Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Динамика биомаркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне сердечной ресинхронизирующей терапии

На правах рукописи

СОЛДАТОВА Анна Михайловна

ДИНАМИКА БИОМАРКЕРОВ НЕЙРОГУМОРАЛЫЮЙ АКТИВАЦИИ И ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ НА ФОНЕ СЕРДЕЧНОЙ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

005539405

11 НОЯ 2013

Екатеринбург - 2013

Работа выполнена на базе Филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр»

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Вадим Анатольевич Кузнецов

Официальные оппоненты:

Гизатулина Татьяна Прокопьевна доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России, профессор кафедры кардиологии ФПК и ППС

Дитятев Владимир Павлович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, профессор кафедры терапии ФПК и ПП

Ведущая организация: Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий федерального медико-биологического агентства России (Москва)

Защита диссертации состоится «17» декабря 2013 г. в «10» часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.102.02, созданного на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке им. В.Н. Климова ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с текстом автореферата - на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: vak.ed.gov.ru и на сайте университета: www.usma.ru

Автореферат разослан « » ноября 2013 года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.102.02

доктор медицинских наук, профессор Гришина Ирина Фёдоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной заболеваемости, смертности и инвалидности населения, вызывая наибольшее количество социальных и экономических потерь. Согласно результатам 9-летнего наблюдения пациентов, включенных в исследование ЭПОХА-ХСН, диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть 9,5 млн человек. При этом ХСН тяжелой степени — III-IV ФК страдают 2,1 % населения (2,7 млн человек) [Беленков Ю.Н. и соавт., 2011; Фомин И.В. 2008]. Распространенность ХСН I-IV ФК в случайной выборке взрослого населения г. Тюмени составляет 18,2%, III-IV ФК - 5,6%. При этом распространенность ХСН выше среди женщин, чем среди мужчин (21,5% и 12,9% соответственно) [Зыбина Н.В. 2007]. Высокая распространенность заболевания диктует необходимость выявления дополнительных объективных критериев диагностики ХСН, не только клинических, но и лабораторных.

Наибольшее признание в качестве маркера СН получил мозговой натрийуретический пептид. В клинике наиболее широко используется его биологически неактивный N-концевой фрагмент NT-proBNP. Натрийуретический пептид используют также для контроля за эффективностью лечения больных с диагностированной ХСН. По уровню NT-proBNP в плазме крови можно судить о наличии или отсутствии СН, стадии заболевания, принимать решения о необходимости госпитализации больного и сроке его выписки из стационара [Мареев В.Ю. и соавт., 2010; Харченко Е.П. 2012; Gaggin Н.К. et al., 2013; Savarese G. et al., 2013].

Другими биомаркерами могут служить провоспалительные цитокины. Степень повышения концентрации цитокинов, в частности ФНО-а, ИЛ-16, ИЛ-6, СРБ, напрямую взаимосвязана с клинической выраженностью ХСН и коррелирует с концентрацией NT-proBNP [Gaggin Н.К. et al., 2013; Gullestad L. et al., 2012; Oikonomou D. et al., 2011].

В настоящее время CPT является стандартом лечения больных с выраженной ХСН [Кузнецов В.А. и соат., 2013, Ревишвили А.Ш. 2009]. Проведенные многоцентровые исследования основываются на опыте ведения уже более чем 25000 больных. Они доказали эффективность СРТ в отношении улучшения качества жизни, увеличения продолжительности жизни, снижения частоты госпитализаций по поводу ХСН, смертности от ХСН и общей смертности [Бокерия JI.A. и соавт., 2012].

В ряде исследований было продемонстрировано, что лечение, приводящее к компенсации СН, сопровождается достоверным снижением показателей

иммунного воспаления [Voors A.A. et al., 2013; Татенкулова С.Н. 2009]. Однако возможное влияние СРТ на процессы системного воспаления остается до конца не ясным. Ресинхронизация миокарда ведет к достоверному снижению уровня NT-proBNP [Stanciu А.Е. et al., 2012; Berger R. et al., 2009]. У больных на фоне СРТ отмечено также достоверное снижение уровней ИЛ-6, однако, изменений ИЛ-1В, ФНО-а, СРБ не было выявлено [Przybyla A. et al., 2010; Lappegârd К.Т. et al., 2006]. В ряде работ влияние ресинхронизации миокарда на медиаторы воспаления не подтверждается [Tarquini R. Et al., 2009; Menardi E. et al., 2008].

