Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:ДИНАМИКА ФОРМИРОВАНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

004688298

На правах рукописи

МАХНЁВА ЕЛЕНА АНДРЕЕВНА

ДИНАМИКА ФОРМИРОВАНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У

БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ИЮН 2010

Тюмень - 2010

004608290

Работа выполнена в Филиале НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский Кардиологический центр»

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

Заслуженный врач РФ, Доктор медицинских наук, профессор, Кляшев Сергей Михайлович, ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»

Доктор медицинских наук, профессор Резник Инна Ильинична, ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава».

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации.

Защита состоится « 30 » июня 2010 г. в_часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» (625023, РФ, г.Тюмень, ул.Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хорошо известно, что артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска (ФР) развития атеросклероза, главным образом ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому эти заболевания часто сопутствуют друг другу. Многочисленные исследования показали, что в патогенезе и клинике АГ, атеросклероза, и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия, влияющего на сосудистый тонус опосредованно через освобождение факторов свертывания (вазоконстрикторов) и факторов противосвертывания (вазодилататоров). При этих заболеваниях эндотелий предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [Черкашин Д.В., 2007]. Многие факторы оказывают ключевое влияние на эндотелий сосудов: аккумуляция в сосудистой стенке и модификация холестерина; активация тромбоцитов, повышение продукции свободных радикалов кислорода сосудистой стенкой; гиперактивность симпато-адреналовой, ренин-ангиотензиновой систем (РАС), гипертрофия миокарда левого желудочка, ремоделирование сосудов [Vogel R.A., 1997; Шафер М.Ж., 1999].

До настоящего времени не угасают споры о том, первичной или вторичной является эндотелиальная дисфункция (ЭД) по отношению к АГ и атеросклерозу, так как она может включаться в патогенез заболевания на самых ранних этапах [Busse R. et al., 1996; Van Zwieten P.A. et al.; Бабак О.Я. 2004]. Так, по данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия гемодинамической перегрузки артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РАС, что проявляется извращением вазодилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой систем брадикинина [Luscher T.F. et al., 1995; Ueno H. et al., 2000; Simon A. et al., 2001; Бабак О.Я., 2004]. Другие исследователи считают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) при АГ является первичным феноменом, так как, во-первых, обнаруживается у лиц без повышенного артериального давления (АД), предки которых страдали АГ, во-вторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в третьих, существующая ЭД

далеко не всегда нормализуется при снижении АД [Соболева Г.Н., 1999; Затейщиков Д.А., 2000; Минушкина Л.О., 2000].

На протяжении многих лет активно изучаются показатели, отражающие функциональное состояние эндотелия: это ведущий фактор вазодилатации - оксид азота [Furchgott R.F., 1980; Cannon R.O., 1998] и фактор вазоконстрикции -эндотелин-1 [Алмазов В.А., 2001; Гомазков О.А, 2001; Лупинская З.А., 2003]. Большое значение придается определению уровня продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), отражающих вялотекущее воспаление в интиме сосуда и проспективно определяющие риск развития сосудистых осложнений, дополняя прогностическую информацию, которую дают классические ФР [Mayer В. et al., 1995; Danesh J. et al., 2004]. С внедрением в практику неинвазивных методов диагностики, стало возможным изучение характера поражений артерий различного калибра, их жесткости и растяжимости. ЭД оценивают по вызванной потоком ЭЗВД. Одним из самых простых методов, позволяющих судить о состоянии эластичности сосудистой стенки, является оценка скорости пульсовой волны (СПВ). Увеличение СПВ у больных АГ и атеросклерозом ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Оценка вариабельности ритма сердца (ВРС) позволяет говорить о состоянии вегетативной нервной системы (ВНС) на той или иной стадии макрососудистых изменений, о взаимосвязи между вегетативной дезрегуляцией сердечного ритма и наличием и выраженностью структурно-функциональных сосудистых изменений; анализ среднесуточной вариабельности АД определяет неблагоприятный прогноз у больных с повышенной вероятностью развития сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт). Имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений вышесказанного, но многие авторы подходят к этой проблеме либо с точки зрения формирования АГ [Проворотов В.М., 2000; Андреев П.В., 2007; Барышникова М.А., 2008], либо - ИБС [Мультановский Б.Л., 2005; Амиров Н.Б., 2008; Кулюцин А.В., 2008; Целуйко В.И., 2008]. Однако, механизмы формирования ЭД в процессе формирования АГ, а затем и при присоединении ИБС изучены не до конца.

Таким образом, изучение динамики показателей функциональной активности эндотелия и определение факторов, усугубляющих развитие ЭД у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС, позволит уточнить их вклад в механизмы развития ИБС у пациентов с АГ.

Цель исследования. Изучить динамику показателей функциональной активности эндотелия и определить факторы, усугубляющие развитие ЭД у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, определить факторы, ассоциированные с ЭД у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС.

2. Исследовать динамику показателей, связанных с функцией эндотелия (нитриты, эндотелии-1, агрегационная активность тромбоцитов, ПОЛ и антиоксидантная защита (АОЗ) в тромбоцитах) у больных АГ и АГ с ИБС.

3. Изучить особенности ВРС, показателей суточного профиля АД у больных АГ и с сочетанием АГ и ИБС.

4. Определить связь показателей ВРС, суточного профиля АД с функцией эндотелия у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС.

5. Определить факторы, ухудшающие эластические свойства сосудистой стенки у пациентов с АГ и АГ в сочетании с ИБС.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение параметров, характеризующих структурно-функциональные свойства сосудистой стенки, впервые исследована динамика биохимических показателей, ассоциированных с функцией эндотелия (уровень нитритов, эндотелина-1, агрегация тромбоцитов) и определены факторы, влияющие на формирования ЭД у пациентов АГ и в процессе присоединения ИБС. Впервые установлено изменение вегетативной регуляции симпатической нервной системы (СНС) и парасимпатической нервной системы (ПНС) у больных АГ и ИБС, а также выявлены различия во взаимосвязях СНС и функциональной активности эндотелия: у больных АГ, повышение 1Л7 ассоциировано со снижением ЭЗВД, а у больных АГ с ИБС - уменьшение 1Л7 и УЬБ достоверно связано со снижением реакции плечевой артерии на введение нитроглицерина.

Практическая значимость. Определение степени нарушения сосудодвигательной функции эндотелия позволит усовершенствовать методы вторичной профилактики ИБС у больных АГ, прогнозировать риск коронарных осложнений, оценить эффективность проводимого лечения у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее выраженное ухудшение сосудодвигательной функции эндотелия сосудистой стенки выявлено у мужчин с АГ, пациентов с АГ и ИБС и ожирением.

