Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда

Сизов, Алексей Викторович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сизов, Алексей Викторович Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда

На правах рукописи

0034734ЬЬ

СИЗОВ Алексей Викторович

СТРУКТУРНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АПОПТОЗА У БОЛЬНЫХ С ДИЛАТАЦИЕЙ МИОКАРДА

14.00.06 - Кардиология 03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

1 о.,

. 2009 I и ''Г;

■•'и

003473488

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Ковалев Юрий Романович,

доктор медицинских наук профессор Имянитов Евгений Наумович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доцент Тыренко Вадим Витальевич,

доктор медицинских наук профессор Карпищенко Анатолий Иванович.

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита состоится 08 июня 2009 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат разослан 07 мая 2009 года.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Дилатация миокарда может развиваться в результате различных патологических процессов, при этом чаще всего она наблюдается при ДКМП, а также у больных ИБС или при алкогольном поражении сердца.

Столь различные по природе патологические процессы дают в итоге сходную клиническую картину («дилатационный фенотип»), которая проявляется, однако, лишь у части пациентов, имеющих соответственно мутации генов, кодирующих сократительные белки, или коронарный атеросклероз, либо злоупотребляющих алкоголем. Следует особо отметить, что в значительной части случаев перечисленные факторы сами по себе не сопровождаются дилатацией камер сердца [Абдуллаев Р.Я., 2001; Мухин H.A. и др., 2004; Моисеев C.B., 2004; Ивашкин В.Т. и др., 2006; Уткина М.Н. и др., 2006].

Все это позволяет предположить, что развитие дилатации миокарда, наряду с очевидными способствующими ее возникновению факторами, может быть связано и с более общими причинами, в частности, с нарушением процессов, регулирующих продолжительность жизни клеток (и соответственно, кардиомиоцитов), т.е. процессов апоптоза.

В настоящее время известно значительное число генов апоптоза, продукты которых способны как сокращать продолжительность жизни клеток, так и оказывать протективное действие (антиапоптозные гены). Не исключено, что нарушение равновесия между ними может быть фактором, способствующим развитию дилатации миокарда.

При изучении генов апоптоза в структуре многих из них был обнаружен полиморфизм ДНК, что, как полагают, является отражением процесса нормальной генетической изменчивости и наблюдается ' в структуре большого числа ранее изученных генов. Носительство некоторых полиморфных аллелей, как выяснилось при исследовании генов ренин-ангиотензиновой системы, аполипопротеиновых генов и ряда других, может предрасполагать к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы - таких, как атеросклероз, ИБС и гипертоническая болезнь. В то же время поиск ассоциаций между структурными особенностями ДНК генов апоптоза и заболеваниями сердца и сосудов только начинается. Вопрос же о роли полиморфных аллелей генов апоптоза в развитии дилатации миокарда остается не изученным.

Имеются многие свидетельства того, что структурные особенности ДНК могут быть связаны с изменением функционального состояния гена, что особенно

убедительно продемонстрировано на примере гена ангиотензин-превращающего фермента. Взаимосвязи между структурным полиморфизмом ДНК и функциональным состоянием гена были прослежены и в отношении некоторых генов апоптоза. Так продукт гена р53 - белок, содержащий аргинин в позиции 72, в большей степени индуцирует апоптоз, чем белок с пролином в этой позиции [Dumont P. et al, 2003; Bonafe M. et al, 2004; Pim D. et al, 2004; Sullivan A. et al, 2004]. Сведения о подобных взаимосвязях - хотя и немногочисленные, имеются и в отношении таких генов апоптоза, как каспаза 8 и каспаза 9: первая из них участвует в рецепторном, а вторая - в митохондриальном пути гибели клеток.

Таким образом, можно полагать, что изучение структурных особенностей ДНК ключевых генов апоптоза - таких, как каспаза 8, каспаза 9 и р53, может способствовать выяснению механизмов предрасположенности к развитию дилатации миокарда. Результаты подобного исследования могли бы быть использованы для прогнозирования дилатации миокарда у лиц, имеющих еще нормальные камеры сердца, но страдающих ИБС, либо злоупотребляющих алкоголем, или являющихся близкими родственниками больных с первичной ДКМП.

Клинически дилатация миокарда проявляется прежде всего сердечной недостаточностью, которая нередко служит причиной гибели больных [Kannel W.B. et al, 1991; Болл С.Д. и др., 1995; Feuerstein G. et al, 1998; Агеев Ф.Т. и др., "2004; Мареев В.Ю. и др., 2007]. Данные литературы свидетельствуют, что патофизиологические процессы, способствующие дилатации миокарда и ХСН, во многом схожи с индукторами апоптоза, включая такие из них, как гипоксия, оксидативный стресс, токсические влияния, действие провоспалительных цитокинов, повышение активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем [Li Р., 1997; Ashkenazi A. et al, 1998; Green D.S. et al, 1998; Nunez G., et al, 1998, Bristow M., 1998; Takeda A. et al, 1999; Ho Y.L. et al, 2003; Xiong S. et al, 2007].

Все перечисленное свидетельствует, что проблема взаимоотношений между структурными вариантами ДНК генов апоптоза, развитием дилатации миокарда и сердечной недостаточности, является актуальной.

Цель исследования

Изучить структурные особенности ДНК генов апоптоза у. больных с кардиомиопатиями различного генеза и оценить возможную роль полиморфных аллелей этих генов в развитии дилатации миокарда и хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования

1. Изучить структурный полиморфизм генов апоптоза — таких, как каспаза 8, каспаза 9 и р53, у больных с первичной, алкогольной и ишемической кардиомиопатиями.

2. Сравнить частоту полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с дилатацией камер сердца различного генеза и у лиц контрольной группы.

3. Проанализировать распределение полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с различными формами кардиомиопатий в зависимости от выраженности дилатации миокарда.

4. Проанализировать распределение полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с дилатацией камер сердца с различной степенью тяжести хронической сердечной недостаточности, и с учетом частоты и характера нарушений ритма и проводимости сердца.

5. Получить данные о частоте ген-генных взаимодействий изучаемых полиморфизмов генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда разлЕгчного генеза.

6. Оценить особенности ген-генных взаимодействий изучаемых генов апоптоза у больных с кардиомиопатиями, имеющих различную степень выраженности хронической сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие дилатации миокарда у больных с различными клиническими формами кардиомиопатий (первичной, ишемической или алкогольной) происходит на фоне изменений в структуре ДНК генов, участвующих в регуляции продолжительности жизни клеток, т.е. генов апоптоза.

2. Больные с каждой изученной клинической формой дилатации миокарда обнаруживают клин ико-генетическую гетерогенность, в основе которой лежат различия в представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза - в зависимости от степени дилатации миокарда, выраженности сердечной недостаточности и частоты и характера нарушений ритма сердца.

3. Выявление струетурных особенностей ДНК генов апоптоза может иметь значение для оценки риска развития тяжелой сердечной недостаточности у больных с дилатацией миокарда, а также перспективно для разработки прогноза развития'дилатации миокарда у лиц, имеющих нормальные камеры сердца, но страдающих ИБС, или злоупотребляющих алкоголем, либо являющихся близкими родственниками больных с первичной ДКМП.

Научная новизна работы

Впервые проведено изучение структурных особенностей генов апоптоза -каспаза 8, каспаза 9 и р53, у больных с различными клиническими формами кардиомиопатий (первичной, ишемической и алкогольной). Обнаружены различия в представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза — каспазы 9 и р53, в зависимости от выраженности дилатации миокарда. Выявлены различия в структурных особенностях ДНК генов апоптоза у больных с различной степенью выраженности хронической сердечной недостаточности. Новыми являются данные о представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда в зависимости от. частоты и характера нарушений ритма сердца. Получены данные о ген-генных взаимодействиях у больных с дилатацией миокарда и обнаружены различия в частоте сочетанных генотипов в зависимости от выраженности хронической сердечной недостаточности.

Показано, что выявление ряда полиморфных аллелей - аллель С каспазы 9 (28), аллель в каспазы 9 (221) и аллель в р53 (72), может иметь значение в плане прогнозирования развития тяжелой сердечной недостаточности у больных с дилатацией миокарда.

Сформулировано представление о клинико-генетической гетерогенности больных с различными клиническими формами дилатации миокарда, в основе которой лежат различия в представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза - в зависимости от степени дилатации миокарда, выраженности сердечной недостаточности и частоты и характера нарушений ритма сердца.

Практическая значимость работы

Изучение структурных особенностей ДНК генов апоптоза имеет практическое значение для оценки риска развития тяжелой сердечной недостаточности у больных с первичной, ишсмичсской и алкогольной КМП.

Выявление ряда полиморфных аллелей генов апоптоза важно для оценки риска тяжелых нарушений ритма и проводимости сердца у больных с различными формами дилатации миокарда.

Изучение структурных особенностей ДНК генов апоптоза перспективно для прогнозирования развития дилатации миокарда у лиц, имеющих нормальные камеры сердца, но страдающих ИБС, или злоупотребляющих алкоголем, либо являющихся близкими родственниками больных с первичной ДКМП.

Апробация и внедрение результатов

Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 305-летию Мариинской больницы (Санкт-Петербург, 2008); на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», проводимой Федеральным центром сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова (Санкт-Петербург, сентябрь 2008); на III конгрессе (IX конференции) Общероссийской Общественной Организации Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность-2008» (Москва, декабрь 2008), совещаниях кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и госпитальной терапии СПбГПМА.

Материалы диссертации представлены в виде статей в журналах «Артериальная шпертензия», «Вестник Санкт-Петербургского Университета», «Кардиология стран СНГ», в сборниках трудов стационаров города - таких, как Мариинская больница, Городская многопрофильная больница №2, Госпиталь ГУВД, а также на «Конкурсе молодых ученых», проводимом фондом развития медицинской науки и образования им. В.А.Алмазова (Санкт-Петербург, 2008).

Материалы исследования используются в процессе преподавания на кафедре факультетской терапии СПбГПМА при обсуждении вопросов наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Результаты проведенных исследований внедрены в практическое здравоохранение в I кардиологическом отделении ГМПБ №2, отделениях кардиологии Мариинской больницы и ГБ №33 Санкт-Петербурга.

Материалы диссертации опубликованы в 14 научных работах, из них 3 в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав, содержащих изложение собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 391 источник, из них 153 отечественных и 238 зарубежных. Диссертация изложена на 168 страницах машинописи, иллюстрирована 56 таблицами и 21 рисунком.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами обследовано 106 больных, среди которых было 98 (92.5%) мужчин и 8 (7.5%) женщин. В исследование вошли пациенты с КДР ЛЖ более 65 мм и фракцией выброса менее 40%, обусловленной диффузным нарушением сократимости миокарда. Обследованы следующие группы больных: первая - с ДКМГ1 (п=26), вторая - с АКМП (п=40) и третья - с ИКМП (п=40). Возраст больных был от 22 до 60 лет, средний возраст составил 48.7 ± 6.71 лет. Средний возраст, в котором проявились первые симптомы заболевания, составил 45.8 ± 6.55 лет, а средняя длительность заболевания (от момента первых симптомов болезни до момента обследования) составила 2.8 ± 1.27 лет. Явления ХСН имелись у всех больных и были представлены I - IV ФК по 1ЧУНА (рис. 1).

■ I ФК ЯП ФК ««III ФК = 1УФК

Рис. I. Распределение больных с различными формами К МП по тяжести ХСН (по ТЧУНА)

Видно, что у большинства больных имелись выраженные симптомы ХСН -III ФК (32.1%) и IV ФК (57.5%).

Основными жалобами пациентов были: одышка, отеки, утомляемость, перебои в работе сердца.

Отягощенная наследственность по ДКМП в основном прослеживалась у больных с первичной ДКМП (46.2%), а отягощенная наследственность по ИБС достоверно чаще наблюдалась у пациентов с ишемической КМП (60.0%). В то же время у пациентов с алкогольной КМП предрасположенность к этим заболеваниям (ДКМП и ИБС) была существенно меньшей.

В исследование не вошли больные старше 60 лет, с эндокринными, аутоиммунными, онкологическими и тяжелыми бронхолегочными заболеваниями, стойкой артериальной гипертензией с цифрами артериального давления более 160 и 90 мм рт. ст., инфарктом миокарда в анамнезе, очаговым поражением миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии,

врожденными и приобретенными пороками сердца, клинико-лабораторными признаками миокардита и указаниями на него в прошлом, с положительными маркерами гепатита «В» и «С», а также с положительными тестами на ВИЧ и сифилис.

В процессе отбора пациентов проводилось исследование ПЦР крови на основные кардиотропные вирусы [Eliot Р., 2000; Дерюгин М.В. и др., 2005]: энтеровирусы (Coxsackie В, ECHO), аденовирус, вирус простого герпеса человека, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. В исследование были включены пациенты только с отрицательными результатами этих тестов.

Все больные были обследованы комплексно с помощью стандартизированных методов на базе городской многопрофильной больницы №2. На каждого больного заполнялась карта обследования, в которую вошли клинико-анамнестические данные (включая родословную), результаты объективного обследования, инструментальные, лабораторные данные и материалы молекулярно-генетического обследования.