Таким образом, XCH является одной из важнейших проблем в кардиологии и требует дальнейшей детализации современных представлений о механизмах формирования и закрепления основных патогенетических звеньев заболевания, определения объективных критериев тяжести СН и предикторов ответа на терапию.

Цель исследования

У больных с ХСН изучить патогенетическую взаимосвязь биомаркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления с процессами структурно-функционального ремоделирования миокарда, провести оценку их динамики при проведении СРТ.

Задачи исследования

1. Определить взаимосвязи NT-proBNP и маркеров воспаления (ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) со структурно-функциональными характеристиками сердца у больных ХСН с имплантированными устройствами для СРТ.

2. Оценить особенности связей исследуемых показателей со структурно-функциональными характеристиками сердца у больных в зависимости от генеза ХСН (ишемического и неишемического).

3. Изучить взаимосвязь исследуемых маркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления в группах с различной тяжестью ХСН, верифицированной по уровню NT-proBNP.

4. Проанализировать влияние СРТ на динамику изучаемых маркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления (NT-proBNP, ИЛ-lfl, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) в процессе проспективного наблюдения, в том числе в группах в зависимости от ответа на СРТ.

Научная новизна исследования

У больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ впервые проведено комплексное исследование и динамический контроль плазменных уровней NT-proBNP, цитокинов, СРБ наряду с клинико-инструментальным исследованием. Впервые было показано, что уровень NT-proBNP достоверно отражает тяжесть ХСН независимо от генеза КМП, а у пациентов с ИБС уровни ИЛ-6 и СРБ имеют связь с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца. Впервые у больных с ХСН

и имплантированными устройствами для СРТ был предложен критерный уровень ЭТ-ргоВОТ, ассоциирующийся со снижением ФВЛЖ менее 35%. В ходе проспективного исследования впервые было выявлено, что на фоне СРТ наблюдается снижение уровня нейрогуморальной активности, что проявляется достоверным снижением уровня КТ-ргоВЫР, а также снижение уровня СРБ. При разделении пациентов на группы в зависимости от ответа на СРТ впервые было продемонстрировано, что только у пациентов с благоприятным ответом на СРТ наблюдается достоверное снижение уровня МТ-ргоВКР, а также имеется тенденция к комплексному снижению исследуемых медиаторов воспаления.

Практическая значимость исследования

Комплексная оценка активности биологических маркеров во взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием миокарда позволила выявить, что >ГГ-ргоВКР, независимо от генеза КМП, может быть использован как маркер , тяжести ХСН, а у пациентов с ИБС в качестве дополнительных критериев тяжести ХСН могут быть использованы уровни ИЛ-6 и СРБ. Уровень 1ЧТ-ргоВИР позволяет предсказать выраженное снижение ФВЛЖ менее 35%, при определении ТЧТ-ргоВМР более 972 пг/мл, являющегося высокочувствительным уровнем для предсказания пациентов с выраженным снижением ФВЛЖ, рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении оптимизации параметров кардиостимулятора и коррекции медикаментозной терапии. При определении 1ЧТ-ргоВЫР более 3121 пг/мл, являющегося высокоспецифичным уровнем для предсказания пациентов с выраженным снижением ФВЛЖ, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости проведения госпитализации. Динамика МТ-ргоВЫР, а также комплексное снижение медиаторов воспаления на фоне СРТ могут быть использованы как маркер благоприятного ответа на СРТ.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с имплантированными устройствами для СРТ, независимо от генеза ХСН, повышение уровня ЫТ-ргоВЫР может быть использовано в качестве самостоятельного маркера тяжести ХСН, у пациентов с КМП ишемического генеза в качестве дополнительных маркеров тяжести ХСН могут быть использованы уровни СРБ и ИЛ-6.

2. У пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ определение МТ-ргоВОТ позволяет предсказать пациентов с выраженным снижением ФВЛЖ.

3. На фоне СРТ у пациентов с ХСН достоверно снижается уровень ЫТ-ргоВИР, СРБ и имеется тенденция к снижению медиаторов воспаления.

