диагностике и лечении поиск новых маркеров прогнозирования и течения ХСН остается актуальным. В настоящее время участие программированной клеточной гибели к патогенезу хронической сердечной недостаточности активно исследуется. Апоптоз кардиомиоцитов установлен при заболеваниях сердца, сопровождающихся ремоделированием левого желудочка (156, 174, 267). Морфологические признаки апоптоза обнаружены в миокарде в условиях гипоксии, окислительного стресса и постинфарктных изменений (41, 62, 88, 100, 157, 217, 263).

Выявлено, что внешний путь индукции апоптоза начинается со взаимодействия белков клеточной поверхности, относящихся к семейству Раз-рецепторов (Раз-Я) со специальными лигандами (Раз-Ь) (284). Поэтому в системе Раз-К/Раэ-Ь крайне важным представляется исследование уровней экспрессии маркеров на клеточной мембране, а также определение способности клеток синтезировать и накапливать их в цитоплазме, что может запускать процесс программированной клеточной гибели (32, 168). Образование в процессе апоптоза митохондриальной поры, выделение цитохрома-С и активация апоптоз-индуцируемого фактора АРР-1, способствующие перестройке цитоплазматической мембраны и связыванию с клеточной поверхностью аннексина-У, являются важными внутриклеточными событиями программированной гибели клетки (71, 110, 104). Сигнальные пути инициации апоптоза и некроза часто оказываются общими. При этом важную роль в переключении процессов апоптоза некроза играют активные метаболиты кислорода и азота. Механизмы апоптоза, последовательность биохимических изменений и их регуляция при сердечной недостаточности до настоящего времени изучены еще не достаточно, а данные литературы весьма противоречивы (20, 62, 96,151, 162).

Выявление маркеров апоптоза (Браэ-К, БраБ-Ь, цитохром-С, аннексин-У) и его регуляторов - супероксиддисмутазы (СОД) и оксида азота (N0) в процессе формирования хронической сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца является актуальным. При прогрессировапии ХСН важное значение принадлежит определенным молекулярным компонентам, регулирующим апоптоз кардиомиоцитов. Однако, механизмы непосредственной активации апотоза у детей с сердечной недостаточностью еще недостаточно исследованы, что определило цель нашей работы.

Цель исследования

Установить закономерности изменений содержания маркеров апоптоза (зРаз-Я, Браэ-Ь, цитохрома-С, аннексина-У) и его регуляторов (супероксиддисмутазы [СОД] и оксида азота [N0]) при хронической сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца для оптимизации их диагностики и лечения.

Задачи исследования

1. Оценить диагностическую и прогностическую значимость концентрации маркеров апоптоза (зРаБ-Я, Браэ-Ь, цитохрома-С, аннексина-У) в сыворотке крови у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца.

Научная новизна

1. Впервые в детской кардиологии на основании системного подхода установлены закономерности изменений апоптоза у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца. Доказано, что хроническая сердечная недостаточность у детей сопровождается активацией всех звеньев программированной клеточной гибели, при этом выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения.

2. Впервые у детей с хронической сердечной недостаточностью при дилатационной и рестриктивиой кардиомиопатиях, а также при врожденных пороках сердца установлены значимые изменения маркеров апоптоза, которые проявлялись существенным увеличением содержания аннексина-V, цитохрома-С, БраБ-Я и БРаБ-Ь и были непосредственно связаны с ремоделированием миокарда.

3. Выявлены взаимосвязи между параметрами структурного и функционального состояния сердца и содержанием маркеров апоптоза при недостаточности кровообращения (аннексии-V, цитохром-С, БраБ-Л, БраБ-Ь, СОД и N0), что указывает на их участие в процессах ремоделирования миокарда у детей.

4. Впервые установлено, что улучшение клинического состояния детей с начальными и умеренными проявлениями недостаточности кровообращения при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца на фоне комплексной терапии сопровождается уменьшением изменений маркеров и регуляторов апоптоза, что имеет позитивное прогностическое значение.

Практическая значимость

Определение маркеров апоптоза (аннексина-У, цитохрома-С, Браэ-Я, эРаБ-Ь) в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью способствует объективной оценке тяжести нарушений кровообращения.

Нарастание концентраций аннексина-У, цитохрома-С в сыворотке крови и изменение в системе зРаз-ШзРаз-Ь при хронической сердечной недостаточности при динамическом наблюдении, является прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующим о прогрессировании заболевания.

Обоснована необходимость применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и (3-адреноблокаторов с целью нейрогенной регуляции сердца, коррекции нарушений энергетического обеспечения клетки и процессов апоптоза у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, осложненными хронической сердечной недостаточностью.

Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика маркеров апоптоза при хронической сердечной недостаточности у детей"

выводы

7. Комплексная терапия начальных стадий хронической сердечной недостаточности у детей характеризуется улучшением клинического состояния больных, значимым уменьшением индукции апоптоза и повышением содержания супероксиддисмутазы, что свидетельствует об усилении антиоксидантной защиты и возможности фармакологической коррекции активности апоптоза. При прогрессировании недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца не отмечено значимых изменений показателей и регуляторов апоптоза, что обусловлено необратимостью патоморфологических процессов в миокарде, рефрактерных к проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Характерные изменения концентраций цитохрома-С, аннексина-У, эРаз-Я и зБаБ-Ь в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью при дилатационной и рестриктивной кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца могут быть использованы в качестве дифференциально-диагностических показателей повреждения миокарда на ранних стадиях формирования недостаточности кровообращения.

3. Определение уровней цитохрома-С, аннексина-У, эРаз-Я и зБаБ-Ь в сыворотке крови больных детей рекомендуется для оценки темпов прогрессирования недостаточности кровообращения при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Монаенкова, Светлана Васильевна

1. Аббасова С. Г., Липкин В. М., Трапезников Н. Н., Кушминский Н. Е. Система Fas-Fas-L в норме и при патологии // Воп. биол. мед. и фармацев. химии. -1999.-ЖЗ. -СЗ-16.

2. Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г., Мареев В. Ю. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность патогенетическая связь и возможная терапии ИПАФ // Cons. Med. 2001.-Т.З, №2. -С. 61-65.

3. Агеев Ф. Т., Овчинников А.Г., Мареев В. Ю., Беленков Ю.Н. Как лечить диастолическую дисфункцию сердца. // Consilium Mtdicum. -2002. №4. -P.l 14-117.

4. Атрощенко И. Е., Атрощенко Е. С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении хронической сердечной недостаточности. Метод, рекомендации. Минск 2001, 36 с.