2. У больных АГ, а также АГ с сочетанием ИБС выявлена отрицательная динамика маркеров дисфункции эндотелия, за исключением пациентов старшего возраста в группе АГ и ИБС.

3. Установлена взаимосвязь ВРС с показателями суточного мониторирования АД (СМАД) у больных АГ, в отличие от пациентов с АГ и ИБС, которые, в свою очередь, отличались преобладанием CHC (LF) над ПНС (RMSSD) на фоне истощения вегетативной регуляции в целом.

4. Определены различия во взаимосвязях СНС и функциональной активности эндотелия сосудов у больных АГ и у больных АГ в сочетании с ИБС.

5. Выявлено снижение эластических свойств сосудистой стенки у пациентов АГ в процессе присоединения ИБС, ассоциированное с пожилым возрастом и ожирением.

Внедрение. Результаты работы используются в клинической работе отделения артериальной гипертонии и отделения неотложной кардиологии филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр».

Апробация работы: Материалы диссертационной работы доложены на XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень 2006), на XIV ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень 2007), на XIX Европейском съезде по артериальной гипертонии (Милан 2009), на международном конгрессе по гериартрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень 2009). По результатам работы представлены тезисы на научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2006), на научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), на III съезде кардиологов Уральского Федерального округа (Тюмень 2008), на IV съезде кардиологов Уральского Федерального округа «От первичной профилактики к высоким технологиям» (Ханты-Мансийск 2009), на II Международном конгрессе «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2009), на международном конгрессе по гериартрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень 2009).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе одна статья в научно-практическом журнале «Терапевтический архив», входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации научных работ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 88 отечественных и 70 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 8 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В обследование был включен 121 человек (мужского и женского пола) в возрасте от 40 до 70 лет. I группу составили 18 человек без АГ и ИБС, II группу -57 человек с АГ, III группу - 46 человек с АГ в сочетании с хроническими формами ИБС. Критериями исключения являлись: острый коронарный синдром, стенокардия напряжения III-IV ФК, сердечная недостаточность III-IV ФК, перенесенные ОНМК в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет в стадии декомпенсации, онкологические заболевания в анамнезе. До включения в исследование регулярно антигипертензивные препараты получали больные АГ (16%), больные АГ и ИБС (39%), периодически - больные АГ (35%), больные АГ и ИБС (17%), оставшиеся 49% и 48% пациентов находились без терапии.

За 7 дней до начала обследования пациентам отменялись коронароактивные и гипотензивные препараты. Допускался прием метилдопы, а также прием аспирина (пациентам с АГ в сочетании с ИБС).

Средний возраст исследуемых I группы составил 50,0±1,2 лет, II группы -52,0±1,0 года и III группы - 59,3±1,1 лет соответственно. Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям преобладала практически у всех пациентов (по АГ 96,1% и по ИБС 90,2%). Курящие пациенты в группе с АГ составили 4%, в группе с АГ и ИБС - 20%. Нормальная масса тела (ИМТ<30 кг/м2) была выявлена в I группе - у 67%, во II группе - у 37% и в III группе - у 48%; ожирение (ИМТ>30 кг/м2) - в I группе - у 33%, во II группе - у 63% и в III группе - у 52% обследованных.

Длительность АГ у пациентов с установленным диагнозом была равной 10,3±1,0 годам, у пациентов с ИБС - 9,2±1,1 годам. Длительность же ИБС с момента верификации составила 3,7±0,6 лет. Офисное АД у исследуемых I группы: САД 115,2±1,5 мм.рт.ст. и ДАД 72,5±1,0 мм.рт.ст, II группы: САД 148,2±1,8 мм.рт.ст. и ДАД 91,7±1,0 мм.рт.ст, III группы: САД 151,0±2,6 мм.рт.ст. и ДАД 92,2±1,1 мм.рт.ст.

Всем пациентам проводились специальные биохимические методы исследования:

1. Определение уровня эндотелинов с помощью иммуноферментного набора эндотелии (1-21) фирмы «Biomedica», Австрия, на иммуноферментном анализаторе Dynatech MR 5000, Германия. Для определения уровня эндотелина в плазме крови использовался метод «иммуноферментного сэндвича» [Wagner A et al, 2002; Kinugawa T. et al., 2003].

2. Уровень нитритов в плазме крови определяли фотометрическим методом [Карпюк В.Б., 2000] основанный на классической реакции выявления нитритов -реакции Грисса. Продукты реакции замеряли на биохимическом анализаторе Hemolyzer-2000 (Германия).

3. Функциональную активность тромбоцитов исследовали с использованием агрегометра НПФБ БИОЛА-230 LA. Способность к образованию агрегатов малого размера оценивали по спонтанной и 0.1 мкМ индуцированной АДФ агрегации. Способность к образованию агрегатов среднего и большого размера оценивали по 1,0 мкМ и 5.0 мкМ АДФ индуцированной агрегации [Matsuno H., 1999].

4. Определение содержания продуктов ПОЛ и ферментов АОЗ в тромбоцитах проводилось по методу Чуриной К.В. (1995). ТБКп-конечные продукты ПОЛ определяли спектрофотометрическим методом [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977]. Активность СОД тромбоцитов определяли по методу Чумаковой В.Н. и Осинской Л.Ф. в модификации Верболович В.П. (1987). Активность каталазы определяли методом Caren М. (1986), основанном на способности каталазы разрушать перекись водорода.

* А также инструментальные методы исследования:

1. Суточное мониторирование АД и ЭКГ на системе «Кардиотехника-04» (ЗАО «Инкарт», С-Петербург) с определением ВРС. Изучались следующие показатели: стандартное отклонение интервалов N-N (SDNN), стандартное отклонение средних значений интервалов N-N за 5-минутный период на протяжении 24-х часовой записи (SDAN). Для характеристики колебаний с очень коротким циклом, использовали: RMSSD - корень квадратный из средней величины квадратов разностей между последовательными интервалами N-N; pNN50 - количество разностей между соседними интервалами N-N, превышающими 50 мс. Спектральный анализ производился с использованием быстрого преобразования Фурье, определялись спектральные плотности мощности по диапазонам очень низких (VLF), низких (LF) и высоких частот (HF).

2. Проба с реактивной гиперемией на аппарате «CARIS PLUS», Италия, с использованием линейного датчика 7 МГц. Оценивали ЭЗВД плечевой артерии [Celermajer D., 1993] и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) плечевой артерии в пробе с нитроглицерином в дозе 0.4 мг (Нитроминт, Эгис, Венгрия).