Группа контроля составила 252 человека - 110 мужчин и 142 женщины, в возрасте старше 75 лет, у которых при комплексном клинико-инструменталыюм обследовании отсутствовали данные, свидетельствующие о дилатационной кардиомиопатии.

Лабораторные методы исследования

Клинический анализ крови (анализатор «Celi Dyn» фирмы «Abbott»), биохимический анализ крови (анализатор «Acroset» фирмы «Abbott»): АЛТ, ACT, ГГТП, билирубин, глюкоза, КФК, липидограмма), общий анализ мочи, RW, F-50, маркеры к гепатитам «В» и «С» (HBsAg, анти-НВсог, анти-HCV, тиреотропяый гормон, ПЦР крови на энтеровирусы, аденовирус, вирус простого герпеса человека, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус.

Инструментальные методы исследования

Электрокардиография в 12 отведениях выполнялась по стандартной методике на аппарате «ECG-9132K» фирмы «Nihon Kohden ».

Эхокардиография выполнялась на аппарате «Vivid 4» фирмы «General Electric» в М- и B-режимах с использованием датчика 2.5 МГц с импульсным, непрерывным и цветным допплеровскими режимами.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру выполнялось с на аппаратах системы «Кардиотехника-4000» и «Schiller МТ-100».

Селективная контрастная коронарная ангиография проводилось в отделении рентгено-эндоваскулярной хирургии ГМПБ №2, возглавляемом д.м.н., профессором В.К.Суховым. Исследование выполнялось в рентгеновской операционной «Coroscop» фирмы «Siemens», доступом через бедренную артерию по Сельдингеру с последующей многопозиционной коронарной ангиографией.

УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы.

Молекулярно-генетические исследования

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории биохимии НИИ онкологии им. профессора Н.Н.Петрова, возглавляемой д.м.н., профессором Е.Н.Имянитовым. Выделение ДНК из периферических лейкоцитов крови проводили при помощи модифицированного соль-хлороформного метода [Mullenbach R. et al, 1989]. Анализ однонуклеотидных замен проводился методом аллель-специфической ПЦР (AS-PCR), а также аллель-специфической ПЦР в режиме реального времени (real-time PCR) с использованием аппаратов «Eppendorf Mastercycler Personal» фирмы «Eppendorf North America» и «iQ iCycler» фирмы «Bio-Rad». С целью выявления нуклеотидной замены в исследуемых генах использовались праймеры: каспаза 8 (302) -TTTGAGATCAAGCCCCACG-3' и 5'^TTGAGATCAAGCCCCACC-3\ каспаза 9 (28) - 5'-CTCGCGGCTCAGCAGGA-3' и 5'-CTCGCGGCTCAGCAGGG-3\ каспаза 9 (221) - 5'-AGCACCGTGGTCCTGCC-3' И 5'-AGCACCGTGGTCCTGCT-3\ р53 (72) - 5--CAGATGAAGCTCCCAGAA-3 ' И 5'-GTGTAGGAGCTGCTGGTG-3 '.

Методы статистической обработки данных

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на портативном компьютере с помощью программ: «Microsoft Office 2007» и «Biostat.Exe for Windows». При анализе полученных данных различие в распределении определялось с помощью метода хи-квадрат (%2), при сравнении выборочных долей - методом ср (метод углового преобразования Фишера) [Гублер Е.В., 1978; Сидоренко Е.В., 2001].

Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Мы изучили структурные особенности ДНК генов апоптоза - таких, как каспаза 8, каспаза 9 и р53 (основных в реализации рецепторкого, митохондриального и р53-зависимого путей), у больных с различными формами КМП с целью выявления возможного влияния полиморфных аллелей этих генов на развитие дилатации миокарда и ХСН.

Средний КДР ЛЖ у обследованных больных составил 71.1 мм, а ФВ ЛЖ -31.9%. У большинства пациентов (89.6%), независимо от генеза КМП, имелись выраженные симптомы ХСН - III ФК (32.1%) и IV ФК (57.5%) по NYHA. Сроки, в которые развилась тяжелая ХСН, у большинства больных (начиная от первых клинических признаков заболевания) не превышали трех лет.

В ходе исследования выявлено, что распределение аллелей и генотипов A221G полиморфизма гена каспазы 9, а также C72G полиморфизма гена р53 у больных с КМП в целом, имеющих КДР ЛЖ более 70 мм, достоверно отличается от распределения их у больных, имеющих КДР ЛЖ менее 70 мм. Это было обусловлено увеличенным представительством у больных первой подгруппы следующих аллелей (рис. 2).

я КДР ЛЖ менее 70 мм

§КДР ЛЖ более 70 мм

Частота, % ^--

о<0.02

Аллель й гена Аллель в гена каспазы 9 р53

Рис. 2. Распределение аллелей генов апоптоза у больных с КМП в зависимости от степени дилатации миокарда

Видно, что у пациентов с более выраженной дилатацией ЛЖ (КДР ЛЖ более 70 мм), достоверно увеличено — по сравнению с пациентами с менее выраженной дилатацией ЛЖ, представительство аллели в А22Ш полиморфизма гена каспазы 9, а также аллели в С1Ю полиморфизма гена р53. Соответственно у

больных первой подгруппы было достоверно увеличено представительство генотипов СО каждого из этих полиморфизмов.

В ходе исследования обнаружено, что распределение аллелей и генотипов А22Ю полиморфизма гена каспазы 9, а также С72С полиморфизма гена р53 у больных с КМП в делом, имевших тяжелое течение ХСН (IV ФК по ЫУНА), достоверно отличается от распределения их у больных, имеющих более легкое течение ХСН (I - III ФК). Это было связано с увеличенным представительством следующих аллелей (рис. 3).

Частота, % 80

s* Легкая ХСН

= Тяжелая ХСН

Аллель G гена каспазы 9

Аллель G гена р53

Рис. 3. Распределение аллелей генов апоптозау больных с КМП в зависимости от вьгэажениости ХСН

Видно, что у пациентов с тяжелым течением ХСН достоверно увеличено -по сравнению с пациентами с более легким течением ХСН, представительство аллели G A221G полиморфизма гена каспазы 9, а также аллели G C72G полиморфизма гена р53. Соответственно у больных первой подгруппы было достоверно увеличено представительство генотипов GG каждого из этих полиморфизмов.

Следовательно, у больных с выраженной дилатацией миокарда и тяжелой ХСН было обнаружено увеличенное представительство аллели G (и соответственно генотипа GG) C72G полиморфизма гена р53. Было показано, что носительство этой аллели связано с большей интенсивностью апоитоза [Dumont P. et al, 2003; Bonafe M. et al, 2004; Pim D. et al, 2004; Sullivan A. et al, 2004]. Таким образом, можно полагать, что более тяжелые клинические проявления у больных с КМП могут объясняться повышенной активностью апоптоза. Что приводит к гибели кардиомиоцитов, структурным изменениям миокарда и тяжелыми клиническими проявлениями заболевания.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что в развитии дилатации миокарда и ХСН участвует также и другой путь программируемой гибели клеток. Так, мы обнаружили, что у пациентов с резко выраженной дилатацией миокарда и наиболее тяжелыми клиническими проявлениями увеличено представительство аллели G и генотипа GG A221G полиморфизма гена каспазы 9. Эта каспаза, как полагают, участвует в элиминации клеток иммунной системы и соответственно уменьшает цитокиновый ответ на различные повреждающие факторы. Между тем, полиморфная аллель G, по данным ряда исследователей, связана с низкой активностью этой каспазы, что может сопровождаться высоким уровнем цитокинового ответа и соответственно большей вероятностью поражения миокарда. Это коррелирует с данными об увеличении сывороточного уровня TNF-a, наблюдающееся при ХСН, в частности у больных с кардиомиопатиями различного генеза, причем содержание TNF-a коррелирует с функциональным классом ХСН [Rauchhaus М. et al, 2000; Deswal А. et al, 2001; Von Haehling S, et al, 2004].

Что же касается гена каспазы 8, то достоверных различий в частоте полиморфных аллелей (С и G) этого гена у больных с различной степенью выраженности дилатации миокарда и ХСН нами обнаружено не было. При этом следует подчеркнуть, что большинство пациентов с КМП являлись носителями аллели G (92.0%) и соответственно генотипа GG (84.0%), между тем экспрессия продукта этого гена - белка каспазы 8 у лиц с генотипом GG повышена (по сравнению с носителями генотипа СС). Следовательно, активация рецепторного пути апоптоза у носителей генотипа GG выражена в большей степени. Таким образом, аллель G находится в состоянии большей «готовности» (по сравнению с носителями генотипа СС) к активации с помощью TNF-a рецепторного пути апоптоза. Возможно, что эта «готовность» реализуется при наличии у пациентов полиморфных аллелей двух других исследуемых нами генов апоптоза - каспазы 9 и р53. И не исключено, что рецепторный путь апоптоза также может участвовать в патогенезе развития дилатации миокарда и ХСН.

Таким образом, возможно, что выявленные нами структурные особенности ДНК генов апоптоза предрасполагают их носителей к развитию дилатации миокарда и тяжелой ХСН. Эта предрасположенность реализуется при действии и ряда других факторов, включая генетические (при первичной ДКМП), внешние (при АКМП), а также комплекс средовых и генетических влияний у пациентов с ИКМП.

Нарушения ритма сердца, также как и синдром ХСН, были ведущими в клинической картине у наблюдаемых нами пациентов с КМП. Нарушения ритма и проводимости при этом были разнообразны и встречались у всех пациентов. Так, почти у половины пациентов имелась фибрилляция предсердий, почти у всех -

желудочковая экстрасиетолия, а у трети больных регистрировались пароксизмы желудочковой тахикардии (ЖТ). Нарушения проводимости были представлены атриовентрикулярной блокадой I степени, встречающейся практически только у пациентов с первичной ДКМП. У трети больных регистрировалась блокада ЛНПГ. Следует отметить, что с нарастанием функционального класса ХСН частота фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии и блокады ЛНПГ достоверно увеличивалась (табл. 1).

Таблица 1

Распределение нарушений ритма и проводимости сердца в зависимости от функционального класса ХСН

ХСН (NYHA) Нарушения ритма и проводимости сердца

ФП ЖТ Блокада ЛНПГ

I ФК (п=2) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (50.0%)

II ФК (п=9) 1 (11.1%) 1 (11.1%) 5(55.5%) .

III ФК (п=34) 16 (47.1%) 11 (32.4%) 6 (17.6%)

IV ФК (п=61) 34 (55.7%) 19(31.1%) . 24 (39.3%)

Видно, что степень ХСН, независимо от этиологии КМП, прямо коррелирует с частотой ФП. Так, у больных II ФК она встречается в 11.1% случаев и нарастает у пациентов IV ФК до 55.7%, что соответствует данным литературы [Бойцов С.А. и др., 2001; Fuster V. et al, 2001; Гуревич М.А., 2005]. Аналогичная ситуация наблюдалась и в случае: пароксизмов желудочковой тахикардии и блокады ЛНПГ.

Полученные данные не являются неожиданными, так как в литературе имеются сведения, что апоптоз может являться одним из механизмов возникновения аритмического синдрома [Remillard C.V. et al, 2004; Arrebola F. et al, 2005; Burg E.D. et al, 2006; Lang F. et al, 2006].

В ходе исследования были выявлены следующие ассоциации между генотипами генов апоптоза и нарушениями ритма и проводимости сердца. Так, установлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий было достоверно увеличено - по сравнению с пациентами с синусовым ритмом, представительство аллели G и генотипа GG A221G полиморфизма гена каспазы 9, а также аллели G и генотипа GG C72G полиморфизма гена р53. Также установлено, что у пациентов с блокадой ЛНПГ было достоверно увеличено - по сравнению с пациентами без

блокады ЛНПГ, представительство аллели С и генотипа СС Т28С полиморфизма гена каспазы 9, а также аллели в и генотипа вй А22Ю полиморфизма гена каспазы 9. Указанные аллели и генотипы генов апоптоза также чаще обнаруживались, как это показано на рисунках 1 и 2, у пациентов с выраженной дилатацией миокарда и тяжелым течением ХСН. Это вполне объяснимо, так как у больных с более выраженной дилатацией миокарда и тяжелым течением ХСН чаще встречались и ФП, и блокада ЛНПГ.

При сопоставлении встречаемости генотипов генов апоптоза, степени дилатации миокарда, выраженности ХСН, частоты и характера нарушений ритма и проводимости сердца мы выявили следующие соотношения (табл. 2).

