Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Динамика иммунологических показателей системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких различных степеней тяжести и пути их коррекции
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Динамика иммунологических показателей системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких различных степеней тяжести и пути их коррекции
005017320
На правах рукописи
ЕНИКЕЕВ ОЛЕГ АНАТОЛЬЕВИЧ
ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНЫХ СТЕПЕНЕЙ ТЯЖЕСТИ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология 14.01.04 — внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 0 шн.) 2012
Уфа-2012
005017320
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Официальные оппоненты: Гервазиева Валентина Борисовна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Российской академии медицинских наук, заведующая лабораторией ал-лергодиагностики;
Назифуллин Виль Лутфиевич, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии и сестринского дела с уходом за больными
Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук
Защита диссертации состоится «21» мая 2012 г. в 10-00 часов на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ208.006.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3.
Автореферат разослан (¿¡усИл X 2012 г.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Никуличева Валентина Ивановна; доктор медицинских наук, профессор Загидуллин Шамиль Зарифович
Ученый секретарь диссертационного совета
Лукманова Клара Абдулловна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. По данным Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2006) распространенность ХОБЛ среди лиц старше 40 лет составляет 10,1%. По прогнозам специалистов, распространенность ХОБЛ к 2015 г. среди мужчин увеличится на 43%, а среди женщин — на 142% (Овчаренко С.И., Капустина В.А., 2009). По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, в стране насчитывается 1 млн. больных ХОБЛ, в то время как по данным эпидемиологических исследований число этих больных в нашей стране может превышать 11 млн. (Антонов С.Н. с соавт., 2009; Чуча-лин А.Г. 2010). Течение ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессировани-ем, при этом частота обострений оказывает наибольшее влияние на качество жизни и экономические потери (Овчаренко С.И., 2004; Чучалин А.Г., 2005). Важной причиной обострений является инфекция (бактерии и вирусы) (Pate J.S. et al., 2002).
Хронический прогрессирующий воспалительный процесс дыхательных путей, особенно респираторных бронхиол, и легочной паренхимы приводит к обструктивному типу нарушения вентиляционной функции легких, мукоци-лиарной дисфункции, депонированию нейтрофилов в слизистой дыхательных путей, ремоделированию бронхов (Авдеев С. Н., 2010).
Смертность от ХОБЛ составляет 10,9% (Lindberg A. et al., 2012), На сегодняшний день ХОБЛ занимает 4 место среди всех причин смерти в мире, а к 2030 году это заболевание будет занимать 3-е место (Jonez A.D. et al., 2006; Jones R. et al., 2011).
Больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность и «легочное сердце». По данным Европейского респираторного общества, даже в экономически развитых странах лишь 25-30% случаев заболевание выявляется на ранних стадиях и диагноз ставится своевременно (Mannino D.A. et al., 2007, Viegi J. et al., 2007). Большинство же пациентов обращается к врачу на поздней
стадии и сведения о больных, имеющих I стадию ХОБЛ, оказываются за рамками статистических исследований (Чучалин А.Г., 2003; 2010; GOLD 2006).
Сегодняшний уровень знаний не позволяет ставить задачу полного излечения от ХОБЛ, но добиться эффективного лечения, и, тем самым, предотвратить прогрессирование заболевания — задача вполне реальная.
Недостаточно изучена роль подклассов иммуноглобулина G, IL-10, IL-17 в механизме воспаления при легочной патологии (Кетлинский С.А., Симбир-цев А.С., 2008; Черешнев В. А. с соавт., 2010).
В связи с вышеизложенным изучение отдельных механизмов системного воспаления при ХОБЛ различных степеней тяжести и путей их коррекции является актуальной задачей современной медицины.
Цель исследования. Определить иммунологические особенности системного воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких I, И, III и IV степеней тяжести и возможности коррекции данного состояния с включением в комплексную терапию иммуноглобулина для внутривенного введения и препарата трайкор.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности гуморального, клеточного звена иммунитета и естественных факторов защиты у больных с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
2. Изучить динамику изменений провоспалительиых (TNF-a, IL-17), противовоспалительных цитокинов (IL-10), маркеров системного воспаления (СРБ, прокальцитонин) в процессе лечения больных хронической обструктивной болезнью легких всех степеней тяжести.
3. Определить количество Т-регуляторных клеток периферической крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких разных степеней тяжести заболевания при обострении.
4. Изучить клинико-иммунологическую эффективность комплексного лечения хронической обструктивной болезни легких с включением иммуноглобулина для внутривенного введения в сравнении со стандартной терапией.
5. Сравнить клинико-иммунологическую эффективность стандартного и комплексного лечения с включением препарата трайкор у пациентов с тяжелой степенью хронической обструктивной болезни легких.
Научная новизна. Впервые выявлены иммунологические особенности системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких: повышение уровня Т№-а в 5-6 раз выше нормы у пациентов всех степеней тяжести вне зависимости от проводимой терапии, что позволяет констатировать системные воспалительные изменения у больных, наступающие уже при первой степени тяжести заболевания.
Новыми являются данные о выраженном дисбалансе в процессе лечения провоспалительных (ТЫР-а, 1Ь-17), противовоспалительных цитокинов (1Ь-10) и маркеров системного воспаления (СРБ и прокальцитонина) у больных хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
Впервые в комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени применен препарат Трайкор, что позволило достоверно улучшить клиническую и спирографическую картину у данных больных.
Практическая значимость работы. Установлено, что с целью ранней диагностики ХОБЛ легкой степени тяжести необходимо в подростковом возрасте проведение спирографического мониторинга с бронхолитической пробой для выявления групп риска развития ХОБЛ и предупреждения развития системных проявлений заболевания.
Показано, что применение внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) на фоне угнетения иммунной системы (снижение уровня М, (3, активированных Т лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов) эффективно как дополнение к стандартной терапии ХОБЛ.
Применение препарата трайкор в дозе 145 мг по 1 таблетке 1 раз в день является эффективным при тяжелой степени хронической обструктивной болезни легких: улучшает спирографические показатели пациентов, вызывает положительную динамику показателей состояния иммунной системы.
Измерение уровней маркеров системного воспаления (С-реактивного белка и прокальцитонина) при поступлении в клинику и в динамике лечения позволяет проводить адекватную терапию данного заболевания у больных ХОБЛ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Системное воспаление формируется уже на первой стадии хронической обструктивиой болезни легких и характеризуется повышением в сыворотке крови больных уровня ТОТ-а и снижением концентрации 1Ь-10.
2. В иммунопатогенезе хронической обструктивиой болезни легких выявляется дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, отличающийся при разных степенях тяжести заболевания.
3. Системное воспаление при хронической обструктивиой болезни легких характеризуется снижением количества Т-регуляторных клеток на всех стадиях заболевания вне зависимости от общепринятой терапии.
4. У пациентов средней и тяжелой степени тяжести ХОБЛ отмечается увеличение уровня ^Е, а у пациентов крайне тяжелой степени ХОБЛ подавление выработки сочетающейся с увеличением 1§А.
5. Применение препарата трайкор в комплексной терапии при тяжелой степени хронической обструктивиой болезни легких достоверно улучшает спи-рографическую и клиническую картину заболевания, вызывает нормализацию клеточного иммунитета.
Внедрение результатов исследований в практику. Материалы диссертации включены в программу обучения студентов и врачей на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, кафедре терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии Института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России). Результаты исследования внедрены в работу пульмонологических отделений ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова (зав. отд. Богородицкая О. А.) и ГБУЗ ГКБ № 21 г. Уфы (зав. отд., д.м. н. Фархутдинов У. Р.).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекци-
онной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» (Уфа, 2004), XVII, XX, XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Казань, 2007; Москва, 2010; Уфа, 2011).
Диссертация доложена и обсуждена на межкафедральном заседании кафедр терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии, пропедевтики внутренних болезней, биологии, патофизиологии, эпидемиологии, лабораторной диагностики ИПО, фундаментальной и прикладной микробиологии, терапии и сестринского дела с уходом за больными, микробиологии с курсом иммунологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 3 от 23 марта 2012 г.).
Диссертация апробирована на заседании Объединенного диссертационного Совета ДМ.208.006.05 при ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 5 от 28 марта 2012 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-иммунологической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 — в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 130 страницах текста, содержит 15 таблиц, 10 рисунков. Список литературы включает 220 источников (50 отечественных и 170 зарубежных авторов).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Клиническое обследование больных проводилось в пульмонологическом отделении (зав. отд. Богородицкая О. А.) ГБУЗ РКБ им. Г. Г. Куватова (гл. врач к.м.н. Р.Я. Нагаев). Иммунологические исследования проводились на базе иммунологической лаборатории ФГУ «Всероссийского центра глазной и пластической хирургии Росздрава» (зав. лабораторией к.б.н. Курчатова H.H.) и иммунологической лаборатории ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова (зав. лабораторией к.м.н. Вагапова Д. Р.).
Под наблюдением находилось 122 больных различных степеней тяжести ХОБЛ из них мужчин 92, женщин 30. Средний возраст больных составил (53,5±2,4) лет. Длительность заболевания была от 1 месяца до 34 лет. Для оценки состояния иммунной системы пациенты, согласно рекомендациям GOLD (2008), были распределены по группам: 1 группа с легкой (20 чел.), 2 группа со средней (21 чел.), 3 группа с тяжелой (21 чел.), 4 группа с крайне тяжелой (20 чел.) степенью тяжести ХОБЛ. Всем больным было проведено обследование и лечение в соответствии с медико-экономическими стандартами. Для оценки эффективности применения ВВИТ было выделено 2 группы: 1 группа - 20 больных с ХОБЛ тяжелой степени, получавших традиционную терапию, 2 группа - 20 больных тяжелой степени тяжести, которым наряду с традиционной терапией вводили в/в иммуноглобулин («Иммуновенин» ФГУП «НПО «Микро-ген» МЗ и CP РФ вводился в/в по 50 мл, на курс 3 вливания, в условиях стационара, в соответствии с инструкцией по применению). Для оценки эффективности применения препарата трайкор проводили исследование в двух группах больных: 1 группа - 20 больнных с ХОБЛ тяжелой степени, получавших традиционную терапию, 2 группа - 20 больных тяжелой степени тяжести, которые наряду с традиционной терапией принимали препарат трайкор.
Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц (ПЗЛ) в возрасте (55,1±2,1) лет. Группы больных и ПЗЛ были сопоставимы по полу и возрасту.
Иммуноглобулин для внутривенного введения (иммуновенин, Россия) представляет собой активную белковую фракцию (иммуноглобулины на 96%
представлены IgG), выделенную из плазмы крови доноров, проверенных на отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека, вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В. Препарат обладает низкой антикомплементарной активностью и оказывает иммунокорригирующее действие.
Препарат трайкор (фенофибрат) Solvay pharrna (Бельгия) является производным фиброевой кислоты, способной изменять содержание липидов в организме посредством активации a-рецепторов, активирующих пролиферацию пе-роксисом (PPARa). После исключения противопоказаний для назначения препарата Трайкор пациенты принимали его в дозировке 145 мг по 1 таблетке 1 раз в день в течение 10 дней.
Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании жалоб, анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследований, критериев GOLD (2008). Всем больным проводились общеклинические методы исследования крови, мочи, -мокроты, ЭКГ, спирография (проба с брон-холитиком), рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография высокого разрешения (по показаниям), фибробронхоскопия.
Лабораторные исследования проводили на 2-3 сутки после поступления и на 12-14 сутки пребывания в стационаре. Проводилось исследование лейкоцитарной формулы венозной крови, фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к частицам латекса с подсчетом фагоцитарного числа и индекса (Имельбаева Э. И. с соавт., 2006), спонтанный и стимулированный тест восстановления нитросинего тетразолия (сп. HCT и ст. HCT) с подсчетом процента НСТ-позитивных клеток и индекса активации (HCT ст./НСТ сп.), идентификации популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов (CD3+CD19", CD3"CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3"CD16+CD56+, CD4+CD25+, CD4+CD25++, CD3+CD16*CD56+) с помощью моноклональных антител (производство Beckman Coulter, США) с использованием проточного цитофлюоримет-ра Cytomics FC 500 (производство Beckman Coulter, США). Клетки окрашивались и подсчитывались по общепринятой методике (Луговская С. А. с соавт., 2005; Хайдуков С. В. с соавт., 2008) Анализ содержания Т-регуляторных лимфоцитов CD4+CD25++ (Трег) проводился с помощью компьютерной программы
CelIQuest. Для выделения CD4+CD25+' клеток использовался принцип, предложенный С.М. Baecher-Allan et al. (2001). Определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G проводили иммунотурбидиметрическим методом на аппарате Hitachi 720 (Япония) с помощью реактивов фирмы Roche (Швейцария). Количественное содержание иммуноглобулина Е (IgE) и подклассов иммуноглобулина G (IgGl, IgG2, IgG3, IgG4) определяли иммуноферментным методом, используя тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Исследования уровня цитокинов в сыворотке крови (TNF-a, IL-10, IL-17) и про-кальцитонина проводили иммуноферментным методом с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия).
Количественное определение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводили иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе ACCECS2 (Beckman Coulter, США)
Статистическая -обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета «Statistica 7.0 for Windows» Описание проводилось путем вычисления средней арифметической величины (М), стандартной ошибки показателя средней (гп). При оценке динамики показателей внутри группы использовался критерий Вилкоксона. Для сравнения показателей независимых групп рассчитывался критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми различия считались при р<0,05. Для изучения взаимосвязи признаков применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При использовании коэффициента ранговой корреляции условно оценивали тесноту связи между признаками, считая значения коэффициента (г) равные 0,3 и менее, показателями слабой тесноты связи; значения более 0,4, но менее 0,7 - показателями умеренной тесноты связи, а значения 0,7 и более - показателями высокой тесноты связи.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинической характеристики больных ХОБЛ с разными степенями тяжести выявил наличие у них общих признаков, таких как кашель, выделение мокроты, одышка. Курение установлено у 61,7% человек и отмечалось у
50% пациентов с легкой степенью ХОБЛ, 38% средней степени, 71% с тяжелой степенью, и 75% пациентов с крайне тяжелой степенью заболевания. Среди мужчин больных ХОБЛ курили 57%, среди женщин - 5%. Интенсивность курения у больных ХОБЛ составляла (8,3±2,8), (9,5±4,1), (24,6±5,1), (32,6±9,4) пачка/лет при легкой, средней, тяжелой и крайне тяжелой степени ХОБЛ (табл. 1). У 5% обследованных больных факторы риска развития ХОБЛ не были обнаружены. У 33,3% больных факторами риска были: контакт с гербицидами, формалином, древесной, мучной, книжной, угольной и металлической пылью, ради-активным излучением, пассивное курение. Проведение клинико-инструментальных исследований у больных с ХОБЛ выявило изменение показателей спирографии и снижение переносимости физической нагрузки (тест с 6-минутной ходьбой - 6-\УТ), что типично для пациентов с ХОБЛ.