3. Определение СПВ и лодыжечно-плечевого индекса давления, на сфимографе Vasera VS-1000 Series (Fukuda Denshi, Япония). СПВ измеряли «лодыжечно-плечевым способом». Жесткость сосудов определяли по показателям R- PWV и L-PWV.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS для Windows, версия 11.5 (SPSS Inc., USA). Вариационные ряды обследовались на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении группы сравнивались по t-критерию Стьюдента, при ненормальном распределении по Ману-Уитни. Для оценки достоверности различий при множественном сравнении использовали поправку Бонферрони. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая достоверность присваивалась при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

1. Функциональные особенности эндотелия сосудистой стенки у больных АГ и ИБС в сравнении с больными АГ, связь с факторами риска АГ и ИБС

У вошедших в исследование больных АГ и АГ с сочетанием ИБС были выявлены признаки ЭД сосудов, проявляющиеся снижением как ЭЗВД (менее 10%) так и ЭНВД (менее 18%) (рисунок 1).

□ I группа Gil группа (АГ) pill группа (АГ и ИБС)

Рис. 1. ЭЗВД и ЭНВД в исследуемых группах

Учитывая, что ФР оказывают существенное влияние на развитие и прогрессирование ЭД, пациенты всех групп сравнились с учетом наличия или отсутствия таких ФР, как: мужской пол, возраст (мужчины старше 55 лет,

женщины старше 65 лет), ожирение (ИМТ>30кг/м ). Среди множества противоречивых положений, касающихся АГ и ИБС, одно не вызывает сомнений — преобладание среди больных лиц мужского пола [Гасилин B.C., 2003; Е.И. Баранова, 2009]. Поэтому первым этапом стало изучение ЭЗВД и ЭНВД у исследуемых всех групп с учетом половой принадлежности (рисунок 2).

I группа (контроль)

II группа (АГ)

III группа (АГ и ИБС)

Рис. 2. ЭЗВД и ЭНВД в исследуемых группах в зависимости от пола Определение ЭНВД в группе контроля не проводилось, в связи с некорректностью применения нитроглицерина у данной категории пациентов.

Увеличение ЭЗВД и ЭНВД у мужчин с АГ было недостаточным (6,42±0,91% и 12,99±1,25% при р<0,05) (рисунок 2).

Результаты наблюдений показывают, что степень риска прогрессирования АГ и ИБС с возрастом увеличивается [Гасилин В. С., 1984; Гогин Е.Е., 1997], поэтому нами была исследована функция эндотелия у всех пациентов с учетом возраста (1-я возрастная группа - мужчины моложе 55 лет, женщины моложе 65 лет, 2-я возрастная группа - мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет). Достоверных различий по уровню ЭЗВД и ЭНВД у пациентов 1-ой и 2-ой возрастных групп выявлено не было, однако отмечалась тенденция к снижению данных показателей у старшей группы больных АГ и АГ с ИБС (рисунок 3).

Влияние ожирения на функцию эндотелия проявлялось достоверным снижением ЭЗВД у больных АГ и ИБС, в сравнении с этой же группой больных с нормальной массой тела (рисунок 4).

ЭЗВД___ЭНВД

I группа

I группа

(АГ) (АГ+ИБС) (АГ) (АГ+ИБС)

■ 1 возр.гр. Щ2возр.гр. |И1 возр.гр. [Ц возр.ф. I

Рис. 3. ЭЗВД и ЭНВД в исследуемых группах в зависимости от возраста

H и

1 группа II группа (AT) III группа (контроль) (АГ+ИБС)

|ИИМТ<30кг/м2 НИМТ>30кг/м2 I

энвд

I группа II группа (АГ) III группа (контроль) (АГ+ИБС)

|ИИМТ<30кг/м2 ЕИМТ>30кг/м2 I

Рис. 4. ЭЗВД и ЭНВД в исследуемых группах в зависимости от ИМТ

Таблица 1.

Уровни эндотелина-1 и нитритов в плазме крови в исследуемых группах и в зависимости от пола, возраста и ИМТ

I группа (контроль) п=18 II группа (АГ) п=57 III группа (АГ и БС) п=46

Общая группа

Нитриты (мкг/мл) 3,35±0,47 2,02±0,18* 2,46±0,29

Эндотелии-1 (фмоль/мл) 2,65±0,40 5,40±1,56 7,0±1,13**

Мужчины

Нитриты (мкг/мл) 2,31±1,0 1,75±0,38 2,68±0,50

Эндотелин-1 (фмоль/мл) 2,46±1,13 6,36±4,36 6,98±2,23

Женщины

Нитриты (мкг/мл) 3,70±0,51 2,17±0,18* 2,29±0,36**

Эндотелин-1 (фмоль/мл) 2,70±0,45 5,13±1,66 7,03±1,03**

1-я возрастная группа

Нитриты (мкг/мл) 3,35±0,47 1,99±0,19 * 1,65±0,29 **

Эндотелин-1 (фмоль/мл) 2,65±0,40 6,63±1,82 6,73±1,31

2-я возрастная группа

Нитриты (мкг/мл) 2,27±0,43 3,34±0,47

Эндотелии-1 (фмоль/мл) 8,60±0,34 7,23±1,83

ИМТ<30 кг/м2

Нитриты (мкг/мл) 2,75±0,50 1,81±0,30 2,34±0,44

Эндотелин-1 (фмоль/мл) 2,37±0,45 5,0±4,7 7,66±1,90

ИМТ>30 кг/м2

Нитриты (мкг/мл) 5,17±0,37 2,13±0,22* 2,56±0,40**

Эндотелин-1 (фмоль/мл) 3,77±0,77 5,46±1,74 6,23±1,10

* - при р<0.05 между I и II группой **- при р<0.05 между I и III группой

Следующим этапом были рассмотрены потенциальные маркеры ЭД -уровень стабильных метаболитов оксида азота (нитритов) с одной стороны и уровень эндотелина-1 с другой (таблица 1). У больных АГ наблюдалось достоверное снижение уровня нитритов по сравнению с пациентами без АГ и ИБС, что согласуется с литературными данными [Panza J.А., 1993; Задионченко B.C., 2002; Небиеридзе Д.В., 2002; Бурдули Н.М., 2007]. Уровень эндотелина-1 был высоким у больных с сочетанием АГ и ИБС.

У женщин с АГ в сочетании с ИБС определялись более низкие значения уровня нитритов и высокие - эндотелина-1. Отсутствие достоверных различий в уровне нитритов у мужчин может объясняться наличием низких значений данного показателя уже в группе контроля, что указывает на повышенную предрасположенность мужского пола к более раннему становлению и прогрессированию АГ и ИБС [Алмазов В.А., 2001; Некрутенко Л.А., 2004] (таблица 1).