Таблица 2

Структурный полиморфизм генов апоптоза и клинические проявления у больных с КМП

Клинические проявления Гены и генотипы

Каслаза 9 (28) Каспаза9 (221) Р53 (72)

КДР ЛЖ>70мм - во

Тяжелая ХСН СС

ФП -

Блокада ЛНПГ СС -

В таблице приведены генотипы генов апоптоза, частота которых достоверно преобладала у больных с выраженной дилатацией миокарда, тяжелым течением ХСН, имеющих фибрилляцию предсердий и блокаду ЛНПГ. Видно, что наблюдалось как сходство, так и различие в представительстве различных генотипов у больных с различными клиническими проявлениями. Носительство генотипа СС гена каспазы 9 (28) было связано с предрасположенностью к тяжелому течению ХСН и возникновению блокады ЛНПГ. Носительство генотипа Ой гена р53 (72) предрасполагает к выраженной дилатации миокарда, тяжелой ХСН и фибрилляции предсердий. В то же время носительство генотипа Ой гена каспазы 9 (221) предрасполагает к развитию всех рассматриваемых клинических проявлений. Следует подчеркнуть, что обнаруженные взаимосвязи не носят абсолютного характера и свидетельствуют лишь о тенденции к преимущественному клиническому синдрому у больных с носительством определенных генотипов. Очевидно, что возникновение дилатации миокарда, сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца обусловлено множеством причин, среди которых генетические влияния также занимают место в качестве достоверного компонента.

В последнее время особое значение придается выяснению в развитии патологических процессов структурных особенностей не только отдельных генов, но и сочетанного влияния нескольких генов (ген-генные взаимодействия). Проведенный нами анализ ген-генных взаимодействий позволил выявить достоверные различия в представительстве сочетанных генотипов генов апоптоза в зависимости от выраженности дилатации миокарда (рис. 4).

ШКДРЛЖ менее 70 мм

а КДР ЛЖ более 70 мм

Совмещенный генотип ОС/СО

Рис. 4. Частота совмещенного генотипа йО/ОО генов каспазы 9 и р53 у больных с КМП в зависимости от выраженности дилатации миокарда

Выяснилось, что у больных с большей степенью дилатации миокарда достоверно преобладала комбинация сочетанного генотипа ООЛЗО соответственно генов каспазы 9 (221) и р53 (72).

При анализе ген-генных взаимодействий обнаружены достоверные различия в представительстве сочетанных генотипов генов апоптоза в зависимости от выраженности ХСН (рис. 5).

ли Легкая ХСН

Совмещений генотип ОО/ОО

Рис. 5. Частота совмещенного генотипа 0>Т110/0720 генов каспазы 9 и р53 у больных с КМП в зависимости от выраженности ХСН

= Тяжелая ХСН

Выяснилось, что у больных с более тяжелым течением ХСН достоверно преобладала комбинация сочетанного генотипа GG/GG соответственно генов каспазы 9 (221) и р53 (72). Выяснение взаимодействий на уровне генома, по-видимому, наиболее перспективно в плане прогнозирования развития дилагации миокарда и ХСН, что подтверждается клиническими наблюдениями. Так, у трех пациентов, являющихся носителями гомозиготной комбинации этих генотипов, были отмечены крайняя степень дилатации миокарда и рефрактерная к комплексной терапии ХСН.

Отдельного рассмотрения заслуживают результаты, полученные при сравнении представительства полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с КМП и у лиц контрольной группы. Следует отметить, что в качестве контрольной группы нами были использованы данные обследования лиц старше 75 лет, у которых при комплексном кдинико-инструментальном обследовании отсутствовали данные, свидетельствующие о ДКМП. При сравнении представительства полиморфных аллелей генов апоптоза этой контрольной группы - как с общей группой больных с КМП, так и каждой клинической формой КМП, достоверных различий обнаружено не было. Однако, достоверные различия, были обнаружены при сравнении больных с тяжелой ХСН (в общей группе пациентов) с лицами контрольной группы (рис. 6).

Совмещенный генотип GG/GG

Рис. 6. Частота совмещенного генотипа Ов/ОО генов каспазы 9 (221) и р53 (72) у больных с КМП с легкой и тяжелой ХСН, а также в контрольной группе

Частота, %

| X 20 -К

И Контрольная группа

з Тяжелая ХСН

» Легкая ХСН

Обнаруженные различия, относились к увеличенному представительству у пациентов с тяжелой ХСН аллели в (соответственно генотипа Ой) гена касп;азы 9

(221) и комбинации генотипов GG/GG соответственно генов каспазы 9 (221) и р53 (72).

Следует подчеркнуть, что представительство этих генетических детерминант было также увеличено у больных с тяжелой ХСН - по сравнению с пациентами, имеющими легкую ХСН. Таким обратом, при сравнении с контролем только часть изученных нами полиморфизмов оказалась достоверно измененной -по сравнению со значительными изменениями ряда других детерминант, когда они сопоставлялись у больных с различной выраженностью дилатации миокарда и у пациентов с различной степенью ХСН. Возможно, что это объясняется тем, что у лиц в использованной нами контрольной группе распределение аллелей и генотипов может отличаться от распределения: их в популяции, поскольку значительное число лиц в популяции по тем или иным причинам не доживают до старческого возраста. Следовательно, вопрос о различиях в частоте полиморфных аллелей исследуемых генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда и ХСН и в популяции нуждается в дальнейшем изучении с использованием в качестве контроля лиц всех возрастных групп.

Полученные данные, помимо теоретического, имеют и практическое значение. Так, сведения о полиморфизме генов апоптоза могут быть использованы при разработке прогноза развития дилатации миокарда у лиц, злоупотребляющих алкоголем, или страдающих ИБС, либо являющихся близкими родственниками больных с ДКМП, однако, имеющих еще нормальные размеры камер сердца. При уже развившейся дилатации миокарда возможна оценка риска развития и течения ведущих клинических синдромов заболевания - таких, как аритмический и ХСН.

Представляется важным, что факторы, которые имеют значение в патогенезе развития ХСН, выступают и в качестве факторов, участвующих в процессе апоптоза. Более того, воздействие на компоненты симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, что является точкой приложения лекарственных препаратов, уменьшает, по имеющимся данным, интенсивность апоптоза. Возможно, что выяснение механизмов апоптоза у больных с КМП и ХСН в перспективе может способствовать созданию препаратов, позволяющих регулировать скорость этого процесса путем его замедления. Поиски в этом направлении уже ведутся, в частности, известны препараты уменьшающие интенсивность программируемой гибели клеток - такие, как блокаторы TNF-R, гормон роста, карведилол и другие [Packer М., 2001; Adamopoulos S., 2003; Torre-Amione G. et al, 2004].

ВЫВОДЫ

1. У больных с различной степенью дилатации миокарда обнаружены существенные различия в представительстве полиморфных аллелей (и соответственно генотипов) генов апоптоза. При более выраженной дилатации миокарда достоверно преобладало представительство аллели в и генотипа СО гена каспазы 9 и аллели в и генотипа в С гена р53.

2. Для пациентов с каждой изученной формой дилатации миокарда (первичная, ишемическая и алкогольная кардиомиопатия) характерны различия в частоте носительства полиморфных аллелей генов апоптоза - в зависимости от степени выраженности ХСН, а также в зависимости от частоты и характера нарушений ритма сердца.

• Частота полиморфных аллелей С и О (соответственно генотипов СС и 00) гена каспазы 9 и аллели С (соответственно генотипа Ой) гена р53 у больных с тяжелой ХСН была достоверно выше, чем у пациентов, имеющих легкую степень ХСН.

• Частота полиморфной аллели в (соответственно генотипа СО) гена каспазы 9 и аллели О (соответственно генотипа ОО) гена р53 у больных с фибрилляцией предсердий была достоверно выше, чем у пациентов с синусовым ритмом.

• Частота полиморфных аллелей С и й гена каспазы 9 (соответственно генотипов СС и ОО) гена каспазы 9 у больных с блокадой ЛНПГ была достоверно выше, чем у пациентов без блокады ЛНПГ.

3. Анализ ген-генных взаимодействий выявил достоверные различия в представительстве сочетанных генотипов генов апоптоза в зависимости от выраженности дилатации миокарда и степени ХСН. Выяснилось, что как у больных с большей степенью дилатации миокарда, так и у пациентов с более тяжелым течением ХСН преобладал сочетанный генотип ОО/ОО соответственно генов каспазы 9 и р53.

4. Представительство полиморфной аллели в (соответственно генотипа 00) гена каспазы 9, а также комбинации генотипов 00/00 соответственно генов каспазы 9 и р53, у пациентов с тяжелой ХСН достоверно превышало представительство их у лиц контрольной группы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, которые страдают ИБС, лицам злоупотребляющим алкоголем и близким родственникам пациентов с первичной ДКМП, имеющих нормальные размеры камер сердца, рекомендуется изучение структурных особенностей ДНК генов апоптоза - таких, как каспаза 9 и р53 для выявления аллелей G и G с целью определения предрасположенности к развитию дилатации миокарда и тяжелой ХСН.

2. С целью оценки течения ХСН у больных с уже развившейся дилатацией миокарда целесообразно выявление аллелей С и G гена каспазы 9, а также аллеля G гена р53, носительство которых предрасполагает к тяжелому течению этого синдрома.

3. Больным с развившейся дилатацией миокарда следует рекомендовать анализ генов апоптоза - таких, как каспаза 9 и р53 для выявления аллелей С, G (позиция 221) и G (позиция 72), поскольку носительство этих аллелей предрасполагает к развитию нарушений ритма и проводимости сердца - таких, как фибрилляция предсердий и блокада ЛНПГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сизов A.B. Молекулярно-генетические основы, особенности патогенеза и клинического течения дилатациошгой кардиомиопатии. // Труды Мариинской больницы. Выпуск IV. СПб.: Издание СПб ГПМА, 2005 - с. 59 - 80.

2. Сизов A.B. Анализ клинико-инструментальных данных у больных с различными формами дилатационной кардиомиопатии. // Актуальные вопросы развития ведомственной медицины МВД России, СПб, 2006 - с. 46 - 51.

3. Сизов A.B. К вопросу о механизмах программированной гибели клеток (Апоптоз). // Труды Мариинской больницы. Выпуск IV. СПб.: Издание СПб ГПМА, 2008. - с. 25 - 30.

4. Сизов A.B., Зверева В.В. Дилатационная кардиомиопатия и апоптоз. // Труды Городской Многопрофильной Больницы №2. Выпуск V. СПб, 2008. - с. 47 - 56.

5. Сизов A.B. Нарушения ритма и проводимости сердца у больных с дилатационной кардиомиопатией. // Труды Мариинской больницы. Выпуск 4. СПб.: Издание СПб ГПМА, 2008.-ei 48-53.

6. Сизов A.B. Влияние генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов, на развитие дилатации камер сердца различного генеза. // Кардиология СНГ 2006; Т.4, №1, с. 214.

7. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Зверева В.В. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с различными формами дилатационной кардиомиопатии. // Артериальная гипертензия 2008; Т. 14, №2, с. 90.

8. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Зверева В.В. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатационной кардиомиопатией с учетом степени выраженности хронической сердечной недостаточности. // Артериальная гипертензия 20,08; Т. 14, №2, с, 91.

9. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Кучинский А.П., Зверева В.В. Полиморфизм генов апоптоза и предрасположенность к развитию сердечной недостаточности у больных с дилатацией миокарда. // Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность 2008»; декабрь, с. 16.

10. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Кучинский А.П., Зверева В.В. Полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда различного генеза. // Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность 2008»; декабрь, с. 16-17.

11. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Кучинский А.П., Зверева В.В. Структурный полиморфизм генов апоптоза и развитие аритмий сердца у больных с дилатацией миокарда. // Тезисы II международного конгресса Короткова, 2009 (в печати).

12. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Кучинский А.П., Зверева В.В. Анализ ген-генных взаимодействий у больных с дилатацией миокарда. // Тезисы II международного конгресса Короткова, 2009 (в печати).

13. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Кучинский А.П., Зверева .В.В. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда. // Вестник Санкт-Петербургского Университета, 2009 (в печати).

14. Сизов A.B., Ковалев Ю.Р., Имянитов E.H., Кучинский А.П., Зверева В.В. Гены апоптоза и предрасположенность к развитию сердечной недостаточности и аритмий у больных с дилатацией камер сердца. // Труды Мариинской больницы. СПб.: Издание СПб ГПМА, 2009 (в печати).

Использованные сокращения

АКМП — алкогольная кардиомиопатия

ГК - группа контроля

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКМП- ишемическая кардиомиопатия.

КДР - конечпо-диастолический размер

КМП - кардиомиопатия

ЛЖ - левый желудочек

ЛНПГ - левая ножка пучка Гиса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

Формат 60x84/16 Заказ № 425

Подписано в печать 06.05.09

Объем 1 п.л. Тираж юо экз.

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Оглавление диссертации Сизов, Алексей Викторович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о факторах, способствующих развитию дилатации миокарда и сердечной недостаточности.

1.2. Запрограммированная гибель клеток (апоптоз).

1.3. О связи программируемой гибели клеток (апоптоза), дилатации миокарда и сердечной недостаточности.

1.4. Генетические полиморфизмы генов апоптоза: каспазы 8, каспазы 9, р53.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Лабораторные методы.

2.2.2. Инструментальные методы.

2.2.3. Молекулярно-генетические методы.

2.2.4. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клинико-анамнестические данные.

3.2. Лабораторные данные.

3.3. Инструментальные исследования.

3.4. Молекулярно-генетические исследования у больных с различными формами кардиомиопатии.