5. Басаргина Е. Н., Сербии В.И., Иванов А.П. и др. Неревматические миокардиты у детей раннего возраста (особенности течения и результаты лечения) // «Нижегородский педиатрический журнал». Нижний Новгород-2001 -№2-с.65-69.

6. Басаргина Е.Н. Кардиомиопатии у детей, сопровождающиеся синдромом хронической сердечной недостаточности //Автореф. дисс. док. мед. Наук. Москва, 2003, 46с.

7. Басаргина E.PI. Новый взгляд на патогенетические основы лечения сердечной недостаточности у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2003. -№1. -С.38-44.

8. Басаргина Е.Н., Белова Н.Р., Иванов А.П., Куприянова О.О. Особенности диагностики и течения хронической сердечной недостаточности у детей // Детские болезни сердца и сосудов. -2004. -№1. -С.82-87.

9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза у больных ХСН. —М. «Инсаит полиграфик», 1997. -77С.

10. Ю.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. К вопросу о классификации хронической сердечной недостаточности на рубеже веков // Сердечная недостаточность -2000-№3-с.1-7.

11. П.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Сердечная недостаточность.-2000.№ 1 ( 1 ).-с. 1 -6.

12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Нитрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности — новая теория старого заболевания // Сердечная недостаточность.-2000. Т. 19, -№4.-с.135-138.

13. П.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечнососудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) -М. «Инсаит полиграфик», 2002. -86С.

14. Белоконь H.A., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей // Руководства для врачей. М. Медицина, 1987. -Т.2: -480С.

15. Березин А.Е. Новый класс лекарственных средств — ингибиторы металлопротеиназ — в лечении сердечной недостаточности. // Клиническая медицина. 2004.- Т.80, №5.-С. 7-15.

16. Бойчук C.B., Мустафин И.Г. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях // Иммунология.- 2001.-№3.-Р. 24-29.

17. Бокерия JT.A., Бескровнова H.H., Цыпленкова В.Г., Голухова Е.З., Бескровнов Ф.В. Возможная роль апоптоза в возникновении аритмии у больных с пароксизмальными тахикарднями // Кардиология. -1995.-№10. -С.52-56.

18. Бокерия J1.A., Голухова Е.З. и др. Клинико-функциональные особенности желудочковых аритмий у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. -1998.-№10. -С.32-37.

19. Бокерия JT.A., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2006: Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. —М. -2007. -118с.

20. Браниште Т.А., Дуднакова Т.В., Дерчилов К.В, и др., Экспрессия сократительных и цитосклетных белков в миокарде больных с ДКМП. //Кардиология. 2004. т. 44, №12.- С.31-37.

21. Бураковский В.И., Константинов Б.А. Болезни сердца у детей раннего возраста-1970. М. «Медицина» -368 с.

22. Ванин А.Ф. NO в биологии история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. -1998. -Т.63, №7.-С.867 869.

23. Верченко Е.Г. Роль диастолической дисфункции миокарда левого желудочка в развитии сердечной недостаточности и аритмогенной кардиомиопатии при тахикардиях у детей // Вестник аритмологии.-2003.-Ж32. -С.65-69.

24. Верченко Е.Г., Березницкая В.В. Особенности диастолической функции в детском возрасте // Нижегородской медицинский журнал. -2001.-№2. -С. 16-20.

25. Волин М.С., Дэвибсон К.А., Камински П.М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани // Биохимя. -1998. — Т.63, №7.-С.958-965.

26. Гомазков O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. -2001. — Т41, -№2. -С.50-5 8.

27. Гуревич М.А. Дилатационная кардиомиопатия и сердечная недостаточность //Клиническая медицина. 2005, т.83, №9, с.4-9.

28. Демин Е.М., Проскурнина Е.В., Владимиров Ю.А. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина и рутина в пероксидазных реакциях, катализируемых цитохромом с // Химия. -2008. -Т.49, №5. —С.354-360.

29. ЗО.Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. состояниеэндотелия и оксид азота при хронической сердечной недостаточности //

30. Залесский В.Н., Стаднюк JI.A., Великая Н.В. Апоптический и аутофагический пути гибели клетки при гипертрофии и ремоделировании миокарда // Журнал АМН Украины.-2003.- Т.9, № 4,-С.699-712.

31. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фиьченков A.A. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда // Шкарьска справка. 2002; № 1. 21-24

32. Залесский В.Н., Тимченко A.C., Фильченков A.A. Ультрафиолетовое облучение и апоптоз // Журн. АМН Украины. —2002. —Т.8, №2. —С. 259-269.

33. Затейщиков Д.А., Митушкина JI.O., Кудряшова О.Ю., Полиморфизм генов NO синтетазы и рецептора ангиотензина II первого типа и эндотелиальный гемостаз у больных ИБС // Кардиология. -2000.-Т.40, №11.-С. 28-32.

34. Иванов А.П., Исаев И.И. Эхокардиографические параметры здоровых детей дошкольного и школьного возраста // Педиатрия.-1987. -№12.-С. 17-20.

35. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции активности функциональных систем // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000.-№4.-С. 16-21.

36. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца // Кардиология. -2000. -Т.40, №9. -С.78-90.

37. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ // Кардиология. -2001. -Т.41, №6. -С.49-55.

38. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда // Кардиология. -2005. -Т.45, №9, -С. 55-61.

39. Казначеева К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза // Гематол. и трансфузиол. -1999. -Т. 44. №1.-С. 40-43.

40. Котлукова Н.П., Давыдовская A.A. Особенности нейрогуморальной регуляции сердечной недостаточности у детей раннего возраста с врожденными пороками сердца // Вестник аритмологии. -2000. -№18. — С.12-13.

41. Котлукова Н.П. Что скрывается за диагнозом «фиброэластоз» у младенцев? // Вестник аритмологии. 2000 —№18.-С.12-13.

42. Котлукова Н.П. Поражение миокарда у детей первого года жизни // Медицинская газета. 2002. -№79.

43. Котлукова Н.П., Симонова JI.B., Давыдовская A.A. Некоторые аспекты современных представлений о механизмах формирования и развития патологии сердца у детей первого года жизни //Детские болезни сердца и сосудов. -2004. -№2. -С.52-56.

44. Кремнева JI.B., Абатурова О.В. Молекулярно- клеточные механизмы ремоделирования миокарда при сердечной недостаточности // Клиническая медицина. -2003.-Т.81, №2, -С.4-8.