Схожие с женщинами различия уровня нитритов, имели больные АГ и АГ в сочетании с ИБС 1-ой возрастной группы и с наличием ожирения. Исследуемые 2-ой возрастной группы достоверно не различались (таблица 1), однако выделялись более высокими значениями уровня нитритов, преимущественно в группе АГ и ИБС (рисунок 5), что может свидетельствовать о повышении оксида азота соответственно интенсивности свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при гиперхолестеринемии (ГХС) [Laiudef L., 2000; Балахонова Т.В., 2002]. Высокие уровни нитритов были выявлены и у пациентов группы контроля с ожирением (рисунок 5).

■ I возр.ф. ВII возр.гр. | !■ ИМТ<30 КГ/М2 В ИМТ>30 кг/м2

Рис. 5. Уровень нитритов в плазме крови в исследуемых группах в зависимости от возраста и ИМТ

Достоверных различий уровня эндотелина-1 у исследуемых пациентов установлено не было, однако имела место тенденция к повышению данного

вазоконстриктора от группы контроля, затем к группе АГ и, в последующем к АГ в сочетании с ИБС (таблица 1).

При проведении корреляционного анализа, у мужчин с АГ наблюдались обратные взаимоотношения между нитритами и ЭНВД (г= -0,71 р<0,05). У больных АГ 2-ой возрастной группы и у больных АГ с ожирением - прямые взаимосвязи между уровнем нитритов и ЭЗВД (г=0,95 р<0,05) и (г=0,52 р<0,05).

Таким образом, у больных с сочетанием АГ и ИБС выявлены функциональные изменения сосудистой стенки, проявляющиеся снижением уровня ЭЗВД, ЭНВД, нитритов и повышением уровня эндотелина-1. Данные нарушения в наибольшей степени выражены у пациентов мужского пола, пожилого возраста, с наличием ожирения. У больных АГ с наличием ФР (мужской пол, пожилой возраст, ожирение), ЭД была ассоциирована с уровнем нитритов.

2. Динамика агрегациониой активности тромбоцитов, перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной защиты в тромбоцитах у больных АГ и ИБС в сравнении с больными АГ

Другим фактором, приводящим к становлению и прогрессированию ЭД являются тромбоциты, функциональная активность которых в значительной степени определяется структурно-функциональным состоянием клеточных мембран, к дестабилизации которых может приводить активация ПОЛ, что играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [ЗсапсЫюв 1.0., 1997, На1Н\уе11 В., 1999; Владимиров Ю.А., 1998; Зайцев В.Г., 2003]. Поэтому следующим этапом исследования явилось изучение агрегациониой активности тромбоцитов и протекающих в них процессов ПОЛ, а также состояние АОЗ. В анализ включались пациенты, никогда не принимавшие аспирин.

Таблица 2.

Агрегация тромбоцитов, уровень МДА, активность СОД и каталазы в

тромбоцитах в исследуемых группах

I группа II группа III группа

(контроль) (АГ) (АГ и ИБС)

МДА (нмоль/мл) 1,44±0,19 2,46±0,20* 2,12±0,23

СОД (% торможения) 31,13±4,91 10,05±1,06* 14,60±1,38**

Катал аза(мкмоль/мл/мин) 15,31± 1,82 35,34±4,89* 25,97±2,71 **

Спонтанная АТ 1,15±0,09 1,87±0,27 2,01±0,39

АТ (0.1 мкМ АДФ) 1,61±0,16 3,33±0,82 3,03±0,40

АТ (1.0 мкМ АДФ) 3,72±0,38 4,74±0,91 6,19±0,68**

АТ (5.0 мкМ АДФ) (%) 42,38±5,79 37,92±5,47 41,27±3,50

*- при р<0.05 между I и II группой **- при р<0.05 между I и III группой

Полученные данные свидетельствуют о наличии дисбаланса между ПОЛ и АОЗ в исследуемых группах. Выявлено снижение активности СОД, повышение уровня МДА и каталазы, преимущественно в группе с АГ. Тенденция к повышению уровня AT (1 Мкм АДФ) отмечалась от группы к группе и достигала пика у больных АГ в сочетании с ИБС. Уровни спонтанной AT и AT (0,1 и 5,0 Мкм АДФ) не различались (таблица 2).

Достоверные различия агрегации тромбоцитов, уровня МДА, активности СОД и каталазы в тромбоцитах исследуемых групп представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Агрегация тромбоцитов, уровень МДА, активности СОД и каталазы в

тромбоцитах в исследуемых группах в зависимости от пола, возраста

I группа II группа III группа

(контроль) (АГ) (АГ и ИБС)

Женщины

МДА(нмоль/мл) 1,29±0,21 2,71±0,28* 2,29±0,28

СОД (% торможения) 29,90±4,07 10,15±1,33* 14,33±1,76**

Каталаза (мкмоль/мл/мин) 14,41±2,17 27,20±3,2 6* 24,48±2,73**

Спонтанная АТ 1,18±0,11 1,93±0,35 2,55±0,68**

АТ (0.1 мкМ АДФ). 1,69±0,20 3,90±1,06* 3,74±0,64**

АТ(1.0мкМ АДФ). 3,93±0,46 5,21±1,14 7,05±1,0**

1-я возрастная группа

СОД (% торможения) 31,13±4,91 10,92±1,20* 14,23±1,84**

Каталаза (мкмоль/мл/мин) 15,31±1,82 33,25±3,80* 28,47±4,52**

Спонтанная АТ 1,15±0,09 1,78±0,37 1,83±0,27**

АТ (0.1 мкМ АДФ). 1,61±0,16 3,47±1,10 3,15±0,48**

АТ (1.0 мкМАДФ). 3,72±0,38 5.52±1,13 7,48±1,16**

*- при р<0.05 между I и II группой **- при р<0.05 между I и III группой # - при р<0.05 между II и III группой

У женщин, пациентов 1-ой возрастной группы были выявлены схожие различия с исследуемыми общих групп (таблица 3). Пациенты с наличием ФР различий по данным показателям не имели.