3.4.1. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с различными формами кардиомиопатии.

3.4.2. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с

КМП с учетом выраженности дилатации миокарда.

3.4.3. Структурный полиморфизм генов апоптоза и развитие сердечной недостаточности у больных с различными формами кардиомиопатии.

3.4.4. Структурный полиморфизм генов апоптоза и нарушения ритма и проводимости сердца у больных с различными формами кардиомиопатии.

3.4:5. Распределение ген-генных комбинаций генов апоптоза у больных с различными формами кардиомиопатии.

3.4.6. Распределение ген-генных комбинаций генов апоптоза у больных с различными формами кардиомиопатии с учетом выраженности дилатации миокарда.

3.4.6. Распределение ген-генных комбинаций генов апоптоза у больных с различными формами кардиомиопатии с учетом выраженности сердечной недостаточности.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Сизов, Алексей Викторович, автореферат

Актуальность проблемы

Дилатация миокарда может развиваться в результате различных патологических процессов, при этом чаще всего она наблюдается при ДКМП, а 1 также у больных ИБС или при алкогольном поражении сердца.

Столь различные по природе патологические процессы дают в итоге сходную клиническую картину («дилатационный фенотип»), которая проявляется, однако, лишь у части пациентов, имеющих соответственно мутации генов, кодирующих сократительные белки, или коронарный атеросклероз, либо злоупотребляющих алкоголем. Следует особо отметить, что в значительной части случаев перечисленные факторы сами по себе не сопровождаются дилатацией камер сердца [Абдуллаев Р.Я., 2001; Мухин Н.А. и др., 2004; Моисеев С.В., 2004; Ивашкин В.Т. и др., 2006; Уткина М.Н. и др., 2006].

При изучении генов апоптоза в структуре многих из них был обнаружен полиморфизм ДНК, что, как полагают, является отражением процесса ■нормальной генетической изменчивости и наблюдается в структуре большого числа ранее изученных генов. Носительство некоторых полиморфных аллелей, как выяснилось при исследовании генов ренин-ангиотензиновой системы, аполипопротеиновых генов и ряда других, может предрасполагать к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы - таких, как атеросклероз, ИБС и гипертоническая болезнь. В то же время поиск ассоциаций между структурными особенностями ДНК генов апоптоза и заболеваниями сердца и сосудов только начинается. Вопрос же о роли полиморфных аллелей генов апоптоза в развитии дилатации миокарда остается не изученным.

Имеются многие свидетельства того, что структурные особенности ДНК могут быть связаны с изменением функционального состояния гена, что особенно убедительно продемонстрировано на примере гена ангиотензин-превращающего фермента. Взаимосвязи между структурным полиморфизмом ДНК и функциональным состоянием гена были прослежены и в отношении некоторых генов апоптоза. Так продукт гена р53 - белок, содержащий аргинин в позиции 72, в большей степени индуцирует апоптоз, чем белок с пролином в этой позиции [Dumont P. et al, 2003; Bonafe М. et al, 2004; Pim D. et al, 2004; Sullivan A. et al, 2004]. Сведения о подобных взаимосвязях - хотя и немногочисленные, имеются и в отношении таких генов апоптоза, как каспаза 8 и каспаза 9: первая из них участвует в рецепторном, а вторая - в митохондриальном пути гибели клеток.

Таким образом, можно полагать, что изучение структурных особенностей ДНК ключевых генов апоптоза - таких, как р53, каспаза 8 и каспаза 9, может способствовать выяснению механизмов предрасположенности к развитию дилатации миокарда. Результаты подобного исследования могли бы быть использованы для прогнозирования дилатации миокарда у лиц, имеющих еще нормальные камеры сердца, но страдающих ИБС, либо злоупотребляющих алкоголем, или являющихся близкими родственниками больных с первичной ДКМП.

Клинически дилатация миокарда проявляется прежде всего сердечной недостаточностью, которая нередко служит причиной гибели больных [Kannel W.B. et al, 1991; Болл С.Д. и др., 1995; Feuerstein G. et al, 1998; Агеев Ф.Т. и др., 2004; Мареев В.Ю. и др., 2007]. Данные литературы свидетельствуют, что патофизиологические процессы, способствующие дилатации миокарда и ХСН, во многом схожи с индукторами апоптоза, включая такие из них, как гипоксия, оксидативный стресс, токсические влияния, действие провоспалительных цитокинов, повышение активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем [Li Р., 1997; Ashkenazi A. et al, 1998; Green D.S. et al, 1998; Nunez G., et al, 1998, Bristow M., 1998; Takeda A. et al, 1999; Ho Y.L. et al, 2003; Xiong S. et al, 2007].

Все перечисленное свидетельствует, что проблема взаимоотношений между структурными вариантами ДНК генов апоптоза; развитием дилатации миокарда и сердечной недостаточности является актуальной.

Цель исследования

Изучить структурные особенности ДНК генов апоптоза у больных с кардиомиопатиями различного генеза и оценить возможную роль полиморфных аллелей этих генов в развитии дилатации миокарда и хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования

1. Изучить структурный полиморфизм генов апоптоза - таких, как каспаза 8, каспаза 9, р53, у больных с первичной, алкогольной и ишемической кардиомиопатиями.

4. Проанализировать распределение полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с дилатацией камер сердца с различной степенью тяжести хронической сердечной недостаточности и с учетом частоты и характера нарушений ритма и проводимости сердца.

5. Получить данные о частоте ген-генных взаимодействий изучаемых полиморфизмов генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда различного генеза.

Положения, выносимые на защиту

2. Больные с каждой изученной клинической формой дилатации миокарда обнаруживают клинико-генетическую гетерогенность, в основе которой лежат различия в представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза - в зависимости от степени дилатации миокарда, выраженности сердечной недостаточности и частоты и характера нарушений ритма сердца.

3. Выявление структурных особенностей ДНК генов апоптоза может иметь значение для оценки риска развития тяжелой сердечной недостаточности у больных с дилатацией миокарда, а также перспективно для разработки прогноза развития дилатации миокарда у лиц, имеющих нормальные камеры сердца, но страдающих ИБС, или злоупотребляющих алкоголем, либо являющихся близкими родственниками больных с первичной ДКМП.

Научная новизна работы

Проведено изучение структурных особенностей генов апоптоза - каспаза 8, каспаза 9 и р53 - у больных с различными клиническими формами кардиомиопатий (первичной, ишемической и алкогольной). Обнаружены различия в представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза - каспазы 9 и р53, в зависимости от выраженности дилатации миокарда. Выявлены различия в структурных особенностях ДНК генов апоптоза у больных с различной степенью выраженности хронической сердечной недостаточности. Новыми являются данные о представительстве полиморфных аллелей генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда в зависимости от частоты и характера нарушений ритма сердца. Получены данные о ген-генных взаимодействиях у больных с дилатацией миокарда и обнаружены различия в частоте сочетанных генотипов в зависимости от выраженности хронической сердечной недостаточности.

Показано, что выявление ряда полиморфных аллелей - аллели С каспазы 9 (28), аллели G каспазы 9 (221) и аллели G р53 (72), может иметь практическое значение в плане прогнозирования развития тяжелой сердечной недостаточности у больных с дилатацией миокарда.

Практическая значимость работы

Изучение структурных особенностей ДНК генов апоптоза имеет практическое значение для оценки риска развития тяжелой сердечной недостаточности у больных с первичной, ишемической и алкогольной кардиомиопатиями.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 305-летию Мариинской больницы (Санкт-Петербург, 2008); на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», проводимой Федеральным центром сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова (Санкт-Петербург, сентябрь 2008); на III конгрессе (IX конференции) Общероссийской Общественной Организации Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008» (Москва, декабрь 2008), совещаниях кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и госпитальной терапии СПб ГПМА.

Материалы диссертации представлены в виде статей в журналах «Артериальная гипертензия», «Вестник Санкт-Петербургского Университета», «Кардиология стран СНГ», в сборниках трудов стационаров города - таких, как Мариинская больница, Городская многопрофильная больница №2, Госпиталь ГУВД, а также на «Конкурсе молодых ученых», проводимом фондом развития медицинской науки и образования им. В.А.Алмазова (Санкт-Петербург, 2008).

Материалы исследования используются в процессе преподавания на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и госпитальной терапии СПб ГПМА при обсуждении вопросов наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Материалы диссертации опубликованы в 14 научных работах, из них 3 в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав, содержащих изложение собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 391 источник, из них 153 отечественных и 238 зарубежных. Диссертация изложена на 168 страницах машинописи, иллюстрирована 56 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертационного исследования на тему "Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда"

выводы

1. У больных с различной степенью дилатации миокарда обнаружены существенные различия в представительстве полиморфных аллелей (и соответственно генотипов) генов апоптоза. При более выраженной дилатации миокарда достоверно преобладало представительство аллели G и генотипа GG гена каспазы 9 и аллели G и генотипа GG гена р53.

• Частота полиморфных аллелей С и G (соответственно генотипов СС и GG) гена каспазы 9 и аллели G (соответственно генотипа GG) гена р53 у больных с тяжелой ХСН была достоверно выше, чем у пациентов, имеющих легкую степень ХСН.

• Частота полиморфной аллели G (соответственно генотипа GG) гена каспазы 9 и аллели G (соответственно генотипа GG) гена р53 у больных с фибрилляцией предсердий была достоверно выше, чем у пациентов с синусовым ритмом.

• Частота полиморфных аллелей С и G гена каспазы 9 (соответственно генотипов СС и GG) гена каспазы 9 у больных с блокадой ЛНПГ была достоверно выше, чем у пациентов без блокады ЛНПГ.

3. Анализ ген-генных взаимодействий выявил достоверные различия в представительстве сочетанных генотипов генов апоптоза в зависимости от выраженности дилатации миокарда и степени ХСН. Выяснилось, что как у больных с большей степенью дилатации миокарда, так и у пациентов с более тяжелым течением ХСН, преобладал сочетанный генотип GG/GG соответственно генов каспазы 9 и р53.

4. Представительство полиморфной аллели G (соответственно генотипа GG) гена каспазы 9, а также комбинации генотипов GG/GG соответственно генов каспазы 9 и р53, у пациентов с тяжелой ХСН достоверно превышало представительство их у лиц контрольной группы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сизов, Алексей Викторович

1. Абдуллаев Р.Я. Эхокардиографические показатели систолической и диастолической функций левого желудочка при ишемической кардиомиопатии. // Харьковская МАЛО 2001. Internet: http://rql.net.Ua/cardioJ/2002/2/ abdullayev.htm.

2. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. // Русский Медицинский Журнал, 2001, Том 9, №12.

3. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки. // Соросовский образовательный журнал 1996; №6, с. 20-24.

4. Аксельрод А.С., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л. и др. Артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма и кардиалгии у пациентов с алкогольной болезнью. // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология 2008», с. Ъ-А.

5. Алмазов В.А., Чирейкин Л.В. Трудности и ошибки диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ленинград, «Медицина», 1985.

6. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М., «Мир», 1994, Т.З, с. 185-186.

7. Амвросьева Т.В., Поклонская Н.В., Дьяконова О.В., Богуш З.Ф., Казинец О.Н. Маркеры энтеровирусной инфекции при дилатационной кардиомиопатии и их диагностическая значимость, 2003. internet: www.med/by/dn03/St810.htm.

8. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., Продусевич Л.В. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердечной недостаточностью, 2005// Internet: http: // lnet.ua/cardioj/2003/4/amosova.htm.

9. Антонов О.С., Егоров А.Б., Панфилов С.В. Возможности электротерапии в лечении сердечной недостаточности. // Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, №2.

10. Артемчук А.Ф. Распространенность сердечно-сосудистой патологии у больных алкоголизмом. // Украинский НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии, Харьков, 2005.

11. Бабак О.Я., Немцова В.Д., Шапошникова Ю.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. // Украинский терапевтический журнал. 2004. - №2. - с. 4-11.

12. Бадалян JI.O. Наследственные болезни. Ташкент «Медицина», 1980.

13. Батюшин М.М. Популяционно-генетические аспекты прогнозирования хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность 2006; Т.7, №1, с. 25-28.

14. Бахтияров Р.З. Апоптоз миокарда и эндотелия при экспериментальной сердечной недостаточности. // Материалы 10-го юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология 2008», с. 12.

15. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка. // Сердечная недостаточность 2002; Т.З, №4.

16. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания. // Сердечная недостаточность 2000; Т.1, №4.

17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум. // Сердечная недостаточность 2002; Т.З, №1.

18. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей. Руководство для врачей в двух томах. М. «Медицина», 1987.

19. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза//Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1998; №4, с. 15-23.

20. Бойцов С.А., Подлесов A.M. Нарушения ритма сердца при хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность 2001; Т.2, №5.

21. Болл С.Дж., Кемпбелл Р.В.Ф., Френсис Г.С. Международное руководство по сердечной недостаточности. Перевод с англ., М., 1995 89 с.

22. Брэюне Б., Сандай К., Киетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. // Биохимия 1998; Т.63, Вып. 7, с. 966-975.