45. Кузнецов В.А., Колунин Г.В., Харау В.Е. и др., Эффект сердечной ресинхронизирующей терапии в лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 2005. - Т.45, №9. - С.29-31.

46. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. -2000. -№7. -С47-61.

47. Леонтьева И.В. Современные представления о лечении сердечной недостаточности у детей // Лечащий врач. -2004. -№(5. -С.40-461.

48. Лозовская Е.В. Клинико-биохимичсские особенности поражения миокарда при врожденных пороках сердца и гипоксически-ишемических кардиомиопатиях у новорожденных // Автореферат дис.к.м.н., г. Астрахань, 1998- 157с

49. Мазур H.A. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца. -М.: Медицина, 1985. 192 С.

50. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. —М. Медпрактика, 2003. -340 С.

51. Макаров Л.М., Белокопь H.A., Белозеров Ю.М., Качанова Е.П. Характеристика суточной ЭКГ и регуляция ритма сердца у подростков // Кардиология. 1990. - №2. - С.37-40.

52. Мареев В.Ю. Бета-адрепоблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности // Русс. Мед. Жури. - 1999. - N.2.-С.76-78.

53. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензиппревращающего фермента и в-адреноблакаторов. // Кардиология. -2001.-Т.41, №12.-С.4-11.

54. Марков Х.М. О биорегуляторпой системе L-аргинин оксид азота. // Пат.физиол. -1996. №1.-С.34-39.

55. Марков Х.М. L-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов. // Кардиология. -2005. -№6. -С. 87-93.

56. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия //Кардиология. -2005. -№12. -С. 62-71.

57. Мойбенко A.A., Досенко В.Е., Нагибин B.C. Ферментативные механизмы апоптоза // Патол. физ. и экспер. терапия. -2005.№ 4. -С. 1726.

58. Москалева Е.Ю., Северин С.Е., Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующих программированную гибель. Связь с патологий // Патологич. физиология и экспериментальная терапия.-2006. -№2,- С.2-15.

59. Мутафьян O.A. Врожденные пороки сердца у детей. // СПб.: «Невский диалект», 2002-с 11-30.

60. Национальные рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (II пересмотр) // Сердечная недостаточность 2007, Т.8, № 2, 75с.

61. Пучкова Т.В. Электронный пробой как механизм нарушения барьерной функции фосфолипидных мембран // Автореф. дисс.канд. биол. наук. —М.:МГУ, 1991.

62. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., «Медиа Сфера», 2002. -305 с.

63. Рябенко Д.В. выживаемость и факторы риска у больных с хронической сердечной недостаточностью (результаты длительного простективного наблюдения) // Лйсар Справа. -2001. -№1. -С. 67-70.

64. Рязанов A.C., Смирнова М.Д., Юренев А.П. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Вопросы патогенеза // Тер.арх.-2000. —№2. -С.72-77.

65. Семенов В. Н. Пасечник ИН . Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний // Вест.интенсивной терапии -2004. №1. —С.З-7.

66. Сербин В.И., Иванов А.П., Куприянова О.О., Белова Н.Р., Плюснина C.B. Особенности рестриктивной кардиомиопатии у детей// Материалынаучно —практ. Конф. «Актуальные проблемы детской кардиол.», М.1998 21-22 окт., стр. 33

67. Сербин В.И., Иванов А.П., Куприянова О.О., Белова Н.Р., Плюснина C.B. Критерии диагностики и особенности течения рестриктивной кардиомиопатии у детей // Российский педиатрический журнал, 1999, №5, С.32-35.

68. Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов A.A. Апоптоз и патология миокарда. //Клин, медицина.- 2000.-Т.76, №8. -С. 12-16.

69. Скворцов А.А.,Челмокина С.М., Пожаренная Н.И., Мареев В.Ю. Моделирование активности системы нейрогуморальной регульяции при хронической сердечной недостаточности // Рос.мед. журнал. -2000. -Т. 2, №8.-С 87-93.

70. Соболева Г.М., Сухих Г.Т. Семейства матриксных металлопротеиназ: Общая характеристика и физиологическая роль. // Акушерство и гинекология -2007. -№1. -С.5-8.

71. Студеникин М.Я., Сербин В.И. Сердечная недостаточность у детей. М.: Медицина, 1984, -256с.

72. Сухарков B.C., Клембовский А.И., Невструева В.В. Митохондриальная природа кардиомиопатий у детей. // Архив патологии -1997. -Т.59, №5. -С.12-16.

73. Терещенко С.Н., Джаиани H.A., Мареев В.Ю. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности // Тер.арх. -2000. -№4. -С. 7577.

74. Фолков Б. Эмоциональный стресс и его значение для развития сердечно- сосудистых заболеваний // Кардиология 2007. — № 10. — С 411.

75. Чазов Е.И. Сегодня и завтра кардиологии // Тер.архив. -2003.-Т.70, №9. -С. 11-18.

76. Чернова О.В. Отдаленные результаты хирургического лечения септальных врожденных пороков сердца у fleTefi.//www.medafarm.ru/.-2006.

77. Шарыкин A.C. Врожденные пороки сердца: руководство для педиатров, кардиологов, неонатологов//М.-2005.-384с.

78. Швед И. А., Владимирская Т.Э. Апоптоз кардиомиоцитов при экспериментальной ишемии миокарда и влияние на его развитие креатинмоногидрата // Здравоохранение.- 2009. №2. - С. 18-20.

79. Школьникова М.А., Осокина Г.Г. Абдулатипова И.В. Современные тенденции сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей в Российской Федерации; структура сердечной патологии детского возраста // Кардиология -2003. -№8. —С.4-8.

80. Шляхто Е.В., Гудкова А.Я., Костарева A.A. Семернин E.H. Первичные кардиомиопатии: современное представление. // Терапев. архив, -2005. №12. С. 77-83.

81. Шумаков В.И. Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиотиопатия. М. Триада 2003. С.447

82. Ярилин A.A. Апоптоз. Природа феномена. Его роль в целостном организме // Пат физиол и эксперим терапия.- 1998.-Т 2. -С.43-48.

83. Киевский областной центр диагностики иммунных заболеваний http//www.emunolog.lciev.ua/content/apoptoz

84. Aharinejad S., Andrukhova O., Lucas T., Zuckermann A., Wieselthaler G., Wolner E., Grimm M. Programmed Cell Death in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy is Mediated by Suppression of the Apoptosis Inhibitor ApolIon//Ann. Thorac. Surg. 2008;86:109-114.

