Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Динамика клинических и метаболических показателей у больных ишемической болезнью сердца при лечении флювастатином

На правах рукописи

Бакулина Наталия Николаевна

РГБ ОД

/ ^ ОКТ 1333

Динамика клинических и метаболических показателей у больных ишемической болезнью сердца при лечении флювастатином

14.00.06-Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Самара - 1999 г.

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Г.П.

доктор медицинских наук, профессор Поляков В.П. кандидат медицинских наук, доцент Кузнецов С.И.

Оренбургская государственная медицинская академия

Защита состоится 1999г. в часов на

заседании диссертационного совета К084.27.04 при Самарском государственном медицинском университете (г. Самара. Московское шоссе,2а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан "ТО" с^-^О^Р 1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета^ доктор медицинских наук, профессор

рюков Н.Н.

РЩС, ¡40. ? - 0

Общая характеристика работы.

Актуальность исследования. Проблема профилактики и лечения ишсмической болезни сердца до сих пор является одной из наиболее актуальных в медицине.

Актуальность проблемы связана не только 9 высокой заболеваемостью ишемической болезнью сердца (ИБС), но и с высокими показателями смертности от сердечнососудистых заболеваний. (Чазов Е.И., 1991).

Данная проблема углубленно изучалась, что привело к появлению различных научных подходов к патогенезу ИБС. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что ИБС наиболее тесно патогенетически связана с атеросклерозом коронарных артерий. (Чазов Е.И., 1991).

В современнойтракговке патогенеза ИБС выделяют несколько основных процессов, взаимосвязанных и усиливающих взаимное патологическое влияние (Давиденкова Е.Ф. и соавт., 1989, Thompson G., 1991, Грацианский H.A., 1997):

1) Дислипопротеидемия и нарушение соотношения атерогенных и антиагерогенных липопротеидов плазмы крови;

2) Снижение аптиоксидантной активности и активизация процессов перекисного окисления липидов;

3) Избыточное накопление ионов кальция в эндотелиалыюй клетке;

4) Повышение агрегации тромбоцитов;

5) Дисфункция эндотелия, как локальная, так и генерализованная.

Исходя из этого, сформировалось мнение о том, что в лечении ИБС должны учитываться все патогенетические звенья развития заболевания (Cashin-Hemphill L., Mack W., et al., 1990; Barth J.D., Amtzenius A.C., 1991). Однако результаты применения современных способов лечения, направленных на различные звенья атеросклероза, разноречивы. Чаще всего лечение атеросклероза направлено, наряду с диетотерапией на фармакологическую коррекцию дислипопротевдемии. Ряд исследований показывают, что путем фармакологической терапии дислипопротеидемии как основного пускового момента развития атеросклероза и фактора риска ИБС можно в различные сроки (в зависимости от поражения) добиться стабилизации и даже обратного развития атеросклеротического процесса (Ilingworth D.R., Bacon S.P., Larsen K.K. et al., 1988; Yamamoto А., Нага H., Takaichi S. et al, 1988)

Наиболее эффективными в этом направлении являются препараты группы статинов, блокирующие фермент гидрооксиметилглютарил КоА-редуктазу (ГМГ- КоА-редуктаза) в печени. Фермент ГМГ - КоА редуктаза ингибирует биосинтез эндогенного холестерина в гепахоцитах, что приводит к стимуляции образования рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) и катаболизму холестерина. В результате снижается уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, повышается концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности. С помощью статинов можно добиться достаточно быстрой и стойкой нормализации изменений липидного обмена, что является условием для стабилизации и возможного обратного развития атеросклеротического процесса.

Одним из представителей группы статинов является флювастатин (лескол, производства швейцарской компании Новартис). Его влияние на липидный обмен является хорошо изученным (Петере Т.К. и соавт., 1995; Ольбинская Л.И. и соавт., 1996; Ивлева А.Я., 1997; Курильская Т.Е. и соавт., 1997; Карпов P.C. и соавт., 1997; Сусеков A.B. и соавт., 1998).

Однако неосвещенным остается вопрос о влиянии флювастатина на клинические

проявления ишемической болезии сердца, показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, структурно-функционального состояния мембран, белкового обмена, толерантность к физической нагрузке.

В настоящее время роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксвдантной системы (АОС) в механизмах атерогенеза и развития ИБС считается одной из ведущих (Рябов С.И. и соавт., 1995; Волгарев М.Н. и соавт., 1993; Чуднова В.В. и соавт., 1994; Визир А.Д. и соавт., 1995).

Данный факт побудил нас к изучению в динамике показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у больных ИБС, получавших флювастагин.

В последние годы признан высокоинформативным для характеристики состояния больного и эффективности проводимого лечения многокомпонентный критерий -качество жизни (КЖ), включающий физический, эмоциональный и социальный статус больного. (Либис P.A., Коц Я.И., 1995). Определение КЖ широко применяется в кардиологии для оценки проводимой терапии наряду с традиционными функциональными, биохимическими и другими методиками. Представляет интерес возможность комплексной оценки фармакотерапии дислипидемии при ИБС с включением изучения динамики метаболических, клинических показателей и качества жизни. Это положение послужило причиной изучения влияния флювастатина на динамику клинических, метаболических показателей и качества жизни у больных ИБС.

Цель работы—оценить влияние курсового лечения флювастатином на клинические, метаболические показатели и качестю жизни у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования.

1. Исследовать изменение клинических показателей и качества жизни у больных ишемической болезнью сердца при лечении флювастагином.

2. Сравнить информативность различных методик оценки качества жизни больных ишемической болезнью сердца.

3. Изучить динамику показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у больных ишемической болезнью сердца при лечении флювастатином.

4. Исследовать изменения в липидном обмене и белковом профиле под влиянием терапии флювастатином.

Решение поставленных задач осуществлялось на базе кафедры и клиники факультетской терапии СГМУ под руководством Заслуженного врача России, д. м. п., профессора Кузнецова Г.П. и Областного клинического кардиологического диспансера (главный врач - Заслуженный врач России Усенко В.И.).

Научная новизна.

Впервые показано, что курсовая терапия флювастатином положительно влияет на клинические показатели, качество жизни и не ухудшает показатели толерантности к физической нагрузке у больных ИБС. В работе проведено сравнительное изучение информативности анкеты «Качество жизни больных стенокардией» и Миннесотского теста «Жизнь с сердечной недостаточностью», выявлена возможность применения показателей качества жизни как дополнительных критериев оценки эффективности проводимой гиполипидимической терапии у больных ИБС.

Получены новые сведения, раскрывающие механизмы влияния терапии флювастатином на процессы перекисного окисления липидов и на состояние антиоксидантной системы плазмы крови и эритроцитов у больных ИБС с гиперхолестеринемией, Установлены новые данные об изменении структурно-функционального состояния мембран эритроцитов после лечения флювастатином.

В работе впервые показана эффективность и безопасносгь флювастатина при лечении выраженной гиперхолестеринемии (уровень общего холестерина в крови более 6,5 ммоль/л). Впервые получены данные об изменениях в пластическом и энергетическом профилях белкового обмена под влиянием терапии флювастатином.

Установлены взаимосвязи между изменениями в метаболических процессах, клиническими проявлениями и качеством жизни больных ИБС при лечении флювастатином. Таким образом, в работе впервые проведена комплексная оценка эффективности курсовой фармакотерапии флювастатином на примерах влияния препарата на клинические и метаболические показатели, толерантность к физической нагрузке, качество жизни у больных ИБС.

Практическая значимость

1. Полученные данные позволяют рекомендовать более широкое использование флювастатина в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией. Практически важным является показанная эффективность и безопасность флювастатина при выраженной гиперхолестеринемии.

2. Флювастатин можно рекомендовать не только в качестве гиполипидемического средства при ИБС, но и как препарат, достигающий антиоксидантного эффекта за счет уменьшения субстрата для свободнорадикального окисления липидов.