23. Бузиашвили Ю.И., Ключников И.В., Мелконян A.M. и др. Ишемическое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика,медикаментозная и хирургическая коррекция). // Кардиология 2002; №10, с. 84— 94.

24. Волянский Ю.А., Колотова Т.Ю., Васильев Н.В. Молекулярные механизмы программируемой клеточной гибели. // Успехи Совр. Биологии 1994; Т.224, №6, с. 679-692.

25. Гандалоева М.А., Дорофеева Н.П., Зубкова А.А. и др. Исследование Е2/ЕЗ/Е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е при хронической сердечной недостаточности. // Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность 2008», декабрь, с. 19-20.

26. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М., «Медицина», 1982.

27. Гилст В.Г. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. // Справочник поликлинического врача 2007; №6, с. 12-16.

28. Гиляревский С.Р. Исследования по аритмии. // Сердце 2006; Т5, №1, с. 4649.

29. Грацианский Н.А., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П. Выживание и качество жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Русский Медицинский Журнал 2001; Т.9, №12.

30. Григорьев М.Ю., Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Апоптоз в норме и патологии. //Мед. акад. журн. 2003; Т.З., №3, с. 3-11.

31. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. В трех томах. М., «Мир», 1990.

32. Гуревич М.А. Особенности патогенеза и терапии хронической сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией. // Трудный пациент 2006; Т.4, №8, с. 55-59.

33. Гуревич М.А. Проблема некоронарогенных заболеваний миокарда в клинической практике. // Русский Медицинский Журнал 1998; Т.6, №24.

34. Гуревич М.А. Фибрилляция предсердий и хроническая сердечная недостаточность. // Трудный пациент 2005; Т.З, №4.

35. Гуревич М.А., Гордиенко Б.В. Дилатационная и ишемическая кардиомиопатия: вопросы дифференциальной диагностики. // Справочник поликлинического врача 2003; Т.5, №5.

36. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Клиническая генетика. Л., «Медицина», 1975.

37. Дерюгин М.В., Бойцов С.А. Хронические миокардиты. СПб, «Элби», 2005. -288 с.

38. Джаиани Н.А. Прогнозирование и профилактика сердечно-сосудистых осложнение у больных, перенесших инфаркт миокарда. // Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2008.

39. Жиров И.В., Винникова М.А., Агибалова Т.В. Алкоголь и женское сердце: влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и сердечно-сосудистый континуум. // Сердце 2006; Т.5, №7, с. 364—367.

40. Жиров И.В., Сарбалинова Г.К. Алкоголь и сердечная недостаточность. Дилатационная и алкогольная кардиомиопатия сходство и различия. // Сердечная недостаточность 2004; Т.5, №6 (28).

41. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 1. СПб «ЭЛБИ», 1999.

42. Залесский В.Н., Дынник О.Б. Апоптоз-зависимая дисфункция эндотелия и атеросклероз. // Кровооб1г та гемостаз 2003; № 2, с. 22-28.

43. Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда. // Лшарська права. 2002; № 1, с. 21-24.

44. Залесский В.Н., Поливода С.Н. Апоптоз кардиомиоцитов, сердечная недостаточность и постинфарктное ремоделирование (проблемы и перспективы). // Запорожский медицинский журнал 2003; № 5, с. 55-58.

45. Ивашкин В.Т. и др. Алкогольная кардиомиопатия (2006). // Internet: www.internist.ru.

46. Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б. Современные представления о клинической ценности |3-адреноблокаторов. М., «РКИ Соверопресс», 2004.

47. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. // Кардиология 2005; №9, с. 55-61.

48. Кардиомиопатии. Доклад Комитета экспертов ВОЗ. Женева. 1985.

49. Карагина-Терентьева Р.А. Состояние мозгового вещества надпочечников при различных формах кардиомиопатии. // Архив патологии 1999; №3.

50. Катамадзе Н.А., Ларцулиани К.П., Кикнедзе М.П. и др. Структурно-функциональные показатели левого желудочка при химиотерапии доксирубицином и при дилатационной кардиомиопатии. // Сердечная недостаточность 2005; Т.6, №6 (34), с. 234-236.

51. Кириченко П.Ю. Роль гемодинамических, конституционных и генетических факторов в формировании хронической недостаточности кровообращения. // Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб, 2001.

52. Князькин И.В., Цыган В.Н. Апоптоз в онкоурологии. СПб «Наука», 2007240 с.

53. Ковалев Ю.Р. и др. Кардиология в вопросах и ответах. СПб «Фолиант», 2002. - 387 с.

54. Конради Г.П. Физиология кровообращения. Физиология сердца. Л. «Наука», 1980.

55. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. М., «Знание-М», 1998.

56. Крыжановский Т.Н., Луценко В.К. // Успехи совр. биологии 1995; 115 (1), с. 31-49.

57. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы. М., «Знание», 2006. 303 с.

58. Кузнецова Т.Ю., Дуданов И.П., Гаврилов Д.В. и др. Хроническая сердечная недостаточность-у пациентов с артериальной гипертензией и полиморфизмы

59. Glu28Asp гена эндотелиальной NO-синтазы и C242Tp22phox гена NADPH-оксидазы. // Сердечная недостаточность 2007; Т.8, №6(44), с. 274-278.

60. Курочкин И.М., Облокулов И.У., Федулаев Ю.Н. Динамика уровня провоспалительных цитокинов у больных ХСН в зависимости от проводимой терапии. // Сердечная недостаточность 2006; Т.7, №3(37), с. 121-123.

61. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Биохимия 1999; 64, с. 149-163.

62. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. М., «Медицина», 1994.

63. Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии. //Кардиология 1997; №5, с. 103-104.

64. Лазовскис И.Р. Справочник клинических симптомов и синдромов. 2-е издание. М., «Медицина», 1980.

65. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Медицинская генетика для врачей. М., «Медицина», 1983.

66. Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Архив патологии 1987; №2, с. 84-89.

67. Макарков А.И., Салмаси Ж.М., Санина Н.П. Апоптоз и сердечная недостаточность. // Сердечная недостаточность 2003; Т.4, № 6.

68. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность 1999; Т.1, №3.

69. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность 2007; Т.8, №1, с. 135.

70. Маянский Н.А., Роос Д., Кайперс Т. Каспазонезависимый путь гибели кардиомиоцитов человека индуцированный TNF-a. // Цитокины и воспаление 2003; №1.

71. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М. «Медицина», 1984.

72. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е издание. М. «БИНОМ», СПб «Невский Диалект», 2002.

73. Михеев В.В., Мельничук П.В. Нервные болезни. М., «Медицина», 1981.

74. Моисеев B.C. Поражения внутренних органов при алкогольной болезни. // Врач 2004; №9.

75. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики. // Сердечная недостаточность 2000; Т.1, №4.

76. Мравян С.Р., Федорова С.И., Голухова Е.З., Дмитриева И.М. Особенности повреждения миокарда при миокардите и дилатационной кардиомиопатии. // МОНОКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва. Internet: www.ecg.ru.

77. Мутафьян О.А. Кардиомиопатии у детей и подростков. СПб «Диалект», 2003.

78. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. М., «Медицина», 1985, 208 с.

79. Мухин Н.А., Крель П.Е., Моисеев B.C. и др. Алкогольная болезнь сердца. // Врач 2004; №1.

80. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли-альфа. // Сердечная недостаточность 2000; Т. 1, №4.

81. Никифоров B.C., Лебедев Д.С., Свистов А.С. Коррекция хронической сердечной недостаточности и асинхронизма работы сердца с помощью бивентрикулярной электрокардиостимуляции. // Сердечная недостаточность 2006; Т.7, №1, с. 20-21.

82. Николаев Н.А. и др. Внезапная коронарная смерть при ишемической болезни сердца, осложненной нарушением ритма. // Сердце 2006; Т.5, №5.

83. Новиков B.C., Булавин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели. Программируемая клеточная гибель. СПб «Наука», 1996. с. 30-50.

84. Обрезан А.Г., Вологдина И.В. Хроническая сердечная недостаточность. СПб «Вита Нова», 2002.

85. Ольбицкая Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность 2001; Т.2, №3.

86. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б. Нарушения в системе цитокинов у больных ХСН и возможности их коррекции с помощью (3-адреноблокаторов. // Сердечная недостаточность 2006; Т.7, №3(37), с. 116-123.

87. Орлова Н.В. и др. Нарушения ритма сердца у детей и их фармакотерапия. Кишинев «Штиинца», 1993.

88. Подлубная З.А., Шпагина М.Д., Удальцов С.Н., Лукоянова Н.А. Роль белков миофибриллярного аппарата скелетных и сердечных мышц в изменении их функциональной активности при адаптационно-патологических процессах.

89. Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142292 Пущино, 2007.

90. Покушалов Е.А. и др. Ресинхронизирующая электротерапия при хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность 2005; Т.7, №2.

91. Поляков В.П., Мовшович Б.Л., Савельева Г.Г. Кардиологическая практика. В двух томах. Самарский Дом печати, 1993.

92. Поскребышева А.С., Гриневич В.В., Смурова Ю.В. и др. Нейроиммунноэндокринные взаимодействия в патогенезе хронической сердечной недостаточности. // Успехи физиологических наук 2003; №3(3), с. 320.

93. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи современной биологии 1991; Т. 111, №2, с. 246-259.

94. Ройт А. Основы иммунологии. М., «Мир», 1991. - 327 с.

95. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. Москва «БИНОМ», 2003.

96. Рыжкова Д.В., Нифонтов Е.М., Тютин Л.А. Дифферециальная диагностика ишемической и некоронарогенной дилатационной кардиомиопатии. Кардиология СНГ 2006; Т.4, №1, с. 209.

97. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных. // Соросовский образовательный журнал 2001; Т.7, №10.

98. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клетчная смерть. Биохимия 2000; Т.65, Вып.8, с. 1029-1046.

99. Семернин Е.Н., Семенов А.В., Гудкова А .Я. Присутствие вирусного генома в миокарде больных кардиомиопатиями различного генеза. // Артериальная гипертензия 2008; Т.14, №2, с. 111-119.

100. Семернин Е.Н., Гудкова А .Я. Острый вирусный миокардит в диапазоне от частичного или полного выздоровления до трансформации в ДКМП. // Артериальная гипертензия 2008; Т.14, №2, с. 31-36.

101. Семиголовский Н.Ю. О лечении больных с мерцанием предсердий. // Трудный пациент 2006; Т.4, №4.

102. Сидоренко Б.А. Новый подход к лечению хронической сердечной недостаточности // Кардиология 1998; №4, с. 88-96.

103. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии. СПб «Речь», 2001.-350 с.

104. Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов А.А. Апоптоз и патология миокарда // Клиническая медицина 2000; Т.78, № 8, с. 12-16.

105. Скворцов А.А., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Ингибиторы АПФ при миокардиальном поражении сердца и хронической сердечной недостаточности. // Русский Медицинский Журнал 2000; Т.8, №15, с. 12-17.

106. Скворцов А.А. и др. Влияние длительной терапии ИАПФ, блокатором рецепторов к ангиотензину II на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с ХСН. // Сердечная недостаточность 2006; Т.6, № 6.

107. Скворцов Ю. И. и др. Алкоголь и сердце: механизмы воздействия, клиника, лечение. // Издательство Саратовского медицинского университета 2004. 103 с.

108. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. // Соросовский образовательный журнал 2001; Т.7, № 6, с. 4—11.

109. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Организм. // Соросовский образовательный журнал 2001; Т.7, №10, с. 2-6.

110. Сорока Н.Ф., Зыбалова Т.С. Концентрация растворимых рецепторов Р55 фактора некроза опухоли-альфа у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца. // Кардиология СНГ 2004; Т.2, №1.

111. Строжаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптозав развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность 2000; Т. 1, N4.

112. Сумароков А.В., Моисеев B.C., Михайлов А.А., Касымов И.Ю. Распознавание болезней сердца. Издание второе. УзССР Ташкент, «Медицина», 1978.

113. Супрунов Ю. К некоторым вопросам симпозиума "Алкоголь и патология внутренних органов". // Медицинская газета 2003; №46, с. 13.

114. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Дилатационная кардиомиопатия сегодня. // Сердечная недостаточность 2001; Т.З, №2.

115. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Мареев В.Ю. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности. // Терапевтический архив 2000; 72 (4), с. 75-77.

116. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Мареев В.Ю. и др. Влияние генов актина и дистрофина на развитие сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда и ДКМП. // Сердечная недостаточность 2000; Т.1, №1.

117. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. // Русский медицинский журнал 1999; №5, с. 4-8.

118. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы. // Молекулярная биология 1996; Т.30, Вып.З, с. 487-502.

119. Ускова О.В., Гендлин Г.Е., Строжаков Г.И. Ремоделирование левого желудочка у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность 2004; Т.5, №3.

120. Уткина М.Н., Рупасова Т.И., Швагер О.В. и др. Алкогольная кардиомиопатия в практике терапевтического стационара. // Кардиология стран СНГ 2006; Т.4,№1.