85. Ahokas R.A., Sun Y., Bhattacharya S.K., Gerling I.C., Weber K.T. Aldosteronism and proinflammatory vascular phenotype: a role of Mg2+, Ca2+ and H20 2 in peripheral blood mononuclear cells. //Circulation. -2005. -Vol.111. -P. 51-57

86. Alcaino H., Greig D., Chiong, M. et al. Serum uric acid correlates with extracellular superoxide dismutase activity in patients with chronic heart failure // Heart failure. -2008. -Vol.10, -№7. -P.646-651.

87. Aleksander BT, Cockrell KL, Rinewalt AN, Herrington JN, Granger JP. Enhanced renal expression of preproendothein mRNA during chronic hypertension. //Am. J Physiol. Regul Integr Comp Physiol. 2001. -Vol. 280.-P. 1388-1392.

88. Angelini A., Calzolari V., Thiene G. et al. Morphologic spectrum of primaiy restrictive cardiomyopathy // Am.J.Cardiol. 1997. - V.80. - N.8. -P. 1046-1050.

89. Angelini P. Anomalous Origin of the Left Coronary Artery from the Pulmonary Artery //Tex Heart Inst J. 2008; 35(1): 36-37.

90. Anindita Das, Lei Xi, and Rakesh C. Kukreja Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil Preconditions Adult Cardiac Myocytes against Necrosis and Apoptosis //J. Biol. Chem.,2005 Vol. 280, Issue 13, 12944-12955108.

91. Anita Arola', Eero Jokinen, Olli Ruuskanen, Markku Saraste, Erkki Pesonen, Anna-Leena Kuusela, Tero Tikanoja, Terho Paavilainen and Olli

92. Simell Epidemiology of Idiopathic Cardiomyopathies in Children and Adolescents American Journal of Epidemiology 1997 Vol. 146, No. 5: 385393

93. Arima Y., Nitta M., Kuninaka S., Zhang D., Fujiwara T., Taya Y., Nalcao M., Saya H. Transcriptional Blockade Induces p53-dependent Apoptosis Associated with Translocation of p53 to Mitochondria -Biol. Chem. 2005; V.280(№19): 19166-19176.

94. Atasoy P., Bozdogan O., Erekul S, Bozdogan N., Bayram M. Fasmediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium-Gynecologic Oncology. 2003; V.91(№2): 309-317.

95. Bachetti T, Ferrari R. The dynamic balance between heart function and immune activation.Eur Heart J 1998; 19:681-682.

96. Banerjee I., Yekkala K, Borg T.K., Baudino T.A. Dynamic Interactions between Myocytes, Fibroblasts, and Extracellular Matrix //Interactive and Integrative Cardiology -2006. V. 1080. -P. 76-84.

97. Baudino A., Carver W., Giles W., Borg T. K. Cardiac fibroblasts: friend or foe? //Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006; 291(3): H1015 -HI 026

98. Beckman J.S. OONCT : Rebounding from nitric oxide Curculat Res 2001. Vol. 89. -P. 295- 297.

99. Beere H.M. The stress of dying: the role of heat shock proteins in the regulation ofapoptosis -J. Cell Sci. 2004; V.117(№13): 2641-2651.

100. Bengur A.R., Beekman R.FL, Rocchini A.P. et al. Acute hemodinamic effects of captopril in children with a congestive or restrictive cardiomyopathy // Circulation 1991,- V.83.-N2.-P.523-527.

101. Bers D.M., Despa S. Cardiac myocytes Ca~ and Na regulation in normal and failing hearts. //J. Pharmacol Sci. (2006) Vol. 100 -P. 315-322.

102. Bing O.IT. Hypothesis: apoptosis may be a mechanism for the transition to heart failure with chronic pressure overload. —J Mol Cell Cardiol. 1994; V.26(№8):.943-948.

103. Brauer PR. MMPs role in cardiovascular development and disease // Frontiers in Bioscience. -2006. № 11. -P. 447-478.

104. Brilla, C. G., Maisch, B., Rupp, H., Funck, R., Zhou, G., and Weber, K. T. Pharmacological, modulation of cardiac fibroblast function // Herz. -1995.-Vol. 20.-P. 127-134.

105. Brilla C.G. Aldosterone and Myocardial Fibrosis in Heart Failure // Herz. -2000. -V.25, №3. -P. 299-306.

106. Brown G.C. Nitric oxide and mitochondrial respiration — Bioenergetics. 1999; V. 1411 (№2): 351-369.

107. Brower G.L, Levick S.P., Janicki J.S. Inhibition of matrix metalloproteinase activity by ACE inhibitors prevents left ventricular remodeling in a rat model of heart failure //Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2007, v.292, pp. H3057-H3064.

108. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A. V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. // Cell Tissue Res. -2001. -Vol.306.-P. 409-416.

109. Burlew BS, Weber KT. Cardiac fibrosis as a cause of diastolic dysfunction. Herz (2002) 27:92-98.

110. Brookes P.S. Mitochondrial nitric oxide synthase //Mitochondrion. — 2004. Vol.3:-P. 187-204.

111. Cai W., Devaux B., Schaper W., Schaper J. The role of Fas/APO.l and apoptosis in the development of human atherosclerotic lesions. — Athersclerosis. 1997; 335: 177-186.

112. Cande C., Cecconi F., Dessen P., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): key to the conserved caspase-independent pathways of cell death? //J. Cell Sci. 2002. -Vol. 115. -P. 4727-4734.

113. Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R. Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium. -Prog Cardiovasc Dis. 1998; V.41(№1): 25-30.

114. Chapman E.R., Spinale F.G. Extracellular protease activation and unraveling of the myocardial interstitium: critical steps toward clinicalapplications //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 286. -P. Hl-H10.

115. Chew C.Y.C., Ziady G.M.,Raphaei MJ. et al. Primary restrictive cardiomyopathy: non- tropical endomyocardial fibrosis and hypereosinophilic heart disease // Brit. Heart J. 1997. - V.39. - P.399-413.

116. Chow A.K., Cena J., Schulz R. Acute actions and novel targets of matrix metalloproteinases in the heart and vasculature // British J. Pharmacology-2007. -Vol. 152.-P. 189-205.

117. Christopher R., Daniel D. K., Steven E. L., Paolo R. Associations between neurohormonal and inflammatory activation and heart failure in children. // American Heart Journal. -2008. -V. 155, №3. -P. 527-533.