У мужчин с АГ были выявлены отрицательные корреляционные связи между активностью СОД и спонтанной АТ (г= -0,99 р<0,05), уровнем каталазы и АТ (5.0 Мкм АДФ) (г=- 1,0 р<0,05); у мужчин с АГ и ИБС - между каталазой и

14

AT (5.0 Мкм АДФ) (r=0,93 р<0,05). Отрицательные взаимосвязи были установлены между активностью каталазы и AT (1,0 Мкм АДФ) (г=-0,91 р<0,05) у больных АГ 1-ой возрастной группы. У больных АГ 2-ой возрастной группы имела место прямая зависимость между активностью каталазы и AT (5,0 Мкм АДФ) (г=-1,0 р<0,05); а у больных АГ с ИБС 2-ой возрастной группы - между активностью каталазы и спонтанной AT (г=0,96 р<0,05), активностью каталазы и AT (0,1 Мкм АДФ) (г=0,89 р<0,05), а также между уровнем МДА и спонтанной AT (i=0,76 р<0,05). Больные АГ с ожирением отличались прямой зависимостью между активностью каталазы и AT (5,0 Мкм АДФ) (г=-0,92 р<0,05), больные АГ и ИБС с ожирением - между активностью каталазы и спонтанной AT (г=-0,8б р<0,05). Наличие вышеуказанных корреляционных связей подтверждает участие ПОЛ в агрегационной активности тромбоцитов.

3. Особенности ВРС, суточного профиля АД и их связь с функцией эндотелия у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС

Учитывая, что АГ является одним из ФР развития ИБС и ее осложнений [Widimsky J.Jr., 2003; Адашева Т.В., 2000; Оганов Р.Г., 2003; Ройтберг Г.Е., 2003] были исследованы показатели суточного профиля АД у всех пациентов. Суточный профиль АД, время и площадь нагрузки давлением, скорость и величина утреннего подъема АД у пациентов II и III групп были сопоставимы.

Имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений того, что вегетативная нервная система также является одним из ключевых звеньев формирования АГ и ИБС. Состояние вегетативной регуляции сердца может меняться на разных стадиях макрососудистых изменений [Миронов В.А., 1999; Степура О.Б., 2001; Довгалевский П.Я., 2002; Шабалин A.B., 2004].

Таблица 4.

Показатели ВРС в исследуемых группах

I группа II группа III группа

SDNN (м/с) 136,35±7,13 134,74±4,34 133,88±5,18

SDAN (м/с) 121,58±7,20 120.94±4,62 122,19±5,23

PNN50 (м/с) 5,88±1,22 5,0±0,76 4,38±0,97

RMSSD (м/с) 34,94±4,51 24,60±1,61* 23,80±1,80**

LF (м/с2) 1127,29±388,53 596,57±63,24 492,50±65,21**

HF (м/с2) 274,23±84,83 167,94±17,73 150,55±19,62

VLF (м/с2) 1721,56±172,46 1523,17±117,37 1272,63±104,69

LF/HF 4,73±0,63 3,95±0,29 4,41 ±0,60

*- при р<0.05 между I и II группой **- при р<0.05 между I и III группой

15

Приведенные в таблице 4 данные показывают, что по мере становления АГ, а затем и ИБС, происходит снижение активности, как СНС, так и ПНС, о чем свидетельствует снижение таких показателей как RMSSD и LF. Однако если мы можем утверждать о том, что вариабельность в HF интервале R-R в основном отражает активность блуждающего нерва, интерпретация LF компонента пока противоречива, т.к. на этот компонент оказывает влияние активность как симпатической, так и парасимпатической системы [Akselrod S., 1981; Appel M.L., 1989; Rimoldi О., 1990; Malliani А., 1991; Kamath M.V., 1993; Montano N„ 1994]. Путем оценки относительного преобладания одного из этих двух компонентов можно оценить уровень активации СНС или блуждающего нерва. Анализируя средние значения индекса (LF/HF) в группе контроля, больных АГ, больных АГ с ИБС, был сделан вывод о выраженном преобладании симпатических влияний, которое наблюдается еще у пациентов без АГ и ИБС.

У больных АГ прослеживались отрицательные корреляции между показателями СМАД и ВРС: между ДАДс и SDNN (г= -0,36 р<0,05), между ИПСАДс и SDNN (г= -0,36 р<0,05), а также между ИПДАДс и SDNN (г= -0,36 р<0,05). Показатель, отвечающий за активность СНС (LF) имел обратную корреляционную зависимость от уровня ЭЗВД (г= -0,43 р<0,05). У больных АГ в сочетании с ИБС связей между показателями СМАД и ВРС не отмечалось, имела место положительная зависимость между VLF, LF и уровнем ЭНВД (г= 0,50 и г= 0,48 р<0,05). Уменьшение количества корреляционных связей может указывать на снижение чувствительности барорецепторов к действию АД, вследствие атеросклеротического процесса в стенках сосудов.

Достоверные различия показателей ВРС у пациентов исследуемых групп с учетом ФР представлены в таблице 5.

Мужчины с АГ и ИБС отличались от мужчин из группы контроля низкими значениями VLF, компонента, отвечающего за гуморальное звено ВНС. Женщины всех исследуемых групп достоверных различий не имели.

У пациентов 1-ой возрастной группы снижение ВРС (за счет RMSSD) происходило от группы контроля, к группе АГ и ИБС, наименьшее же значение показатель, отвечающий за парасимпатическую активность имел в группе с ЛГ, что может свидетельствовать о значительно большем напряжении СНС в группе с АГ, нежели в группе с АГ и ИБС, где снижение активности ВРС в целом, возможно за счет истощения всей ВНС. У пациентов 2-ой возрастной группы происходило снижение всех показателей ВРС от группы АГ, к группе АГ и ИБС (таблица 5).

Таблица 5.

Показатели ВРС в исследуемых группах с учетом пола, возраста, ИМТ

I группа II группа III группа

(контроль) (АГ) (АГ и ИБС)

Мужчины

VLF (м/с') 2398,80*151,34 1731,71*187,37 \317,06±104,69**

1-я возрастная группа

RMSSD (м/с) 34,94±4,51 23,65±1,76 * 26,50±2,42

2-я возрастная группа

PNN50 (м/с) 7,50±2,06 2,90±1,08#

LF (м/с2) 807,66±195,74 404,55±58,78#

HF (м/с") 184,16±31,85 102,15±18,57#

VLF (м/с2) 2020,83±237,60 1086,80±81,25#

*- при р<0.05 между I и II группой **- при р<0.05 между I и III группой #- при р<0.05 между II и III группой

У мужчин с АГ и с сочетанием АГ и ИБС корреляционных взаимоотношений между показателями СМАД и ВРС выявлено не было. У мужчин с АГ были установлены прямые связи между ЗОНЫ и эндотелином-1 (г= 0,99 р<0,05), между БЭЛМ и эндотелином-1 (г= 0,99 р<0,05), а также между и и эндотелином-1 (г= 0,99 р<0,05). Женщины с АГ имели взаимосвязи между Ы% БОА^ и эндотелином-1 (г= 0,99 р<0,05), между ИПСАДс, ИПДАДс и БОШ (г= -0,48 и г= -0,48 р<0,05); женщины с АГ и ИБС - между УЬГ, и и эндотелином-1 (г=0,77 иг=0,61 р<0,05).