4. В группе респондеров наблюдается достоверное снижение уровня ЫТ-ргоВЫР, что может быть использовано как маркер благоприятного ответа

на СРТ. Также у респондеров имеется тенденция к комплексному снижению медиаторов воспаления, что, вероятно, может быть использовано в качестве дополнительного маркера благоприятного ответа на СРТ.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы клинических отделений учреждения ФГБУ НИИ Кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр».

Результаты исследований были доложены на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011), III Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2012), IV съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Кемерово, 2011), VIII Научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов и ординаторов» (Тюмень, 2011), IV Всероссийском съезде аритмологов (Москва,

2011), X Международном славянском Конгрессе по элекгрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург,

2012), Конгрессе Европейского Общества Кардиологов «Новые области в кардиоваскулярной биологии» (Лондон, 2012), Ежегодном Конгрессе Европейского Общества Кардиологов «Сердечная недостаточность 2013» (Лиссабон, 2013).

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 11 рисунками, клиническим примером. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 128 источников, в том числе 89 на иностранном языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Всего в исследование было включено 119 пациентов, из них основную группу наблюдения составили 97 пациентов с имплантированными устройствами для СРТ, 22 пациента составили группу контроля.

Рис. 1. Протокол исследования Всем пациентам проводилось обследование, включающее клиническое обследование (проведение теста 6-минутной ходьбы, измерение артериального давления, определение ФК ХСН), проведение ЭКГ, ЭхоКГ, определение лабораторных показателей (ЫТ-ргоВИР, СРБ, ИЛ-6, ИЛ-ф, ФНО-а). Для изучения особенностей МТ-ргоВИР, маркеров воспаления и структурно-функциональных характеристик сердца у больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ пациенты основной группы исследования (п=97) были разделены по основному диагнозу, а также по тяжести СН, верифицированной по уровню ЫТ-ргоВЫР. В группах был проведен корреляционный анализ лабораторных показателей с данными клинических и инструментальных исследований.

Основную группу составили 97 пациентов (87 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 23 до 82 лет (средний возраст 54,9±9,9 года) из числа включенных в «Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии», свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2010620077 от 1 февраля 2010 года [Кузнецов В.А. и соавт., 2010].

Определение лабораторных показателей проводилось в сроке 20,3 [1,0; 33,0] месяца.

На момент включения в исследование возможность проведения динамического наблюдения в течение 6 месяцев после имплантации устройств для СРТ имелась не у всех пациентов, в связи с чем, полноценное проспективное наблюдение было выполнено у 37 пациентов, из них 30(81,1%) мужчин и 7 (18,9%) женщин (средний возраст 55,1±7,1 года) с ХСН, которые находились на стационарном лечении в Тюменском кардиологическом центре и входили в состав «Регистра проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии».

Контрольную группу составили 22 человека (19 мужчин и 3 женщины), средний возраст пациентов составил 59,3±12,7 года с имплантированными кардиовертерами-дефибриляторами.

На базе Тюменского кардиологического центра всем пациентам исходно, через 1 и 6 месяцев было проведено клиническое обследование, ЭхоКГ, ЭКГ, определялись уровни NT-proBNP, ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ. Контроль и программирование имплантируемого устройства выполняли через 1 месяц и 6 месяцев или по мере необходимости. По ответу на СРТ пациенты были разделены на две группы: пациенты со снижением КСО ЛЖ на 15% и более составили группу респондеров (п=23; 62,2%), со снижением менее, чем на 15% - нереспондеров (п=14; 37,8%).

Основными критериями для отбора больных были:

1. ХСН II-IV ФК по классификации NYHA;

2. ФВЛЖ <35%;

3. Ширина комплекса QRS более 120 м/сек;

3. Наличие данных за диссинхронию по результатам ЭхоКГ.

Диагноз ИБС был верифицирован на основании российских рекомендаций, разработанных Комитетом экспертов ВНОК [Акчурин Р.С. и соавт., 2008].

Диагноз ХСН выставлялся на основании Национальных рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН [Мареев В.Ю. и соавт., 2010].

Количественное определение уровней ИЛ-16, ИЛ-6, ФНО-а, NT-proBNP в сыворотке крови проводилось на иммунохемилюминисцентном анализаторе IMMULITE 1000 (США) методом твердофазного хемилюминисцентного иммноферментного анализа («сэндвич» метод). Количественное

определение концентрации СРБ в сыворотке крови определяли методом иммунотурбидиметрии.