Таблица 1 - Спирографические, анамнестические и функциональные показатели у пациентов хронической обструкгивной болезнью легких различных степеней тяжести (М±т)
Показатели Степени тяжести ХОБЛ
легкая (п=20) средняя (п=21) тяжелая (п=21) крайне тяжелая (п=20)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
ЖЕЛ, % 112±3 114±4 91±3 103±4 * 68±3 75±4 54±3 59±6
Динамика ЖЕЛ, % 13±2 9±2 16±3 12±2 17±4 18±4 13±4 17±4
ОФВ1,% 91±2 99±4 61±2 82±5* 38±1 46±4 21±1 32±6*
Динамика ОФВ1,% 28±6 19±3 23±4 24±5 22±2 22±4 11±5 17±5
Индекс Тиффно, % 66±1 70±2 56±1 65±2* 47±2 50±3 32±1 41±5
Пол 16-М, 4-Ж 11-М, 10-Ж 17-М, 4-Ж 18-М, 2-Ж
Возраст, лет 55,6±3,2 51,0±3,0 53,2±3,6 53,5±2,4
Стаж курения, пачколет 8,3±2,8 9,5±4,1 24,6±5Д 32,6 ±9,4
ИМТ, кг/м2 26,2±1,0 25,7±1,1 25,5±0,9 25,4±0,9 24,7±0,9 24,6±0,9 24,8±1,2 25Д±1,3
6-\УТ, м 441±30 500±23* 443±24 537±25* 406±29 452±18 351±47 346±41
* - различия до и после лечения статистически значимы.
Нами показано, что у пациентов с ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести не наблюдалось улучшения переносимости физической нагрузки в ходе проводимой общепринятой терапии, тогда как у больных легкой и средней степеней повышение переносимости физической нагрузки было статистически значимым.
Проведение спирографии на 13-15 сутки лечения показало, что во всех обследуемых группах больных наблюдалась положительная динамика спиро-графичсеких показателей. У 51% пациентов с ХОБЛ после проведения лечения наблюдалось изменение степени тяжести согласно критериям GOLD (2008). У 15% наблюдалось утяжеление, у 36% - уменьшение степени тяжести ХОБЛ. Полученные данные диктуют необходимость повторного исследования функции внешнего дыхания у больных с ХОБЛ в процессе лечения на 13-15 сутки, что позволяет назначать адекватную терапию заболевания.
- Следующим этапом работы явилась оценка состояния иммунной системы у больных с ХОБЛ различных степеней тяжести. При изучении показателей общего анализа крови у всех пациентов с ХОБЛ наблюдалось статистически значимое увеличение количества лейкоцитов у больных при всех степенях тяжести ХОБЛ (рис. 1).
Рис. 1. Динамика количества фагоцитарных клеток в зависимости от степени тяжести ХОБЛ
Следует отметить, что при всех степенях тяжести количество лейкоцитов имело тенденцию к повышению в ходе общепринятой терапии и только при легкой степени тяжести данное повышение было статистически значимым.
По данным анализа функциональной активности нейтрофилов у больных с ХОБЛ различных степеней тяжести наблюдалось снижение фагоцитарной активности, начиная уже при легкой степени тяжести заболевания. Причем проводимая общепринятая терапия приводила к снижению фагоцитарного индекса у пациентов всех групп, за исключением крайне тяжелой. Снижение фагоцитарной способности фагоцитов имело место при всех степенях тяжести заболевания. Реакция нейтрофилов в НСТ-тесте была повышена как в спонтанном, так и в индуцированном тесте, в сравнении с контролем, что отражает развитие острого периода инфекции. Высокие показатели НСТ-теста сохранялись в процессе лечения при разных степенях тяжести ХОБЛ. Эти данные характеризуют развитие недостаточности поглотительной активности лейкоцитов и активацию кислородзависимого метаболизма у всех больных ХОБЛ, сохраняющиеся в процессе лечения.
Исследование гуморального звена иммунитета показало, что у больных ХОБЛ до лечения отмечался низкий уровень иммуноглобулинов Миби высокие концентрации иммуноглобулинов А и Е. Определение уровней подклассов иммуноглобулина в в крови у больных показало снижение уровня и повышение ^вЗ практически при всех степенях тяжести ХОБЛ. В целом полученные данные отражают снижение противоинфекционной и гуморальной защиты слизистых оболочек. Снижение 1§01 предрасполагает к генерализованному развитию вирусных инфекций, так как данный подкласс является протек-тивным иммуноглобулином при инфекциях, вызываемых вирусом гриппа и парагриппа (Мкипеп I е1 а1., 1985), риновирусами (КПезросЫапа К с! а1., 2012), аденовирусами (ЯоЬЫпэ С.Я. е1 а1., 2004), респираторно-синцитиальным вирусом (БосМ I. 8. й а1., 2009), тогда как повышение ^СЗ наблюдается при респи-раторно-синцитиалыюй инфекции (7апко\уяк1 М. е1 а1., 1990). Антитела подкласса ^О Г обладают большим аффинитетом к Рс рецепторам по сравнению с другими изотипами (Черешнев В.А. с соавт., 2010). В то же время их вы-
работка в лимфоидных органах усиливается ТЫ-лимфоцитами. Следовательно снижение количества 1^01 и повышение уровня у пациентов с ХОБЛ связано со смещением баланса гуморального ответа в сторону ТК2 ответа.
Таким образом, изменения содержания подклассов иммуноглобулинов в у пациентов с ХОБЛ различных степеней тяжести отражает развитие вирусных обострений ХОБЛ, составляющих от 25 до 64% всех случаев обострений (МаШа Р. е1 а1., 2006; КЬегас! О. а а1., 2010). Проведенное лечение по стандартной схеме у больных ХОБЛ не приводило к выраженным изменениям гуморального ответа (рис. 2). и
12.5
11 ЯП
10.16 1П'35
12 10 8 в
4 ■
2 О
2.88
1.75
и
<онгращ1
11,07 11-гв
3,75
А
Попал степ««, тжостм
3
п
1.34
I
Сродню степень тюэсестн
3.83
3,07
п
Тяхалап степень тнностн
Крайне тоюлая
□ 1дА ■ 1дМ
сИдв
Грухжы ГИЛ китов
Рис. 2. Динамика показателей иммуноглобулинов при различных степенях тяжести ХОБЛ у пациентов, получавших общепринятую терапию
Исследование маркеров системного воспаления (ЮТ-а, СРБ и прокаль-цитонина) показало, что при ХОБЛ ТЫ Р-н повышается уже при первой степени тяжести заболевания и сохраняется выше показателей ПЗЛ после проводимой терапии (рис. 3). Выраженных изменений уровня 1Ь-10 у больных ХОБЛ до и после лечения не наблюдалось. СРБ имел статистически значимо более высокие значения у больных только при крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ. Уровни прокальцитонина были значительно ниже контроля до и после лечения у всех больных ХОБЛ.
Полученные данные свидетельствуют о том, что признаки системного воспаления у больных имеются уже при первой (легкой) степени тяжести ХОБЛ. При крайне тяжелой степени тяжести у больных наблюдается формирование воспалительно-некротических процессов, обнаруживаемых по высоким уровням СРБ в крови (>16,5 мг/мл), что согласуется с данными П.А. Зубаировой (2010) и Г.Е. Баймакановой (2012) о том, что СРБ является чувствительным и специфическим маркером бактериальной инфекции при ХОБЛ. При этом снижение уровня 11.-10 и повышение уровня ^Е отражает недостаточность цито-киновой регуляции, возможно, обусловленной снижением числа Трег.
Динамика ФНО-альфау пациентов ХОБЛ различных от«п*н*йтяж»оти при обострении эаболевамга
Рис. 3. Динамика уровня ЮТ-а у пациентов с ХОБЛ различных степеней тяжести, получавших общепринятую терапию.
Прокальцитонин является маркером агрессивного бактериального системного воспаления (Токтап 8.е[ а1., 2011) и критерием начала антибиотикоте-рапии при превышении порога 0,25 мг/л (Раксу А. Я.. е1 а1., 2012; ВаГасШе! М. е1 а1., 2011; ОаиЫп С. ег а1., 2009). Следовательно у пациентов при разных степенях тяжести отсутствуют признаки выраженного бактериального воспаления, требующего антибактериальной терапии.
Исследования состояния иммунной системы у больных ХОБЛ до лечения, выявило увеличение количества Т- и В-лимфоцитов, TNK-клеток крови, что связано с обострением хронического воспалительного процесса Сниженное количество Трег лимфоцитов у всех обследуемых больных отражает нарушение процессов регуляции иммунной системы (табл. 2).
В процессе стандартной терапии у больных ХОБЛ не выявлены изменения в содержании лимфоцитов, их популяций и субпопуляций при всех степенях тяжести заболевания в сравнении с исходными данными.
Комплексная терапия больных с ХОБЛ тяжелой степени тяжести с включением внутривенного иммуноглобулина приводила к нормализации уровня IgM, количества Т-хелперов (CD3+CD4+), Т-цитотоксических клеток (CD3+CD8V), снижению числа лейкоцитов, HLA-DR+ клеток, числа натуральных киллеров (CD3"CD16fCD564), что свидетельствует о снижении выраженности воспалительного процесса.
Следующим этапом работы явилось изучение эффективности применения в комплексной терапии больных с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ препарата трайкор. Данный препарат посредством активации PPAR-a рецепторов вызывает подавление продукции маркеров системного воспаления TNF-a, СРБ и фибриногена. Кроме того, основанием для применения этого препарата явились также сведения из литературных источников о снижении экспрессии PPAR-a рецепторов у больных с ХОБЛ (Remels А. Н. et а!., 2007) и мощном противоспалительном эффекте данного препарата (Belvisi M.G et al. 2008, 2009; Becker J. et al., 2006).
В основной группе у больных с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ препарат применяли перорально по 1 табл. (145 мг) 1 раз в день в течение 10 дней в комплексе с общепринятой терапией. В группе сравнения больные тяжелой степени ХОБЛ получали стандартную терапию.
Применение препарата трайкор приводило к улучшению общего состояния больных, повышению значений ЖЕЛ, ОФВ1, индекса Тиффно, повышало толерантность к физической нагрузке в тесте с 6-минутной ходьбой. Результаты исследования показателей иммунной системы у больных ХОБЛ тяжелой степени, принимавших трайкор, отражены в таблице 3
Таблица 2 - Результаты фенотипирования лимфоцитов у больных хронической обструкгивной болезнью легких различной степе-ни тяжести в динамике общепринятой терапии (М±т)_
Показатели Контроль (п=20) Степени тяжести ХОБЛ
легкая (п=20) средняя (п=21) тяжелая (п=21) крайне тяжелая (п=20)
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Лейкоциты, *109/л 5,4±0,3 7,3±0,4*,** 9,3±0,9*,** 7,4±0,5* 7,8±0,5* 7,7±0,7* 9,3±0,7* 9,4±1,2* 11,0±1,6*
Лимфоциты, *109/л 1,5±0,1 2,1±0,2* 2,6±0,2* 2,2±0,2* 2,6±0,2* 1,9±0,2 2,6±0,3* 1,8±0,3 2,3±0,3*
С03+С019-, *109/л 1,14± 0,07 1,53± 0,15*,** 1,89± 0,14*,** 1,65± 0,14*,** 1,96± 0,14*-,** 1,32± 0,16** 1,79± 0,20*,** 1,42± 0,28 1,64± 0,26*
С03+С04+, *109/л 0,80± 0,05 0,89± 0,11 1,11± 0,11* 1,07± 0,10*,** 1,32± 0,10*,** 0,82± 0,10** 1Д1± 0,09*,** 0,62± 0,12 0,85± 0,15
С03+С08+, *109/л 0,63± 0,05 0,59± 0,05** 0,72± 0,06** 0,58± 0,06 0,64± 0,05 0,48± 0,06* 0,69± 0,14 0,69± 0,16 0,81± 0,17
ИРИ 1,8±0,1 1,5±0,2 1,7±0,2 2,0±0,2 2,2±0,2 1,9±0,2 2,0±0,2 1,2±0,3* 1,3±0,3
С03-С019+, *109/л 0,19± 0,02 0,28± 0,03*,** 0,42± 0,04*,** 0,31± 0,02*,** 0,43± 0,04*,** 0,32± 0,07* 0,44± 0,07* 0,22± 0,03** 0,37± 0,07*,**
СОЗ-СШ6+ С056+, *109/л 0,36± 0,03 0,29± 0,03* 0,32± 0,05 0,24± 0,03* 0,23± 0,04* 0,28± 0,04 0,33± 0,09 0,17± 0,02* 0,24± 0,06*
С03+С016+С 056+, *109/л 0,04± 0,03 0,12± 0,02* 0,12± 0,02* 0,13± 0,02* 0,13± 0,02* 0,09± 0,02 0,12± 0,04* 0,10± 0,03 0,17± 0,06*
СБ4+СП25++, *10% 0,07± 0,02 0,02± 0,00* 0,02± 0,00* 0,03± 0,00* 0,03± 0,00* 0,04± 0,01* 0,04± 0,01* 0,03± 0,01* 0,04± 0,01*
Примечания: * - различие с контрольной группой статистически значимо (р<0,05); ** - внутригрупповые различия статистически значимы (р<0,05).