3. Показатели КЖ могут быть использованы как дополнительные информативные критерии оценки эффективности проводимой гиполипидемической терапии. Комплексная оценка эффективности фармакотерапии дислилидемии при ИБС должна включать в себя изучение динамики клинических проявлений, качества жизни, инструментальных и биохимических показателей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Фармакотерапия флювастатином в течение 12 недель оказывает положительное влияние на клинические показатели и качество жизни у больных ишемической болезнью сердца.

2. Курсовое лечение флювастатином приводит к снижению интенсивности процессов ПОЛ в плазме крови и эритроцитах больных ИБС с гиперхолестеринемией, нормализует показатели системы антиоксидантной защиты организма, увеличивает электродиффузионный потенциал пробоя мембран эритроцитов.

3. Флювастатин является эффективным и безопасным препаратом для лечения дислипидемии у больных с ишемической болезнью сердца и оказывает положительное влияние на показатели белкового и энергетического обмена.

4. Флювастатин оказывает воздействие на различные виды обмена (липидный, белковый, энергетический), что положительно влияет на метаболическое обеспечение деятельности сердечно-сосудистой системы и способствует повышению эффективности терапии больных ИБС с дислипидемией.

Внедрение полученных данных. Результаты исследования внедрены в практику клиники факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета (СГМУ), Областного клинического кардиологического диспансера. Ряд теоретических положений и практических выводов используется в преподавании курса кардиологии студентам IV и VI курсов.

Апробация работы проведена на заседании кафедры факультетской терапии. Результаты исследований были доложены на конференциях студентов и молодых ученых (1991-1994 гг.) Самарского государственного медицинского университета; на практических конференциях клиники факультетской терапии и Самарского областного общества терапевтов (1995-1998 гг.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, приложений. Работа изложена иа 155 листах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 9 таблицами, одним клиническим примером. В работе использовано 348 источников, из них 169 отечественных и 179 зарубежных источников.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Обследовано 72 человека, из них 47 больных ИБС и 25 практически здоровых лиц.

Критериями включения в исследование являлись:

1) Уровень общего холестерина (ОХС) 6,5 - 7,8 ммоль/л.

2) Наличие одного или нескольких факторов риска развития ИБС (артериальная гилертензия, курение, сахарный диабет, избыточная масса тела, семейная отягощенность по ИБС).

3) Наличие у больною ишсмической болезни сердца.

Критериями исключения из исследования были:

1) Наличие у больных активных заболеваний печени или почечной недостаточности.

2) Непереносимость флювастатина или одного из наполнителей капсулы.

3) Неясный персиетирующий подъемом трансаминаз.

В исследование также не включали больных с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, нарушениями мозгового кровообращения, клиническими признаками хронической сердечной недостаточности выше II стадии по классификации Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х., Ланга Г.Ф. (1934), пациентов с гомозиготной или сложной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией типа I, III, IV типов, больных с индексом массы тела более 3 5 кг/м2, злоупотребляющих алкоголем, с неконтролируемой артериальной гипертензией. Ранее больные никогда не получали гиполипидемические препараты.

Группа больных, получавших флювастатин, состояла из 27 лиц мужского пола, с диагнозом: ИБС. Стенокардия напряжения стабильная, II функциональный класс. У 25

больных были выявлены симптомы хронической сердечной недостаточности I стадии, у 2 больных признаков хронической сердечной недостаточности выявлено не было (по классификации Стражеско Н.Д., Василенко В.Х., Ланга Г.Ф.).

Курсовое лечение флювастатином закончили - 25 больных (92,6%), 2 выбыли из-под наблюдения из-за несоблюдения протокола исследования.

Средний возраст больных первой группы составил 51+2,15 лет. Давность заболевания 3-6 лет. 12 больных в анамнезе перенесли инфаркт миокарда (с давностью более 1 года). 8 больных страдали артериальной гипертензией (диагноз был поставлен с учетом рекомендаций ВОЗ, 1993г.). Были выявлены также следующие факторы риска ИБС в исследуемой группе: 6 больных курили (более 10 сигарет в день), у 10 была избыточная масса тела (индекс Кегле = вес, кг/рост, м2, более 29), 2 страдали инсулиннезависимым сахарным диабетом, у 5 была выявлена семейная отягощенность анамнеза по сердечнососудистым заболеваниям. У всех больных была выявлена гиперхолестеринемия (ОХС>6,5 ммоль/л). Средний уровень ОХС в крови составлял 7,78±0,29 ммоль/л, ЛПНП - 7,27±0,27 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) - 2,43+0,16 ммоль/л, что оказалось выше возрастных норм и свидетельствует о наличии у данной группы больных дислигшдемии II в типа (по ВОЗ, 1970).

Вторая группа состояла из 20 лиц мужского пола, не получавших флюзастатин и имевших диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения стабильная, II функциональный класс. У 16 больных были выявлены симптомы хронической сердечной недостаточности I стадии, у 4 больных они отсутствовали.

Средний возраст больных этой группы составлял 50,7+2,1 лет. Давность заболевания ИБС составила 2-5 лет. 6 больных в анамнезе перенесли инфаркт миокарда (с давностью более I года). 7 больных страдали артериальной гипертензией. Были выявлены также следующие факторы риска ИБС в данной группе: 5 больных курили (более 10 сигарет в день), у 9 была избыточная масса тела (индекс Кетле > 29), 3 страдали инсулиннезависимым сахарным диабетом, у 4 была выявлена семейная отягощенность анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям. Средний уровень ОХС в крови составлял 7,69±0,27 ммоль/л, ЛПНП 7,21±0,21 ммоль/л, ТГ - 2,33+0,14 ммоль/л, т.е. был повышен и свидетельствовал о наличии дислипидемии II в типа (по ВОЗ, 1970).

Диагноз в обследованных группах был поставлен на основании жалоб, данных анамнеза, данных электрокардиографии, эхокардиографии.

Основной жалобой в обследованных группах больных была боль за грудиной, иррадиирующая под левую лопатку или в левую руку, возникающая при физической нагрузке (ходьба на расстояние более > 500м). Боли купировались при приеме нитроглицерина через 1-2 минуты. Среднее количество приступов стенокардии в обеих группах до лечения флювастатином составляло 3-4 в день. Среднее количество таблеток нитроглицерина, принимаемое больными в обеих группах в сутки составляло - 4-7 таблеток.

Периол наблюдения за больными первой группы составлял 20 недель (8 недель диетотерапии и 12 недель терапии флювастатином).

В течение 8 недель предшествующих исследованию больные находились на диете, рекомендованной Европейским Обществом по изучению атеросклероза(1990). Больные ИБС, не получавшие флювастатин, также прошли 8 недельный курс диетотерапии, затем были обследованы дважды (сразу после диетотерапии и через 12 недель). Были определены 3 контрольные точки обследования врачом и проведения клинико-лабораторных анализов для больных ИБС, получавших флювастатин: до начала терапии

флювастатином, на 4 и 12 неделе лечения.

В эти сроки больные посещали врача, проводился опрос, осмотр, измеряли АД, ЧСС, массу тела, регистрировали ЭКГ в покое, проводили биохимические исследования крови, а также до лечения и через 12 недель проводилось велоэргометрическое исследование и осуществлялось заполнение анкет по качеству жизни.

В качестве базисной терапии больные обеих групп получали пролонгированные нитраты (сустак форте, нитросорбид) и нитроглицерин при приступах стенокардии.

Больные из первой группы получали флювастатин в капсулах в суточной дозе 40 мг однократно, вечером, в течение 12 недель. Суточная доза флювастатина в 40 мг была избрана в связи с тем, что у больных исходно была выявлена выраженная гиперхолестеринемия. Прием препарата переносился пациентами хорошо. Для оценки безопасности применения флювастатина определялась активность аланинаминотрансферазы (АЛАТ), аспартатаминотрансферазы (АСЛТ), креатинфосфокиназы (КФК) в крови, которые не повышалась. У 1 пациента наблюдался сухой кашель и у 1 - появление изжоги и болей в животе, которые связывались с приемом флювастагина. Однако данные побочные действия были слабо выраженными, самостоятельно купировались и не требовали отмены препарата.