Обработка полученных результатов была проведена с помощью пакета статистических программ SPSS 17.0. Нормальность распределения оценивали по методу Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении результаты были представлены как M±sd, где М - среднее значение, sd - стандартное отклонение, в случае ненормального распределения, как med (медиана) с интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процентилей. В зависимости от параметров распределения, для определения статистической значимости при оценке количественных данных в несвязанных группах использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни, в связанных группах использовали парный t критерий либо критерий Вилкоксона. При анализе качественных данных в несвязанных группах был использован х2 и точный , критерий Фишера, для порядковых данных - U-критерий Манна-Уитни. Для выявления связей, в зависимости от параметров распределения, был проведен корреляционный анализ Пирсона или Спирмена. Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Взаимосвязи 1ЧТ-ргоВОТ и маркеров воспаления со структурно-функциональными характеристиками сердца у пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ

Корреляции уровня МТ-ргоВИР и маркеров воспаления (ИЛ-16, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) со структурно-функциональными характеристиками сердца представлены в таблице 1.

Таблица 1

Корреляции >ГГ-ргоВКР и медиаторов воспаления со структурно-функциональными характеристиками сердца

NT-proBNP ИЛ-6 СРБ

г Р г Р г Р

ФК ХСН по NYHA 0,228 0,025 - -

ФВЛЖ -0,590 <0,001 -0,246 0,046 -0,204 0,049

ЛП 0,604 <0,001 0,283 0,021 0,247 0,045

ПП 0,601 <0,001 - - - -

ПЖ 0,468 <0,001 0,377 0,002 0,282 0,006

КСРЛЖ 0,515 <0,001 - - - -

КДР ЛЖ 0,459 <0,001 - - - -

КСОЛЖ 0,551 <0,001 - - -

КДО ЛЖ 0,459 <0,001 - - - -

СДЛА 0,634 <0,001 0,337 0,015 - -

Были выявлены прямые связи NT-proBNP с ФК ХСН по NYHA, с размерами ЛП, ПП, ПЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ и обратная связь с ФВЛЖ. Выявленные корреляции свидетельствуют о том, что NT-proBNP объективно отражает тяжесть ХСН и выраженность структурно-функциональных изменений сердца и может быть использован в качестве самостоятельного маркера тяжести ХСН у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ.

Уровень СРБ прямо коррелировал с размерами ЛП, ПЖ и обратно с ФВЛЖ. ИЛ-6 имел прямую связь с размерами ЛП, ПЖ, СДЛА и обратную связь с ФВЛЖ.

Для оценки диагностической чувствительности и специфичности NT-proBNP в качестве маркера выявления выраженного снижения ФВЛЖ менее 35% был проведен ROC-анализ. Оптимальные значения чувствительности (71%) и специфичности (70%) были получены для значения NT-proBNP 1600 пг/мл. Максимальная чувствительность (88%) с приемлемым значением специфичности (55%) была получена для значения NT-proBNP 972 пг/мл. При значениях NT-proBNP 3121 пг/мл была выявлена приемлемая чувствительность (51%) и максимальная специфичность (82%).

ь

Рис. 2. ГЮС-кривая для модели выявления выраже1шого снижения ФВЛЖ по значению ЭТ-ргоВМР

2. Особенности 1\Т-ргоВ^, маркеров воспаления и структурно-функциональных характеристик сердца у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ в группах в зависимости от генеза ХСН (ишемического и неишемического)

В зависимости от генеза ХСН пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу вошел 61 пациент (55 мужчин и 6 женщин) с ишемической этиологией ХСН, средний возраст пациентов составил 57,9±8,5 года. Во вторую группу вошли 36 пациентов (32 мужчины и 4 женщины) с неишемической этиологией ХСН, средний возраст в данной группе составил 49,7+10,1 года. Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам.

В таблице 2 представлены корреляции ЫТ-ргоВЫР и медиаторов воспаления со структурно-функциональными характеристиками сердца у пациентов с ИБС.