Таблица 3 - Показатели состояния иммунной системы у больных ХОБЛ тяжелой степени на фоне комплексной терапии с применением препарата трайкор (М±т)
Показатели Контроль (п=20) Тяжелая степень (п=21) Трайкор (п=20)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Лейкоциты,* 109/л 5,38±0,29 7,72 ±0,66*,** 9,30±0,74*,** 7,77±0,51* 8,36±0,78*
Лимфоциты,* 109/л 1,53±0,05 1,92±0,21* 2,56±0,32* 2,16±0,18* 2,67±0,32*
С03-С019+,*М7л 0,190±0,020 0,323±0,065* 0,443±0,074* 0,288±0,048* 0,382±0,081*
СОЗ+СО19-, * 1 О^/л 1,140±0,070 1,318±0,155*,** 1,794±0,204*,** 1,575±0,153* 1,875±0,201*
С03+С04+,*Ю7л 0,800±0,050 0,816±0,099** 1,109±0,094*,** 0,973±0,079*,** 1,279±0,150*,**
СОЗ+СБ8+ ,*107л 0,630±0,050 0,480±0,062*,** 0,689±0,138*,** 0,624±0,109 0,618±0,080
СОЗ+С04+/СБЗ+СВ8+ 1,83±0,12 1,89±0,20 2,03±0,20 1,90±0,23** 2,28±0,28**
СОЗ-С016-К1)56+,*10''7л 0,360±0,030 0,275±0,036 0,334±0,087 0,316±0,048 0,375±0,073
СПЗ-КЛЭ16+С056+,*Ю7л 0,040±0,031 0,090±0,015 0,120±0,036* 0,105±0,027 0,081±0,015
С04+СБ25++,*Ю7л 0,070±0,020 0,042±0,007* 0,042±0,009* 0,036±0,005* 0,033±0,01*
^А, г/л 2,88±0,31 3,89±0,41*,** 3,07±0,28** 2,11±0,23* 1,64±0,27*
^М, г/л 1,75±0,23 0,90±0,11* 0,87±0,11* 0,85±0,20* 0,80±0,10*
г/л 12,5±0,68 11,89±0,6б** 10,15±0,57*,** 9,91±0,53*,** 8,26±0,61*,**
^Е, МЕ/мл 85,7±35,9 272,9±58,0* 283,8±57,6* 265,9±80,4* 277,1±85,5*
ДО 1, г/л 6,35±1,50 4,54±1,21** 2,29±0,48*,** 2,13±0,30* 1,88±0,27*
ДО2, г/л 2,61±1,36 2,92±0,83** 1,58±0,32** 2,51±0,45 2,32±0,39
ДОЗ, г/л 0,41 ±0,17 0,85±0,15** 0,48±0,07** 0,55±0,18 0,39±0,10
ДО4, г/л 0,46±0,37 0,40±0,06 0,31±0,05 0,28±0,06 0,26±0,06
ТОТ-а, пг/мл 0,5±0,2 3,2±0,8* 3,4±0,8* 3,2±0,7*,** 11,4±6,б*,**
Прокальцитонин, нг/мл 0,163±0,016 0,040±0,007* 0,046±0,009* 0,044±0,00б* 0,049±0,008*
1Ь-10, пг/мл 2,1±1,1 3,0±1,9 2,5±1,7 1,1±0,6 2,2±0,8
СРВ, мг/л 2,2±0,7 3,8±1,1 3,0±1,0 1,9±0,6 3,8±1,2
* - различие с контрольной группой статистически значимо (р<0,05); ** - внутригрупповые различия достоверны (р<0,05).
По полученным данным при применении препарата трайкор у больных ХОБЛ тяжелой степени не наблюдалось статистически значимого повышения лейкоцитов, моноцитов, сегментоядерных нейтрофилов, выраженных изменений иммунологических показателей по сравнению с исходными значениями. Однако, оценка уровней цитокинов и белков острой фазы показала, что на фоне приема препарата трайкор наблюдается статистически значимое повышение уровня TNF-a. Эти данные могут быть связаны с активацией процессов апопто-за фагоцитарных клеток (Mayadas Т. N. et al., 2005), что приводит к снижению их числа и ограничению избыточного реагирования, способствуя в конечном итоге ограничению системной воспалительной реакции в организме.
Таким образом, проведенное нами исследование показало наличие признаков системного воспаления уже при легкой степени тяжести ХОБЛ. У больных ХОБЛ эти процессы в организме связаны с нарушениями в иммунной системе, проявляющимися в недостаточности гуморального, фагоцитарного звена иммунитета, снижением количества Трег лимфоцитов. Выявленные изменения в иммунитете послужили основанием для разработки путей коррекции системного воспаления с помощью ВВИТ и препарата трайкор. Показана эффективность применения ВВИТ, проявляющаяся в нормализации количества уровня IgM, Т-хелперов (CD3+CD4+), Т-цитотоксических клеток (CD3+CD8+), снижении числа лейкоцитов, HLA-DR+-ioieTOK, числа натуральных киллеров (CD3"CD16+CD56+).
ВЫВОДЫ
1. У 51% больных с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести на фоне стандартной терапии на 13-15 сутки лечения отмечается изменение степени тяжести заболевания: у 36% снижение, у 15% -повышение, что необходимо учитывать при назначении адекватной терапии.
2. При хронической обструктивной болезни легких обострение заболевания сопровождается лейкоцитозом, относительной лимфопенией, наблюдаемой при тяжелой и крайне тяжелой степени ХОБЛ, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (со средней степенью тяжести), активацией TNK-клеток (у пациентов всех степеней тяжести), снижением содержания NK-клеток
(у пациентов средней и крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ), увеличением 1&Е (при средней и тяжелой степени), 1§А и снижением уровня (у пациентов с крайне тяжелой степенью тяжести), ^М (у пациентов тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести).
3. У больных ХОБЛ при всех степенях тяжести наблнэдались признаки системного воспаления, характеризующиеся повышением уровня ЮТ-а в сыворотке крови на фоне стандартной терапии. При крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ наблюдалось повышение уровня СРБ выше 16,5 мг/л, что является признаком формирования воспалительно-некротических процессов.
4. Применение внутривенного иммуноглобулина в комплексной терапии больных хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени приводит к нормализации показателей иммунного статуса: количества №С-клеток, иммуноглобулина М, фагоцитарной активности, снижению провоспалительного цитокина ТЫР-а.
5. Применение препарата трайкор в комплексной терапии является эффективным при лечении больных ХОБЛ тяжелой степени: наблюдается улучшение спирографических показателей, повышение толерантности к физической нагрузке, увеличение уровня ТЫР-а в крови, сохранение уровня 1&А по сравнению с пациентами, получавшими общепринятую терапию.
Практические рекомендации
1. Результаты иммунологических и клинических исследований позволяют рекомендовать уже в подростковом возрасте проведение регулярного спирогра-фического мониторинга пациентов с целью ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких на 1 стадии (легкая степень тяжести).
2. У больных с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ рекомендуется применение препарата трайкор в дозе 145 мг по 1 таблетке 1 раз в день для улучшения спирографических показателей, переносимости физической нагрузки и иммунологических показателей.
3. У пациентов всех степеней тяжести целесообразно определять уровни прокальцитонина и С-реактивного белка при поступлении в стационар, для исключения необоснованного назначения антибактериальной терапии.
4. Для назначения пациенту терапии, адекватной степени тяжести заболевания, рекомендуется проводить повторное спирографическое исследование с бронхолитической пробой на 13-15-е сутки лечения.
Сппсок работ, опубликованных по теме диссертации
1. Еникеева С.А., Еникеев Д.А., Хафизова Р.Н., Корюкина И.П., Тришкина Л.Ю., Бакиева И.Г., Воронин С.С., Фархутдинова Л.М., Еникеев O.A. Опыт применения отечественных противоаллергических иммуноглобулинов у больных аллергическими заболеваниями // «Астма». - 2003 - Т. 4. - № 1. - С. 61-62.
2. Еникеев O.A., Еникеева С.А., Еникеев ДА. Влияние внутривенного иммуноглобулина на апоптоз // В кн: «Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии». (Материалы. Всероссийской. конф. молодых ученых, Уфа 27 февр. 2004). Уфа, 2004. - С. 220-224.
3. Еникеев O.A., Еникеева С.А., Бакиева И.Г. Возможности применения отечественного противоаллергического иммуноглобулина при Fas-опосредованных заболеваниях // В сборнике трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Казань, 2007. - С. 5.
4. Абдурахманова И.С., Никуличева В.И., Вагапова Д.Р., Еникеев O.A. Характер экспрессии провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью легких // Саратовский научно-медицинский журнал.-2010.-Т. 2.-№ 3. - С. 313-316.
5. Абдурахманова И.С., Никуличева В.И., Вагапова Д.Р., Еникеев O.A., Михалева О.О., Богородицкая O.A. Характер иммунной защиты у больных хронической обструктивной болезнью легких тяжелой стадии в динамике корригирующей терапии // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - Т. 2. -№2.-С. 5-8.
6. Еникеев O.A., Бакиева И. С. Применение отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения в терапии больных хронической обструктивной болезнью легких различной степени тяжести // Материалы 76-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа. - 2011. - Т. 1. - С. 163-164.
7. Бникеев O.A., Нагаев Р.Я., Бакиев И.М., Никуличева В.И., Богородиц-кая O.A., Аверцев Г.Н., Губайдуллина Р.Я., Еникеева С.А. Важность проведения спирографического мониторинга состояния пациентов с хронической обструк-тивной болезнью легких различных степеней тяжести в стадии обострения // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2011. - № 3. -С. 125-127.
8. Еникеев O.A., Еникеева С.А., Еникеев Д.А. Особенности противовоспалительного клеточного ответа при обострении хронической обструктивной болезни легких легкой и средней степени тяжести // Аллергология и иммунология.-2011.-Т. 12.-№3.-С. 269.
9. Еникеев O.A., Никуличева В.И., Загидуллин Ш.З., Еникеева С.А. Т-регуляторные клетки в контроле клеточного компонента системного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких легкой и средней степени тяжести в стадии обострения // Вестник современной клинической медицины. - 2011. - Т. 4. - № 4. - С. 14-17.
10. Еникеев O.A. Характер экспрессии цитокинов системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких легкой и средней степени тяжести в динамике обострения II Медицинский вестник Башкортостана.-2012. - Т. 7.-№ 1.-С. 43-46.
11. Еникеев O.A. Особенности клеточного компонента системного воспаления у больных с хронической обструктивной болезнью легких тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести в стадии обострения // Пермский медицинский журнал.-2012.-Т. 29.-№ 1.-С. 71-75.
ЕНИКЕЕВ ОЛЕГ АНАТОЛЬЕВИЧ
ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНЫХ СТЕПЕНЕЙ ТЯЖЕСТИ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Издательская лицензия X» 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293, тел.: (347) 250-81-20; тел./факс: (347) 250-13-82.
Подписано в печать 19.04.2012 г. Формат 60x84/16. Гарнитура. Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 705.
Оглавление диссертации Еникеев, Олег Анатольевич :: 2012 :: Уфа
Оглавление.
Список сокращений и условных обозначений.
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИСТЕМНОМ ВОСПАЛЕНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ
ЛЕГКИХ.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Материалы исследований.;.
2.2Методы исследований.
2.3 Общая клиническая характеристика больных.
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ ИММУНИТЕТА И МАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ РАЗЛИЧНЫХ СТЕПЕНЕЙ ТЯЖЕСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ
ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ.
3.1 Особенности реагирования фагоцитарного звена иммунитета у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
3.2Динамика гуморального ответа у пациентов различных степеней тяжести хронической обструктивной болезни легких.
3.3 Динамика Т-клеточного компонейта в регуляции системного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
3.4Цитокиновая регуляция системного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАДИЦИОННОЙ И КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ
ТРАЙКОРА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ.
4.1 Динамика иммунного ответа у пациентов тяжелой степени хронической обструктивной болезни легких при комплексном лечении внутривенным иммуноглобулином.
4.20собенности реагирования фагоцитарного звена у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени в комплексном лечении препаратом фенофибрат.
4.3 Динамика гуморального ответа у пациентов тяжелой степени тяжести хронической обструктивной болезни легких при комплексном лечении фенофибратом.
4.4Динамика Т-клеточного компонента в регуляции системного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени в комплексном лечении фенофибратом.
4.5Цитокиновая регуляция системного воспаления у пациентов с тяжелой степенью хронической обструктивной болезнью легких при комплексной терапии фенофибратом.
Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Еникеев, Олег Анатольевич, автореферат
Актуальность темы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. По данным Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2006) распространенность ХОБЛ среди лиц старше 40 лет составила 10,1%. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России. Наиболее важными причинами этого являются ежегодное увеличение числа курящих людей, практически неограниченная реклама табачных изделий и, наряду с этим, отсутствие реальных профилактических мероприятий на государственном уровне. Каждый год количество новых случаев ХОБЛ среди лиц женского пола растет приблизительно в 3 раза быстрее, чем среди мужчин. По прогнозам специалистов, распространенность ХОБЛ с 1999 по 2015 гг. среди мужчин увеличится на 43%, а среди женщин — на 142 % (Feenstra Т. L. et а!., 2001, Овчаренко С. И., Капустина В. А. 2009). По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ в стране насчитывается 1 миллион больных ХОБЛ, в то время как по данным эпидемиологических исследований число этих больных в нашей стране может превышать 11 миллионов человек (Зарембо И. А. 2005; Антонов С. Н. с соавт., 2009; Чучалин А. Г. 2011). Течение ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, при котором частота обострений оказывает наибольшее влияние на качество жизни и экономические потери (Seemungal Т. А. et al., 2000; Шмелев Е. И., 2003; Чучалин А. Г., 2005; Лазебник Л. Б., 2006; Овчаренко С. И., 2010; Ноников В. Е. с соавт., 2011;). Важной причиной обострений является инфекция (бактерии, вирусы, грибы и ассоциации микроорганизмов) (Patel LS. et al., 2002).
Смертность больных ХОБЛ во всем мире за период с 1960 по 1996 гг. возросла в 3,3 раза у мужчин и в 15 раз у женщин (Овчаренко С. И., 2010). В 6
1990 г. ХОБЛ занимала 6 место среди причин смерти, а к 2020 г. по прогнозам ВОЗ и Всемирного Банка реконструкции и развития, это заболевание будет занимать 3-е место (Murray С. J., et al., 1997, Lopez A. D. et al. 2006; Jones R. et al., 2011). Смертность от ХОБЛ составляет 10,9% (Lindberg А. et al., 2012).
К большому сожалению, больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда у них диагностируется дыхательная недостаточность и «легочное сердце». По данным Европейского респираторного общества даже в экономически развитых странах лишь 25-30% случаев заболевания выявляется на ранних стадиях и диагноз ставится своевременно (Mannino D. М. et al., 2007, Viegi J. et al. 2007). Большинство же пациентов обращается к врачу на поздней стадии заболевания, и сведения о больных имеющих I стадию ХОБЛ оказываются за рамками статистических исследований (GOLD 2006, Чучалин А. Г. 2011). В России диагностика ХОБЛ находится на низком уровне (Чучалин А. Г. 2003, 2011).
Сегодняшний уровень знаний не позволяет ставить задачу полного излечения от ХОБЛ, но добиться более эффективного лечения, и, тем самым, предотвратить прогрессирование заболевания — задача реальная.
Подсчитано, что современные затраты в системе здравоохранения и социального обеспечения при компенсации ущерба, нанесенного ХОБЛ здоровью населения, в 30-40 раз, а для работающих с профессиональными вредностями — в 50-80 раз превышают затраты по их предупреждению.
Хронический прогрессирующий воспалительный процесс дыхательных путей и легочной паренхимы (особенно респираторных бронхиол) приводит к обструктивному типу нарушения вентиляционной функции легких, мукоцилиарной дисфункции, депонированию нейтрофилов слизистой дыхательных путей, ремоделированию бронхов.
Недостаточно изучена роль подклассов иммуноглобулина G, IL-10, IL-17 в механизме воспаления при легочной патологии (Кетлинский С.А.,
Симбирцев A.C., 2008; Давыдов В.В., Черешнев В.А., 2009; Черешнев В. А. с соавт., 2010).
В связи с вышеизложенным изучение отдельных механизмов системного воспаления при ХОБЛ различных степеней тяжести и путей их коррекции является актуальной задачей современной медицины.