У больных АГ и ИБС 1-ой возрастной группы уровень БОЛЫ коррелировал с ЭЗВД (г=- 0,74 р<0,05). Что касается пациентов с АГ 2-ой возрастной группы, они отличались многочисленными связями: между САДс и Р№450 (г= -0,89 р<0,05), САДс и Ш880 (г= -0,90 р<0,05), САДс и УЬР (г= -0,92 р<0,05); между ИВСАДс и КМБЗО (г= -0,82 р<0,05), ИВСАДс и УЬБ (г= -0,98 р<0,05); между ИПСАДс и УЬР (г=- 0,96 р<0,05), между ИПДАДс и ЯМЗББ (г= -0,81 р<0,05), ИПДАДс и ББАЫ (г= -0,81 р<0,05), между ВУПСАД и (г=- 0,93 р<0,05). Имела место отрицательная зависимость между ИПДАДс и ЭЗВД (г=- 0,76 р<0,05).

У больных АГ без ожирения была определена взаимосвязь между СУПДАД и и (г= 0,72 р<0,05) и обратная зависимость между ДАДс и ЭЗВД (г= -0,49 р<0,05), Ь¥ и ЭЗВД (г= 0,67 р<0,05), НР и ЭЗВД (г= 0,61 р<0,05). Отличные данные при проведении корреляционного анализа были получены у больных АГ

17

с ожирением: между ИПСАДс и SDAN (г= -0,47 р<0,05), ВУПДАД и LF(r= 0,47 р<0,05). У больных АГ и ИБС с ожирением между SDAN и ЭЗВД (г=-0,66 р<0,05).

Резюмируя вышесказанное, хотелось бы отметить, что у больных АГ с сочетанием ИБС было выявлено значимое снижение парасимпатических влияний на сердце, на фоне повышенной активности симпатического отдела нервной системы, имеющей, в свою очередь, тенденцию к снижению от группы контроля, к больным с АГ, а затем и к больным с сочетанием АГ и ИБС. У больных АГ показатели среднесуточного АД, площадь и время нагрузки давлением, скорость и величина утреннего подъема АД, ПНС, СНС и функция эндотелия зависели друг от друга. Отсутствие зависимости между показателями СМАД и ВРС у больных АГ с ИБС, может быть обусловлено возможным наличием атеросклеротического процесса в стенках сосудов (снижением чувствительности барорецепторов к АД). Снижение мощности крайне низкочастотного компонента спектра, характеризующего влияние разнообразных гуморальных факторов на сердечный ритм (VLF) может играть роль в развитии ИБС у больных АГ мужского пола. Все исследуемые с наличием ФР (мужской пол, возраст, ожирение) отличались сниженными показателями ВРС.

4, Эластические свойства сосудов у больных с сочетанием АГ и ИБС в сравнении с больными АГ

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что повышение жесткости аорты является независимым предиктором кардиоваскулярного риска в общей популяции [Amar J., 2001; People N.M., 2001; Meaume S., 2001] и независимым предиктором кардиоваскулярной смертности у пациентов с АГ [Blacher J., 1999; Laurent S., 2001]. Было выявлено, что пациенты с АГ, а также АГ и ИБС отличались от группы контроля, достоверно высокими значениями R-PWV и L-PWV (I группа: R-PWV 11,44±0,23 м/с и L-PWV 11,56±0,20 м/с; II группа: R-PWV 13,16±0,47м/с и L-PWV 13,31±0,47 м/с; III группа R-PWV 13,31±0,47 м/с и L-PWV 13,55±0,50 м/с при р<0,05).

Различия в уровне R-PWV и L-PWV отсутствовали у мужчин и женщин всех групп. Исследуемые 1-ой возрастной группы имели достоверные различия между группой контроля и больными АГ (I группа: R-PWV 11,44±0,23 м/с и L-PWV 11,56±0,20 м/с; II группа: R-PWV 13,23±0,39м/с и L-PWV 13,30±0,42 м/с при р<0,05). Больные с АГ и ИБС 2-ой возрастной группы отличались от больных 1-ой возрастной группы высокими значениями R-PWV и L-PWV (1 возр.гр.: R-PWV 11,92±0,50 м/с и L-PWV 12,12±0,51 м/с; 2 возр.гр.: R-PWV 14,47±0,57 м/с и L-PWV 14,75±0,0,65 м/с при р<0,05).

Повышение СПВ отмечалось и у больных АГ без ожирения в сравнении с группой контроля (1 гр.: Я-РШУ 11,64±0,31 м/с и Ь-Р\УУ 11,61 ±0,29 м/с; 2 гр.: ИРМ 13,62±0,89 м/с и Ь-РОТ 13,77±0,91 м/с при р<0,05), а также у больных АГ и ИБС с ожирением в сравнении с группой контроля (1 ф.: 11-Р'\У"\/ 11,00±0,26 м/с и ЬРОТ 11,44±0,16 м/с; 3 гр.: Я-Р\УУ 14,16±0,70 м/с и L-PWV 14,38±0,77 м/с при р<0,05).

Внутригрупповые различия выявлены у пациентов с АГ и ИБС между пациентами с нормальной массой тела и ожирением (норм. ИМТ: Я-Р\УУ 12,29±0,44 и Ь-РМ 12,57±0,47; ожирение: 11-Р\¥У 14,16±0,70 и Ь-Р\УУ 14,38±0,77 при р<0,05). Возможно предположить, что существенное увеличение этих показателей как у больных АГ, так и у больных АГ и ИБС обусловлено не столько повышением у них тонуса сосудов, сколько является результатом ремоделирования сосудистой стенки, развитием в ней атеросклеротического процесса.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ мужского пола выявлено ухудшение сосудодвигательной функции эндотелия в виде снижения уровня ЭЗВД и ЭНВД, у пациентов с сочетанием АГ и ИБС и ожирением - в виде снижения уровня ЭЗВД.

2. Выявлена отрицательная динамика маркеров дисфункции эндотелия (снижение уровня нитритов, повышение уровня эндотелина-1 и агрегации тромбоцитов, обусловленной повышением МДА и снижением активности СОД) от группы АГ к группе с сочетанием АГ и ИБС, за исключением пациентов старшего возраста в группе АГ и ИБС, у которых был зарегистрирован наиболее высокий уровень нитритов.

3. У больных АГ установлена взаимосвязь активности СНС с суточным профилем АД, временем и площадью нагрузки давлением, в отличие от больных с сочетанием АГ и ИБС, которые отличались преобладанием СНС (ЬБ) над ПНС (ЯМБЗЭ) на фоне истощения вегетативной регуляции в целом.