Таблица 2

Корреляции МТ-ргоВЫР и маркеров воспаления со структурно-функциональными характеристиками сердца у больных с ИБС

ИЛ-6 СРБ ОТ-ргоВ№

г Р г Р г Р

ФВЛЖ -0,449 0,004 -0,272 0,037 -0,515 <0,001

ЛП 0,368 0,020 - - 0,520 <0,001

пп - - 0,300 0,048 0,538 <0,001

пж 0,466 0,003 0,357 0,006 0,477 <0,001

КСРЛЖ - - - - 0,352 0,045

КДРЛЖ - - - - 0,345 0,006

ксолж 0,232 0,077 0,288 0,071 0,446 <0,001

КДО лж - - - - 0,345 0,006

СДЛА 0,396 0,030 - - 0,547 <0,001

В данной группе уровень МТ-ргоВМ* прямо коррелировал с размерами ЛП, ПП, ПЖ, КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, СДЛА. Связь с ФВЛЖ была обратной. Уровни СРБ и ИЛ-6 прямо коррелировали с размерами ЛП, ПЖ и обратно с ФВЛЖ, имелась тенденция к связи ИЛ-6 и СРБ с КСО ЛЖ.

В таблице 3 представлены корреляции 1ЧТ-ргоВЫР и медиаторов воспаления со структурно-функциональными характеристиками сердца у пациентов с ХСН неишемического генеза.

Таблица 3

Корреляции №Г-ргоВЫР со структурно-функциональными

характеристиками сердца у больных с ХСН неишемического генеза

ОТ-ргоВЫР

г Р

ФВЛЖ -0,681 <0,001

ЛП 0,717 <0,001

ПП 0,728 <0,001

ПЖ 0,447 <0,001

КСР ЛЖ 0,701 <0,001

КДР ЛЖ 0,626 <0,001

КСО ЛЖ 0,678 <0,001

КДО ЛЖ 0,626 <0,001

СДЛА 0,800 <0,001

В группе пациентов с ХСН неишемического генеза уровень ЭТ-ргоВЫР достоверно коррелировал с размерами ЛП, ПП, ПЖ, КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, СДЛА. Связь с ФВЛЖ была обратной. Связей медиаторов воспаления с данными ЭхоКГ выявлено не было.

Обращает на себя внимание, что в группе пациентов с КМП неишемического генеза связи Г>ГГ-ргоВМР с показателями ЭхоКГ были более сильными, однако при сравнении коэффициентов корреляции между группами достоверных различий выявлено не было.

Таким образом, у пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ, независимо от генеза КМП, уровень >ЛГ-ргоВ№ объективно отражает тяжесть структурно-функциональных изменений сердца Корреляции медиаторов воспаления (ИЛ-6 и СРБ) с данными ЭхоКГ были выявлены только в группе пациентов с ИБС.

3. Особенности структурно-функциональных характеристик сердца у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ в группах с различной тяжестью ХСН, верифицированной по уровню 1ЧТ-ргоВ№

Пациенты были разделены на группы по уровню ЫТ-ргоВМР. Первую группу составил 61 пациент (средний возраст 55,1 ±9,7 года) с уровнем МТ-ргоВ№> ниже медианы (2482 пг/мл), во вторую группу вошли 36 пациентов (средний возраст 54,5±10,5 года) с уровнем МТ-ртовМ* выше медианы.

Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. В группе с большими значениями NT-proBNP достоверно чаще встречались пациенты с III и IV ФК ХСН по NYHA (р=0,003).

Таблица 4

Показатели ЭхоКГ в группах с различной тяжестью ХСН, верифицированной по уровню NT-proBNP

Показатель NT-proBNP < 2482 пг/мл (п=61) NT-proBNP > 2482 пг/мл (п=36) Р

ФВЛЖ, % 40,3±8,9 32,3±6,3 <0,001

ПП, мл 60,6±30,4 88,7±37,6 0,001

ПЖ, мм 28,3±3,9 31,4±3,9 <0,001

ЛП, мм 47,2±6,3 53,3±7,5 <0,001

КДРЛЖ, мм 62,4±7,3 67,7±7,7 0,001

КСРЛЖ, мм 50,3±7,9 56,5±9,7 0,017

КСО ЛЖ, мл 122,9± 45,7 165,5±51,6 <0,001

КДО ЛЖ, мл 200,2±52,3 240,9±60,7 0,001

СДЛА, мм.рт.ст. 36,9±12,8 49,8±12,3 <0,001

В группе со значениями КГ-ргоВИР выше медианы были выявлены достоверно большие размеры полостей сердца ЛП, ПП, ПЖ, КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, СДЛА и меньшие значения ФВЛЖ. То есть, чем выше у пациентов значения КГ-ргоВЫР, тем тяжелее структурно-функциональные изменения сердца и более выражены клинические проявления ХСН.