121. Ушкварок Л.Б. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов на механизмы развития апоптоза при хронической сердечной недостаточности. // Украинский Терапевтический Журнал 2006; №1, Березень.

122. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз (физиологическая гибель клетки). Киев «Витус», 1995. 24 с.

123. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН. // Сердечная недостаточность 2006; Т.7, №3, с. 112-115.

124. Фомина И.Г. и др. Пропафенон при восстановлении и сохранении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий: новые результаты исследования "ПРОМЕТЕИ". // Сердечная недостаточность 2006; Т.8, №11.

125. Фомина И.Г., Синицин В.Е., Синицина М.Г., Довголие С.А. и др. Аритмогенная дисплазия правого желудочка. // Вестник аритмологии 2003, №31.

126. Хансон К.П. Апоптоз: современное состояние проблемы // Изв. РАН. Сер. биол. 1998; №2, с. 131-141.

127. Хансон К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине. // Вопросы медицинской химии 1997; Т.43, Вып.5, с. 402-415.

128. Хлапов А.П., Вечерский Ю.Ю., Рязанцева Н.В. и др. Роль апоптоза кардиомиоцитов в механизмах ишемического ремоделирования миокарда. // Бюллетень сибирской медицины 2008; №3, с. 33-38.

129. Цыган В.Н., Булавин Д.В., Марьянович А.Т. и др. Роль апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний. Программируемая клеточная гибель. Под ред. Новикова B.C. СПб «Наука», 1996. с. 104-119.

130. Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н. Апоптоз. // Архив патологии 1996; Т.58, №5, с. 71-74.

131. Чуканова Е.И. Применение магния в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Трудный пациент 2008; Т.6, №5-6, с. 4-8.

132. Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме. // Успехи биологической химии 2007; Т.47, с.3-52.

133. Шемарова И.В. Пути передачи апоптотических сигналов в клетках эукариот. // Цитология 2007; Т.49, №3, с. 229-242.

134. Шикарова P.M., Галявич А.С. и др. Эхокардиографические параметры при хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность, 2007, Т.8, №2 (40), с. 84-85.

135. Шиллер Н.Б., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Издание 2. М., «Практика», 2005. 344 с.

136. Широкова А.В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки. // Цитология 2007; Т.49, №5, с. 385-394.

137. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. // Иммунология 1998; № 2, с. 9-13.

138. Шляхто Е.В., Гудкова А .Я., Киселев И.О., Костарева А.А. Молекулярно-генетические основы и особенности клинического течения семейных форм дилатационной кардиомиопатии. // Вестник аритмологии 2003; №31.

139. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни. // Артериальная гипертензия 2003; 8 (3), с. 107-113.

140. Шляхто Е.В., Костарева А.А., Семернин Е.Н. и др. Кардиомиопатии, связанные с мутациями гена десмина. // Артериальная гипертензия 2008; Т. 14, №2, с. 56-62.

141. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. Том 2. М., «Мир», 1996.

142. Шулутко Б.И. Внутренние болезни. Лекции для студентов и врачей. Л., 1991.-592 с.

143. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. Тверь, «Триада», 2003.

144. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. //Иммунология 1998; №2, с. 9-13.

145. Яблучанский Н.И. Атеросклероз больше чем воспаление. // Medicus Amicus 2002; №1, с. 1-4.

146. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология 1996; Т.6, с. 10-23.

147. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б.Мороза. М., «Медицина», 2001 (2005). с. 13-56.

148. Abraham W.T. // J. Card. Fail. 2000; Vol.6 (4): P.369-80.

149. Adamopoulos S. The growth hormone is effective in a dilated cardiomyopathy.// Eur. Heart J. 2003; Vol.24: P.2186-2196.

150. Adams, J.M., Cory, S. // Science 1998; Vol.281: P.1322-1326.

151. Adamson P.B., Vanoli E. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001; Vol.37(6): P.1741-1748.

152. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analyses of small and large studies in whites. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000; Vol.20: P.484-492.

153. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. et al. Nitric oxidi medeated apoptosis in murine peretoneal macrophages. // J. Immunol. 1993; Vol. 150(11): P.5080-5085.

154. Aravind L., Dixit V.M., Koonin E.V. // Trends Biochem. 1999; Sci., 24, P.47-53. •

155. Arbustini E., Diegoli M., Pilotto A. et al. Mitochondrial DNA mutations and CMP. In Advances in cardiomyopathies. // Springer 1997; P.l 17-127.

156. Arbustini E., Pilotto A., Repetto A. et al. Autosomal dominant dilated cardiomyopathy with atrioventricular block: a lamin A/C defect-related disease. // J. American College of Cardiology 2002; Vol.39: P.981-990.

157. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. Apoptosis. The role of the endonuclease. // Am. J. Pathol. 1990 Mar; Vol. 136(3): P.593-608.

158. Arrebola F., Zabiti S., Cacizares F.J. et al. Changes in intracellular sodium, chlorine, and potassium concentrations in staurosporine-induced apoptosis. // J. Cell. Physiol. 2005; Vol.204: P.500-507.

159. Ashkenasi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation. // Science 1998; Vol.281: P.1305-1308.

160. Azzawi M., Hasleton P. Tumor necrosis factor alpha and cardiovascular system: its role in cardiac allograft anf heart disease. // Cardiovasc. Res. 1999; Vol.850: P.9.

161. Bachinski L., Roberts R. Causes of Dilated Cardiomyopathy. // Cardiology Clinics. 1998; Vol. 16(4): P.603-10.

162. Badorff C, Lee G, Lamphear В et al. Enteroviral protease 2A cleaves dystrophin: evidence of cyroskeletal disruption in an acquired cardiomyopathy. // Nature Medicine. 1999; Vol.5.3: P.320-326.

163. Baker S.J., Markowitz S., Fearon E.R. et al. Suppression of human с olorectal carcinoma cell growth by wild-type p53. // Science 1990; Vol.249: P.912-915.

164. Banasiak KJ., Burenkova O., Haddad G.G. Activation of voltage-sensitive sodium channels during oxygen deprivation leads to apoptotic neuronal death. // Neuroscience 2004; Vol.126: P.31-44.

165. Barbiero G., Duranti F., Bonelli G., Amenta J.S., Baccino F.M. Intracellular ionic variations in the apoptotic death of L cells by inhibitors of cell cycle progression. // Exp. Cell Res. 1995; Vol.217: P.410-418.

166. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families. // New Engl. J. Med. 1996; Vol.334: P. 1717-25.

167. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A. et al. Release of nitric oxide during the T-cell-independent pathway of macrophage activation. // J. Immunnol. 1993; Vol. 150(3): P.888-95.

168. Beckman G., Birgander R., Sjalander A. et al. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? // Hum. Hered. 1994; Vol.44: P.266-270.

169. Benson R.S., Heer S., Dive C., Watson A J. Characterization of cell volume loss in CEM-C7A cells during dexamethasone-induced apoptosis. // Amer. J. Physiol. 1996; Vol.270: P.l 190-1203.

170. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. // J. Rheumatol. 1999; Vol.26: P. 16-21.

171. Bies R.D., Maeda M., Roberds S.L. et al. A 5" dystrophin duplication mutation causes membrane deficiency of alpha-dystroglycan in a family with X-linked cardiomyopathy. // J.Mol.Cell.Cardiol. 1997; Vol.29: P.3175-88.

172. Bione S, D'Adamo P, Maestrini E et al. A novel X-linked gene G4,5 is responsible for Barth syndrome. // Nature Genetics 1996; Vol.12: P.385-389.

173. Birgander R., Sjalander A., Rannug A. et al. p53 polymorphisms and haplotypes in lung cancer. // Carcinogenesis 1995; Vol.16: P.2233-2236.

174. Bishopric N.H., Andreka P., Slepak Т., Webster K.A. Molecular mechanisms of apoptosis in the cardiac myocyte. // Curr. Opin. Pharmacol. 2001; Vol.1: P. 141-150.

175. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. // Am. Heart J. 1998; Vol.135: P.181-186.

176. Bonafe M., Salvioli S., Barbi C. et al. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death. // Cell Death Differ. 2004; Vol.11: P.962-973.

177. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. // Hypertension 1994; Vol.24: P.63-9.

178. Bonne G, Barietta M, Varnous S et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscle dystrophy. // Nature Genetics 1999; Vol.21: P.285-288.

179. Bonne G., Muchir A. Spectrum of mutations in laminin A/C gene implicated in a new form of DCMP with conduction defects and muscular dystrophy. // Circulation 1999; Vol.l00(18): P.255.

180. Bossy-Wetzel E., Newmeyer D.D., Green D.R. // EMBO J. 1998; Vol.17: P.37-49.

181. Bowles K., Gajarski R., Porter P. et al. Gene mapping of familial autosomal dominant DCMP to chromosome 10q21-23. // J. Clin Invest 1996; Vol.98: P.1355-60.

182. Bowles N. The molecular biology of dilated cardiomyopathy. // Eur. Heart. J. 2002; Vol.4, Suppl.I: P. 12-17.

183. Bozkurt В., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. // Circulation 1998; Vol.97: P.l382-91.

184. Bristow M. Why does the myocardium fail? Insights from basic science. // Lancet 1998; Vol.352: P.8-14.

185. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardimyopathy. // Circulation 1999; Vol.97: P.1340-1341.

186. Burg E.D., Remillard C.V., Yuan J.X. K+ channels in apoptosis. // J. Membr. Biol. 2006; Vol.209: P.3-20.

187. Butler R., Morris A.D., Struthers A.D. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular disease. // Clin. Sci. 1997; Vol.93: P.391-400.

188. Caporaso N., Goldstein A. Issues involving biomarkers in the study of the genetics of human cancer. Review. // Sci. Publ. 1997; Vol.142: P.237-50.

189. Chen P.L., Chen Y., Bookstein R., Lee W.H. Genetic mechanisms of tumor suppression by the human p53 gene. // Science 1990; Vol.250: P.1576-1580.

190. Chugh S.S., Shen W.K., Luria D.M., Smith H.C. First evidence of premature ventricular complex-indused cardiomyopathy: a potentially reversible cause of heart failure. //J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2000; Vol.11, N3: P.328-329.

191. Cohen, G.M. //Biochem. J. 1997; Vol.326: P.l-16.

192. Cohn J.N. Beta-blockers in heart failure. // Eur. Heart J. 1998; Vol.19, Suppl. F: P.52-55.

193. Colucci W.S. Apoptosis in the heart. // New Engl. J. Med. 1996; Vol.335: P. 1224-6.

194. DAdamo P., Fassone L., Gedeon A. et al. The X-linked gene G4,5 is responcible for different infantile dilated cardiomyopathies. // Am. J. Hm. Genet. 1997; Vol.61: P.862-7.

195. Daehmlow S, Erdmann J, Knueppel T et al. Movel mutations in sarcomeric protein genes in dilated cardiomyopathy. // Biochemical and Biopgysical Research Communications 2002; Vol.298: P.l 16-120.

196. Dalakas M, Park K, Semino-Mora С et al. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene. // New England J. Medicine 2000; Vol.342: P.770-780.

197. Dame T. The metabolic disturbance of the NOS neuronal isoform in a dilated cardiomyopathy. // Lancet 2004; Vol.363: P. 1365-7.

198. Deckwerth T.L., Johnson E.M. Jr. // J. Cell Biol. 1993; Vol.123: P.1207-1222.

199. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H. et al. Caspase activation and mitochondrial cytochrome С release during hypoxia mediated apoptosis of adult ventricular myocytes. //J. Mol. Cell. Cardiol. 2000; Vol.32: P.53-63.

200. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the vesnarinone trial. // Circulation 2001; Vol.103, N16: P.2055-2059.

201. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. // Circ. Res. 1995; Vol.77: P.863-8.

202. Duanxiang L, Tapscoft T, Gonzalez О et al. Desmin mutation responsible for idiopathic dilated cardiomyopathy. // Circulation 1999; Vol.100: P.461-464.

203. Dumont P., Leu J.I., Delia Pietra A.C. 3rd, George D.L., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. // J. Nat. Genet. 2003; Vol.33, N3: P.357-365.

204. Dupont E., Matsushita Т., Kaba R.A., Vozzi С. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001; Vol.33(2): P.359-71.

205. Dzau V.J., Horiucbi M. Differentiai expression oi andiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis. // Europ. Heart J. 1996; Vol.17: P.978-80.

206. Eguchi Y., Shimizu S., Tsujimoto Y. // Cancer Res. 1997; Vol.57: P.1835.

207. Elliot P. Diagnosis and management of dilated cardiomyopathy. // Eur. Heart. J. 2000; Vol.84: P. 106-112.

208. Elsasser A., Vogt A.M., Nef H.M., et al. Human hibernating myocardium is jeopardized by apoptotic and autophagic cell death. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004; Vol.43: P.2191-2199.

209. Emery A. Duchenne muscular dystrophy. -2nd edn. // Oxford University Press, 1993; Vol.3: P.143-148.

210. Enari, M., Sakahira, H., Yokoyama, H. et al. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. // Nature 1998; Vol.391: P.43-50.