Контрольная группа состояла из 25 практически здоровых лиц, мужского пола, средний возраст которых составил 46,7+1,18 года. У 5 из них в анамнезе была выявлена язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с редкими обострениями, у 2-хронический гастрит с пониженной секреторной функцией. На момент проведения исследования эти заболевания находились в стадии ремиссии. Остальные обследованные лица были здоровы.

Велоэргометрическая проба (ВЭП) выполнялась в соответствии с общепринятыми рекомендациями (Гасилин B.C., Сидоренко Б.А., 1987) на велоэргометре «Simens-Elema» (Швеция) по ступенчато-возрастающей прерывистой схеме. Проба прекращалась в соответствии с общепринятыми критериями (Аронов Д.М., 1995).

Анализировались следующие показатели: частота сердечных сокращений (ЧСС), величина систолического и диастолического АД продолжительность пробы до появления снижения сегмента ST на 1мм (в мин.) или возникновения типичного для больного приступа стенокардии (в мин.), величина (мощность) максимальной нагрузки (кг-м/мин). Рассчитывалась величина двойного произведения (ДП): ДП = ЧСС • АД (систолическое) ■ ¡02 на высоте нагрузки (ед.). Выполненная работа оценивалась как произведение мощности (кг-м/мин) на время нагрузки (мин) и выражалась в кг-м.

Показатели качества жизни у больных ИБС до и после 12 недель лечения флювастатином оценивались с помощью анкеты «Качество жизни больного стенокардией» (Либис P.A., 1998) и Миннесотского теста - «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Rector T.S., Kubo S.H., Cohn J.M., 1987).

Выбранные анкеты КЖ удовлетворяли следующим требованиям: оцениваются количественно; простые, краткие, легкие для понимания и регистрации; охватывают различные стороны КЖ; имеют минимальное количество ограничений по таким факторам как возраст, пол; чувствительны к изменениям в состоянии здоровья пациента; результаты сопоставимы с другими изменениями состояния здоровья, клиническим статусом (ЗахароваТ.Ю. и соавт., 1991). Анкета «Качество жизни больного стенокардией» состоит из 20 пунктов и позволяет оценивать функциональный статус больного, выраженность клинических симптомов болезни и степень возникающих в связи с этим ограничений в повседневной жизни. Выраженность ограничений оценивается количественно от 0

(отсутствие ограничений) до 4 баллов (резко выраженные ограничения). Так как в исследуемую группу больных вошли пациенты, у которых наряду со стенокардией были симптомы сердечной недостаточности I стадии, нами был использован Миннесотский тест. Миннесотский тест «Жизнь с сердечной недостаточностью состоит из 21 пункта, в которых пациенту предлагается оценить степень выраженности ограничений в повседневной жизни, обусловленных сердечной недостаточностью. Степень выраженности ограничений оценивается в баллах от 0 (отсутствие ограничений) до 5 (резко выраженные ограничения).

Объектом исследования в биохимической части работы служила периферическая кровь: плазма, сыворотка и эритропитарная масса.

Все биохимические исследования проводились до лечения, через 4 и 12 недель лечения флювастатином.

Эффективность лечения флювастатином оценивали по изменениям в липидном спектре: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), коэффициент атерогенности (КА).

Содержание липидов определяли ферментативными методами в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Кобас Мира S» фирмы Хоффман Ля Рош (Швейцария). КА (в ед.) рассчитывали по формуле: ОХС - ХСЛПВП / ХСЛПВП (Климов А.И. и соавт., 1983). Концентрацию показателей выражали в ммоль/л.

Об интенсивности процессов перекисного окисления липидов в плазме крови и эритроцитах судили на основании определения в них содержания начальных и конечных продуктов (диенового конъюгата (ДК) и малопового диальдегида (МДА)).

Уровень ДК определяли спекгрофотометрически в гептановом слое экстрагирующей смеси (Коган В.Е. и соавт., 1986), МДА - спектрофотометрически по реакции с тиобарбнтуровой кислотой в фосфорнокислой среде (Андреева Л.И. и соавт., 1988). Концентрацию изучаемых показателей выражали в мкмоль/мл.

Об антиоксидаитной системе защиты организма судили по активности каталазы, обшей пероксидазной активности (ОПА) и уровню токоферола (ТФ). Активность каталазы определяли спектрофотометрически по убыли перекиси водорода (Королюк М.А. и соавт., 1988) и выражали в мкат/мк-мин. Общую пероксидазную активность определяли фотометрически (Рябов С.И. и соавт., 1995) и результаты оценивали в мкмоль/мин/г Hb.

Содержание ТФ определяли с помощью стандартной методики, в модификации применительно к плазме и эритроцитарной взвеси (Рудаков Н.К. и соавт., 1982) и выражали в мкмоль/мл. Электродиффузионный пробой мембраны эритроцитов регистрировали в изоосмотической гипохлоридно-сахарозной среде с помощью ионометра (Тимирбулатов P.A. и соавт., 1988) и результаты интерпретировали в мВ.

Определение уровня общего белка в сыворотке крови проводилось фотоколориметрически с помощью биуретовой реакции (Кочетков Г.А., 1980).

Активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы регистрировалась по общепринятым фотометрическим методикам в сыворотке крови и выражалась в ммоль/(ч-д).

Определение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови проводилось фотоколориметрически и выражалось в ммоль/(ч-л).

Количество креатинина и мочевины в крови определялись фотоколориметрически. Креатинин - по методу Lieb и Lacher (1966) в щелочном растворе но реакции Яффе, а мочевина - по Beattee (1969) в кислой среде. Оба показателя оценивались в ммоль/л.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась традиционным образом. Учитывая, что все показатели распределялись по нормальному закону (по результатам расчета коэффициентов асимметрии и эксцесса для вариационных рядов), были просчитаны величины математического ожидания (М), среднеквадратическое отклонение, ошибка математического ожидания (т), достоверность показателя (р). В работе был применен парный корреляционный анализ. Для оценки статистической значимости различий в выборках нами использовался критерий Стьюдента (t), как для связанных, так и не связанных друг с другом показателей. Все исследования и расчеты были выполнены автором лично. Статистическая обработка материала проведена на персональном компьютере IBM PC/AT/586/SVGA, 133 МГц, с помощью интегрированных пакетов Excel 97, Word 97, Access 97 фирмы Microsoft.

Результаты исследования и их обсуждение

В процессе исследования больные ИБС хорошо переносили курс терапии флювастатином. Пациенгы отмечали уменьшение количества приступов стенокардии в среднем 4-6 до 2-3 в сутки, уменьшилось количество принимаемых больными таблеток нитроглицерина в среднем с 6-8 до 4-5 в сутки. Пациенты отмечали при опросе улучшение общего самочувствия. Ни один из больных исследуемой группы за три месяца не был госпитализирован в стационар. Данные, полученные при опросе пациентов, подтвердили исследование показателей ЮК больных ИБС, получавших флювастатин.

В нашем исследовании изучалось качество жизни больных ишемической болезнью сердца до и после лечения флювастатином по данным двух опросников: анкеты «Качество жизни больного стенокардией» и Мшшесотского теста «Жизнь с сердечной недостаточностью».

Полученные данные о наиболее значимых показателях КЖ (по анкете «Качество жизни больного стенокардией») приведены в таблице 1.