Цель исследования. Определить иммунологические особенности системного воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких I, II, III и IV степеней тяжести и возможности коррекции данного заболевания путем включения в комплексную терапию больных ХОБЛ тяжелой степени препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарата фенофибрат.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности естественных факторов защиты, клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
2. Изучить динамику изменений прово спалительных (фактор некроза опухолей-а, ИЛ-17), противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), маркеров системного воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин) в процессе лечения больных хронической обструктивной болезнью легких всех степеней тяжести.
3. Определить количество Т-регуляторных клеток периферической крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких разных степеней тяжести при обострении заболевания.
4. Изучить клинико-иммунологическую эффективность комплексного лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени тяжести с включением иммуноглобулина для внутривенного введения в сравнении со стандартной терапией.
5. Сравнить клинико-иммунологическую эффективность стандартного и комплексного лечения с включением препарата фенофибрат у пациентов с тяжелой степенью хронической обструктивной болезни легких.
Научная новизна. Впервые выявлены иммунологические особенности системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких, в частности, повышение уровня ФНО-а в 5-6 раз выше показателей контрольной группы у пациентов всех степеней тяжести вне зависимости от проводимой терапии, что свидетельствует о системных воспалительных изменениях у больных, наступающих уже при первой степени тяжести заболевания.
Новыми являются данные о выраженном дисбалансе в процессе лечения провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-17), противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и маркеров системного воспаления (СРБ и прокальцитонина) у больных хронической обструктивной болезнью легких различных степеней тяжести.
Показана эффективность применения внутривенного иммуноглобулина в коррекции иммунологических нарушений при хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени тяжести.
Впервые в комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени применен препарат фенофибрат, что позволило статистически достоверно улучшить клиническую и спирографическую картину у данных больных.
Практическая значимость работы.
Установлено, что с целью ранней диагностики ХОБЛ легкой степени тяжести необходимо в подростковом возрасте проведение спирографического мониторинга с бронхолитической пробой для выявления групп риска развития ХОБЛ и предупреждения развития системных проявлений заболевания.
Показано, что применение препарата внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ) на фоне угнетения иммунной системы (снижение уровня ^А, 1§М, активированных Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов) повышает эффективность лечения, как дополнение к стандартной терапии ХОБЛ.
Применение препарата фенофибрат в дозе 145 мг по 1 таблетке 1 раз в день в течение 10 дней является эффективным при тяжелой степени хронической обструктивной болезни легких: улучшает спирографические показатели пациентов, вызывает положительную динамику показателей состояния иммунной системы.
Измерение уровней маркеров системного воспаления (С-реактивного белка и прокальцитонина) при поступлении в клинику и в динамике лечения позволяет проводить адекватную терапию данного заболевания у больных ХОБЛ.
Положения, выносимые на защиту
1. Системное воспаление формируется уже с начальных стадий хронической обструктивной болезни легких и характеризуется повышением в сыворотке крови больных ХОБЛ уровня прово спалительного цитокина ФНО-а.
2. В иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких выявляется дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, различающийся при разных степенях тяжести заболевания.
3. Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких характеризуется снижением количества Т-регуляторных клеток на всех стадиях заболевания вне зависимости от общепринятой терапии.
4. У пациентов средней и тяжелой степенью тяжести ХОБЛ установлено увеличение уровня 1§Е, а у пациентов с крайне тяжелой степенью - снижение уровня сочетающееся с увеличением уровня ^А.
5. Комплексная терапия с применением внутривенного иммуноглобулина при хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени тяжести приводит к нормализации иммунологических показателей у пациентов по сравнению с общепринятой терапией.
6. Применение препарата фенофибрат в комплексной терапии при тяжелой степени хронической обструктивной болезни легких статистически значимо улучшает клиническую и спирографическую картину заболевания, вызывает нормализацию клеточного иммунитета.
Внедрение результатов исследований в практику. Материалы диссертации включены в программу обучения студентов и врачей на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ), кафедре терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии Института последипломного образования БГМУ. Результаты исследования внедрены в работу пульмонологических отделений ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова (зав. отд. O.A. Богородицкая) и ГБУЗ ГКБ № 21 г. Уфы (зав. отд., д.м.н. У.Р. Фархутдинов).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» (Уфа, 2004), XVII, XX, XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Казань, 2007; Москва, 2010; Уфа, 2011).
Диссертация доложена и обсуждена на межкафедральном заседании кафедр терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии, пропедевтики внутренних болезней, биологии, патофизиологии, эпидемиологии, лабораторной диагностики Института последипломного образования, фундаментальной и прикладной микробиологии, терапии и сестринского дела с уходом за больными, микробиологии с курсом иммунологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 3 от 23 марта 2012 г.).
Диссертация апробирована на заседании Объединенного диссертационного Совета ДМ.208.006.05 при ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (протокол № 5 от 28 марта 2012 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-иммунологической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 - в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 144 страницах, содержит 12 таблиц, 17 рисунков. Список литературы включает 249 источников (64 - отечественных и 185 - зарубежных авторов).
Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика иммунологических показателей системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких различных степеней тяжести и пути их коррекции"
выводы
1. При хронической обструктивной болезни легких обострение заболевания сопровождается лейкоцитозом, относительной лимфопенией, наблюдаемые при тяжелой и крайне тяжелой степени ХОБЛ, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (у пациентов со средней степенью тяжести), активацией ТЫК-клеток (у пациентов всех степеней тяжести), снижением содержания ИК-клеток (у пациентов средней и крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ), увеличением 1§Е (при средней и тяжелой степени), ^А и снижением уровня (у пациентов с крайне тяжелой степенью тяжести), ^М (у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенью тяжести).
2. У больных ХОБЛ при всех степенях тяжести установлены признаки системного воспаления, характеризующиеся повышением уровня ЮТ-а в сыворотке крови на фоне стандартной терапии. При крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ наблюдается повышение уровня СРБ выше 16,5 мг/л, что является признаком формирования инфекционно-воспалительных процессов.
3. У пациентов всех степеней тяжести ХОБЛ наблюдается статистически значимое снижение уровня Т-регуляторных лимфоцитов, не изменяющееся при общепринятой терапии.
4. Применение препарата внутривенного иммуноглобулина в комплексной терапии больных хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени приводит к нормализации показателей иммунного статуса: количества МК-клеток, уровня иммуноглобулина М, фагоцитарной активности, к снижению провоспалительного цитокина ФНО-а.
5. Применение препарата фенофибрат в комплексной терапии является эффективным при лечении больных ХОБЛ тяжелой степени: наблюдается улучшение значений спирографических показателей, повышение толерантности к физической нагрузке, нормализация индекса массы тела, увеличение уровня
ТЫБ-а в крови, сохранение уровня ^А по сравнению с пациентами, получавшими общепринятую терапию.
Практические рекомендации
1. Результаты иммунологических и клинических исследований позволяют рекомендовать уже в подростковом возрасте проведение регулярного спирографического мониторинга пациентов с целью ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких на первой стадии (легкая степень тяжести).
2. У пациентов всех степеней тяжести целесообразно определять уровни прокальцитонина и С-реактивного бежа при поступлении в стационар, для исключения необоснованного назначения антибактериальной терапии.
3. Для назначения пациенту терапии, адекватной степени тяжести заболевания рекомендуется проводить спирографический контроль с бронхолитической пробой при поступлении и при выписке из стационара у всех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
4. Пациентам с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ показано применение внутривенного иммуноглобулина по 25 мл 3 раза на курс для нормализации показателей иммунной системы.
5. У больных с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ рекомендуется применение препарата фенофибрат в дозе 145 мг по 1 таблетке 1 раз в день для улучшения спирографических показателей, переносимости физической нагрузки и иммунологических данных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Еникеев, Олег Анатольевич
1. Антонов, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких у курящих: ранняя стадия болезни / С.Н. Антонов, Г.М. Сахарова // Терапевтический архив. 2009. - № 3. - С. 82-84.
2. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом исследовании больных / A.A. Ярилин, М.Ф. Никонова, A.A. Ярилина и др. // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 7-16.
3. Аутоантитела у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких / O.A. Маркина, Н.Е. Ястребова, Н.П. Ванеева и др. // ЖМЭИ. 2001. -№ 6. - С. 52-55.
4. Бабанов, С.А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирования течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Самара, 2008. - 42 с.
5. Баймаканова, Г.Е. Обострение ХОБЛ: диагностическое и прогностическое значение биологических маркеров: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2012. -50 с.
6. Байнак, О.В. Клинико-генетические особенности формирования хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 2006. 22 с.
7. Биохимические и иммунологические маркеры остеопороза у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.А. Кочеткова, Б.И. Гельцер, Е.Ф. Семисотова, М.В. Волкова // Клиническая медицина. 2002. - № 10. - С. 31-35.
8. Вермель, А.Е. Современная терапия хронической обструктивной болезни легких и её перспективы / А.Е. Вермель // Клиническая медицина. 2007. - № 1. -С. 8-15.
9. Герасин, В.А. Болезни органов дыхания: руководство для врачей: в 4 т. / В.А. Герасин; под ред. Н.Р. Палеева. М.: Медицина, 1989. - Т. 1. - 639 с.
10. Горблянский, Ю.Ю. Особенности ХОБЛ у работающих в контакте с промышленными полютантами / Ю.Ю. Горблянский // Материалы 16-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2006. - С. 218.
11. Давыдов, В.В. Патология: в 2 т.: учебник для фармацевтических факультетов / В.В. Давыдов, В.А. Черешнев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1248 с.
12. Дворецкий, Л.И. Клиническое значение нарушений местной защиты при неспецифических заболеваниях легких / Л.И. Дворецкий, H.A. Дидковский, Г. Чарлыев // Терапевтический архив. 1986. - № 4. - С. 72-77.
13. Зарембо, И.А. Характер эндобронхита при некоторых хронических болезнях органов дыхания у лиц пожилого возраста / И.А. Зарембо // Проблемы туберкулезных болезней легких. 2005. - № 3. - С. 38-42.
14. Зубаирова, П.А. Особенности клинической картины, прогноз и роль биомаркеров воспаления при пневмонии у больных ХОБЛ: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2010. - 22 с.
15. Имельбаева, Э.А. Методические указания к занятиям по иммунологии исерологии: учебно-методическое пособие для специалистов по клинической и108лабораторной диагностике / Э.А. Имельбаева, P.M. Хайруллина, Ю.А. Медведев. Уфа, 2006. - 87 с.
16. Иммунология: пер. с англ. / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт. -М.: Логосфера, 2007. 568 с.
17. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии / А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 2002. - 600 с.
18. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.
19. Кильдибекова, Р.Н. Хронический обструктивный бронхит у работников нефтехимического производства / Р.Н. Кильдибекова, Л.Р. Мингазова, В.М. Ахметов // Материалы 12-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания. -М., 2002. С. 237.
20. Коновалов, С.С. Книга, которая лечит. Преодоление старения / С.С. Коновалов. СПб.: Еврознак, 2001. - 43 с.
21. Косарев, В.В. Определение показателей гуморального иммунитета и неспецифической резистентности при пылевых заболеваниях легких / В.В. Косарев, A.B. Жестков, А.И. Косов // Иммунология. 2000. - № 3. - С. 37-40.
22. Кочеткова, Е.А. Цитокиновый статус у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.А. Кочеткова, М.В. Волкова // Пульмонология. 2003. - Прил.: Сборник резюме 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания.
23. Куимова, Ж.В. Хронический обструктивный бронхит у больных пожилого и старческого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 2003. - 22 с.
24. Лазебник, Л.Б. Хроническая обструктивная болезнь легких у пожилых / Л.Б. Лазебник, З.Ф. Михайлова // Справочник поликлинического врача. 2006. -№2.-С. 15-17.
25. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 443 с.
26. Лещенко, И.В. Основные направления лечения хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко // Терапевтический архив. 2007. - № 8. - С. 75-84.
27. Луговская, С.А. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов / С.А. Луговская, М.Е. Почтарь, H.H. Тупицын. М.; Тверь: Триада, 2005. - 168 с.
28. Макаревич, А.Э. Иммунологические нарушения при хроническом бронхите / А.Э. Макаревич, И.П. Данилов, П.П. Мурзенок // Клиническая медицина. 1990. - № 10. - С. 44-47.
29. Методология изучения системного воспаления / Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7, № 1.-С. 15-23.
30. Микрюкова, Ю.А. Клинические и иммуногематологические особенности течения хронической обструктивной болезни легких у рабочих промышленного предприятия: автореф. дис. .канд. мед наук. Челябинск. 2005. - 24 с.
31. Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии / В.В. Михайлов. -М.: Медицина, 2004. 704 с.
32. Молекулярные механизмы воспаления: учебное пособие / под ред. акад. РАН и РАМН В.А. Черешнева. Екатеринбург: УрО РАН, 2010. - 262 с.
33. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. -М.; Витебск, 1996.-281 с.
34. Ноников, В.Е. Трудный пациент с обострением хронической обструктивной болезни легких / В.Е. Ноников, Е.В. Мозжухина // Трудный пациент. 2011. - № 12. - С. 34-36.
35. Овчаренко, С.И. Место ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, Е.П. Голикова // Терапевтический архив. 2005. - № 11. - С. 81-87.
36. Овчаренко, С.И. Факторы, влияющие на развитие обострений хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко // Фарматека. -2010.-№4.-С. 17-19.
37. Овчаренко, С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: особенности у женщин / С.И. Овчаренко, В.А. Капустина // Пульмонология. -2009.-№2.-С. 102-112.
38. Особенности иммунологических изменений у больных старческого возраста, страдающих хроническим бронхитом / Н.В. Доршакова, Т.А. Карапетян, B.C. Масюк и др. // Клиническая геронтология. 1999. - № 4. - С. 12-16.
39. Петров, Р.В. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: методические рекомендации для научных мработников и врачей практического здравоохранения / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-52.
40. Пневмология в пожилом и старческом возрасте: руководство для врачей / под общ. ред. А.Н. Кокосова. СПб.: МЕДМАССМЕДИА, 2005. - 712 с.
41. Походзей, И.В. Иммунологическая реактивность больных хроническим обструктивным бронхитом / И.В. Походзей, O.A. Суховская, В.Д. Куликов // Терапевтический архив. 1988. - № 3. - С. 38-42.
42. Ремоделирование сердца в свете изменений иммунного статуса у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г.А. Трубников, Т.А. Уклистая, Н.Г. Андросюк и др.. // Клиническая медицина. 2006. - № 4. - С. 34-38.
43. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Маркелова, Е.В. Просекова, Е.А. Кочеткова // Терапевтический архив. 2002. -№ 11.-С. 94-97.
44. Состояние функции эндотелия у больных ХОБЛ в стадии обострения и ремиссии / Е.В. Каленик, И.М. Мартынюк, М.В. Мокшина, В.А. Невзорова // Пульмонология. 2003. - Прил.: Сборник резюме 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - С. 56.