211. Fatkin D., MacRae C., Sasaki T. et al. Missense mutation in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction system disease. // New England J. Medicine 1999; Vol.341: P.l715-1724.

212. Fauchier L., Babuty D., Poret P. et al. Comparison of long-term outcome of alcoholic and idiopathic dilated cardiomyopathy. // European Heart Journal 2000; Vol.21 (4): P.306-314.

213. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. // Am. Col. Cardiol. 2000; Vol.35: P.537-544.

214. Fernandez-Segura E., Cacizares F.J'., Cubero M.A. et al. Changes in elemental content during apoptotic cell death studied by electron probe X-ray microanalysis. // Exp.Cell Res. 1999; Vol.253: P.454-462.

215. Fernandez-Sola J., Estruch R., Grau J.M. et al. The relation of alcoholic myopathy to cardiomyopathy. // Ann Intern Med. 1994; Vol.120: P.529-536.

216. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with various degrees of congestive heart failure. // Circulation 1995; Vol.92: P.1479-1486.

217. Feuerstein G., Yue T-L., Ma X., et al. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. // Prog. Cardiovasc Dis. 1998; Vol.41, Suppl.l: P. 17-24.

218. Franco R., Bortner C.D., Cidlowski J.A. otential roles of electrogenic ion transport and plasma membrane depolarization in apoptosis. // J. Membr. Biol. 2006; Vol.209: P.43-58.

219. Franz W.M., Cremer M., Herrmann R., Grunig E., Fogel W., Scheffold Т., Goebel H.H., Kircheisen R'. et al. X-linked dilated cardiomyopathy. Novel mutation-of the dystrophin gene. // Ann NY Acad. Sci. 1995; Vol.752: P.470-491.

220. Frisso G, Sampaolo S, Pastore L et al. Novel deletion at the M and P promoters of human dystrophin gene associated with Duchenne muscular dystrophy. // Neuromuscular Disorders 2002; Vol.12: P.494-497.

221. Fuster V., O'Rourke A.R., Walsh R.A. et al. Hurst4 s the heart. Manual of cardiology. 2001, P. 2400.

222. Gill C., Mestril R., Samali A. Losing heart: the role of apoptosis in heart disease a novel therapeutic target? // FASEB J. 2002; Vol.16: P.133-146.

223. Gold R.L., Haffajee C.I., Charos G. et al. // Am. J. Cardiol, 1986; Vol.57: P. 124-127.

224. Goldfarb L, Park K, Cervenakova L et al. Missense mutation in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy. // Nauret Genetics 1998; Vol.19: P.402-403.

225. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A. et al. Reperfusion injiury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. // J. Clin. Invest. 1994; Vol.94: P. 1621-1628.

226. Graeber T.G., Peterson J.F.,Tsai M. et al. // Mol. and Cell. Biol. 1994; Vol.14: P.6264-6277.

227. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. // Science 1998; Vol.281(5381): P.1309-12.

228. Green D.R. // Cell 1998; Vol.94: P.695-698.

229. Gregori D., Rocco C., di Lenarda C. et al. Estimating the frequency of familial dilated cardiomyopathy. // Circulation 1996; Vol.94: P. 1-6.

230. Guerra S., Leri A., Wang X. et al. Myocyte death in the failing human heart is gender dependent. // Circ. Res. 1999; Vol.85, N9: P.856-866.

231. Guillo P., Mansourati J., Maheu B. et al. Long-term prognosis in patients with alcoholic cardiomyopathy and severe heart failure after total abstinence. // Am. J. Cardiol. 1997; Vol.79: P.1276-1278.

232. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J. et al. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts. // Circ. Res. 1999; Vol.85: P.272-279.

233. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Mechanisms of apoptosis in the heart // J. Clin. Immunol. 2003; Vol.23, N6: P.447-459.

234. Guttenplan N., Lee C., Frishman W.H. Inhibition of myocardial apoptosis as a therapeutic target in cardiovascular disease prevention: focus on caspase inhibition // Heart Dis. 2001; Vol.3, N5: P.313-318.

235. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. // Lancet 1996; Vol.93: P.704-711.

236. Hadj A., Pepe S., Marasco S. et al. The principles of metabolic therapy for heart disease. // Heart Lung Circ. 2003; Vol.12, Suppl.2: P.55-62.

237. Hasper D. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. // Eur. Heart J. 1998; Vol.19: P.761-765.

238. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. //Review. Circ. Res. 1998; Vol.82: P.llll-1129.

239. Hedgecock E.M. et al. // Science 1983; Vol.220: P.1277-1279.

240. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A. et al. Cytokins mRNA expression in postischemic reperfusion myocardium. //Am. J. Pathol. 1995; Vol.l46(2): P.419-28.

241. Hijikata T, Marukami T, Imamura M et al. Plectin is a linker of intermediate filaments to Z-disks in skeletal muscle fibers // J. Cellular Science 1999; Vol.112: P.867-876.

242. Hirano A., Nagai H., Harada H. et al. Two novel single-nucleotide polymorphisms of the Caspase-9 gene in the Japanese population. // Genes and Immunity 2001 April; Vol.2, N2: P.l 17-118.

243. Ho K.K.L., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; Vol.22: P.l39-142.

244. Hoffman E., Brown R., Kunkel L. Dystrophin: the protein product of the Duchene muscular dystrophy locus. // Cell 1987; Vol.51: P.919-928.

245. Hogg N., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta // Endothelium 1999; Vol.7: P.35-49.

246. Ingber D. Tensegrity: the architectural basis of cellular mechanotransduction. // Annual Review of Physiology 1997; Vol.59: P.575-599.

247. Ivashkin V.T. et al. Specific Characteristics of the clinical course of alcoholic cardiomyopathy differentiated from idiopathic dilated cardiomyopathy. // Russian American Medical association Journal, 2005.

248. Iwata M., Yoshikawa Т., Baba A., Anzai T. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001; Vol.37(2): P.418-24.

249. Jaggarao N.S.V., Nanda A.S., Daubert J.P. Ventricular tachycardia induced cardiomyopathy: improvement with radiofrequency ablation. // PACE 1996; Vol.19, N4(Pt.l): P.505-508.

250. Janicke R.U., Sprengart M.L., Wati M.R., Porter A.G. Caspase 3 is required for DNA fragmentation and morfologi cal changes associated with apoptosis // J. Biol. Chem. 1998; Vol.273: P. 9357-9360.

251. Kaistura J., Cheng W., Sarangarajan R. et al. Necrotic and apoptotic myocite cell death in the aging heart of Fischer 344 rats. // Ann. J. Physiology 1992; Vol.271: P.1215-1228.

252. Kaistura J., Leri A., Finato N. et al. Myocyte proliferation in end stage cardiac failure in humans. // Proc. Natt. Acad. Sci. USA 1998; 95, Vol.15: P.8801-8805.

253. Kannel W.B., Belanger A.J. Epidemiology of heart failure. // Am. Heart J. 1991; Vol.121: P.951-957.

254. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phemomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer 1972; Vol.26: P.239-257.

255. Khoynezhad A., Jalali Z., Tortolani A.J. Apoptosis: Pathophysiology and therapeutic implications for the cardiac surgeon. // Ann. Thorac. Surg. 2004; Vol.78: P.l 109-1118.

256. Kidd VJ. // Annu. Rev. Physiol. 1998; Vol.60: P.533-573.

257. Kim H.S., Hwang K.K., Seo J.W. et al. Apoptosis and regulation of Bax and Bcl-X proteins during human neonatal vascular remodeling. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000; Vol.20: P.957.

258. Kockx M.M., Knaapen M.W.M. The role of apoptosis in vascular disease // J. Pathol. 2000; Vol.190: P.267-280.

259. Koller Strametz J., Pacher R., Fery B. et al. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heart failure: relation to its soluble receptor II, interleukin 6 and neurohumoral variables. // J. Heart Lung Transplant. 1998; Vol.17: P.356-362.

260. Krahn A.D., Manfreda J. et al. // Am. J. Med. 1995; May, Vol.98(5): P.476-84.

261. Lang F., Shumilina E., Ritter M., Gulbins E. et al. Ion channels and cell volume in regulation of cell proliferation and apoptotic cell death. // Contrib. Nephrol. 2006; Vol.152: P.142-160.

262. Lasar V., Hazard F., Bertin F. et al. Simple sequehce repeat polymorphism within the p53 gene. // Oncogene 1993; Vol.8: P. 1703-1705.

263. Laviades C., Varo N., Diez J. Transforming growth factor-a in hypertensives with cardiorenal damage. // Hypertension 2000; Vol.36: P.517-522.

264. Leiden J.M. The genetics of dilated cardiomyopathy emerging clues to the puzzle. //New Engl. J. Med. 1997; Vol.337: P.1080-1.

265. Levine В., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med. 1990; Vol.323: P.236-241.

266. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I. et al. Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 1997; Vol.91: P.479-489.

267. Liu X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., Wang. X. // Cell 1996, Vol.86: P.147.

268. Liu X., Zou H., Slaughter C., Wang X. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. // Cell 1997; Vol.89: P.175-184.

269. Maeda M., Holder E., Lowes B. et al. DCMP associated with deficiency of the citosceletal protein metavinculin. // Circulation 1997; Vol.95: P. 17-20.

270. Mahon N.G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002; Vol.39: P.455-462.

271. Malhotra R., Brosius F.C. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes. // J. Biol. Chem. 1999; Vol.274: P. 12567-75.

272. Malkin D. p53 and the Li-Fraumeni syndrome. // Biochim. Biophys. Acta. 1994; Vol.1198: P.197-213.

273. Malkin D., Li F.P., Strong L.C. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. // Science 1990; Vol.250: P.1233-1238.

274. Maisch B. Is familial cardiomyopathy always genetic? // 22 Congress of European Society of Cardiology 2000; 28 Aug. Amsterdam.

275. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis: an overview of cell death. // Am. J. Pathol. 1995; Vol.146: P.3-15.

276. Mangin L., Charron P., Tesson F. Familial DCMP: clinical features in french families. // Eur. J. Heart Failure 1999; Vol.1: P.353-61.

277. Manolio Т., Baughman K., Rodenheffer R. et al. Prevalence and ethiology of Dilated Cardiomyopathy. // Am. J. Cardiol. 1992; Vol.69: P. 1458-66.

278. Marantonietta Cicoira The influence of spironolactone on a cardiac insufficiency is conditioned by the genetic factors. // Am. J. of Medicine 2004; Vol.116: P.657-661.

279. Massaeri H., Pierce G.N. Involvement of lipoprotein, free radicals and calcium in cardio vascular disease process. // Cardiovasc. Res. 1995; Vol.29(5): P.597-603

280. McCarthy J.V., Cotter T.G. Cell shrinkage and apoptosis: a role for potassium and sodium ion efflux. // Cell Death Differ. 1997; Vol.4 : P.756-770.

281. McCarthy, N.J., Whyte, M.K.B., Gilbert, C.S., Evan, G.I. Inhibition of Ced-3/ICE-related proteases does not prevent cell death induced by oncogenes, DNA damage, or the Bcl-2 homologue Bak. // J. Cell Biol. 1997; Vol.136: P.215-227.

282. McConkey D.J., Zhivotovsky В., Orrenius S. Apoptosis-molecular mechanisms and biomedical implications. //Molec. Aspects. Med. 1996; Vol.17: P.l-110.

283. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A., McKenna W. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with ceratoderma (Naxos disease). // Lancet 2000; Vol.355: P.2119-2127.

284. Mestroni L, Rocco C. et al. Advances in molecular genetics of dilated cardiomyopathy. // Cardiology Clinics 1998; Vol.16: P.603-609.

285. Michalovitz D., Halevy O., Oren M. p53 mutations gains or losses. // J. Cell. Biochem. 1991; Vol.45: P.22-29.

286. Milasin J., Muntoni F., Severini G.M., Bartolini L. et al and HMD Study Group. A point mutation in the 54 splice site of the dystrophin gene first intron responsible for X-linked dilated cardiomyopathy. // Hum. Mol. Genet. 1996; Vol.5: P.73-9.

287. Milner D., Taffet G., Wang X. et al. The absence of desmin leads to cardiomyocyte hypertrophy and cardiac dilation with compromised systolic function // J. Molecular and Cellular Cardiology 1999; Vol.31: P.2063-2076.

288. Miyashita Т., Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene. // Cell 1995; Vol.80: P.293-299.

289. Monaco A., Bertelson C., Leichti-Gallati S. et al. An explanation for the phenotypic differences between patients bearing partial deletions of the DMD locus. // Genomics 1988; Vol.2: P.90-95.

290. Mullenbach R., Lagoda P.J., Welter C. An efficient salt-chloroform extraction of DNA from blood and tissues. // Trends Genet. 1989; Vol.5: P.391.

291. Munoz-Marmol A., Strasser G., Isamat M. et al. A dysfunctional desmin mutation in a patient with severe generalized myopathy. // Procedures of National Academy of Science USA 1998; Vol.95: P.l 1312-11317.