Проведенное исследование показало, что при курсовом лечении флювастатином достоверно улучшились показатели КЖ по разделу «Физическая активность»: уменьшилась необходимость ограничивать свои усилия при ходьбе, подъеме по лестнице с 1,84+0,14 балла (100% положите льньгх ответов) до 1,08+0,13 балла (84% положительных ответов); уменьшились затруднения в профессиональной сфере за счет необходимости ограничения нагрузок на работе с 1,52±0,15 баллов (100% положительных ответов) до 1,0+0,16 баллов (72% положительных ответов); уменьшились затруднения в поездках из дома куда-либо с 1,52±0,17 баллов (92% положительных ответов) до 0,92+0,15 баллов (68% положительных ответов). При курсовом лечении флювастатином отмечалось улучшение показателей КЖ по разделу «Симптомы заболевания»: уменьшилось количество приступов давящих болей за грудиной с 2,08±0,19 (100% положительных ответов) до 1,32+0,17 баллов (88% положительных ответов); уменьшилась общая слабость, утомляемость с 1,24+0,12 (92% положительных ответов) до 0,64±0,10 баллов (64% положительных ответов).Терапия флювастатином положительно влияла на показатели КЖ по разделу «Эмоциональное состояние»: уменьшилась невольная фиксация внимания больных на работе сердца, ожидания приступов болей за грудиной с 1,24+0,13 (88% положительных ответов) до 0,72±0,14 баллов (60% положительных ответов); улучшилось настроение; уменьшилось чувство подавленности у пациентов, получавших флювастатин с 0,88+0,09 (84% положительных ответов) до 0,32+0,10 баллов (32% положительных ответов);

Таблица 1.

Динамика показателей качества жизни у больных ишошчсской болезнью сердца до и после лечения флювастатино.ч по пикете "Качествожизни больного стенокардией" (М±т), баллы.

Показатель До лечения флювастати ном После лечения флювастати ном Достоверность различий между значениями

Приступы давящ« болей за грудиной в области сердца (вопрос 1) 2,08+0,19 1,32+0,17 р0,01

Общая слабость, Быстрая утомляемость (вопрос 6) 1,24+0,12 0,64+0,10 р<0,001

Необходимость ограничивать свои физические усилия (ходьбу, подъем в гору или по лестнице (вопрос 4) 1,84+0,14 1,08+0,13 р<0,001

Затруднения в профессиональной сфере за счет необходимости ограничения нагрузок на работе (вопрос 123) 1,52+0,15 1,0+0,16 р<0,01

Затруднения в поездках из дома куда-либо (в командировку, гости) (вопрос 15) 1,52+0,17 0,92+0,15 р<0,05

Невольная фиксация внимания на работе сердца, ожидание приступов давящих болей за грудиной (вопрос 5) 1,24+0,13 0,72+0,14 р<0,01

Снижение настроения, чувство подавленности (вопрос 7) 0,88+0,09 0,32+0,10 р<0,05

Появление беспокойства, тревоги за свое здоровье, жизнь, судьбу (вопрос 8) 1,08+0,11 0,68+0,11 р0,01

Необходимость постоянно лечиться, принимать лекарства, периодически лежать в больнице (вопрос 9) 1,44+0,10 0,76+0,12 р<0,01

Дополнительные материальные расходы, связанные с лечением, приобретением лекарств, платой за другие медицинские услуга (вопрос 10) 1,56+0,15 0,80+0,14 р0,001

Затруднения в реализации своего привычного отдыха, работы по дому, занятий спортом, хобби (вопрос 13) 1,80+0,13 130,12 р0,01

Затруднения в сексуальной сфере (вопрос 14) 1,44+0,12 0,84+0,12 р<0,01

Необходимость ограничивать себя в еде, которую любит (вопрос 1 б) 1,24+0,09 ода,09 р<0,05

Ухудшение (нарушение) сна (вопрос 19) 1,16«,16 0,64+0,13 р<0,01

уменьшилось беспокойство, тревога за свое здоровье с 1,08+0, И (88% положительных ответов) до 0,68±0,11 баллов (64% положительных ответов). Проведенная терапия флювастатином уменьшила необходимость лечиться у больных ИБС с 1,44+0,10 (100% положительных ответов) до 0,76±0,12 баллов (68% положительных ответов), и дополнительные материальные расходы, связанные с этим с 1,56+0,15 (100% положительных ответов) до 0,80+0,14 баллов (68% положительных ответов).

У больных ИБС после терапии флювастагином улучшились показатели КЖ по разделу «Повседневная жизнь»: уменьшились затруднения в реализации привычного отдыха с 1,8+0,13 (100% положительных ответов) до 1,2±0,]2 баллов (92% положительных ответов), затруднения в сексуальной сфере с 1,44±0,12 (96% положительных ответов) до 0,84+0,12 баллов (72% положительных ответов); уменьшилась необходимость ограничивать себя в еде с ] ,24±0,09 (100% положительных ответов) до 0,72+0,09 баллов (72% положительных ответов); уменьшились нарушения сна с 1,16±0,16 (76% положительных ответов) до 0,64+0,13 баллов (56% положительных ответов). .

Так как у больных в исследуемой группе были выявлены признаки № пациентам было предложено заполнить анкеты по Миннесотскому тесту «Жизнь с сердечной недостаточ 11 о стыо».

При анализе динамики показателей КЖ у больных ИБС по Миннесотскому тесту были выявлены изменения по следующим разделам (рис. I): физическая активность, симптомы заболевания, необходимость лечения.

Мешапз ли сердечная недостаточность Вам жить так, как вам хотелось в течении последнего месяца"? .. (1,2,3)

1, заставляя Вас присесть или 2, затрудняя ходьбу или подъем по 3 Требуя затрат на лечение прилечь дляотдыга днем леснице

Раздел "Симптомызаболевания" Раздел "Физическая активность" Раздел"Необходимостьлечиться"

Рис I. Динамика наиболее значимых показателей качества жизни больных ишемической болезнью сердца до и после лечения флювастатином по Миннесотскому тесту

Количество положительных ответов по каждому из вопросов Миннесотского теста превышало 5%. Процент положительных ответов на вопрос: «Мешала ли сердечная недостаточность Вам жить так, как Вам хотелось в течении последнего месяца, заставляя Вас присесть или прилечь для отдыхаднем?» снизился с 48 (0,72±0,17 балловдо лечения) до 20 (0,20+0,08 баллов после лечения). Процент положительных ответов на вопрос:

«Мешала ли сердечная недостаточность Вам жить так, как Вам хотелось в течение последнего месяца затрудняя ходьбу или подъем по лестнице?» снизился с 52 (1,04±0,22 баллов до лечения) до 40 (0,44±0,11 баллов после лечения флювастатином). Необходимость лечиться также уменьшилась у больных ИБС после терапии флювастатином с 48% (1,20+0,28баллов) до 32% (0,52+0,17 баллов).

Таким образом, изменения показателей КЖ по результатам двух опросников произошли в одних и тех же разделах: физическая активность, симптомы заболевания, необходимость лечиться. Однако анкета «Качество жизни больного стенокардией» оказалась более валидной и дискриминативной у исследуемой группы больных. Количество положительных ответов (отличных от нуля) по каждому из вопросов анкеты превышало 40 %. Анкета «Качество жизни больного стенокардией» также была более показательной по разделу «Эмоциональное состояние«, так как достоверное изменения в КЖ по Миннесотскому тесту в данном разделе выявлены не были.

Для объективной оценки влияния флювастагина на клинические показатели было проведено велоэргометрическое исследование. Полученные результаты ВЭП представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Динамика показателей велоэргометрической пробы у болышх шиемической болезнью сердца до и после лечения флювастатином (М±т)

Показатель Контрольная группа (п=20) Леченные флювастатином (п=25)

Исходный уровень Через 12 недель До Лечения через 12 недель лечения

Мощность нагрузки, кгм/мин 496,7+17,81 497,9+21,2 498,0+18,43 552,0+2,1

Продолжительность нагрузки на последней ступени, мин 2,30±0,06 3,10+0,10* 2,32+0,09 3,60+0,20 Л*

Работа, кг-м 1180±82 1190+98 1182±85 2106±218Д*

Двойное произведение, ед. 232,3+1,49 233,5±2,11 236,4+2.26 255,4±3,54Д*

Примечание: * - достоверное изменение показателя по сравнению с исходным

значением (р<0,001), Д - достоверное изменение показателя по сравнению с аналогичным в контрольной группе (р<0,05).