118. Chua C.C., Chua B.H., Zhao Z.Y., Krebs C., Diglio C., Perrin E. Effect of growth factors on collagen metabolism in cultured human heart fibroblasts. // Connect Tissue Res -1991. -Vol.26. -P. 271-281.

119. Daehmlow S., Erdman J., Knueppel T. et al. Novel mutations in sarcomeric protein genes in dilated cardiomyopathy. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. Vol. 298. - P. 116-120.

120. Donohuel A., M. Sarail, S. Isobe, S. Fujimoto, L. Hofstra, C. Reutelingsperger, A. Petrovl, J. Narulal Imaging apoptosis in myocardial infarction with 111 In-labelled Annexin A5 Journal of Nuclear Cardiology, 2007 Volume 14, Issue 2, Pages S 61

121. DraneP., BravardA., Bouvard V., May E. Reciprocal down-regulation of p53 and SOD2 gene expression-implication in p53 mediated apoptosis //Oncogene. 2001. Vol. 20, №4.-P. 430-439.

122. Du C., Fang M., Li Y. //Cell 2000 Vol 102 P.33-42

123. Duboscq-Bidot L., Xu P., Charron P., Neyroud N., Dilanian G., Millaire A., Bors V., Komajda M., Villard E. Mutations in the Z-band protein myopalladin gene and idiopathic dilated cardiomyopathy //Cardiovasc Res. -2008. -Vol.77 -№1, -P.l 18 125.

124. Clarke P.G. Apoptosis: From morphological types of cell death to interacting pathways. -Trends Pharmacol Sci. 2002; 23: 308-310.

125. Colucci W.S. Apoptosis in the heart. -N. Eng J Med. 1996; 335: 12241226.

126. Cory S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. -Nat Rev Cancer. 2002; V.2(№9): 647-56.

127. Cregan S.P., Dawson V.L., Slack R.S. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-independent cell death. //Oncogene. -2004. -Vol. 23. -P. 2785-2796.

128. Danson E.J., Choate J.K., Paterson D.J. Cardiac nitric oxide: emerging role for nNOS in regulating physiological function. // Pharmacol. Ther. — 2005. -Vol. 106. -P.57—74.

129. Das A., Xi L., Kukreja R.C. Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil Preconditions Adult Cardiac Myocytes against Necrosis and Apoptosis — J.Biol. Chem. 2005; V. 280(№13): 12944-12955.

130. Davidson S.M., Duchen M.R. Effects of NO on mitochondrial function in cardiomyocytes: Pathophysiological relevance //Cardiovascular Research -2006. -Vol. 71, -№1. P. 10-21.

131. Dedkova E.N., Blatter L.A. Modulation of mitochondrial Ca2+ by nitric oxide in cultured bovine vascular endothelial cells. //Am J. Physiol. Cell Physiol. 2005. -Vol. 289. -P.836-C845.

132. Demaurex N, Distelhorst C. Cell biology. Apoptosis—the calcium connection. Science (2003) 300:65-67.

133. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A. M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? //Eur. Cytokine Netw. -1998. -Vol. 9. -P. 697-698.

134. Diwan A., Dorn G.W. Decompensation of cardiac hypertrophy: cellular mechanisms and novel therapeutic targets. //Physiology. 2007. — Vol.22. -P.56-64.

135. Donohuel A., M. Sarail, S. Isobe, S. Fujimoto, L. Hofstra, C. Reutelingsperger, A. Petrovl, J. Narulal Imaging apoptosis in myocardial infarction with 111 In-labelled Annexin A5 Journal of Nuclear Cardiology, 2007 Volume 14, Issue 2, Pages S61-S61

136. Dor Y., Keshet E. Ischemia-driven angiogenesis. -Trends Cardiovasc Med. 1997; V.7: 289-294

137. Dora G. W. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodeling // Cardiovascular Research 2009 81(3):465-473.

138. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. //Cell. 2000, Vol 102 (1) P. 33-42

139. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease.// Diabetes (2004) 53(Suppll):S96-S102.

140. Dulak J., Jozkowiez A., Dembinska A. Nitric oxide induces the synthesis of vascular endothelial growth factor // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000. -Vol.20. -P.656-666.

141. Eltyeb A., Graham S. Apoptosis in chronic heart failure Cardiology 2007; V.l 14 (№3): 375-379.

142. Escocard R. D., Kanashiro M. M., Petretski J. H. et al. Neutrophils regulate the expression of cytokines, chemokines and nitric oxide synthase/nitric oxide in mice injected with Bothrops atrox venom // Immunobiology. -2006.-Vol. 211 №1-2. -P.37-46.

143. Esposti M.D., Hatzinisiriou I., McLennan H., and Ralph S. Bcl-2 and Mitochondrial Oxygen Radicals. -Biol Chem. 1999; V.274(№42): 2983129837.

144. Fadok, V.A., Volker D.R., Campbell P.A., Cohen J.J., Bratton D.L., Herron P.M. Exposure of phospatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages.-J. Immunol. 1992; V.148: 22157-22164.

145. Fallavollita J.A., Lim Ii., Canty J.M. Myocyte apoptosis and reduced SR gene expression precede the transition from chronically stunned to hibernating myocardium. -J. Mol Cell Cardiol. 2001; V.33(№11): 19371944.

146. Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, et al. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease // N Engl J Med 1999;341:1715-1724.

147. Fatkin D., Graham R. Molecular Mechanisms in inherited cardiomyopathies. // Physiol. Rev. -2002. -Vol. 82. -P.945-980.

148. Ferdinandy P., Schulz R. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia reperfusion injury and preconditioning. //Br J. Pharmacol -2003. Vol.138. -P.532-542.

149. Ferri K.F., Kroemer G. Organelle-specific initiation of cell death pathways. -Nat Cell Biol. 2001; V.3(№11): E255-263.

150. Foo R.S., Mani K., Kitsis R.N. Death begets failure in the heart. //J. Clin. Invest. -2005. -Vol.115. -P.565-571.

151. Frank P.G., Woodman S.E., Park D.S., et al. Cavelin, caveola and endothelium cell function. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003. -Vol.23.-P.l 161-1168.

152. Freedman J. E., Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders. // J. Thromb. Haemost. -2003. -Vol.1, №6. -P. 11831188.

153. Funck R, Wilke A, Rupp H, Brilla CG. Regulation and role of myocardial collagen matrix in hypertensive heart disease.//Adv.Exp Med -1997.-Vol. 432.-P. 35-44.