4. Влияние СРТ на динамику ЭТ-ргоВОТ и маркеров воспаления в процессе проспективного наблюдения

Основная группа и группа контроля были сопоставимы по клиническим характеристикам, структурно-функциональным характеристикам сердца, характеру получаемой медикаментозной терапии и основным иммунологическим показателям.

Через 1 месяц наблюдения в основной группе было выявлено достоверное улучшение клинических показателей, уменьшение размеров полостей сердца, снижение уровней ИТ-ргоВЫР и СРБ (табл. 5).

Таблица 5

Динамика NT-proBNP, ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ в основной группе через 1 месяц

Показатель Исходно Через 1 месяц Р

NT-proBNP, пг/мл 2670,1 [ 1060,8;3783,5] 1854,3[706;2055,5] 0,002

СРБ, мг/л 5,8[2,1;9Д] . 4,0[1,6;5,0] 0,041

ФНО-а, пг/мл 9,7±2,2 9,2±2,4 Нд

ИЛ-6, пг/мл 6,8[2,1;6,7] 4,0[2,1;6,7] Нд

ИЛ-lß, пг/мл 4,0±1,0 4,0±0,8 Нд

Контрольная группа через 1 месяц наблюдения не показала достоверной положительной динамики в клиническом состоянии пациентов, состоянии

эхокардиографических показателей. Уровни МТ-ргоВЫР и воспаления достоверно не отличались от исходных (табл.6).

Динамика ИТ-ргоВКР, ИЛ-113, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ в группе контроля через 1 месяц

Показатель

МТ-ргоВИР, пг/мл

СРБ, мг/л

ФНО-а, пг/мл

ИЛ-б, пг/мл

ИЛ-1С, пг/мл

Исходно

1972,6±1852,5

5,8±4,0

11,5±5,1

5,1[2,9;б,9]

5,3±2,7

Через 1 месяц

2033,7±1780,8

4,б±4,3

10,3+3,8

5,7[3,0;5,51

7,2±б,6

медиаторов Таблица 6

нд

нд

нд

нд нд

Через 6 месяцев после имплантации устройств для СРТ было выявлен достоверный рост ФВЛЖ, улучшение ФК по ЫУНА, уменьшение размеров ЛП, ПП, ПЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, а также, снижение КДО ЛЖ и КСО ЛЖ. Также, было отмечено достоверное снижение МТ-ргоВЫР и уровня СРБ (табл.7).

тг , ™ Таблица 7

Динамика МТ-ргоВМ>, ИЛ-16, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ

в основной группе через 6 месяцев

Через 6 месяцев

Показатель

исходно

ЫТ-ргоВИР, пг/мл

СРБ, мг/л

2670,1±1912,3

1090,5±723,7

5,8+4,3

ФНО-а, пг/мл

3,7+3,3

9,7+2,2

ИЛ-6, пг/мл

9,7±2,9

ИЛ-1В, пг/мл

б,8[2,1;6,71

4,0+1,0

2,8[1,8;32]

3,8+1,1

0,001

0,016

Нд

Нд

нд

В группе контроля через 6 месяцев наблюдения ФК СН по ЫУНА, ФВЛЖ, размеры полостей сердца, уровни ОТ-ргоВЫР и медиаторов воспаления достоверно не отличались от исходных (табл.8).

Динамика ЭТ-ргоВКР, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ _ в группе контроля через 6 месяцев

Показатель исходно Через 6 месяцев р

ЫТ-ргоВЫР, пг/мл 1972,6±1852,5 2572,8±2480,7 нд

СРБ, мг/л 5,8±4,0 4,9±3,9 нд

ФНО-а, пг/мл 11,5±5,1 12,3±4,5 нд

ИЛ-6, пг/мл 5,1Г2,9;6,9] 5,Ц2,6;7,2] нд

ИЛ-1В, пг/мл 5,3±4,0 7,3±3,8 нд

Исходные значения медиаторов воспаления и ЫТ-ргоВЫР были сопоставимы между группами. Однако, через 6 месяцев наблюдения уровни ЫТ-ргоВИР (рис.3), СРБ (рис.4), ФНО-а (рис.5), ИЛ-6 (рис.6), ИЛ-1В (рис.7) были достоверно выше в группе контроля в сравнении с основной группой.