Отрицательного действия флювастатина на параметры ВЭП не обнаружено. Анализ полученных результатов ВЭП после лечения флювастатином показывает, что на момент окончания курса лечения отмечался достоверный прирост продолжительности нагрузки на последней ступени с 2,32+0,09 мин до 3,60+0,20 мин. Кроме того, выявлено незначительное увеличение мощности нагрузки с 498,0±18,43 кг м/мкмоль до 552,0±29 кг-м/мкмоль. достоверное увеличение работы с 1182+85 кг-м до 2106+218 кг-м и двойного произведения с 236,4±2,26 ед. до 255,4+3,54 ед. Изменения показателей ВЭП были достоверными по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, нами выявлено положительное влияние флювастатина на отдельные гемодинамические показатели, препарат не вызывает снижения толерантности к

физической нагрузке.

Полученные в исследовании результаты позволяют говорить об отсутствии отрицательного влияния флювастатина на качество жизни больных ИБС, клинические проявления, показатели велоэргометрической пробы.

Положительное влияние флювастатина на клинико-инструментальные показатели у больных ИБС можно объяснить уменьшением дисфункции эпителия стагинами, в результате чего восстанавливается эндотелийзависимая релаксация, уменьшается вероятность спастических реакций и количество болевых приступов.

Флювастатин оказывает не только гиполипидемическое действие, но и, обладая антиатерогенным потенциалом, нормализует изменения в показателях нерекисного окисления л'лпидов и антиоксидантной системы, что способствует устранению окислительного стресса, дисфункции эндотелия и как следствие улучшает клинико-инструментальные показатели больных ИБС.

Поскольку известно, что гиперхолестеринемия оказывает активизирующее влияние на ПОЛ, икс заинтересовал вопрос," как будет изменяться степень активности ПОЛ в плазме крови больных ИБС в случае эффективного устранения данного фактора флювасташном.

В плазме крови и эритроцитах пациентов определялись до и после лечения флювастатином диеновые коныогаты и малоновый диальдегид. Динамика изучавшихся показателей ПОЛ представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Показатели переписного окисления липидову больных ишемической болезнью сердца до и после лечения флювастатином (М ± т), мкмоль/мл

Объект кхлеаова-кш Пошагали ЗасровьЕЛвд (п=25) Ка прошлая 1руша(гс=20) .ГЫеннье фпквасши см (гт=25)

Иовдьс показатели Чгрез 12нзвдь Дэ лгенга Чра4ндаи лллия Чсри 12навть юни

Плазш до - 1ДША,01 1ДШ.01 123010,01 1,232+0,01 1,(ШЩ01* 0,983+Д01Д*

ШД 0,775+0,01 1,(ХМ),018 1Д5Щ015 1.054+Д02 0,881+0,(2* 0.76Щ01Д*

Зршрсцпы ДК 0,556+0,01 0,756Щ01 0,76010,01 0,732+0,01 0,626+0,01* 0,5Ш№*

мд^ 0,47&Ю,01 0.6ЯШ1 0,65Н),01 0,65Щ01 0,732+0,02* одадо1д*

Примечание: * - достоверное изменение показателя по сравнению с исходным значением (р<0,001), А - достоверное изменение показателя по сравнению с аналогичным в контрольной 1руппе (р<0,05).

Исходный уровень диеновых конъюгатов, малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитов был повышен как в исследуемой, так и в контрольной группе.

Согласно полученным данным флювастатин оказывал существенное влияние на показатели перекисного окисления линидов. В плазме крови и в эритроцитах наблюдалось достоверное снижение уровня продуктов ПОЛ, особенно проявившееся через 12 недель лечения. Так, в эритроцитах содержание ДК достоверно снизилось через 4 недели лечения с 0,762±0,01 мкмоль/мл до 0,626±0,01 мкмоль/мл (17,11%), а через 12 недель - до 0,564±0,01 мкмоль/мл (26,32%); МДА - через 4 недели был несколько повышенным по сравнению с исходным уровнем, а через 12 недель достоверно снизился до 0,526±0,01

мкмоль/мл (19,2%). В плазме крови уровень ДК достоверно уменьшился через 4 недели лечения с 1,232+0,01 мкмоль/мл ло 1,095+0,01 мкмоль/мл (10,98%), а через 12 недель -до 0,983±0,01 мкмоль/мл (20,33%); МДА достоверно уменьшился с 1,054+0,02 мкмоль/мл до 0,881+0,02 мкмоль/мл (16,41%) через 4 недели, а через 12 недель - до 0,761+0,01 мкмоль/мл (27,08%).

У больных ИБС, не получавших флювастатин, показатели ПОЛ изменились недостоверно.

Активация свободнорадикального окисления с образованием лигшдных гидроперекисей вызывает деструкцию мембран кардиомиоцитов, клеток эпителия стенок сосудов, потенцирует вазоконстрикторный эффект, ингибирует образование эндотелием простакциклина, индуцирует повышенный синтез тромбоксана, и как следствие, способствует тромбообразованию (Грацианский H.A., 1998).

Дисфункция эндотелия характеризуется ненормальной эндотелийзависимой релаксацией сосудов и повышенной адгезивностыо эндотелиальной выстилки сосуда (Rubanyi G.M., 1993; Gibbons G., Dzau V.J., 1994). И то, и другое способствует спазму, возникновению тромба, развитию атеросклеротической бляшки с ее последующим разрывом. Обе характеристики дисфункции эндотелия обусловлены снижением активности основногодилататора, выделяемого клетками эндотелия - оксида азота (NO) за счет его усиленного разрушения анионом супероксида, образующимся в результате усиления свободнорадикального окисления (Mugge А. et al., 1991,; Ohara Y. et al., 1993). Наряду с этим избыточная продукция супероксида, его накопление в тканях стенки сосуда и преобладание над антиоксидантами создают состояние окислительного стресса, усиливающего реакции атерогенеза (Steinberg D. et al., 1989). Вероятно, существует патогенетическая связь между процессами ПОЛ и эндотелиальной дисфункцией, приводящей к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации течения ИБС. То есть фармакологическая терапия (в данном случае флювастатином), направленная на уменьшение интенсивности ПОЛ, оказывает противоатеросклеротический эффект.

Таким образом, флювастатин, наряду с гинолипидемическим действием, уменьшает последствия окислительного стресса, способствует устранению дисфункции эндотелия.

Полученные данные по влиянию флювастатина на процессы ПОЛ дают основания предполагать, что изменение уровней ДК и МДА в крови больных ИБС отражает, по-видимому, общую тенденцию организма к уменьшению свободнорадикального окисления в клетках тканей за счет ингибирования синтеза холестерина флювастатином. Полученные при исследовании данные показали, что электродиффузионный потенциал (ЭДП) мембран эритроцитов больных ИБС с гиперхолестеринемией (ГХ) снижен и составляет 51,45+0,42 мВ по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц, у которых он составляет 61,2+0,4 мВ. При 4-х и 12-ти недельном лечении флювастатином достоверно повышается величина электродиффузионного потенциала мембран эритроцитов с 51,45+0,42 мВ до 53,26+0,23 мВ (при 4 неделях лечения) и до 58,95+0,32 мВ (при 12 неделях лечения) соответственно. ЭДП у больных, получавших флювастатин, достоверно повысился по сравнению с больными ИБС, не получавшими препарат. Продукты ПОЛ, накапливаясь в эритроцитах, оказывают дестабилизирующее влияние на структурно-функциональное состояние клеток крови и способствуют их модификации, снижая способность к деформации и повышая агрегационную активность. Внутрисосудистая агрегация приводит к повышению вязкости крови и депонированию ее в мелких сосудах микроциркуляторной системы миокарда, индуцируя снижение величины коронарного кровотока и развитие ишемии миокарда. В то же время при повреждении мембран

эритроцитов выделяется АДФ, способствующая повышению агрегационной функции тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов высвобождается тромбоксан и другие вазоактивные соединения, высокая концентрация которых на фоне повышенного вазоконстрикторного воздействия липоперекисей может индуцировать локальный коронарный спазм и способствовать прогрессированию ИБС (Биленко М.В., 1989, Thompson G., 1991).