154. Furukava V., Kobuke K., Mftsumori A. //Autoimmunity. -2000,-№.34.-P. 165-168.

155. Gai H., Plarrison D.J. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxdiant stress. //Circulat Res -2000. Vol. 87. -P. 840844.

156. Gang L., l luhua L., Liangming W. Serum levels of soluble Fas ligand and soluble Fas receptor in patients with chronic congestive heart failure. — Chin Med Sci J. 2002: V.17(№4): 258.

157. Ganea E., Trifan M., Laslo A.C., Putina G., Cristescu C. Matrix metalloproteinases: useful and deleterious // Biochem. Soc. Trans. -2007. -vol. 35.-P. 689-691.

158. Gomes A. V., Potter J.D. Molecular and Cellular Aspects of Troponin Cardiomyopathies // Cardiac Engineering: From Genes and Cells to Structure and Function 2004. Vol. 1015:214-224.

159. Gomez D.E., AlonsoD.F., YoshijiH., Thorgersson U.P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions //Eur J. Cell Biol -1997. -V.74. -p.l 11-122.

160. Gonzalez A., Lopez B., Ravassa S. et al. Biochemical markers of myocardial remodelling in hypertensive heart disease // Cardiovasc. Res. -2009. -V.81, №3, -P. 509 518.

161. Guicciardi, M. E., Leist M., Gores G.J. Lysosomes in cell death. -Oncogene. 2004; V.23: 2881-2890.

162. Goser S, Andrassy M, Buss SJ, Leuschner F, Volz CH, Ottl R Cardiac troponin I but not cardiac troponin T induces severe autoimmune inflammation in the myocardium. // Circulation. -2006. -V.114. —P. 16931702

163. Gustafsson AB, Gottlieb RA. Bcl-2 Family Members and Apoptosis, Taken to Heart. Am J Physiol Cell Physiol (2006) 292:C45-C51.

164. Halestrap A.P., Kerr P.M., Javadov S., Woodfield, K. Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in reperfiision injury of the heart. -Biochim Biophys Acta. 1998; 1366: 79-94.

165. Harris DM, Mills GD, Moyer J, et al. Ca2+ influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca" overload causes mitochondrial-dependent apoptosis in ventricular myocytes. Circ Res (2005) 97:1009-1017.

166. Harrison D.G. Cellular and molecular mechamisms of endothelial cell dysfunction//J. Clin. Ivest.-1997.-№2.-P.2153-2157.

167. Hashimoto S., Nagai,S., Sese,J., Suzuki,T., Obata,A., Sato,T., Toyoda,N., Dong,H.Y., Kurachi,M., Nagahata,T. Gene expression profile in human leukocytes. //Blood. -2003,- Vol. 101.-P. 3509-3513.

168. Hayashi T., Shimomura H., Terasaki F., et al. Collagen subtypes and matrix metalloproteinase in idiopathic restrictive cardiomyopathy. // Int. J. Cardiol. 1998. V.64, №2. -P. 109-116.

169. Haynes V., Elfering S., Traaseth N., Giulivi C. .Mitochondrial nitric-oxide synthase: enzyme expression, characterization, and regulation. //J. Bioenerget Biomembr. -2004. Vol.36: -P. 341-346.

170. He L., Lemasters J.J. Regulated and unregulated mitochondrial permeability transition pores: a new paradigm of pore structure and function? //FEBS Lett (2002) Vol 512. -P. 1-7.

171. Heibein J.A., Goping I.S., Barry M., Pinkoski M.J., Shore G.C., Green D.R., Bleackley R.C. Granzyme B-mediated cytochrome c release isregulated by the Bcl-2 family members Bid and Bax. -J. Exp. Med. 2000; 192: 1391-1402.

172. Haynes V., Elfering S., Traaseth N., Giulivi C. .Mitochondrial nitric-oxide synthase: enzyme expression, characterization, and regulation. //J. Bioenerget Biomembr. -2004. Vol.36: -P. 341-346.

173. Hoit B. D. Matrix metalloproteinases and atrial structural remodeling //J. Am. Coll. Cardiol., July 16, 2003; 42(2): 345 347.

174. Hoffman J.I.E., Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 1890-1900.

175. Hooper N.M. Families of zinc metalloproteases. // FEBS -1994.- Vol. 354, №1.-P. 1-6.

176. Hosenpud J.D., Nites N.R. Clinical, hemodynamic and endomyocardial biopsy findings in idiopathic restrictive cardiomyopathy // West. J. Med. 1986. -V. 44, №.3. -P. 303 - 306.

177. Hsu D. Т., Pearson G. D. Heart Failure in Children: History, Etiology, and Pathophysiology. // Circ Heart Fail. -2009. -V. 2. -P. 63-70.

178. Iversen P. O., Woldbaek P. R., Tonnessen Т., et al. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure. Am J Physiol. 2002; V.282 (№1): R166 - R172.

179. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth and survival // Circular. Res. -2000. -Vol.87. -P. 179-190.

180. Jans S.W., van Bilsen M., Reutelingsperger C.P., Borgers M., de Jong J.F., van der Vusse G.J. Annexin V in the adult rat heart: isolation, localization and quantitation //J. Mol. Cell. Cardiol. -1995. Vol. 27. -P.335-348.

181. Jeong Y., Chaupin D. F., Matsushita K. et al. Aldosterone activates endothelial exocytosis // PNAS. -2009. -V.106, №10. -P. 3782 3787.

182. Joashi U., Tibby S.M., Turner C., et al. Soluble Fas may be a proinflammatory marker after cardiopulmonary bypass in children. —J. Thorac Cardiovasc Surg. 2002; V.123: 137-144.

183. Yufang J.,Hai-Chao H., Merry L. L. ACE Inhibitors to Block MMP-9 Activity: New Functions for Old Inhibitors //J Mol Cell Cardiol. 2007 -T.43, №6. 664-666.

184. Kaslci J.P., Syrris P., Burch M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. // J. Heart. 2008. -V. 94, № 11. - P. 1478 - 1484.

185. Katsumi A, Orr AW, Tzima E, and Schwartz MA. Integrins in mechanotransduction. J Biol Chem 279: 12001-12004, 2004.

186. Kawano H, Do YS, Kawano Y, Starnes V, Barr M, Law RE, and Hsueh WA. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts. Circulation 101: 1130-1137, 2000

187. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Cume A.R. Apoptosis: a basic biological phemomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer 1972; 26 (2): 239-57.

188. Kim J.M., Bombeck C.A., Billiar T.R. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis // Circular. Res. -1999. -Vol.84. -P.253-256.

189. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. -Nature Medicine. 1997; 3: 614 620.

190. Li Y.Y., McTiernan C.F., Feldman A.M. Proinflammatory cytokines regulate tissue inhibitors of metalloproteinases and disintegrin metalloproteinase in cardiac cells.// Cardiovasc Res -1999. -V.42,-№1.-P.162-172.

191. Li Y., Luo X., Wang X. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria. //Nature (2001) 412:95-99.

192. Li Y., Takemura G., Kosai K., Takahashi T., Okada LI., Miyata S., Yuge K., Nagano S.,. Esaki M,. Khai N.C. Critical Roles for the Fas/Fas Ligand System in Postinfarction Ventricular Remodeling and Heart Failure. -Circ. Res. 2004; V.95(№6):.627 636.

193. Lim D.S., Lutucuta S, Bachireddy P, Youker K, Evans A, Entman M, Roberts R, Marian AJ. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation (2001) 103:789-791.

194. Lindsay M.M., Maxwell P., Dinn F.G. TIMP-1: marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertention. //Hypertention. -2002. -Vol. 40, №2. -P. 136-141.

195. Marnett L.J., Wright T.L., Crews B.C., Tannenbaum S.R., Morrow J.D. Regulation of prostaglandin biosynthesis by nitric oxide is revealed by targeted deletion of inducible nitric-oxide synthase. -J Biol Chem. 2000; V.275(№18): 3427-3430.

196. Marcy T. R., Ripley T. L. Aldosterone antagonists in the treatment of heart failure // Am. J. Health Syst. Pharm. -2006. -V.63, № 1. -P. 49 58.

197. Marnett L.J., Wright T.L., Crews B.C., et al. Regulation of prostaglandin biosynthesis by nitric oxide is revealed by targeted deletion of inducible nitric-oxide synthase. -J Biol Chem. 2000; V.275 (№18): 34273430.

198. Martin S.R., Emanuel K., Sears C.E., Zhang Y.-H., Casadei B. Are myocardial eNOS and nNOS involved in the beta-adrenergic and muscarinic regulation of inotropy? // Cardiovasc. Res. -2006. —Vol. 70. -P.97-106.

199. Martos R., Baugh J., Ledwidge M. et al. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use of markers of collagen turnover/ /Eur J Heart Fail. -2009. V.l 1, №2. 191-197.

200. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders. -Nat. Rev Mol Cell Biol. 2000; V.l(№2) 120-129.

201. Mesle F. Mortality in Central and Eastern Europe: long-term trends and recent upturns. Demographic Research, Special Collection. 2004; www.demographicresearch.org.

202. Mesle F., Vallin J. Mortality in Europe: the Divergence Between East and West, Population -E 2002; 57: 1: 157-198.

203. Miner E.C., Miller W.L. A look between the Cardiomyocytes: The Extracellular Matrix in Heart Failure. //Mayo.Clin Proc. -2006. -V.81, -№1. -P. 71-76.

204. Mingyan E., Li H., Li S. et al. Effects of Pyrrolidine Dithiocarbamate on Antioxidant Enzymes in Cardiomyopathy Induced by Adriamycin in Rats //Cardiology. -2008. -Vol.111, -№2. -P. 119-125.

205. Moncada S., Higgs E.A. Molekular mechanisms and therapeutic strategis related to nitric oxide. //FASEB. -1995. -Vol. 9. -P. 1415-1428.

206. Morita H, Seidman J, Seidman CE. Genetic causes of human heart failure J Clin Invest 2005; 115:518-526.

207. Morimoto S. Sarcomeric proteins and inherited cardiomyopathies. //Cardiovasc Res. -2008.-Vol. 77, №4. -P. 659-66.

208. Nagueh SF, Chen S, Patel R, et al. Evolution of expression of cardiac phenotypes over a 4-year period in the beta-myosin heavy chain-Q403 transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy J Mol Cell Cardiol 2004;36:663-673.

209. Nakano K, Vousden K.H. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53. -Mol Cell. 2001; 7: 683-694.

210. O'Donnell V. B. , Freeman B. A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease. // Circ. Res. -2001.-Vol. 88.-P. 12-21.

211. Olson TM, Michels VV, Thibodeau SN, Tai YS, Keating MT. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure // Science 1998;280:750-752.

212. Opie L.H. Angiotensin converting Enzyme Inhibitors. 3-th Ed. New York. 1999. P.353.

213. Owen-Schaub L.B., Yonehara S., Crump, W.L., et al. DNA fragmentation and cell death is selectively triggered in activated human lymphocytes by Fas antigen engagement. -Cell Immunol. 1992; V.140 (№1): 197-205.

214. Osterziel KJ, Perrot A. Dilated cardiomyopathy: more genes means more phenotypes // Eur Heart J 2005;26:751-754.

215. Pauschinger M., Knopf D., Petschauer S., Doerner A., Poller W., Schwimmbeck P.L., Kühl U., Schultheiss H.P.Dilated cardiomyopathy is associated with significant changes in collagen type I/III ratio. //Circulation. 2000. -Vol.102, №9. -P.E66.

216. Pauschinger M., Chandrasekharan K., Li J. et al. Inflammation and extracellular matrix protein metabolism: two sides of myocardial remodelling //European Heart Journal. -2004. -Vol. 4. Suppl I. -P. 149-153.

217. Peng, H., Carretero, O.A., Vuljaj, N., Liao, T.-D. Motivala, A., Peterson, E.L., Rhaleb, N.-E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: A new mechanism of action //Circulation 2005, Volume 112, Issue 16, Pages 2436-2445.

218. Pelat M., Massion P.B., Balligand J.L. Nitric oxide «at heart»:emerging paradigms after a decade //Arch. Mai. Goeur. Vais. -2005. -Vol.98, -№3. -P.242-248.

219. Pollanen P.J. Karhunen P.J. Miklcelson J. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase-9: an autopsy study. //Arterioscler Thromb Vase. Biol.2001.-Vol. 21. -P. 1446-1450.

220. Palojoki M., Saraste A, Eriksson A., Pulkki K., Kallajoki M., Voipio-Pulklci M., Tiklcanen I. Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling after myocardial infarction in rats //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001; V.280 (№6): H2726 H2731.

221. Remme W.J., Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J. 2001; V.17: 1527-1560.

222. Ricci C., Pastukh V., Schaffer SW. Involvement of the mitochondrial permeability transition pore in angiotensin II-mediated apoptosis -Exper. and Clin. Cardiolojy. 2005; V.10(№3): 160-164.