45. Степанян, И.Э. К вопросу о лечении бронхиальной обструкции у больных туберкулезом органов дыхания / И.Э. Степанян, Г.В. Щербакова, Е.П. Кубракова // Проблемы туберкулезных болезней легких. 2004. -№11.-С. 12-18.
46. Функциональная активность нейтрофилов у больных хронической обструктивной болезнью легких / Л.А. Колодкина, Т.П. Сесь, Н.И. Александрова, И.В. Походзей // Проблемы туберкулезных болезней легких. -2003.-№7.-С. 58-60.
47. Хайдуков, С.В. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований: автореф. дис. . д-ра биол. наук. СПб., 2008. - 52 с.
48. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани / Е.А. Кочеткова, М.В. Волкова, Т.Н. Суровенко, Б.И. Гельцер // Терапевтический архив. 2004. - № 3. - С. 23-27.
49. Чучалин, А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия 2003 / А.Г. Чучалин. М., 2003.
50. Чучалин, А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г. Чучалин, Г.М. Сахарова // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ЗАО «Издательство Бином», 1998. - С. 52-27.
51. Чучалин, А.Г. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей / А.Г. Чучалин. М., 2005. - 37 с.
52. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Г. Чучалин. М.: Из-во Атмосфера, 2011. 568 с.
53. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. М.: Бином, 1998. - 455 с.
54. Шабашова, Н.В. Цитокиновая регуляция иммунного старения / Н.В. Шабашова, Е.В. Фролова // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 17.
55. Шмелев, Е.И. Воспаление ключевой элемент прогрессирования хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Consilium medicum. - 2003. - № 3. - С. 655-657.
56. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Терапевтический архив. 1999. - № 12. - С. 74-78.
57. Ярилин A.A. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов / A.A. Ярилин // Иммунология. 2003. - № 2. - С. 117-126.
58. Ярилин, A.A. Иммунология: учебник / A.A. Ярилин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.
59. A clonal group of nontypeable Haemophilus influenzae with two IgA proteases is adapted to infection in chronic obstructive pulmonary disease / T.F. Murphy, A J. Lesse, С. Kirkham et al. // PLoS One. 2011. - Vol. 6, № 10. - Epub.
60. Abnormal peripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD / W.D. Kim, W.S. Kim, W. Koh et al. // Chest. 2002. - Vol. 122. - P. 437-444.
61. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPAR but not by PPAR activators / B. Staels, W. Koenig, A. Habib et al. // Nature. 1998. - № 393.-P. 790.
62. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels / J.A. Wedzicka, T.A.R. Seemungal, P.K. MacCallum et al. // Thromb. Haemost. 2000. -Vol. 84.-P. 210-215.
63. Age-related defects in Thl and Th2 cytokine production by human T-cells can be dissociated from altered frequencies of CD45RA+ and CD45 RO+ T-cells subsets / C.I. Karafilov, B. Liu, C.C. Fox et al. // Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol. 109. -P. 97-112.
64. Age-related impairment of human T-lymphocytes activation: specific differences between CD4+ and CD8+ subsets / K. Schindowski, L. Flochlich, K. Mauer et al. // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol. 123. - P. 375-390.
65. Agustir, A.G.N. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G.N. Agustir // Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Pathogenesis to Treatment / eds. D. Chadwick, J.A. Goode. Chichester, John Wiley & Sons, Ltd, 2001. - P. 242-254.
66. Alterations in immunoregulatory T-cell subsets in cigarrette smokers. A phenotypic analysis of bronchoalveolar and blood lymphocytes / U. Costabel, K.J. Bross, C. Reuter et al. // Chest. 1986. - Vol. 89. - P. 39-44.
67. Altered expression of myosin heavy chain in human skeletal muscle in chronic heart failure / M.J. Sullivan, B.D. Duscha, H. Klitgaard et al. // Med. Sci Sports Exerc. 1997. - Vol. 29. - P. 860-866.
68. Altered Thl/Th2 commitment in human CD4+ T cells with ageing / S. Sakata-Kanesko, Y. Wakatsuki, Y. Matsunaga et al. // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120.-P. 267-273.
69. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection /1. Retamales, W. Ellioo, B. Meshi et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 469-473.
70. An increase of soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, associated with progression of COPD / N. Yasuda, K. Gotoh, S. Minatoguchi et al. // Respir. Med. -1998.-Vol. 92.-P. 993-999.
71. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, J. Manfreda, C.P.W. Warren et al. // Ann. Intern. Med. 1987. -Vol. 106.-P. 196-204.
72. Apoptosis and activation of peripheral blood neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, E. Sala, S. Batle et al. // Eur. Respir. J. 2001. -Vol. 16.-P. 74s.
73. Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentially reversible in healthy young adults / O.T. Raitakari, M.R. Adams, R.J. McCredie et al. //Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. -P. 578-581.
74. Associations between BODE index and systemic inflammatory biomarkers in COPD / E. Gaki, K. Kontoginni, A.I. Papaioannou et al. // COPD. 2011. - Vol. 8, №6.-P. 408-13.
75. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 2000. - № 343. - P. 269-280.
76. Barnes, P.J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 245-252.
77. Barnes, P.J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P.J. Barnes, B.R. Celli // Eur. Respir. J. 2009. - Vol. 33. - P. 1165-85.
78. Belvisi, M.G. Peroxisome proliferators-activated receptors as novel targets in lung disease / M.G. Belvisi, D.J. Hele // Chest. 2008. - Vol. 134, № 1. - P. 152-7.
79. Belvisi, M.G. Targeting PPAR receptors in the airway of inflammatory lung disease / M.G. Belvisi, J.A. Mitchell // Br. J. Pharmacol. 2009. - Vol. 158, № 4. - P. 994-1003.
80. Beyond corticosteroids: future prospects in the management of inflammation in COPD / N. Roche, R. Marthan, P. Berger et al. // Eur. Respir. Rev. 2011. - Vol. 20, № 121.-P. 175-82.
81. Bon, J. Does radiographic emphysema correlate with low bone mineral density? / J. Bon // Curr. Opin. Pulm. Med. 2012. - Vol. 18, № 2. - P. 125-30.
82. Cachexia: a new definition / W.J. Evans, J.E. Morley, J. Argiles et al. // Clin. Nutr. 2008. - Vol. 27, № 6. - P. 793-9.
83. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood / C. Baecher-Allan, J.A. Brown, GJ. Freeman, D.A. Hafler // J. Immunol. 2001. - Vol. 167, № 3. -P. 1245-53.
84. CD8z T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, A. Di Stefano, G. Turato et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 822-826.
85. CD8zve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, S. Baraldo, L. Corbino et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999.-Vol. 160.-P. 711-717.
86. Chakravarti, B. Aging and T-cell mediated immunity / B. Chakravarti, G.N. Abracham // Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol. 108, № 3. - P. 183-206.
87. Characterization of igaB, a second immunoglobulin Al protease gene in nontypeable Haemophilus influenzae / M.M. Fernaays, A.J. Lesse, X. Cai et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74, № 10. - P. 5860-70.
88. Chhabra, S.K. Coexistent chronic obstructive pulmonary disease heart failure: mechanisms, diagnostic and therapeutic dilemmas / S.K. Chhabra, M. Gupta // Indian J. Chest Dis. Allied Sei. - 2010. - Vol. 52, № 4. - P. 225-38.
89. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2a-III, an index of oxidant stress / D. Pratico, S. Basiii, M. Vieri et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158. - P. 1709-1714.
90. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance — United States, 19712000 / D.M. Mannino, D.M. Homa, L.J. Akinbami et al. // MMWR Surveill. Summ. -2002.-Vol. 51.-P. 1-16.
91. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A.D. Lopez, K. Shibuya, C. Rao et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27, № 2. - P. 397-412.
92. Cigarette smoke decreases pulmonary dendritic cells and impacts antiviral immune responsiveness / C.S. Robbins, D.E. Dawe, S.I. Goncharova et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. - Vol. 30, № 2. - P. 202-11.
93. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis / G.C. Riise, S. Larsson, C.G. Lofdahl et al. // Eur. Respir. J. 1994. - № 7. - P. 1673-1677.
94. Comorbidities and mortality associated with hospitalized heart failure in Canada / S. Dai, P. Walsh, A. Wielgosz et al. // Can. J. Cardiol. 2012. - Vol. 28, № 1.-P. 74-9.
95. Consensus Document on the Mixed Asthma-COPD Phenotype in COPD / J.J. Soler-Cataluña, B. Cosío, J.L. Izquierdo et al. //Arch. Bronconeumol. 2012. - Feb 14.
96. Cosio, M.G. Chronic obstructive pulmonary disease. Inflammation of small airways and lung parenchyma / M.G. Cosio, A. Guerassimov // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. S21-S25.
97. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease / M. Dahl, J. Vestbo, P. Lange et al. //Am. J. Respir. Crit Care Med. 2007. -Vol. 175.-P. 250-255.
98. C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe COPD / J.P. De Torres, V. Pinto-Plata, C. Casanova et al. // Chest. 2008. - Vol. 133.-P. 1336-1343.
99. Cytokines involved in the systemic inflammatory response induced by exposure to particulate matter air pollutants (PM10) / S.F. Van Eeden, W.C. Tan, T. Suwa et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 826-830.
100. Daily physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / L. Bossenbroek, M.H. De Greef, J.B. Wempe et al. // COPD. -2011. Vol. 8, № 4. - P. 306-19.
101. Debigare, R. Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms / R. Debigare, C.H. Cote, F. Maltais // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 1712-1717.
102. Decreased number of circulating endothelial progenitor cells in patients with emphysema / J.H. Lee, E.K. Kim, D. Oh, S.D. Lee //15 ERS Annual congress. -Copenhagen, 2005. Abstr. 2831.
103. Definition, epidemiology and natural history of COPD / G. Viegi, F. Pistelli, D.L. Sherrill et al. // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30, № 5. - P. 993-1013.
104. Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / T.A. Seemungal, R. Harper-Owen, A. Bhowmik et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16, № 4. - P. 677-83.
105. Differences in local versus systemic TNFalpha production in COPD: inhibitory effect of hyaluronan on LPS induced blood cell TNFalpha release / M.A. Dentener, R. Louis, R.H. Cloots et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 478-484.
106. Different IL-8 production by T and NK lymphocytes in elderly subjects / E. Mariani, L. Pulsatelli, A. Meneghetti et al. // Mech. Ageing Dev. 2001. - Vol. 122. -P. 1383-1395.
107. Donelly, L.E. Defective phagocytosis in airways disease / L.E. Donelly, P.J. Barnes // Chest. -2012. Vol. 141, № 4. - P. 1055-62.
108. Dual effect of neutrophils on plgR/secretory component in human bronchial epithelial cells: role of TGF-beta / C. Ratajczak, A. Guisset, B. Detry et al. // J. Biomed. Biotechnol. 2010. - № 428618. - Epub.
109. Effect of reduced body weight on muscle aerobic capacity in patients with COPD / P. Palange, S. Forte, P. Onorati et al. // Chest. 1998. - Vol. 114. - P. 1218.
110. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease / S. Fichtischerer, G. Rosenberger, D.H. Walter et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1000-1006.
111. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function andincreased risk of chronic obstructive pulmonary disease / M. Dahl, A. Tybjaerg118
112. Hansen, J. Vestbo et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 1008-1011.
113. Elevated TNF-a production by peripheral blood monocytes of weight-losing COPD patients / I. De Godoy, M. Donahoe, W.J. Calhoun et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 633-637.
114. Enhanced levels of whole-body protein turnover in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M.P. Engelen, N.E. Deutz, E.F. Wouters et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. 1488-1492.
115. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, S. Batle, C. Miralies et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56. - P. 432-437.
116. European Respiratory Society. European Lung White Book. Huddersfield, European Respiratory Society Journals, Ltd, 2003.
117. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, X. Busquets, J. Sauleda et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158. - P. 1664-1668.
118. Extrapulmonary manifestations of chronic obstructive pulmonary disease in a mouse model of chronic cigarette smoke exposure / H.R. Gosker, R.C. Langen, K.R. Bracke et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009. - Vol. 40, № 6. - P. 710-6.
119. Fibrinogen, COPD and mortality in a nationally representative U.S. cohort / D.M. Mannino, D. Valvi, H. Mullerova, R. Tal-Singer // COPD. 2012. - Epub.
120. Fletcher, C. The natural history of chronic airflow obstruction / C. Fletcher, R. Peto // BMJ. 1977. - № 1. - P. 1645-1648.
121. Foxp3+ cells control Th2 responses in a murine model of atopic dermatitis / N. Fyhrquist, S. Lehtimaki, K. Lahl et al. // J. Invest. Dermatol. 2012. - № 8. - P. 1038-40.
122. Fritzsche, A. Effects of medical and psychological treatment of depression in patients with COPD a review / A. Fritzsche, A. Clamor, A. Von Leupoldt // Respir. Med.-2011.-Vol. 105, № 10.-P. 1422-33.
123. Frost, R.A. Transient exposure of human myoblasts to tumor necrosis factor-inhibits serum and insulin-like growth factor-I stimulated protein synthesis / R.A. Frost, C.H. Lang, M.C. Gelato // Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 4153-4159.
124. Functional alteration of granulocytes. NK-cells and natural killer T-cells in centerians / C. Myiamji, H. Watanabe, H. Toma et al. // Hum. Immunol. 2000. -Vol. 61.-P. 908-916.
125. Genetic control of the CD4/CD8 T-cell ratio in humans / A. Amadori, R. Zamarchi, G. De Silvestro et al. // Nat. Med. 1995. - № 1. - P. 1279-1283.
126. Glader, P. Systemic CD4+ activation is correlated with FEV1 in smokers / P. Glader, K. Von Wachenfeldt, C.G. Lofdahl // Respir. Med. 2006. - Vol. 100, №'6. -P. 1088-93.
127. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data / A.D. Lopez, C.D. Mathers, M. Ezzati et al. // Lancet. 2006. - № 367 (9524). - P. 1747-57.
128. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis / R.J. Halbert, J.L. Natoli, A. Gano et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28. - P. 523-32.
129. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2007. URL: http:// www.goldcopd.com.
130. Global initiative for chronic obstructive lung disesase (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2006. URL: http:// www.goldcopd.com.
131. Global initiative for chronic obstructive lung disesase (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2008. URL: http:// www.goldcopd.com.
132. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD (revised 2011). URL: golcopd.org.
133. Gosker, H.R. Fatigued muscles in COPD but no finishing line in sight / H.R. Gosker, A.M. Schols // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31, № 4. - P. 693-4.
134. Granulocyte inflammatoty markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Aaron, J.B. Angel, M. Lunau et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - № 163. - P. 349-355.
135. Groenewegen, K.H. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD / K.H. Groenewegen, A.M. Schols, E.F. Wouters // Chest. 2003. - Vol. 124. - P. 459-467.