В основной группе через 1 и 6 месяцев наблюдения было выявлено достоверное снижение уровня КТ-ргоВЫР (рис.3).

р=0,002 -

- р=0,001

р=0,028|

фуппэ контроля основная группа

через 1 месяц через 6 месяцев

Рис. 3. Динамика МТ-ргоВИР в группе контроля и в основной группе

Уровень СРБ во всех сроках наблюдения достоверно не отличался между группами. В основной группе через 1 и 6 месяцев было выявлено достоверное

его снижение.

контроля группа

исходно через 1 месяц через 6 месяцев

Рис. 4. Динамика СРБ в группе контроля и в основной группе

Достоверной динамики ФНО-а в обеих группах выявлено не было, однако, через 6 месяцев его уровень был достоверно выше в группе контроля в сравнении с основной группой.

•"группа контроля основная группа

через 1 месяц через 6 месяцев

Рис. 5. Динамика ФНО-а в группе контроля и в основной группе

Динамика ИЛ-6 в основной группе была выраженной, но не достигла степени достоверности. Через 6 месяцев наблюдения ИЛ-6 был достоверно выше в группе контроля в сравнении с основной группой.

исходно через 1 месяц через 6 месяцев

Рис. 6. Динамика ИЛ-6 в группе контроля и в основной группе Достоверной динамики ИЛ-1 р в группах выявлено не было, однако, через 6 месяцев наблюдения его уровень в группе контроля был достоверно выше в сравнении с основной группой.

исходно через 1 месяц через 6 месяцев

Рис.7. Динамика ИЛ-1В в группе контроля и в основной группе

5. Влияние СРТ на динамику NT-proBNP и маркеров воспаления в группах в зависимости от ответа на СРТ

Группы респондеров и нереспондеров были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, уровням исследуемых медиаторов воспаления и ЫТ-ргоВЫР.

В группе респондеров через 1 месяц наблюдения было выявлено достоверное улучшение клинической картины, улучшение показателей ЭхоКГ, что сопровождалось достоверным снижением МТ-ргоВОТ (табл. 9).

Таблица 9

Динамика МТ-ргоВИР, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ через 1 месяц в группе респондеров

Показатель Исходно Через 1 месяц Р

МТ-ргоВЫР, пг/мл 2402,4±1483,5 1131,1±547,8 0,007

СРБ, мг/л 6,0±4,5 4,2±3,9 нд

ФНО-а, пг/мл 9,8±2,5 9,2±2,3 нд

ИЛ-6, пг/мл 8,4[2,3;10,0] 4,2[2,3;6,0] нд

ИЛ-1 В, пг/мл 4,1±1,1 4,0±1,0 нд

В группе нереспондеров при улучшении клинической картины, увеличении ФВЛЖ достоверной положительной динамики ЫТ-ргоВКР и медиаторов воспаления выявлено не было (табл. 10).

Таблица 10

Динамика ОТ-ргоВЫР, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ через 1 месяц в группе нереспондеров

Показатель Исходно Через 1 месяц Р

НТ-ргоВКР, пг/мл 3143,6±2500,3 2879,0±2672,9 нд

СРБ, мг/л 5,3±4,1 3,8±3,3 нд

ФНО-а, пг/мл 9,6±1,7 9,3±2,7 нд

ИЛ-6, пг/мл 4,1± 3,4 3,8±2,6 нд

ИЛ-1(3, пг/мл 3,7±0,7 4,0±0,6 нд

Через 6 месяцев после имплантации устройств для СРТ в группе респондеров наблюдалось дальнейшее улучшение клинического состояния, улучшение показателей ЭхоКГ, снижение уровня ЫТ-ргоВЫР (рис.8). Также наблюдалась тенденция к снижению всех медиаторов воспаления (табл. 11).

Таблица 11

Динамика ЫТ-ргоВКР, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ через 6 месяцев в группе респондеров

Показатель Исходно Через 6 месяцев Р

ЫТ-ргоВШ5, пг/мл 2402,4±1483,5 871,1± 556,7 0,002

СРБ, мг/л 6,0±4,5 3,9±3,7 0,072

ФНО-а, пг/мл 9,8±2,5 8,7±3,1 0,094

ИЛ-6, пг/мл 8,4[2,3;10,0] 2,8[1,8;3,4] 0,074

ИЛ-1 В, пг/мл 4,1±1,1 3,7±0,9 0,081

В группе нереспондеров сохранялось улучшение ФК по ЫУНА, увеличение ФВЛЖ и уменьшение КДО ЛЖ. Остальные показатели ЭхоКГ, а также уровни МТ-ргоВИР и медиаторов воспаления достоверно не отличались от исходных (табл.12).