223. Radi R., Cassina A., Hodara R. Nitric oxide and peroxynitrite interactions with mitochondria. Biol Chem (2002) 383:401-409.

224. Richard P., Villard E., Charron P., Isnard R. The Genetic Bases of Cardiomyopathies. //J. Am. Coll. Cardiol., 2006. Vol. 48, -№9. -P. A79 -A89.

225. Robinson P., Griffiths P. J., Watkins H., Redwood C. S. (2007) Circulation Research. 101, 1266-1273.

226. Roberg K., Ollinger K. Oxidative stress causes relocation of the lysosomal enzyme cathepsin D with ensuing apoptosis in neonatal rat cardiomyocytes. -Am J Pathol. 1998; V.152(№5): 1151-1156.

227. Rombouts K., Vielant A., Hellemans K., Schuppan D., Geerts A. Influence of aldosterone on collagen synthesis and proliferation of rat cardiac fibroblasts. /Br J Pharmacol. -2001. -Vol.134. -P.224-232.

228. Rude M. K., Duhaney T. A. S., Kuster G. M. et al. Aldosterone Stimulates Matrix Metalloproteinases and Reactive Oxygen Species in Adult Rat Ventricular Cardiomyocytes // Hypertension. -2005. -V. 46, №3. -P. 555 -561.

229. Salemi V. M. C., Leite J. J., Picard M. H. et al. Echocardiographic predictors of functional capacity in endomyocardial fibrosis patients.// Eur. J. Echocardiogr. -2009. -V. 10. -P. 400-405.

230. Schmitt JP, Kamisago M, Asahi M, et al. Dilated cardiomyopathy and heart failure caused by a mutation in phospholamban //Science 2003;299:1410-1413.

231. Schnee J.M., Hsueh W.A. Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis. //Cardiovasc. Res.-2000.-V.46. -P. 264-268.

232. Seddon M., Shah A. M., Casadei B. Cardiomyocytes as effectors of nitric oxide signaling //Cardiovasc. Res. -2007. Vol.75, №2. -P. 315 326.

233. Seidman J.G., Seidman C. The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms Cell 2001;104:557-567.

234. Sies H., Sharov V., Klots L. et al. Glutatione peroxidase products against peroxinitrite-mediated oxidation // J. Biol. Chem. —1997. —V.272. —P. 27812-27817.

235. Siu PM, Bae S, Bodyalc N, Rigor DL, Kang PM. Response of caspase-independent apoptotic factors to high salt diet-induced heart failure. J Mol Cell Cardiol (2007) 42:678-686.

236. Sharma R,Coats A J, Anker S D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide and endothelin-1 .Int J Cardiol 2000; 72:2:175-186

237. Songye X., Xing D., Jiting C. et al Clinical signisicance of serum levels of soluble Fas, soluble Fas ligand and soluble TNER-II in patients with chronic congestive heart failure -2004 —PI680

238. Sivasankaran S. Restrictive cardiomyopathy in India: the story of a vanishing mystery.// J. Heart. -2009. -V. 95. -P. 9-14.

239. Siwik DA, Chang DL, Colucci WS. Interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alphecrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts in vitro.// Circ Res. -2000. Vol.86. -P. 12591265.

240. Spinale F.G. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Influence on Cardiac Form and Function //Physiol. Rev.-2007.-Vol.87, -P.1285-1342.

241. Spyrou N., Philpot J., Foale R., Camici P.G., Muntoni F. Evidence of of left ventricular dysfunction in children with merosin-deficient congenital muscular dystrophy. //Am Heart J. -1998. -Vol. 36. -P. 474-476.

242. Stein B., Eschenhagen T., Rudiger J. Increased expression of constitutive nitric oxide synthase III, but not inducible nitric oxide synthase II, in human heart failure. // J Am Coll Cardiol. -1998. Vol. 32. -P. 11791186.

243. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol. Rev. -1999. Vol. 79. -P.215-262.

244. Tsujimoto Y., Shimizu S. The voltage-dependent anion channel: an essential player in apoptosis //Biochemie. —2002. —V.84. —P. 187-193.

245. Umans J.G., Levi. R. Nitric oxide: physiology, pharmacology and pathophysiology // Ann.Rev.Physiol. -1995. -Vol.57. -P.771-790.

246. Uo T., Kinoshita Y., Morrison R. S. Apoptotic Actions of p53 Require Transcriptional Activation of PUMA and Do Not Involve a Direct Mitochondrial // -J. Neurosci. 2007; V.27. -№45. -P. 12198 12210.

247. Valente M., Calabrese F., Thiene G. In vivo evidence of apoptosis -Fv Pathol -1998; V.152(№2): 479-2484.

248. Vallin J., Mesle F. Trends in mortality in Europe since 1950: age-, sex- and cause specific mortality, in: Trends in mortality and differential mortality. Strasbourg: Council of Europe Publishing 2001; 334.

249. Varnava A., Elliot P., Badoonian C. Histopathological features of sudden death in cardiac troponin T disease. // Circulation -2001. Vol. 104. -P. 1380-1384.

250. Villard E, Duboscq-Bidot L, Charron P, et al. Mutation screening in dilated cardiomyopathy: prominent role of the beta myosin heavy chain gene // Eur Heart J 2005;26:794-803.

251. Vladimirov Y.A. Physicochemical mechanisms by which the barrier function of biomembranes way by impaired in disease. —In: (Ed.) Lopukhin Y.M. Physicochemical aspects of medicine. Sov. Medical Reviews. — London: Harwood Acad. Publ, 1987. —P. 51-127.

252. Xiao J., She Q., Wang Y., et al. Effect of allopurinol on cardiomyocyte apoptosis in rats after myocardial infarction -European Journal of Heart Failure. 2009; V.l 1 (№1): 20-27

253. Yamamoto D., Takai S., Miyazaki M. Inhibitory profiles of captopril on matrix metalloproteinase-9 activity //European Journal of Pharmacology -2008, -Vol. 588, №2-3. -P. 277-279.

254. Youle R.J., Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. //Nat Rev Mol Cell Biol. -2008. -Vol. 9. -P.47-59.

255. Zhu L, Yu Y, Chua BH, Ho YS, Kuo TH. Regulation of sodium-calcium exchange and mitochondrial energetics by Bcl-2 in the heart of transgenic mice. J Mol Cell Cardiol (2001) 33:2135-2144.

256. Zou H, Li Y, Liu X, Wang X. An APAF-1.cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J Biol Chem (1999) 274:11549-11556.