136. Gross, N.J. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease / N.J. Gross // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. - № 7. - P. 84-92.
137. Haynes, B.F. The human thymus. Achimeric organ comprised of central and peripheral lymphoid components / B.F. Haynes, L.P. Halle // Immunol. Res. 1998. -Vol. 18.-P. 175-192.
138. Hojka, A. Peroxisome proliferators-activated receptors (PPAR). Antiproliferative properties / A. Hojka, A. Rapak // Postepy Hig. Med. Dosw. 2011. -№65.-P. 404-13.
139. Horwitz, D.A. Natural and TGF-b-induced Foxp3+CD4+ CD25+ regulatory T cells are not mirror images of each other / D.A. Horwitz, Song Guo Zheng, J.D. Gray // Tr. Immun. 2008. - Vol. 29, № 9. - P. 429-435.
140. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M.G. Seneff, D.P. Wagner, R.P. Wagner et al. // JAMA. 1995. - Vol. 274. - P. 1852-1857.
141. Huertas, A. COPD: a multifactorial systemic disease / A. Huertas, P. Palange // Ther. Adv. Respir. Dis. 2011. - Vol. 5, № 3. - P. 217-24.
142. IL-9 regulates pathology during primary and memory responses to respiratory syncytial virus infection / J.S. Dodd, E. Lum, J. Goulding et al. // J. Immunol. -2009. Vol. 183, № 11. - P. 7006-13.
143. Imbalance between levels of nitrogen oxides and peroxynitrite inhibitory activity in chronic obstructive pulmonary disease / H. Kanazawa, S. Shiraishi, K. Hirata, J. Yoshikawa // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 106-109.
144. Immunoglobulin G subclass antibody responses in influenza A and parainfluenza type 1 virus infections / I. Julkunen, T. Hovi, I. Seppala et al. // Clin. Exp. Immunol. 1985. - Vol. 60, № 1. - P. 130-8.
145. Immunoglobulin G subclasses and spirometry in patients with chronic obstructive pulmonary disease / S. O'Keeffe, A. Gzel, R. Drury et al. // Eur. Respir. J. 1991. - Vol. 4, № 8. - P. 932-6.
146. Immunological changes in the elderely. Ill Innate immunity / L. Ginaldi, M. De Martinis, A. D'Ostilio et al. // Immunol. Res. 1999. - Vol. 20. - P. 113-126.
147. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers / J.D. Morrow, B. Frei, W.A. Longmire et al. // N. Engl. J. Med. 1995. -№332. -P. 1198-1203.
148. Inflammation, oxidative stress and systemic effects in mild chronic obstructive pulmonary disease / M.P. Foschino Barbaro, G.E. Carpagnano, A. Spanevello et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2007. - Vol. 20, № 4. p. 753-63.
149. Inflammatory profile and response to anti-tumor necrosis factor therapy in patients with chronic pulmonary sarcoidosis / M.J. Loza, C. Brodmerkel R.M., Du Bois etal.//Clin. Vaccine Immunol.-2011.-Vol. 18,№6.-P. 931-9.
150. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease / V.I. Peinado, J.A. Barbera, P. Abate et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159. - P. 1605-1611.
151. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Eid, A.A. Ionescu, L.S. Nixon et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 164.-P. 1414-1418.
152. Issemann, I. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators / I. Issemann, S. Green // Nature. 1990. -№347.-P. 645.
153. Jankowski, M. IgG-subclass-specific antibody reactivity to respiratory syncytial virus polypeptides investigated by western blot / M. Jankowski, A. Hornsleth, P.G. Olsen // Res. Virol. 1990. - Vol. 141, № 3. - P. 343-53.
154. Jeffery, P.K. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma / P.K. Jeffery // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 129-136.
155. Jenkins, R.C. Growth hormone therapy for protein catabolism / R.C. Jenkins, R.J. Ross // QJM. 1996. - Vol. 89. - P. 813-819.
156. Jones, R. Optimising pharmacological maintenance treatment for COPD in primary care / R. Jones, A. Ostrem // Prim. Care Respir. J. 2011. - Vol. 20, № 1. - P. 33-45.
157. Jurasinski, C.V. Amrinone prevents muscle protein wasting during chronic sepsis / C.V. Jurasinski, L. Kilpatrick, T.C. Vary //Am. J. Physiol. 1995. - № 268. -P. E491-E500.
158. Khader, S.A. IL-17 in protective immunity to intracellular pathogens / S.A. Khader, R. Gopal // Virulence. 2010. - Vol. 1, № 5. - P. 423-7.
159. Langen, R. Effects of inflammation on skeletal muscle / R. Langen // J. Nutr. Metab. Chron. Respir. Dis. 2003. - Vol. 24. - P. 68-85.
160. Leung, B. NKT cells in sepsis / B. Leung, H.W. Harris // Clin. Dev. Immunol. -2010. № 4. - P. 414650.
161. Lopez, A.D. Measuring the global burden of disease and epidemiological transitions: 2002-2030 / A.D. Lopez, C.D. Mathers // Ann. Trop. Med. Parasitol. -2006.-Vol. 100, №5-6.-P. 481-99.
162. MacNee, W. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee, I. Rahman // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. S58-S65.
163. Mallia, P. How viral infections cause exacerbation of airway diseases / P. Mallia, S.L. Johnston // Chest. 2006. - Vol. 130, № 4. - P. 1203-10.
164. Mannino, D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / D.M. Mannino, A.S. Buist // Lancet. 2007. - № 370 (9589). - P. 765-73.
165. Mannino, D.M. The epidemiology and economics of chronic obstructive pulmonary disease / D.M. Mannino, S. Braman // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. -Vol. 4, №7.-P. 502.
166. Mantis, NJ. Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut / NJ. Mantis, N. Rol, B. Corthesy // Mucosal. Immunol. -2011.-Vol. 4, №6.-P. 603-11.
167. Mathers, C.D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C.D. Mathers, D. Loncar // PLoS Med. 2006. - № 3. - P. e442.
168. Minegishi, Y. Molecular mechanisms of the immunological abnormalities in hyper-IgE syndrome / Y. Minegishi, M. Saito // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011. - № 1246.-P. 34-40.
169. Misdirected antibody responses against an N-terminal epitope on human rhinovirus VP1 as explanation for recurrent RV infections / K. Niespodziana, K. Napora, C. Cabautan et al. // FASEB J. 2012. - Vol. 26, № 3. - P. 1001-8.
170. Morphologic features of the myopathy associated with chronic renal failure / W. Diesel, M. Emms, B.K. Knight et al. //Am. J. Kidney Dis. 1993. - Vol. 22. - P. 677-684.
171. Murray, CJ. Alternative projections of mortality and disability by cause 19902020: Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. 1997. -№ 349 (9064). - P. 1498-504.
172. Muscle fiber type IIX atrophy is involved in the loss of fat-free mass in chronic obstructive pulmonary disease / H.R. Gosker, M.P. Engelen, H. van Mameren et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 76, № 1. - P. 113-9.
173. Neutrophils from subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis / D. Burnett, S.L. Hill, A. Chamba, R.A. Stockley // Lancet. 1987. - № 2. - P. 1043-1046.
174. NF-B-induced loss of MyoD messenger RNA: possible role in muscle decay and cachexia / D.C. Guttridge, M.W. Mayo, L.V. Madrid et al. // Science. 2000. -Vol. 289.-P. 2363-2366.
175. Niewoehner, D.E. Pathologic changes in the peripheral airwaya of young cigarette smokers / D.E. Niewoehner, J. Kleinerman, D.B. Rice // N. Engl. J. Med. -1974.-№291.-P. 755-758.
176. Nussbaumer-Ochsner, Y. Systemic manifestations of COPD / Y. Nussbaumer-Ochsner, K.F. Rabe // Chest. 2011. - Vol. 139, № 1. - P. 165-73.
177. Nutritional depletion in relation to respiratory and peripheral skeletal muscle function in out-patients with COPD / M.P. Engelen, A.M. Schols, W.C. Baken et al. // Eur. Respir. J. 1994. - № 7. - P. 1793-1797.
178. Nutritional state and exercise tolerance in patients with COPD / P. Palange, S. Forte, A. Felli et al. // Chest. 1995. - Vol. 107. - P. 1206-1212.
179. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults / D.S. Celermajer, M.R. Adams, P. Clarkson et al. // N. Engl. J. Med. 1996. -№ 334. - P. 150-154.
180. Peak exercise, response in relation to tissue depletion in patients with chronic obstructive pulmonary disease / E.M. Baarends, A.M. Schols, R. Mostert et al. // Eur. Respir. J. 1997. - № 10. - P. 2807-2813.
181. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling / R.G. Barr, D.A. Bluemke, F.S. Ahmed et al. // N. Engl. J. Med. 2010. - № 362. -P. 217-27.
182. Peripheral blood lymphocyte cell subsets in subjects with chronic obstructive pulmonary disease: association with smoking, IgE and lung function / J.W. De Jong, B. Belt-Gritter, G.H. Koeter, D.S. Postma // Respir. Med. 1997. - Vol. 91. - P. 6776.
183. Peroxisome proliferators-activated receptor expression is reduced in skeletal muscle in COPD / A.H. Remels, P. Schrauwen, R. Broekhuizen et al. // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30, № 2. - P. 245-52.
184. Persistent activation of an innate immune response translates respiratory viral infection into chronic lung disease / E.Y. Kim, J.T. Battaile, A.C. Patel et al. // Nat. Med. 2008. - Vol. 14, № 6. - P. 633-40.
185. Petty, T.L. A new national strategy for COPD / T.L. Petty // J. Respir. Dis. -1997.-Vol. 18.-P. 365.-369.
186. Platts-Mills, T.A. Allergens and teir role in the allergic immune response / T.A. Platts-Mills, J.A. Woodfolk // Immunol Rev. 2011. - Vol. 242, № 1. - P. 51-68.
187. Post-bronchodilatator spirometry reference values in adults and implications for disease management / A. Johannessen, S. Lehman, E.R. Omenaas et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173, № 12. - P. 1316-25.
188. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation / A.M. Schols, P.B. Soeters, A.M. Dingemans et al. //Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. -P. 1151-1156.
189. Pride, N.B. Development of impaired lung function: natural history and risk factors / N.B. Pride, B. Burrows // Chronic obstructive lung disease / P. Calverley, N.B. Pride. Chapman&Hall, 1995. - P. 69-91.
190. Procalcitonin and C-reactive protein in hospitalized adult patients with community-acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD / M. Bafadhel, T.W. Clark, C. Reid et al. // Chest. -2011. Vol. 139, № 6. - P. 1410-8.
191. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease / C. Landbo, E. Prescott, P. Lange et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 160.-P. 1856-1861.
192. Pulmonary inflammation and emphysema: role of the cytokines IL-18 and IL-13 / T. Hoshino, S. Kato, H. Imaoka et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. -Vol. 176, № 1.-P. 49-62.
193. Rahman, I. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / I. Rahman, E. Swarska, W. MacNee // Thorax. 1997. - Vol. 52. - P. 565-568.
194. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD / R. Broekhuizen, E.F. Wouters, E.C. Creutzberg et al. // Thorax. 2006. -Vol. 61.-P. 17-22.
195. Regulation of inflammation by PPARs: a future approach to treat lung inflammatory disease? / J. Becker, C. Delayre-Orthez, N. Frossard et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 20, № 5. - P. 429-47.
196. Relationship between bacterial colonization and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations / I.S. Patel, T.A. Seemungal, M. Wilks et al. // Thorax. 2002. - Vol. 57, № 9. - P. 759-64.
197. Repine, J.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease / J.E. Repine, A. Bast, I. Lankhorst // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. -P. 341-357.
198. Reversible alterations in immunoregulatory T cells in smoking. Analysis by monoclonal antibodies and flow cytometry / L.G. Miller, G. Goldstein, M. Murphy et al. // Chest. 1982. - Vol. 82. - P. 526-529.
199. RGS-PX1, a GAP for GaS and sorting nexin in vesicular trafficking / B. Zheng, Y.C. Ma, R.S. Ostrom et al. // Science. 2001. - Vol. 294. - P. 1939-1942.
200. Role of interleukin 10 in the B lymphocyte hyperactivity and autoantibody production of human systemic lupus erythematosus / L. Llorente, W. Zou, Y. Levy et al. // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181, № 3. - P. 839-844.
201. Roth, M. Is there a regulatory role of immunoglobulins on tissue forming cells relevant in chronic inflammatory lung diseases? / M. Roth // J. Allergy (Cairo). -2011.-№ 721517.-Epub.
202. Saetta, M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. -P. S17-S20.
203. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) are elevated in patients with acute exacerbated COPD / A. Valipour, M. Schreder, M. Wolzt et al. // 15 ERS Annual Congress. Copenhagen, 2005. - Abstr. 2281.
204. Skeletal muscle myocytes undergo protein loss and reactive oxygen-mediated NF-B activation in response to tumor necrosis factor alpha / Y.P. Li, RJ. Schwartz, I.D. Waddell et al. // FASEB J. 1998. - № 12. - P. 871-880.
205. Skeletal muscle studies in patients with HIV-related wasting syndrome / O. Miro, E. Pedrol, M. Cebrian et al. // J. Neurol Sci. 1997. - Vol. 150. - P. 153-159.
206. Stenvinkel, P. Endothelial dysfunction and inflammation — is there a link? / P. Stenvinkel//Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-№ 16.-P. 1968-1971.
207. Strzepa, A. IL-17-expressing cells as a potential therapeutic target for treatment of immunological disorders / A. Strzepa, M. Szczepanik // Pharmacol. Rep. 2011. -Vol. 63, № 1.-P. 30-44.
208. Suskovic, S. COPD is not COPD is not allergy / S. Suskovic // Wien Klin Wochenschr. 2009. - Vol. 121, № 9-10. - P. 289-92.
209. Systemic and local inflsmmation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease is there a connection? / E.F.M. Wouters, N.L. Reynaert, M.A. Dentener et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2009. - Vol. 6. - P. 638-47.
210. Systemic inflammation and decline in lung function in a general population: a prospective study / A.W. Fogarty, S. Jones, J.R. Britton et al. // Thorax. 2007. -Vol. 62.-P. 515-520.
211. Systemic inflammation in chronic respiratory disease / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda, X. Busquets // J. Nutr. Metab. Chron. Respir. Dis. 2003. - Vol. 24.-P. 46-55.
212. Systemic inflammation in patient with COPD and pulmonary hyperyension / P. Joppa, D. Petrasova, B. Stancak, R. Tkasova // Chest. 2006. - Vol. 130, № 2. - P. 326-333.
213. Systemic inflammatory profile and response to anti-tumor necrosis factor therapy in chronic obstructive pulmonary disease / M.J. Loza, R. Watt, F. Baribaud et al. // Respir. Res. 2012. - Vol. 13. - P. 12.
214. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers / I. Rahman, D. Morrison, K. Donaldson, W. MacNee //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154.-P. 1055-1060.
215. Systemic poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation, chronic inflammation, and oxidative stress in COPD patients / G.J. Hageman, I. Larik, H.J. Pennings et al. // Free Radic. Biol. Med. 2003. - Vol. 35. - P. 140-148.
216. Systemic response to ambient particulate matter relevance to chronic obstructive pulmonary disease / S.F. Van Eeden, A. Yeung, K. Quinlam, J.C. Hogg // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. - № 2. - P. 61-67.
217. The natural history of chronic bronchitis and emphysema: An eight year study of early chronic obstructive lung disease in working men in London / C. Fletcher, R. Peto, C. Tinker, F.E. Speizer. -N. Y.: Oxford University Press, 1976.
218. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - № 350.-P. 2645-2653.
219. The relationship of the peripheral leukocyte count and cigarette smoking to pulmonary function among adult men / D. Sparrow, R.J. Glynn, M. Cohen, S.T. Weiss // Chest. 1984. - Vol. 86. - P. 383-386.
220. Tissue depletion and health related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / R. Mostert, A. Goris, C. Weling Scheepers et al. // Respir. Med. 2000. - Vol. 94. - P. 859-867.
221. Tobin, M.J. Chronic obstructive pulmonary disease, pollution, pulmonary vascular disease, transplantation, pleural disease, and lung cancer in AJRCCM 2002 / MJ. Tobin //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 167. - P. 356-370.
222. Tokman, S. Procalcitonin-guided therapy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / S. Tokman, P. Schuetz, S. Bent // Expert. Rev Anti Infect. Ther. 2011. - Vol. 9, № 6. - P. 727-35.
223. Trends in COPD morbidity and mortality in the United States / M. Feileib H.M. Rosenberg, J.H. Collins et al. //Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 140. - P. 9-18.
224. Tumor necrosis factor-a levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease / M. Di Francia, D. Barbier, J.L. Mege, J. Orehek // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 150. - P. 1453-1455.
225. Upper-respiratory viral infection, biomarkers, and COPD exacerbations / O. Kherad, L. Kaiser, P.O. Bridevaux et al. // Chest. 2010. - Vol. 138, № 4. - P. 896904.
226. Up-to-date on mortality in COPD report from the OLIN COPD study / A. Lindberg, L.G. Larsson, H. Muellerova et al. // BMC Pulm. Med. - 2012. - Vol. 12, № 1.
227. Uremia-associated immune-defect: the IL-10-CRP axis / M. Girndt, C. Ulrich, H. Kaul et al. // Kidney Int. Suppl. 2003. - Vol. 84. - P. 76-9.
228. Utility of serum procalcitonin values in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a cautionary note / A.R. Falsey, K.L. Becker, A.J. Swinburne et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. - № 7. - P. 127-35.
229. Van der Molen, T. Co-morbidities of COPD in primary care: frequency, relation to COPD, and treatment consequences / T. Van der Molen // Prim. Care Respir. J. 2010. - Vol. 19, № 4. - P. 326-34.
230. Vogelmeier, C.F. Treating the systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / C.F. Vogelmeier, E.F. Wouters // Proc. Am. Thorac. Soc. 2011. -Vol. 8, №4.-P. 376-9.
231. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, J. Slangen, L. Volovics et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 1791-1797.
232. World Health Organization. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Geneva: World Health Organization, 2002.1ЕА 1£0 ДО! 1£02 1Е04 пкт
233. До После до После ДО после до после ДО после ДО после до после до после
234. ЖЕЛ До -0,17 -0,71 0,29 0,31 -0,71 -0,94 0,03 0,00 -0,25 -0,31 -0,12 -0,21 -0,26 -0,25 -0,01 0,04
235. После 0,24 -0,26 -0,33 -0,26 -0,31 -0,71 -0,26 -0,25 -0,31 -0,30 -0,18 -0,20 -0,08 -0,11 -0,10 -0,10
236. ОФВ1 До 0,31 -0,26 -0,05 0,20 -0,33 -0,49 0,16 0,14 -0,08 -0,27 -0,04 -0,27 -0,21 -0,17 0,20 0,32
237. После 0,05 -0,66 0,33 0,66 -0,60 -0,77 0,05 -0,04 -0,52 -0,63 -0,39 -0,48 -0,35 -0,39 -0,05 0,01
238. Индекс Тиффно До 0,43 0,43 0,12 0,43 0,17 0,66 0,30 0,48 0,13 -0,20 0,16 -0,07 -0,26 -0,28 0,34 0,56
239. После -0,31 -0,49 0,81 1,00 -0,50 -0,14 0,40 0,35 -0,56 -0,65 -0,44 -0,46 -0,58 -0,55 0,08 0,15
240. РЕЕ До -0,10 -0,67 0,10 0,41 -0,65 -0,67 0,01 0,03 0,05 -0,25 0,11 -0,16 -0,27 -0,47 -0,14 0,11
241. После 0,05 -0,54 0,33 0,77 -0,45 -0,20 0,10 0,05 -0,40 -0,60 -0,40 -0,56 -0,43 -0,44 0,14 0,20
242. МЕЕ75 До -0,10 -0,66 0,14 0,37 -0,69 -0,77 0,31 0,34 -0,34 -0,60 -0,23 -0,40 -0,61 -0,62 0,13 0,38
243. После -0,05 -0,77 0,19 0,54 -0,64 -0,66 0,22 0,20 -0,52 -0,68 -0,43 -0,53 -0,60 -0,60 0,04 0,14
244. МЕЕ50 До 0,48 0,09 0,19 0,14 -0,05 -0,37 0,18 0,28 -0,15 -0,51 -0,03 -0,29 -0,47 -0,45 0,25 0,49
245. После 0,23 -0,12 0,51 0,90 -0,25 0,06 0,30 0,28 -0,42 -0,73 -0,33 -0,56 -0,48 -0,57 -0,04 0,15
246. МЕЕ25 До 0,71 0,60 -0,19 -0,14 0,38 0,14 0,24 0,33 -0,28 -0,58 -0,29 -0,53 -0,39 -0,33 0,07 0,16
247. После 0,64 0,37 0,14 0,37 0,31 0,14 0,15 0,14 -0,26 -0,61 -0,21 -0,50 -0,15 -0,27 -0,02 0,13
248. ММЕЕ75/25 До 0,64 0,43 0,12 0,09 0,19 0,09 0,30 0,37 -0,22 -0,58 -0,16 -0,43 -0,43 -0,41 0,10 0,35
249. После 0,40 0,14 0,43 0,66 -0,12 0,03 0,25 0,24 -0,37 -0,71 -0,27 -0,54 -0,39 -0,49 -0,01 0,20
250. УСМАХ До -0,31 -0,77 0,05 0,14 -0,76 -1,00 -0,08 -0,10 0,01 -0,04 0,06 -0,02 0,00 -0,09 -0,17 -0,18
251. После -0,13 -0,71 -0,16 0,09 -0,66 -0,94 -0,29 -0,30 -0,34 -0,34 -0,23 -0,22 -0,12 -0,17 -0,13 -0,126.\УТ До -0,52 -0,60 0,36 0,43 -0,48 -0,49 -0,02 0,11 0,06 -0,14 0,10 0,04 -0,36 -0,45 0,10 0,47
252. После -0,55 -0,66 0,43 0,37 -0,76 -0,77 -0,06 0,06 -0,21 -0,31 -0,06 -0,01 -0,63 -0,65 0,08 0,40
253. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).со со
254. СБЗ+СО!9- СОЗ+СБ4+ СБЗ- СБ16+СБ56+ СБ4+С025+
255. До после до после до После до после
256. ЖЕЛ До 0,35 0,27 0,35 0,35 -0,51 -0,20 0,05 0,08
257. После 0,32 0,05 0,39 0,19 -0,34 -0,17 0,01 -0,05
258. УСМАХ До 0,35 0,05 0,32 0,07 -0,33 -0,13 0,01 -0,08
259. После 0,45 0,14 0,50 0,30 -0,31 -0,23 0,14 0,05
260. До 0,31 0,53 0,15 0,51 -0,04 -0,17 0,14 0,35
261. После 0,46 0,53 0,39 0,73 -0,36 -0,47 0,29 0,62
262. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).
263. Лейкоцит ы Лимфоци ты СБЗ-СБ19+ С03+С01 9- СОЗ+СБ4 + СБЗ+С08 + ИРИ СБЗ- СБ16+СО 56+ СБЗ+СВ1 6+СБ56+ СЭ4+С02 5+ СБ4+С02 5++
264. ФНО-а До 0,29 -0,13 0,26 0,08 0,06 -0,04 0,39 0,22 0,31 0,35 0,18 -0,12 0,36 0,59 -0,24 -0,43 -0,05 -0,26 0,53 0,47 0,05 0,14после -0,29 0,01 -0,26 0,18 -0,50 0,09 -0,16 0,29 -0,23 0,17 -0,29 0,24 -0,04 0,15 0,03 0,06 -0,31 -0,11 0,00 0,08 0,02 0,08
265. ИЛ-10 до 0,28 0,11 0,46 -0,02 0,27 -0,20 0,62 0,19 0,56 0,29 0,58 0,09 0,19 0,19 -0,50 •0,61 0,51 0,01 0,63 0,31 0,19 -0,02после 0,07 0,16 0,14 -0,43 -0,18 -0,48 0,20 -0,32 0,25 -0,23 0,07 -0,28 0,22 0,13 -0,10 -0,22 0,05 -0,06 0,31 -0,04 0,30 0,09
266. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).
267. A IgM IgG IgE IgG2 ФНО-а СРВ пкт ИЛ-10
268. ДО после До после ДО | после 1 До 1 после до после ДО после ДО после ДО после ДО после
269. ЯГРТТ д° -0,50 -0,40 0,11 0,01 -0,45 -0,54 -0,02 -0,00 0,08 0,21 -0,18 0,03 0,08 -0,30 0,27 0,40 0,34 0,25после -0,29 -0,28 0,04 0,36 -0,11 -0,20 -0,09 -0,12 0,02 0,14 -0,37 -0,46 -0,22 -0,34 0,26 | 0,73 | 0,14 -0,07
270. ОФВ1 До -0,44 -0,50 .-0,14 -0,56 -0,27 -0,40 0,18 0,25 -0,16 0,15 | -0,21 0,52 0,44 -0,03 0,23 -0,22 10,41 0,51 |после -0,33 -0,35 0,04 0,28 -0,12 -0,23 -0,13 -0,17 -0,01 0,01 -0,33 -0,45 -0,24 -0,34- 0,27 0,66 0,14 -0,18
271. Индекс Тиффно До 0,07 -0,41 -0,07 -0,41 0,27 -0,03 о,и | 0,24 -0,40 0,02 -0,20 0,45 0,30 0,22 0,08 -0,54 0,21 0,24после -0,24 -0,35 0,15 0,22 ^0,08 -0,23 -0,17 -0,23 -0,18 -0,11 -0,13 -0,19 -0,28 -0,18 0,16 0,30 0,03 -0,28
272. PEF До -0,36 -0,26 0,26 0,38 -0,33 -0,17 -0,03 -0,05 0,01 -0,11 -0,05. 0,26 -0,25 | -0,05 -0,06 0,10 -0,11 0,24после -0,14 -0,45 0,13 0,54 -0,15 -0,34 -0,14 -0,15 -0,09 -0,04 -0,27 -0,34 -0,47 -0,29 0,10 0,59 -0,17 0,05
273. MEF75 До -0,06 -0,44 0,26 -0,16 0,15 -0,18 0,12 0,24 -0,30 -0,15 -0,33 0,36 0,45 -0,02 -0,01 -0,39 0,25 0,31 |после -0,30 -0,48 0,11 0,26 -0,10 -0,28 -0,12 -0,17 -0,20 -0,06 -0,28 -0,26 -0,34 -0,25 0,16 0,41 0,03 -0,17
274. MEF50 До -0,21 -0,74 -0,07 -0,34 -0,01 -0,51 0,30 0,46 -0,34 -0,01 -0,36 0,37 0,33 -0,11 0,23 -0,32 0,28 0,35
275. После -0,31 -0,44 0,04 0,20 -0,08 1-0,22 -0,05 -0,09 -0,13 0,03 -0,30 -0,32 -0,24 -0,28 0,18 0,46 | 0,10 -0,12
276. MEF25 1 Д°- -0,11 -0,53 -0,02 0,13 0,03 -0,34 0,28 0,32 -0,11 -0,01 -0,39 -0,08 0,12 -0,43 0,06 0,20 0,22 0,43
277. После -0,26 -0,28 -0,03 0,19 -0,05 -0,19 0,00 -0,07 -0,07 -0,01 -0,23 -0,39 -0,19 -0,26 0,23 0,51 0,08 J -0,20
278. До -0,20 -0,68 -0,16 -0,03 0,05 -0,31 10,37 | 0,48 -0,18 0,01 -0,47 0,02 0,18 -0,25 0,04 -0,03 0,22 0,49
279. ММЬг fj/Zj После -0,24 -0,40 0,01 0,22 -0,02 -0,20 -0,03 -0,08 -0,11 -0,03 -0,26 -0,32 -0,25 -0,24 0,20 0,44 0,07 -0,13
280. До -0,22 -0,02 0,08 0,01 -0,14 -0,09 -0,18 -0,15 0,04 0,32 -0,11 0,11 -0,03 | -0,03 0,31 0,31 0,33 0,12
281. VCMAA После -0,35 |-0,23 0,04 0,33 -0,13 -0,15 -0,09 -0,13 -0,01 0,09 -0,37 -0,39 -0,25 -0,30 0,26 0,74 0,08 -0,10
282. До 0,26 -0,28 -0,35 -0,27 0,10 -0,31 0,02 0,04 -0,15 0,17 0,28 0,33 0,04 0,25 0,43 -0,19 0,25 0,07
283. ИМ 1 После 0,28 -0,38 -0,301 -0,25 0,11 1 -0,39 -0,07 0,01 |-0,24 0,32 0,14 0,30 0,00 0,17 0,48 -0,09 0,29 0,13
284. До -0,18 0,41 0,31 | 0,41 j -0,13 0,32 0,08 -0,01 |-0,07 -0,43 -0,011 -0,21 0,03 0,08 -0,25 0,18 -0,32 -0,19o-W 1 | После 10,01 10,05 |о,зз | 0,56 -0,01 0,01 0,06 0,05 0,10 1-0,35 | -0,141 -0,42 | 0,07 | 0,15 -0,32 0,24 -0,12 0,18
285. ХОБЛ средней степени тяжести- Лейкоциты СВЗ-СБ19+ СБЗ-«Ю19- СБЗ+С08+ ИРИ СЕ>3-СБ16+С056+ СБЗ+С016+С Б56+ СЮ4+С025-н-
286. До после До после цо после До после цо после цо после цо после цо после
287. РЕЕ ДО 0,14 0,40 0,15 -0,15 0,15 0,07 0,16 -0,09 0,20 0,19 0,05 -0,12 0,15 0,05 -0,09 -0,03после 0,04 |0,23 0,09 0,37 0,32 0,48 0,33 0,42 -0,01 -0,27 -0,05 -0,08 0,05 0,28 0,06 0,36
288. МЕР75 ДО -0,55 -0,27 -0,15 0,14 -0,31 -0,20 -0,35 -0,43 0,38 0,46 0,03 -0,27 -0,55 -0,62 -0,31 -0,28после -0,29 -0,09 -0,13 0,26 -0,06 0,07 -0,06 0,05 0,17 -0,09 -0,11 -0,23 -0,31 -0,03 -0,07 0,25
289. МЕР50 ДО -0,47 -0,16 -0,16 0,19 -0,27 -0,19 -0,28 -0,26 0,26 0,18 0,20 -0,17 -0,24 -0,44 -0,47 -0,22после -0,30 -0,02 -0,07 0,36 -0,08 0,11 -0,08 0,15 0,12 -0,12 -0,10 -0,18 -0,31 0,03 -0,07 0,21
290. ММЕР75/25 ДО -0,27 0,15 0,11 0,44 0,03 0,18 -0,07 0,07 0,23 0,16 0,18 -0,10 -0,04 -0,05 -0,34 -0,22после -0,33 -0,03 -0,08 0,35 -0,14 0,07 -0,11 0,14 0,05 -0,16 -0,06 -0,17 -0,29 0,03 -0,09 0,22
291. УСМАХ ДО -0,16 0,01 -0,17 -0,35 -0,27 -0,32 -0,26 -0,25 0,05 0,07 -0,08 -0,10 0,11 -0,03 -0,44 -0,23после -0,16 0,14 -0,17 0,01 0,03 0,07 -0,01 0,12 0,11 -0,10 -0,10 -0,08 0,08 0,20 -0,11 0,09
292. ИМТ ДО 0,10 -0,08 -0,07 |-0,09 -0,00 -0,02 -0,02 -0,10 -0,01 0,00 0,43 0,46 0,36 0,09 -0,17 -0,05после 0,05 -0,14 -0,09 -0,02 0,03 0,05 0,03 0,00 -0,07 -0,09 0,34 0,41 0,37 0,12 -0,27 -0,04
293. Ш до -0,04 0,38 0,11 10,02 0,08 0,09 0,02 0,02 0,17 0,31 0,18 0,20 0,14 0,25 0,28 0,09после 0,00 ||0,45 0,23 0,27 0,11 0,28 0,01 0,11 0,21 0,33 0,17 ||0,19 0,00 0,19 0,06 0,11
294. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).