4. Выявлены различия во взаимосвязях СНС и функциональной активности эндотелия: у больных АГ повышение ЬР ассоциировано со снижением ЭЗВД, а у больных с сочетанием АГ и ИБС снижение 1Л7 и УГГ достоверно связано со снижением реакции плечевой артерии на введение нитроглицерина.

5. Наиболее значимое снижение эластических свойств сосудистой стенки у пациентов АГ в сочетании с ИБС ассоциировано с пожилым возрастом и ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать проведение суточного мониторирования ЭКГ с определением ВРС, отражающей структурно-функциональное состояние эндотелия у больных АГ и АГ с ИБС, с целью усовершенствования методов вторичной профилактики ИБС.

2. Использовать пробу с реактивной гиперемией больным АГ и АГ с ИБС для уточнения степени нарушения сосудодвигательной функции эндотелия, прогнозирования риска коронарных осложнений, оценки эффективности проводимого лечения.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Влияние фелодипина и периндоприла на упругие свойства артерий у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца [Текст] / О.В. Юферова, Е.С. Бусарова. H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, В.В. Тодосийчук. Н.В. Третьякова, Е.А. Махнева, Т.И. Петелина // Сборник тезисов XIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». Тюмень. - 2006. - С. 192-193.

2. Влияние фелодипина на суточный профиль артериального давления и показатели велоэргометрической пробы у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца [Текст] / О.В. Юферова, Мусихина, Л.И. Гапон, Е.А. Махнева // Сборник тезисов XIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». Тюмень. - 2006. - С. 193-194.

3. Особенности упругих свойств сосудистой артерий у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца [Текст] / О.В. Юферова, Е.С. Бусарова. H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, В.В. Тодосийчук. Н.В. Третьякова, Е.А. Махнева // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». Кемерово. - 2006. - С. 103.

4. Упруго-эластические свойства артерий и показатели церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца, влияние фелодипина и периндоприла [Текст] / О.В. Юферова, H.A. Мусихина, Е.А. Махнева, Е.С. Бусарова, Л.И. Гапон // Материалы научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика»,

Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова, приложение. . - 2007. - №2(2). - С. 200201.

5. Особенности циркадного индекса артериального давления и функции эндотелия у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца [Текст] / Е.А. Махнева, H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, О.В. Юферова, Е.А. Беликова // Сборник тезисов XIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» с III международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. Тюмень. - 2007. -С. 141-142.

6. Особенности циркадного индекса артериального давления и липидного профиля у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца [Текст] / Е.А. Махнева, H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, О.В. Юферова, Е.А. Беликова // Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа. Тюмень. - 2008. - С. 53-54.

7. Вариабельность сердечного ритма и функция эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца [Текст] / Е.А. Махнева, H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, О.В. Юферова, Е.А. Беликова, А.А Мухер // Материалы VI съезда кардиологов уральского федерального округа «От первичной профилактики к высоким технологиям». Ханты-Мансийск. - 2009. - С. 144-145.

8. Endothelial function and heart rate variability in patients with arterial hypertension and coronary artery disease depending on circadian rhythm of blood pressure [Text] / N.A. Musikhina, E.A. Mahneva, L.I. Gapon, O.V. Yuferova, E.A. Belikova, A.A. Mukher // 19th European Meeting on Hypertension. Milan. - 2009. -Vol. 27 (suppl 4). - S 216.

9. Структурно-функциональные свойства сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца, влияние фелодипина и периндоприла [Текст] / H.A. Мусихина, О.В. Юферова, Л.И. Гапон, Е.А. Махнева, Е.А. Беликова, Т.И. Петелина, В.В. Тодосийчук // Терапевтический архив. -2009. - №9. - С. 13-16. *

10. Эндотелийзависимая вазодилатация у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца [Текст] / H.A. Мусихина, Е.А. Махнева, О.В. Юферова, Л.И. Гапон, A.A. Мухер // Материалы II Международного конгресса: «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней». Санкт-Петербург. - 2009. - Том 15 (приложение 2). - С. 75.

11. Факторы, влияющие на дисфункцию эндотелия, у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца [Текст] /

Е.А. Махнева, H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, A.A. Мухер, О.В. Юферова, Е.А. Беликова // Сборник тезисов Международного конгресса по гериартрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». Тюмень. - 2009. - С. 156.

* - статья опубликована в журнале, входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации научных работ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АОЗ - антиоксидантная защита

ВРС - вариабельность ритма сердца

ГХС - гиперхолестеринемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ПНС - парасимпатическая нервная система

ПОЛ- перекисное окисление липидов

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - симпатическая нервная система

СПВ - скорость пульсовой волны

ФР - факторы риска

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

МАХНЁВА ЕЛЕНА АНДРЕЕВНА

ДИНАМИКА ФОРМИРОВАНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25.05.2010г. Формат 60x84/16. Печ.л. 1,0, Бумага Ballet. Печать Riso. Тираж 100. Заказ 227.

Издательство «Вектор Бук». Лицензия ЛР № 066721 от 06.07.1999г.

Отпечатано с готового набора в типографии Издательства «Вектор Бук». Лицензия ПД № 17-0003 от 06.07.2000г. 625004, г. Тюмень, ул. Володарского, 45. Тел. (3452) 46-54-04,46-90-03.

Актуальность темы

Хорошо известно, что артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска (ФР) развития атеросклероза, главным образом ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому эти заболевания часто сопутствуют друг другу. Многочисленные исследования показали, что в патогенезе и клинике АГ, атеросклероза, и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия, влияющего на сосудистый тонус опосредованно через освобождение факторов свертывания (вазоконстрикторов) и факторов противосвертывания (вазодилататоров). При этих заболеваниях эндотелий предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Многие факторы оказывают ключевое влияние на эндотелий сосудов: аккумуляция в сосудистой стенке и модификация холестерина; активация тромбоцитов, повышение продукции свободных радикалов кислорода сосудистой стенкой; гиперактивность симпато-адреналовой, ренин-ангиотензиновой систем (РАС), гипертрофия миокарда левого желудочка, ремоделирование сосудов [155]. До настоящего времени не угасают споры о том, первичной или вторичной является эндотелиальная дисфункция (ЭД) по 'отношению к АГ и атеросклерозу, так как она может включаться в патогенез заболевания на самых ранних этапах [6, 53, 69, 78, 96, 152].