Следовательно, флювастатин уменьшая процессы свободнорадикального окисления, повышает электродиффузионный потенциал мембран эритроцитов и способствует нормализации в важных звеньях патогенеза ИБС.

Об антиоксидантной защите организма судили по активности каталазы, общей пероксидазной активности и содержанию а-токоферола.

На рисунке 2 приведены показатели, характеризующие изменения в системе антиоксидантной защиты.

14

12

| 10 if S

£ 8

Si £

гс

6

й

11,8

2,5

с; о

1,5 | s

I I Кэпалаза (плазма)

ста Каталаза (эрэтроц-пы)

с

1 а !

о —г>- Токофзрол (плазма)

■fr |

о \

о :-х-Токоффал(эритроцот

ДохЕнения 4нэдегилэнешя 12недзгълзчения

Рис. 2. Динамика показателей антиоксидантной защиты у больных иишшческой болезнью сердца на фоне лечения флюеастатином.

2

О

Показатели АОС у больных ИБС снижены по сравнению со здоровыми лицами.

Активность каталазы в плазме крови, как через 4 недели, так и через 12 недель лечения флювастатином достоверно повышается соответственно с 8,44+0,1 мкат/мк мин до 9,47+0,14 мкат/мк мин (на 12,07% через 4 недели) и до 10,3+0,14 мкат/мк мин (на 22,25% через 12 недель), тогда как в эритроцитах достоверно уменьшается с 11,8+0,26 мкат/мл мин до 010,7+0,14 мкат/мл мин (на 9,11% через 4 недели) и до 9,57±15 мкат/мл мин (на 19,31% через 12 недель) соответственно.

В токоферольном звене антиоксидантной защиты у больных ИБС в плазме крови показатели достоверно повышаются через 4 недели с 1,21+0,01 мкмоль/мл до 1,81±0,03 мкмоль/мл (48,93%), а через 12 недель до 2,04+0,03 мкмоль/мл (68,2%). Уровень ТФ в эритроцитах через 4 педели лечения также повышается, через 12 недель концентрация ТФ в эритроцитах достоверно повышается с 0,72±0.01 мкмоль/мл до

0,91 ±0,02 мкмоль/мл (25,14%).

Общая пероксидазпая активность крови достоверно повышается по сравнению с исходным уровнем у больных как через 4 недели, так и 12 педель лечения флювастатином с 1,264±0,01 мкмоль/мин/rllb до 1,60+0,02 мкмоль/мин/г IIb (на 26,98% через 4 недели) и до 1,86+0.02 мкмоль/мин/г Hb (на 47,62% через 12 недель) соответственно.

Резюмируя полученные данные по изучению влияния флювастатина на систему антиоксидантной защиты у больных ИБС с гиперхолестеринемией можно определенно сказать, что 12-недельная гиполипидемическая терапия вызывает наиболее заметные изменения в показателях антиоксида!ггной системы.

Корреляционный анализ полученных данных показывает, что между показателями антиоксидантной защиты и показателями перекисного окисления липидов выявлена обратная зависимость:

- между уровнем ДК в эритроцитах и содержанием каталазы в эритроцитах (r=-0,51, р<0,05);

- между уровнем МДА в плазме крови и содержанием каталазы в плазме (г=-0,38, Р<0,05);

- между уровнем МДЛ в плазме и общей лероксидазной активностью крови (г=-0,34, р<0,05);

Так как наибольшая роль в дестабилизации мембран эритроцитов принадлежит вторичным продуктам ПОЛ (МДЛ), становится очевидной важность наличия выраженной зависимости между МДА и показателями АОС.

Повышение концентрации ТГ в плазме при ИБС приводит к относительной недостаточности ТФ и способствует мобилизации ТФ из клеток печени. Поскольку обмен ТФ между плазмой и эритроцитами очень интенсивен и полное обновление ТФ эритроцитов за счет плазмы происходит в течение 3-4 суток, то повышение уровня ТФ в плазме можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию в ответ на стимуляцию ПОЛ в клетках.

Роль токоферола в патогенезе ИБС исключительно важна. ТФ не только ингибирует за счет липооксигеназ ферментативное ПОЛ, предотвращая появление пенистых клеток, но и ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, изменяя активность протеинкиназы С (Грацианский H.A., 1998).

Поэтому исключительно ценным и благоприятным является факт повышения уровня ТФ у больных ИБС, получавших флювастатин, что свидетельствует о наличии не только гиполипидемического, но и антиоксидантного эффекта у препарата.

Повышение уровня общей пероксидазной активности плазмы, связано, по-видимому, с нормализацией уровня общего белка под влиянием флювастатина, т.к. ОНА крови отражает в основном глютатинпероксидазную активность эритроцитов. Основной элемент тиолового звена антиоксидантной защиты в плазме крови представлен общими SH-группами, источником которых являются белки, и в первую очередь альбумин. В эритроцитах общие SH-группы включают в себя как белковые (SH-группы белков эритроцитарной стромы), так и низкомолекулярные, представленные глутатионом. Естественно, что стимуляция ПОЛ в эритроцитах, следствием которой является прежде всего усиленное окисление гемоглобина в меггемоглобин, требует большого количества глютатиона на восстановление атома железа с участием глютатионредукгазы. Кроме того, SH-группы глютатиона расходуются также и в глутатионпероксидазной реакции, нейтрализующей гидроперекисные соединения в оксикислоты. Очевидно, что снижение содержания небелковых SH-групп в эритроцитах больных ИБС отражает более

выраженную стимуляцию ПОЛ, ведущую к более глубокой деструкции мембран, косвенным показателем чего является уменьшение содержания в них липидов.

Таким образом, повышение активности ОНА, кагалазы в наших исследованиях следует рассматривать как один из возможных механизмов благоприятного действия флювастатина при ИБС, нормализующего собственную антиоксидантную систему организма.

Динамика изучаемых показателей липидного обмена в плазме крови па фоне лечения флювастатином представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика липидного спектра плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца на фоне лечения флювастатином (М±т), ммоль/л

Показатели Здоровые лица (п=25) Контрольная группа (п=20) Леченные флювастатином (п=25)

Исходный уровень Через 12 недель До лечения Через 4 недели Через 12 недель

Общий ХС 4,2+0,18 7,69+0,27 7,7СШ),3 7,78+0,29 5,11±0,17* 4,61+0,14*Д

ХСЛПНП 3,3+0,15 7,21 ±0,21 7,25+0,25 7,27+0,27 5,42±0,18* 5,11+0,15*Д

ХСЛПВП 2,2+0,01 0,99+0,03 1,0+0,045 0,94+0,04 1,10±0,05* 1,30±0,05*Д

ТГ 1,26±0.05 2,33+0,14 2,40±0.15 2,43+0,16 1,64+0.09* 1,34±0,07*Д

КА 0,90+0,01 6.5+0,25 6,42±0,20 6,48±0,23 4,08+0,14* 3,61±0,13*Д

Примечание: * - достоверное изменение показателя по сравнению с исходным значением (р<0,001), Д - достоверное изменение показателя по сравнению с аналогичным в контрольной группе (р<0,05).

Средний уровень общего ХС, ХСЛПНП, ТГ в плазме крови больных ИБС как в исследуемой, так и в контрольной группе оказался повышенным. Таким образом, у пациентов констатировали дислипидемию II в типа (по ВОЗ, 1970).