295. Лейкоциты Лимфоциты СБЗ+С019- СОЗ+СБ4+ СБЗ+С08+ СБЗ-СБ16+С056+ СЮЗ+С016+С0 56+ СВ4+СБ25++
296. До после ДО после ДО после До после ДО после до после ДО после ДО после
297. ДО -0,35 -0,56 -0,10 0,01 -0,11 -0,04 0,02 -0,01 -0,09 0,01 -0,02 0,33 -0,27 -0,14 -0,10 -0,03после -0,02 -0,34 0,14 -0,18 0,14 -0,17 0,28 -0,19 0,00 -0,05 -0,28 -0,09 -0,04 0,15 0,44 -0,19
298. ФНО-а ДО -0,04 0,08 -0,19 -0,21 -0,34 -0,29 -0,26 -0,27 -0,39 -0,32 0,21 0,12 0,09 0,04 -0,03 0,17после -0,27 -0,22 -0,29 -0,37 -0,36 -0,43 -0,36 -0,45 -0,24 -0,44 0,17 -0,19 0,06 -0,46 -0,16 0,07
299. ИЛ-10 ДО -0,40 -0,04 -0,33 0,04 -0,34 -0,08 -0,23 0,06 -0,42 -0,18 0,28 0,04 -0,21 -0,06 -0,68 -0,04после 0,02 0,22 -0,00 0,26 -0,05 0,19 -0,14 0,20 -0,05 0,09 0,15 | -0,24 0,03 -0,07 -0,41 0,13
300. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).1§М 1ЕО 1£Е 1^2 1вОЗ ^04 ФНО-а СРВ ИЛ-10до после ДО после ДО после ДО после ДО после до после ДО после до после до после ДО после
301. РЕБ До -0,13 -0,02 0,58 0,32 -0,52 -0,39 0,40 0,47 -0,16 -0,25 -0,13 -0,30 -0,19 -0,21 -0,12 0,46 -0,15 -0,37 -0,02 -0,23после -0,08 -0,16 0,45 0,30 -0,51 -0,62 0,27 0,35 0,19 -0,08 -0,11 -0,32 -0,05 -0,22 -0,02 0,25 0,06 -0,35 -0,03 -0,17
302. МЕР75 До 0,10 0,40 0,08 0,17 -0,17 0,14 0,29 0,33 -0,12 -0,31 0,08 -0,10 -0,02 -0,19 -0,29 0,41 -0,27 0,06 -0,43 0,05после 0,18 0,30 0,23 0,43 -0,05 -0,03 0,25 0,34 -0,15 -0,12 -0,35 -0,34 -0,18 -0,02 0,09 0,50 0,08 -0,04 -0,28 0,13
303. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).
304. Лейкоциты Лимфоциты СОЗ-СБ19+ СОЗ+СО!9- СБЗ+СБ4+ ИРИ СБЗ- СВ16+СБ56 + СБЗ+С016+ СБ56+ СБ4+СБ25+ СБ4+С025+ +до после до после ДО после До после ДО после ДО после ДО после ДО после ДО после ДО после
305. ЖЕЛ ДО 0,41 0,10 0,02 -0,06 0,14 0,07 0,02 0,01 -0,04 0,05 -0,23 0,07 0,11 -0,13 -0,10 -0,35 -0,07 -0,15 0,00 -0,04после 0,37 -0,16 0,13 -0,13 0,21 0,05 0,15 -0,07 0,09 -0,02 0,19 0,23 0,06 11-0,46 -0,121|-0,39 0,12 -0,36 -0,04 -0,29
306. ОФВ1 ДО 0,25 | 0,18 0,53 0,29 0,30 0,14 0,47 0,30 0,42 0,28 0,05 0,12 0,16 -0,23 0,15 -0,14 0,44 |0,10 0,49 | 0,03после 0,49 0,18 0,52 0,23 0,43 0,40 0,58 0,24 0,53 0,15 0,25 0,07 -0,11 -0,43 0,03 -0,19 0,48 -0,07 0,44 -0,03
307. РЕР ДО 0,29 0,29 0,34 0,22 0,15 0,41 0,27 0,23 0,20 0,21 0,16 0,11 0,08 -0,38 0,02 | -0,09 0,20 0,09 -0,08 0,02после 0,53 0,23 0,49 0,20 0,42 0,52 0,54 0,20 0,49 | 0,08 0,20 0,02 -0,27 -0,47 -0,01 -0,25 0,40 -0,10 0,19 0,14
308. МЕБ75 ДО 0,16 0,13 0,49 0,32 0,37 0,17 0,46 0,30 0,42 0,22 0,12 -0,01 0,08 -0,40 0,18 -0,12 0,41 0,01 0,47 0,07после 0,21 0,14 0,29 0,29 0,32 0,44 0,29 0,29 0,27 0,28 0,28 0,20 -0,03 -0,43 0,17 0,01 0,27 0,14 0,29 0,05
309. ММЕР75/25 ДО 0,24 0,08 0,22 | 0,08 0,27 0,12 0,10 0,11 0,12 0,11 -0,06 0,06 0,30 -0,35 0,06 -0,24 0,11 0,03 0,04 0,04после 0,34 0,04 0,50 0,24 0,56 0,40 0,49 0,21 0,53 0,14 0,31 0,11 -0,04 -0,47 0,03 -0,22 0,52 -0,03 0,43 -0,06
310. АУТ ДО 0,12 0,36 0,07 0,15 -0,13 0,19 0,01 0,16 -0,08 | 0,08 -0,53 -0,21 0,45 -0,29 0,53 0,25 -0,04 0,42 -0,20 0,17после 0,21 0,27 0,11 ||0,04 -0,25 0,23 0,07 0,07 -0,11 -0,07 -0,61 -0,31 0,51 ||-0,11 0,66 0,30 -0,14 0,29 -0,14 0,21
311. Лейкоциты Лимфоцит ы СБЗ-СБ19+ СВЗ+СБ19 СБЗ+СВ4+ СОЗ+СБ8+ ИРИ СБЗКЛМб +СВ56+ С04+СБ25 + СБ4+С025 ++
312. ДОг До 0,35 0,14 0,33 0,28 0,42 0,11 0,41 0,24 0,43 0,13 0,34 0,27 0,04 -0,32 -0,09 0,13 0,27 -0,13 0,28 -0,06после -0,42 -0,36 -0,17 -0,21 0,00 -0,35 -0,19 -0,24 -0,02 -0,22 -0,28 -0,24 0,36 -0,05 -0,54 -0,13 -0,04 -0,19 -0,32 -0,40
313. ПКТ До 0,26 -0,15 0,17 0,04 0,24 0,02 0,17 0,03 0,11 0,02 0,15 0,01 -0,07 -0,04 -0,02 -0,21 0,07 -0,16 -0,23 -0,37после -0,23 -0,52 -0,18 -0,38 -0,18 -0,15 -0,15 -0,36 -0,12 -0,35 -0,18 -0,40 -0,00 0,20 0,22 -0,22 -0,10 -0,13 -0,33 -0,29
314. Лейкоциты СОЗ+СБ4+ СОЗ+СБ16+СВ56+
315. До после До после ДО после
316. ЖЕЛ ДО -0,43 -0,22 0,20 -0,10 -0,50 -0,31после -0,11 -0,03 0,68 -0,05 -0,45 -0,48
317. ОФВ1 ДО -0,50 -0,52 0,10 -0,19 -0,73 -0,49после -0,52 -0,20 0,78 0,33 -0,45 -0,22
318. Индекс Тиффно ДО -0,25 -0,50 -0,12 -0,13 -0,16 0,02после -0,63 -0,45 0,44 0,41 -0,21 0,15
319. МЕР75 ДО -0,52 -0,34 0,23 0,28 -0,21 0,05после -0,57 -0,15 0,72 0,44 -0,26 -0,07
320. МЕР50 ДО -0,51 -0,75 0,23 0,10 -0,38 -0,16после -0,26 -0,13 0,61 0,34 -0,25 -0,23
321. МЕБ25 ДО -0,01 -0,24 0,32 0,10 -0,36 -0,29после -0,20 -0,15 0,50 -0,01 -0,56 -0,68
322. УСМАХ ДО -0,30 -0,30 0,17 -0,20 -0,55 -0,48после -0,21 -0,03 0,78 -0,06 -0,45 -0,43крайне тяжелой степени тяжестиj Лейкоциты Лимфоциты CD3-CD19+ CD3+CD19- CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD3+CD16 +CD56+ CD4+CD25+ CD4+CD25++
323. До после до После До после до после до после до после до после до после до после
324. M До |0,10 |0,50 -0,20 ¡0,30 -0,50 ¡0,60 0,20 ¡0,30 -0,70 -0,10 0,30 ¡0,40 0,50 0,20 -0,80 -0,30 0,30 0,60после t0,30 (0,20 -0,90 ¡^10 -0,90 (0,70 -0,80 -0,10 -0,90 (0,00 -0,50 -0,20 0,20 (-0,10 -0,50 ¡0,10 -0,10 -0,20
325. G До |-0,70 J -1,00 -0,10 -0,60 0,50 -0,70 0,00 -0,60 0,40 ¡0,20 -0,60 -0,80 -1,00 -0,90 0,10 ¡0,10 -0,60 -0,70после -0,70 -1,00 -0,10 -0,60 0,50 -0,70 0,00 |-0,60 0,40 ¡0,20 -0,60 -0,80 -1,00 -0,90 0,10 ¡0,10 -0,60 -0,70
326. E До ¡0,07 |0,27 0,55 ¡ОДЗ 0,26 0,03 0,44 ¡0,34 0,43 ¡0,04 0,58 ¡0,37 0,04 -0,15 0,13 -0,08 0,55 ¡0,24после |0,17 |0,66 0,43 ¡0,47 0,07 0,34 0,43 ¡0,59 0,36 0,27 0,57 0,71 0,38 0,21 0,30 ¡0;21 0,54 ¡0,50
327. Gl До ¡0,08 -0,13 -0,31 (0,02 -0,39 -0,30 -0,20 (-0,05 -0,38 ¡0,04 -0,18 -0,16 -0,11 0,04 0,05 ¡0,01 0,15 -0,36после ¡-0,21 -0,38 -0,56 -0,10 -0,55 -0,20 -0,45 -0,24 -0,56 ¡0,14 -0,52 -0,47 -0,42 -0,23 -0,15 0,06 -0,26 -0,67
328. G2 До 1-0,11 -0,64 -0,07 -0,22 0,04 -0,39 Q,0lj -0,22 -0,30 -0,13 -0,05 -0,32 -0,20 0,07 -0,18 -0,21 -0,19 -0,50после 1-0,15 -0,67 -0,49 -0,37 -0,36 -0,34 -0,49 -0,49 -0,63 -0,14 -0,56 -0,70 -0,42 -0,31 -0,31 -0,15 -0,55 -0,77
329. G3 1 До ¡-0,09 -0,18 -0,41 ¡0,05 -0,31 ¡0,07 -0,34 -0,05 -0,55 0,07 -0,15 -0,12 0,17 0,37 -0,35 ¡0,03 -0,17 -0,20после |-0,11 -0,41 -0,55 -0,09 -0,48 -0,10 -0,46 1-0,24 -0,73 ¡0,04 -0,39 -0,40 -0,13 0,04 -0,43 -0,01 -0,40 -0,50
330. ФНО-а До ¡0,01 -0,09 0,81 ¡0,34 0,79 ¡0,35 0,75 ¡0,48 0,67 ¡0,17 0,58 ¡0,44 0,43 ¡0,43- 0,60 |0,37 0,01 0,30после L0,45 -0,56 0,46 0,08 0,49 0,04 0,41 ¡0,20 0,36 ¡0,27 0,09 -0,01 -0,27 -0,13 0,39 ¡0,24 -0,38 -0,44
331. ИЛ-10 До |0,39 -0,10 0,06 -0,02 0,15 ¡0,18 -0,03 ¡0,04 0,08 -0,13 0,02 И,12 0,11 -0,18 0,06 0,13 0,20 ¡0,05после ¡0,36 ¡0,26 -0,021|-0,26 -0,03 -0,10 -0,08 -0,12 0,24 -0,34 -0,02 ¡1-0,12 -0,061|-0,38 0,32 -0,14 0,65 0,00
332. Примечание: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (р<0,05).