Так, по данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия гемодинамической перегрузки артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РАС, что проявляется извращением вазодилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой систем брадикинина [6, 126, 94, 143]. Другие исследователи считают, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при АГ является первичным феноменом, так как, во-первых, обнаруживается у лиц без повышенного артериального давления (АД), предки которых страдали АГ, во-вторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в третьих, существующая ЭД далеко не всегда нормализуется при снижении АД [78, 27].

На протяжении многих лет активно изучаются показатели, отражающие функциональное состояние эндотелия: это ведущий фактор вазодилатации -оксид азота (NO) [84, 97, 109] и фактор вазоконстрикции - эндотелии-1 [2, 20, 44]. Большое значение придается определению уровня продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), отражающих вялотекущее воспаление в интиме сосуда и проспективно определяющие риск развития сосудистых осложнений, дополняя прогностическую информацию, которую дают классические ФР [59]. С внедрением в практику неинвазивных методов диагностики, стало возможным изучение характера поражений артерий различного калибра, их жесткости и растяжимости. ЭД оценивают по вызванной потоком ЭЗВД. Одним из самых простых методов, позволяющих судить о состоянии эластичности сосудистой стенки, является оценка скорости пульсовой волны (СПВ). Увеличение СПВ у больных АГ и атеросклерозом ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Оценка вариабельности ритма сердца (ВРС) позволяет говорить о состоянии вегетативной нервной системы (ВНС) на той или иной стадии макрососудистых изменений, о взаимосвязи между вегетативной дезрегуляцией сердечного ритма и наличием и выраженностью структурно-функциональных сосудистых изменений; анализ среднесуточной вариабельности АД определяет неблагоприятный прогноз у больных с повышенной вероятностью развития сосудистых катастроф (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт). Имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений вышесказанного, но многие авторы подходят к этой проблеме либо с точки зрения формирования АГ, либо - ИБС. Однако, механизмы формирования ЭД в процессе формирования АГ, а затем и при присоединении ИБС не изучены.

Таким образом, изучение динамики показателей функциональной активности эндотелия и определение факторов, усугубляющих развитие ЭД у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС, позволит оценить их вклад в патогенетические механизмы развития ИБС у пациентов с АГ.

Цель работы

Изучить динамику показателей функциональной активности эндотелия и определить факторы, усугубляющие развитие ЭД у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС.

Задачи исследования

1. Оценить функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, определить факторы, ассоциированные с ЭД у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС.

2. Исследовать динамику показателей, связанных с функцией эндотелия (нитриты, эндотелии-1, агрегационная активность тромбоцитов, ПОЛ и антиоксидантная защита (АОЗ) в тромбоцитах) у больных АГ и АГ с ИБС.

3. Изучить особенности ВРС, показателей суточного профиля АД у больных АГ и с сочетанием АГ и ИБС.

4. Определить связь показателей ВРС, суточного профиля АД с функцией эндотелия у больных АГ и АГ в сочетании с ИБС,.

5. Определить факторы, ухудшающие эластические свойства сосудистой стенки у пациентов с АГ и АГ в сочетании с ИБС.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение параметров, изменяющих структурно-функциональные свойства сосудистой стенки (влияние мужского пола и ожирения на уровни ЭЗВД, ЭНВД, СПВ),. впервые исследована динамика биохимических показателей, ассоциированных с функцией эндотелия (снижение уровня нитритов, повышение уровня эндотелина-1, агрегации тромбоцитов, индуцированной большими дозами индуктора) на разных этапах формирования ЭД у пациентов АГ и в процессе присоединения ИБС. Впервые выявлено изменение вегетативной регуляции в сторону преобладания симпатической и снижения парасимпатической нервной системы у больных АГ и ИБС, а также выявлены различия во взаимосвязях СНС и функциональной активности эндотелия, как у больных АГ (повышение LF ассоциировано со снижением ЭЗВД), так и у больных АГ с ИБС (снижение LF и VLF связано со снижением реакции плечевой артерий на введение нитроглицерина).

Внедрение в практику

Результаты работы используются в клинической работе отделения артериальной гипертонии и отделения коронарной недостаточности HOOK «Тюменского кардиологического центра».

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и

Дальнего Востока» (Тюмень 2006), на XIV ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень 2007), на XIX Европейском съезде по артериальной гипертонии (Милан 2009), на международном конгрессе по гериартрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень 2009).

По результатам работы представлены тезисы на научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» t

Кемерово, 2006), на научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), на III съезде кардиологов Уральского Федерального округа (Тюмень 2008), на IV съезде кардиологов Уральского Федерального округа «От первичной профилактики к высоким технологиям» (Ханты-Мансийск 2009), на II Международном конгрессе «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней» (Москва

2009), на международном конгрессе по гериартрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научнопрактической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень t

2009).

По теме диссертации, опубликовано 11 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе одна статья в научно-практическом журнале «Терапевтический архив», входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 88 отечественных и 70 зарубежных источников. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 8 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. У больных с АГ мужского пола выявлено ухудшение сосудо-двигательной функции эндотелия в виде снижения уровня ЭЗВД и ЭНВД, у пациентов с сочетанием АГ и ИБС и ожирением - в виде снижения уровня ЭЗВД.

2. Выявлена отрицательная динамика маркеров дисфункции эндотелия (снижение уровня нитритов, повышение уровня эндотелина-1 и агрегации тромбоцитов, индуцированной большими дозами индуктора) от группы АГ к группе с сочетанием АГ и ИБС, за исключением пациентов старшего возраста в группе АГ и ИБС, у которых был зарегистрирован наиболее высокий уровень нитритов.

3. У больных АГ и ИБС выявлено изменение вегетативной регуляции в сторону преобладания активности симпатической и снижения активности парасимпатической НС. Установлена взаимосвязь активности симпатической нервной системы с суточным профилем АД, временем и площадью нагрузки давлением у больных АГ, в отличие от больных АГ в сочетании с ИБС.

4. Выявлены различия во взаимосвязях СНС и функциональной активности эндотелия, как у больных АГ (повышение LF ассоциировано со снижением ЭЗВД), так и больных с сочетанием АГ и ИБС (снижение LF и VLF связано со снижением реакции плечевой артерии на введение нитроглицерина).

5. Наиболее значимое снижение эластических свойств сосудистой стенки у пациентов АГ в сочетании с ИБС ассоциировано с пожилым возрастом и ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью усовершенствования методов вторичной профилактики ИБС, больным АГ и АГ с ИБС уже с поликлинического звена можно рекомендовать проведение СМАД и ЭКГ с определением ВРС, пробы с реактивной гиперемией, с целью уточнения степени нарушения сосудо-двигательной функции эндотелия, прогнозирования риска коронарных осложнений, оценки эффективности проводимого лечения.