После 4 недельного лечения флювастатином уровень общего ХС достоверно снизился с 7,78±0,29 ммоль/л до 5,11+0,17 ммоль/л (34,32%), а через 12 недель - с 7,78+0,29 ммоль/л до 4,61+0,14 ммоль/л (37,53%). Снижение уровня ОХС у больных ИБС, получавших флювастатин в течение 12 недель, было достоверным по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

Средний уровень ХСЛПНП через 4 недели у больных достоверно снизился с 7,27+0,27 ммоль/л до 5,42±0,18 ммоль/л (24,59%), а через 12 недель - с 7,27±0,27 ммоль/л до 5,11±0,15 ммоль/л (29,78%).

Статистически достоверно повысился уровень ХС ЛПВП через 4 недели лечения флювастатином с 0,94±0,04 ммоль/л до 1,10±0,05 ммоль/л (17,02%), а через ^недель-до 1,ЗОЮ,05 ммоль/л (38,3%). Среднее значение коэффициента атерогенности достоверно снизилось через 4 недели с 6,48±0,23 до 4,08±0,14 (32,51%), а через 12 недель - до 3,61 ±0,13 (44,86%).

Таким образом, наше исследование показало, что флювастатин действительно является эффективным гиполипидемическим средством, нормализующим показатели липидного обмена у больных ИБС с высоким уровнем ХС. Первая положительная динамика при этом отмечается уже через 4 недели лечения и достигает максимума через

12 недель лечения.

Показатели липидного и белкового обмена взаимосвязаны как в норме, так и в патологии, в частности при ишемической болезни сердца.

Основными биомаркерами, отражающими возможную метаболическую перестройку в белковом обмене, в исследовании были: общий белок, активность аланин- и аспартагаминотрансфераз, креатинфосфокиназы, мочевина, креатинин.

В таблице 5 представлены результаты показателей белкового обмена до и после лечения флювастатином.

Исходный уровень общего белка у больных ИБС как в исследуемой группе, так и в контрольной группе был ниже по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц. Исходная активность АЛАТ, АСАТ, КФК у больных ИБС находилась на верхней границе возрастной нормы. Уровень мочевины и креатинина был также повышен по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц.

При лечении флювастатином в крови больных наблюдалось достоверное увеличение количества общего белка через 4 недели с 69,22+0,62 г/л до 72,3±0,56 г/л, а через 12 недель - с 69,22+0,62 г/л до 74,3+0,56 г/л.

Увеличение общего фонда белка мы связываем с уменьшением гиперхолестеринемии при лечении флювастатином и созданием благоприятных условий для белоксинтезиругощих систем, проявляющиеся в тенденции к нормопротеинемии. Учитывая преимущественно печеночное происхождение плазменных белков, возможен гепатотропный эффект флювастатица.

Таблица 5

Показатели белкового профиля у больных ИБС после 4 и 12 недельного лечения флювастатином (М±т)

Показатели Здоровые лица Контрольная группа (п=20) Леченные флювастатином (п=25)

(п=25) Исходный уровень Через 12 недель До лечения Через 4 недели Через 12 недель

Общий белок, г/л 75,0 69,18 69,2 69,22 72,3 74,3

+0,58 ±0,60 ±0,61 ±0,62 ±0,56* ±0,56А*

АЛАТ, ммоль/ч.л 0,43 0,56 0,57 0,58 0,64 0,46

±0,02 ±0,014 ±0,01 ±0,02 ±0,02* ±0,02Д*

АСАТ, ммоль/ч.л 031 0,47 0,48 0,48 0,39 0,34

±0,01 ±0,01 ±0,011 ±0,01 ±03,02* ±Й,01Д*

Мочевина, ммоль/л 4,1 6,53 6,78 6,82 5,62 4,35

±0,12 ±0,11 ±0,14 ±0,15 ±0,14* ±0,11Д*

Примечание: * - достоверное изменение показателя по сравнению с исходным значением (р<0,001), Д - достоверное изменение показателя по сравнению с аналогичным в контрольной группе (р<0,05).

Через 4 недели лечения флювастатином активность АЛАТ незначительно повысилась, а через 12 недель - достоверно уменьшилась с исходных 0,58+0,02 ммоль/(ч-л) до 0,46±0,02 ммоль/(ч-л) (20,69%). Активность АСАГдостоверно снизилась через 4 недели с 0,48+0,01 ммоль/(ч'л) до 0,39+0,02 ммоль/(ч-л) (18,75%), а через 12 недель лечения снизилась до 0,34+0,01 ммоль/(ч-л) (29,17%).

Снижение активности аланин- и аспартатаминотрансфераз связано, как мы предполагаем, со снижением синтеза холестерина флювастатином и с нормализацией белоксинтезирующей системы клеток, приводящей к накоплению белка, а не к гидролизу его. Полученные данные об активности печеночных ферментов позволяют говорить о положительном влиянии флювастатипа на функцию печени и безопасности применения препарата.

Анализ других показателей, характеризующих состояние белкового профиля, свидетельствует об общей тенденции в сторону понижения. Это характерно для мочевины, средний уровень которой через 4 недели лечения достоверно уменьшился с 6,82+0,15 ммоль/л до 5,62+0,14 ммоль/л (17,6%), а через 12 недель - до 4,35+0,! 1 ммоль/л (36,22%).

Это изменение, возможно, объясняется усилением анаболических процессов при уменьшении ГХ на фоне терапии флювастатином, в результате чего количество конечного продукта белкового обмена - мочевины в крови снижается.

Через 4 и 12 недель лечения флювастатином среднее содержание креатинина в крови имело тенденцию к достоверному снижению с 0,167+0,15 ммоль/л до 0,144±0,02 ммоль/л (на 14,29% через 4 недели) и до 0,126+0,02 ммоль/л (на 25% через 12 недель).

Анаболические и многие реакции катаболических процессов являются энергонезависимыми. Причем, потребность в энергии испытывают, прежде всего, транспортные системы, такие как белки крови и тканей. Выявленные изменения в содержании креатинина в сторону снижения служат показателями того, что под влиянием флювастатина в клетках преобладают анаболические процессы, протекающие с наименьшими энергозатратами.

После лечения флювастатином выявлена достоверная тенденция в активности КФК к снижению: с 88,59+0,42 ммоль/ч-л до 75,09+0,32 ммоль/ч л (на 15,24% через 4 недели) и до 68,08±0,2 ммоль/ч-л (на 23,15% через 12 недель) соответственно.

При ИБС одной из причин повышения сывороточных ферментов являются диффузные обменные нарушения в миокарде. Снижение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови через 4 и 12 недель лечения флювастатином, можно рассматривать как тенденцию к нормализации обменных процессов в миокарде. Высокий уровень холестерина является одним из патогенетических факторов ИБС. Возможно, что этот фактор способствует изменению структуры мембраны и делает ее более проницаемой для креатинфосфокиназы. Под влиянием флювастатина происходит ингибирование процесса синтеза холестерина, способствующее нормализации липопротеиновой структуры мембраны и делающее ее менее проницаемой для ферментов -креатинфосфокиназы и трансаминаз, в связи с чем активность последних в крови снижается.

Анализируя полученные результаты можно предполагать, что флювастатин не оказывает отрицательною действия на показатели белкового обмена, в частности на такие, как активность АЛАТ, АСАТ, КФК, уровень креатинина, отражающие функциональное состояние печени, что в свою очередь может свидетельствовать о безопасности

применения флювастатина.

Полученные данные позволяют говорить о том, что флювастатин положительно влияет на пластический и энергетический профили белкового обмена у больных ИБС.

В исследование были установлены взаимосвязи между клиническими, метаболическими показателями, качеством жизни у больных ИБС, прошедших курсовое лечение флювастатином.

В качестве интегральных характеристик были избранны:

- КА как показатель нарушения липидного обмена;

- ОНА, ТФ в плазме крови как показатели АОС организма;

- МДА, ДК в плазме крови как показатели ПОЛ;

- ЭДП как показатель структурно-функционального состояния мембран эритроцитов;

- КФК в качестве биохимического показателя биохимического звена белкового обмена;

- выполненная работа и двойное произведение (по результатам велоэргометрии) в качестве наиболее показательных критериев, характеризующих толерантность к физической нагрузке;

- раздел «Физическая активность» (по результатам анкетирования) как наиболее значимый и изменяющийся показатель качества жизни у больных ИБС.