292. Muntoni F., Cau M., Ganau A., Congiu R. et al. Brief report: deletion of the dystrophin muscle-promoter region associated with X-linked dilated cardiomyopathy. // New Engl. J. Med. 1993; Vol.329: P.921-5.

293. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. et al. A mutatio in the dystrophin gene selectively affecting dystrophin expression in the heart. // J. Clin. Invest. 1995; Vol.96: P.693-9.

294. Murphy R. The recessive gene of the idiopathic dilated cardiomyopathy. // Lancet 2004; Vol.363: P.371-2.

295. Nagata S. Apoptosis by death factor. // Cell 1997; Vol.88: P.355-365.

296. Naito M., David D., Michelson E.L. et al. // Am. Heart J. 1993; Vol.106: P.284-91.

297. Nigro G., Politano L., NigroV. et al. Mutation of dystrophin gene and cardiomyopathy.//Neuromuscular Disorders 1994; Vol.4: P.371-379.

298. Nolte F., Friedrich O., Rojewski M. et al. Depolarization of the plasma membrane in the arsenic trioxide (As203)- and anti-CD95-induced apoptosis in myeloid cells. // FEBS Lett. 2004; Vol.578: P.85-89.

299. Obayashi Т., Tsuji K., Tanaka A. et al. Mitochondrial DNA mutation as a cause of heart failure. // Eur. J, Heart Failure 1999; Vol.1, N1: P.72.

300. O'Callghan C.J., Williams B. Mechanical strain induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of transforming growth factor-al. // Hypertension 2000; Vol.36: P.319-324.

301. Oliver F.J., Menissier de Murcia J., Nacci C. et al. Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly (ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice. // EMBO (Eur. Mol. Biol. Organ.) J. 1999; Vol.18: P.4446-4454.

302. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in failing human heart. // New Engl. J. Med. 1997; Vol.336: P.l 131-41.

303. Olson Т., Doan T. Hypertrophic and dilated CMP are caused by mutations in the cardiac actin gene. // Circulation 1999; Vol.100 (18): P.3256.

304. Olson Т., Keating M. Mapping a cardiomyopathy locus to chromosome 3p22-p25. // J. Clin. Invest. 1996; Vol.97: P.528-32.

305. Olson T.M., Michels V.V., Thibodeau S.N., Tai Y.S., Keating M.T. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure. // Science 1998; Vol.280: P.750-2.

306. Ortiz-Lopez R., Li H., Su J. et al. Evidens for a dystrophin missense mutation as a cause of X-linked dilated cardiomyopathy. // Circulation 1997; Vol.95: P.2434-40.

307. Oppenheim R.W. // Ann Rev Neurosci. 1991; Vol.14: P.453-501.

308. Oral N., Kapadia S., Nakano M. et al. Tumor necrosis Factor alfa and Falling Human Heart. // Clin. Cardiology 1995; Vol.18, Suppl. IV: P.20-7.

309. Oren M. The p53 cellular tumor antigene: gene structure, expression and protein properties. // Biochim. Biophys. Acta. 1985; Vol.823: P.67-78.

310. Orth K., Chinnaiyan A.M., Carg M., Froelich С .J., Dixit V.M. // J. Biol. Chem. 1996; Vol.271: P.16443.

311. Packer D.L., Bardy G.H., Worley S.J. et al. // Am. J. Cardiol. 1996; Vol.57: P.563-70.

312. Pim D., Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression. // Int. J. Cancer 2004; Vol.108: P. 196-199.

313. Prosser J., Condie A., Biallelic A. Polymorphism of the human p53 gene. // Nucleic Acids Res. 1991; Vol.11, N19: P.4799.

314. Quaini F., Cigola E., Lagrasta C. et al. End-stage cardiac failure in humans is coupled with the induction of proliferating cele nuclear mitotic diversion in ventricular myocytes. // Circ. Res. 1994; Vol.75: P. 1050-1063.

315. Rauchhaus M., Dohner W., Koloczek V. et al. Systemically measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure. //J. Am. Coll. Cardiol. 2000; Vol.35, Suppl.A: P.l 183.

316. Regula K.M., Kirshenbaum L.A. Apoptosis of ventricular myocytes: a means to an end. // J. Mol. Cell. Cardiology 2005; Vol.38: P.3-13.

317. Remillard C.V., Yuan J.X. Activation of K+ channels: an essential pathway in programmed cell death. // Am. J. Cell. Mol. Physiol. 2004; Vol.286: P.49-67.

318. Ruppert V., Maisch B. Mitochondrial-DNA mutations in pts with DCMP. // Eur. J. Heart Failure 1999; Vol.1, N1: P. 16.

319. Rywik S.L., Wagrowska H., Broda G., Sarnecka A. Heart failure in patients seeking medical help at outpatients clinics. Part I. General characteristics. // Eur. J. Heart Fail. 2000; Vol.2 (4): P.413-421.

320. Sadoshima J. Cytokine actions of angiotensin II. // Circ. Res. 2000; Vol.86: P.l187-89.

321. Samani N.J., Thompson J.R., O'Toole L. et al. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction. // Circulation 1996; Vol.94: P.708-12.

322. Sanders R., Williams M.D. Apoptosis and Heart Failure. // New Engl. J. Med. 1999; Vol.10, N341: P.759-760.

323. Sanderson J., Yu C., Young R. et al. Influence of gene polymorphisms of RAS on outcome in heart failure among Chinese. // Am. Heart J. 1999; Vol.137: P.653-57.

324. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997; Vol.29: P.716-24.

325. Shimizu Т., Numata Т., Okada Y. A role of reactive oxygen species in apoptotic activation of volume-sensitive Cl~ channel. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2004; Vol.101: P.6770-6773.

326. Shindo Т., Ikeda U., Ohkawa F. et al. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines. // Cardiovasc. Res. 1995; Vol.29, N6: P.813-8.

327. Sjalander A., Birgander R., Hallmans G. et al. p53 polymorphisms and haplotypes in breast cancer. // Carcinogenesis 1996; Vol.17: P.1313-16.

328. Slezak J., Tribulova N., Pristacova J. et al. Hydrogen peroxide changes in ischemic and reperfused heart. Cytochemistry and biochemical and X-ray microanalysis. // Am. J. Pathol. 1999; Vol.147: P.772-781.

329. Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases. // Eur. Respir. J. 1996; Vol.9: P.1293-1305.

330. Soussi Т., Caron de Fromentel C., May P. Structural aspects of the p53 protein in relation to gene evolution. // Oncogene 1990; Vol.5: P.945-952.

331. Srivastava S., Zou Z.Q., Pirollo K., Blattner W., Chang E.H. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with li-fraumeni syndrome. // Nature 1990; Vol.348: P.747-749.

332. Staessen J.A., Ginocchio G., Wang J.G. et al. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. // J. Cardiovasc. Risk 1997; Vol.4: P.401-22.

333. Sullivan A., Syed N., Gasco M. Polymorphism in wild-type p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo. // Oncogene 2004; Vol.23: P.3328-37.

334. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. et al. Idiopathic dilated cardiomyopathy: association with the hereditary haemochromatosis gene. // Eur. Heart J. 2000; Vol.21, Suppl. Aug.: P.934.

335. Takeda A., Takeda N. Stress signal to survival and apoptosis. //Ann NY Acad. Sci. 1999, Jun 30; Vol.874: P.427-35.

336. Tanaka U., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces with engances expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. // Circul. Res.1994; Vol.75(3): P.426-33.

337. Tedesco C., Reigle J., Bergin J.J. // Cardiovasc Nurs 2000; Vol. 14(4): P.38-56.

338. Thomas M., Kalita A., Labrecque S., Pim D., Banks L., Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically. // Mol. Cell Biol. 1999; Vol.19: P.1092-1100.

339. Thompson A.M., Anderson T.J., Condie A. et al. p53 allele losses, mutations and expression in breast cancer and their relationship to clinico-pathological parameters. // Int. J. Cancer 1992; Vol.20, N4: P.528-32.

340. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. // Science 1995; Vol.267, N5: P.1456-1462.

341. Thornberry N.A. Labeznik Yu. Caspases: Enemies within. // Science 1988; Vol.281: P.1312-1316.

342. Thornell L., Carlsson L., Mericskay M., Paulin D. Null mutation in the desmin gene gives rise to cardiomyopathy. // J. Molecular and Cellular Cardiology. 1997; Vol.29: P.2107-2124.

343. Torre-Amione G. et al. Влияние современной иммуномодулирующей терапии на течение и прогноз заболевания у пациентов с выраженной ХСН. // Am. Coll. Cardiol. 2004; Vol.44: P.l 181-1186.

344. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. et al. Genetic Basis of Dilated Cardiomyopathy. In: Advances in Cardiomyopathies. Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. // Springer 1998; P.89-96.

345. Tsujimoto, Y. Apoptosis and necrosis-intracellular ATP levels as a determinant for cell death modes. // Cell Death Diff. 1997; Vol.4: P.429-434.

346. Valenzuela A., Blanco J., Callebaut C., Jacotot E., Lluis C., Hovanessian A.G., Franco R. // J. Immunol. 1997; Vol.158: P.3721-3729.

347. Venkateshawar K. et al. The resting electrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker of prognosis in patients with chronic congestive heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999; Vol.33: P.145A.

348. Von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumour necrosis factor-alpha and the failing heart pathophysiology and therapeutic implications // Basic Res. Cardiology 2004; Vol.99, N1: P. 18-28.

349. Waters C. RBI Neurotransmissions. // Newsletter for Neuroscientist, 1997; XIII: Vol.2: P.27.

350. Watschinger В., Sayegh M.N., Hancock W.W. et al. Up-regulation of endothelin-1 mRNA and peptide expression in rat cardiac allografts with rejection• and atherosclerosis. // Am. J. Pathol. 1995; Vol. 146(5): P. 1065-72.

351. Weston A., Pan C., Ksieski B. et al. p53 haplotype determination in breast cancer. // Cancer Epid. Biom. Prevent. 1997; Vol.6: P.105-112.

352. Wietzer G., Milner D., Kim J. et al. Cytoskeletal control of myogenesis: a desmin null mutation blocks the myogenic pathway during embryonic stem cell differentiation. // Developmental Biology 1995; Vol.17: P.422-439.

353. Williams B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovascular remodeling. // Am. J. Cardiol. 2001; Vol.87, N8A: P.10-17.

354. Willians B.O., Remington L., Albert D.M. et al. Cooperative tumorigenic effects of germline mutations in Rb and p53. // Nature Genet. 1994; Vol.7: P.480-484.

355. Witte K.K., Clark A.L. Micronutrients and their supplementation in chronic cardiac failure. //Heart Fail Rev. 2006 Mar; Vol.l 1, N1: P.65-74.

356. Wolf P.A. et al. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. // Stroke 1999; Vol.22: P.983-988.

357. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. // Nature 1980; Vol.284: P.555-556.

358. Xiang K., Zheng Т., Sun D., Li J. The Relationship between angiotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Za Zhi 1998; Vol.15: P.9-12.

359. Xiong S. et al. Loss of Mdm4 results in p53-dependent dilated cardiomyopathy. // Circulation 2007 Jun; Vol.12: 115(23): P.2925-30.

360. Yahagi N., Shimano H., Matsuzaka T. et al. P53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease. // J. Biol. Chem. 2004; Vol.279, Issue 20: P.20571-20575.

361. Yamada Т., Horilichi M., Dzau V.S. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1996; Vol.93(l): P. 156-160.

362. Yokoyama, H., Okawa, K., Iwamatsu, A., Nagata, S. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. // Nature 1998; Vol.391: P.43-50.

363. Yue T.L. et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; Vol.263: P.92-98.

364. Yue T.L., Ma X.L., Wang X. et al. Possible involvement of stress-activates protein kinase signalling pathway and Fas receptor expression in prevention of ischemia-induced cardiomyocute apoptosis by carvedilol. // Circ. Res. 1998; Vol.82: P.166-174.

365. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R.R. Jr. Apoptosis: a potential target for discovering novel therapies for cardiovascular diseases. // Current opinion in chemical biology 1999; Vol.3: P.474-80.

366. Zalba G., San Jose G., Moreno M.U. et al. NADPH oxidase-mediated oxidative stress: genetic studies of the p22 (phox) gene in hypertension. // Antioxid Redox Signal 2005; Vol.7 (9-10): P.1327-1336.

367. Zamzami N., Marchetti P., Castedo M. et al. Sequential reduction of mitochondrial transmembrane potential and generation of reactive oxygen species in early programmed cell death. //J. Exp. Med. 1995 Aug; Vol.1, 182(2): P.367-377.

368. Zamzami N., Marchetti P., Castedo M. et al. Reduction in mitochondrial potential constitutes an early irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo.//J. Exp. Med. 1995; Vol.181: P. 1661-1672.

369. Zamzami N. et al. // FEBS Lett. 1996; Vol.384: P.53.

370. Zaugg C.E., Buser P.T. // Croat. Med. J. 2001; Vol.42(l): P.24-32.

371. Zurgil N., Schiffer Z., Shafran Y. et al. Fluorescein fluorescence hyperpolarization as an early kinetic measure of the apoptotic process. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; Vol.268: P.155-163.