Был проведен парный корреляционный анализ между перечисленными показателями, и получены следующие данные:

1) Выявлены однонаправленные изменения как МДА, так и ДК в плазме крови в сторону уменьшения, которые находятся в высокой обратной корреляционной зависимости (г - -0,81 (р<0,05) и г ~ -0,63 (р<0,05) соответственно) с содержанием ТФ в плазме крови. Уровень МДА, ДК в плазме крови при лечении флювастатином равномерно снижается от момента начала терапии к 4-й и далее к 12-й недели. Концентращю ТФ в плазме крови достигает максимума уже к 4-й неделе и находится практически на «плато» (рис. 2) до 12-й недели лечения. ОПА при лечении флювастатином нарастает с максимумом к 12-й неделе. Первичное накопление ТФ в плазме крови, снижение МДА, ДК в плазме при лечении флювастатином приводит к структурно-функциональным изменениям мембран эритроцита. Количественно ЭДП увеличивается уже к 4-й неделе лечения, но максимальный рост этого показателя отмечается к 12-й неделе, что предположительно может свидетельствовать о качественных изменениях в структуре мембраны эритроцита.

2) Нормализация липидного обмена под влиянием терапии флювастатином приводит к снижению интенсивности ПОЛ, снижению аптиоксидантной активности, что подтверждает выявленная обратная корреляционная связь между ОПА и КА г=-0,59 (р<0,005).

3) Коррекция дислипидемии флювастатином приводит не только к нормализации ПОЛ, АОС, но и способствует увеличению ЭДП. Данное положение подтверждается наличием обратной корреляционной зависимости между КА и ЭДП г=-0,4 (р<0,05). Была выявлена корреляционная зависимость между ЭДП и ОПА г=0,4 (р<0,05), особенно выраженная к концу курса лечения флювастатином.

4) Нормализация структурно-функционального состояния мембран приводит к тому, что КФК в меньшей степени диффундирует из клетки в плазму, в результате чего активность КФК в плазме крови уменьшается, фермент накашивается внутри клетки. Данное положение можно рассматривать как свидетельство нормализации энергетического обмена, в результате чего энергообеспечение клетки улучшается. Это предположение подтверждается наличием обратных корреляционных связей между ЭДП

и КФК г=-0,38 (р<0,05), КФК и ОПА г=-0,43 (р<0,05).

5) Улучшением энергетического обмена (с накоплением КФК внутри клетки и снижением уровня в плазме крови)"можно объяснить положительное влияние флювастатинана показатели толерантности к физической нагрузке, что подтверждается наличием выраженных обратных корреляционных связей между КФК и ДП г=-0,45 (р<0,05), КФК и работы г = -0,57 (р<0,05).

6) Положительное влияние курсового лечения флювастатином на показатели толерантности к физической нагрузке согласуются с данными, полученными в результате анкетирования по наиболее важному разделу КЖ - «Физическая активность». Выявлены корреляционные связи между: интегрированным показателем качества жизни по разделу «Физическая активность» и выполненной работой г=-0,56 (р<0,05), интегрированным показателем качества жизни по разделу «Физическая активность» и двойным произведением г=-0,52 (р<0,05).

7) В исследовании была выявлена корреляционная зависимость между КФК и интегрированным показателем качества жизни по разделу «Физическая активность» как по тесту «Качество жизни болыюго стенокардией», так и по Мшшесогскому тесту, которая составила в первом случае г=0,72 (р<0,05), и во втором г=0,57 (р<0,05). Полученные данные позволяют предполагать, что снижение активности КФК в плазме крови с одновременным увеличением уровня фермента внутри клетки приводит к нормализации энергетического обмена, в результате чего улучшаются показатели велоэргеметрии и повышается физическая активность больных по данным анкетирования больных ИБС, проходивших курсовое лечение флювастатином.

Вышеизложенные данные представлены в виде схемы на рисунке 3.

Рис. 3.Схема механизма влияния флювастатина на клинические и метаболические показатели у больных ишемической болезнью сердца.

Резюмируя полученные данные, можно говорить о положительном влиянии курсового лечения флювастатином на динамику клинических, метаболических показателей и качества жизни у больных ишемической болезнью сердца. Оценка влияния препарата на традиционные клинические и лабораторные показатели в комплексе с изучением показателей качества жизни способствуют повышению эффективности терапии и оптимизации проводимого лечения.

ВЫВОДЫ

1 .Фармакотерапия флювастатином в течение 12 недель приводит к улучшению клинических показателей у больных ИБС (уменьшается количество приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в день, увеличивается мощность пороговой нагрузки, продолжительность нагрузки на последней ступени ВЭП, объем выполненной работы, показатель двойного произведения). При лечении флювастатином у больных ИБС улучшается качество жизни по разделам: физическая активность, симптоматика заболевания, эмоциональное состояние, необходимость лечения.

2. Анкета «Качество жизни больного стенокардией» является более информативной у больных со стенокардией и хронической сердечной недостаточностью I стадии по сравнению с Миннесотским тестом «Жизнь с сердечной недостаточностью», особенно по разделу "Эмоциональное состояние".

3.При приеме флювастатина у больных ИБС было выявлено: понижение уровня продуктов свободнорадикальиого окисления, повышение антиоксидантной активности, нормализация структурно-функционального состояния мембран эритроцитов.

4.Флювастатип оказывает не только выраженный гиполипидемический эффект, но и положительно влияет на белковый профиль больных ИБС, что свидетельствует о повышении энергопластических защитных функций организма, гепатопротекторном эффекте флювостатина и безопасности применения препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая наибольшую фармакоэкономическую доступность флювастатина по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами и показанную высокую эффективность и безопасность, можно рекомендовать флювастатин как препарат выбора для коррекции дислипидемии при ишемической болезни сердца.

2. Флювастатин можно рекомендовать не только в качестве гиполипидемического средства при ИБС, но и как препарат, достигающий антиоксидантного эффекта за счет уменьшения субстрата для свободнорадикальиого окисления липидов.

3. Показатели КЖ могут быть использованы как дополнительные информативные критерии оценки эффективности проводимой терапии. Комплексная оценка эффективности фармакотерапии дислипидемии при ИБС должна включать в себя изучение изменений в клинических проявлениях, качестве жизни, инструментальных и биохимических показателях.

4. При проведении терапии флювастаггином у больных ИБС можно рекомендовать использование в качестве дополнительных показателей эффективности лечения определение коэффициента атерогенности и креатинфосфокиназы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние перекисного окисления липидов на состав и структуру сывороточных белков // Тезисы научных студенческих работ итоговой конференции СНО. - Самара, 1992.-с.5.

2. Механизм изменений ультрафиолетовых спектров белков сыворотки крови и тканей при гиперхолестеринемии // Сборник «Самарский медицинский архив». - Самара, 1996. - №2. - с.4.

3. Влияние флювастатина на липидный спектр и перекисное окисление липидов у больных с гиперхолестеринемией и ИБС // Тезисы научно-практической конференции, посвященной 50-летию госпиталя инвалидов ВОВ. - Самара, 1996. - с. 15.

4. Эффективность применения флювастатина у больных ИБС и гипертонической болезнью // Тезисы в сборнике, посвященном 25-летию фармацевтического факультета СГМУ. - Самара, 1996. - с.Ю.

5. Влияние флювастатина на показатели антиоксидантной защиты у больных ИБС с гиперхолестеринемией // Сборник тезисов докладов научно-практической конференции, посвященной 25-летию ФУВ. - Самара, 1998. - с.40.

Сдано в набор 5.05.1999 г. Подписано к печати 13.05.1999 г.Формат60x84 1/16 Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл. печати, листов 1,5.

Тираж 100 экз. Заказ № 28.

Отпечатано в типографии ООО «Дизайн-студия Морозова». 443070 г. Самара, ул. Песчаная, 1