Таблица 12

Динамика NT-proBNP, ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ через 6 месяцев в группе нереспондеров

Показатель Исходно Через 6 месяцев Р

NT-proBNP, пг/мл 3143,6±2500,3 1441,6±845,9 нд

СРБ, мг/л 5,3±4,1 3,3±2,8 нд

ФНО-а, пг/мл 9,6±1,7 11,1±2,0 нд

ИЛ-6, пг/мл 4,1 ±3,4 2,8±2,1 нд

ИЛ-1С, пг/мл 3,7±0,7 4,0±1,5 нд

Исходное значение ИТ-ргоВИР бьшо сопоставимо между группами. Через 1 и 6 месяцев наблюдения уровень ЫТ-ргоВЫР был достоверно ниже в группе респондеров (рис. 8).

Рис. 8. Динамика \T-proBNP через 1 и 6 месяцев наблюдения в группах в зависимости от ответа на СРТ

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с имплантированными устройствами для СРТ, независимо от генеза ХСН, уровень NT-proBNP имеет достоверную связь с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца и может быть использован в качестве самостоятельного маркера тяжести ХСН.

2. У пациентов с ХСН ишемического генеза уровни ИЛ-6 и СРБ имеют связь со структурно-функциональными характеристиками сердца и могут быть использованы в качестве дополнительных маркеров тяжести ХСН.

3. Уровень NT-proBNP может быть использован для предсказания выраженного снижения ФВЛЖ менее 35%. Значение NT-proBNP более 972 пг/мл обладает высокой чувствительностью для предсказания выраженного снижения ФВЛЖ, максимальная специфичность выявлена для значений NT-proBNP превышающих 3121 пг/мл.

4. СРТ у пациентов с ХСН снижает уровень нейрогуморальной активности, что подтверждается достоверным снижением уровня NT-proBNP.

5. СРТ обладает модулирующим влиянием на процессы системного воспаления, приводя к достоверному снижению уровня СРБ.

6. На фоне СРТ в группе респондеров достоверно снижается уровень NT-proBNP, а также имеется тенденция к комплексному снижению медиаторов воспаления. Снижение NT-proBNP может быть использовано как маркер благоприятного ответа на СРТ. Вероятно, снижение медиаторов воспаления может быть использовано в качестве дополнительного маркера благоприятного ответа на СРТ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести ХСН всем пациентам с имплантированными устройствами для СРТ рекомендуется определять уровни NT-proBNP. У пациентов с ишемическим генезом ХСН для оценки тяжести ХСН возможно дополнительно определять уровни СРБ и ИЛ-6.

2. Определение NT-proBNP рекомендуется проводить, как первый диагностический шаг в обследовании пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ. При выявлении значений NT-proBNP более 972 пг/мл, позволяющего с высокой чувствительностью предсказать сниженную ФВЛЖ, рекомендуется рассмотрел, вопрос о проведении ЭхоКГ с оптимизацией параметров электрокардиостимулятора и коррекции медикаментозной терапии. При значении NT-proBNP выше 3121 пг/мл, являющимся высокоспецифичным для предсказания сниженной ФВЛЖ, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости госпитализации в специализированное отделение кардиологического профиля.

3. Для оценки ответа на СРТ в сроках 1 и 6 месяцев после имплантации в план обследования больных рекомендуется включить определение уровней NT-proBNP, СРБ, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-lß.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в рецензируемых изданиях, рекомендованных в действующем перечне ВАК:

1. Биомаркеры воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью и с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / В.А. Кузнецов, A.M. Солдатова, Т.Н. Енина, П.В. Шебеко, А.Ю. Рычков, H.H. Мельников, Д. А. Затейщиков// Кардиология. -2012. - №8. -С. 38-43.

2. Динамика натрийуретического пептида и медиаторов воспаления в раннем периоде после имплантации устройств для сердечной ресинхронизирующей терапии / В.А. Кузнецов, A.M. Солдатова, Т.Н. Енина,

П.В. Шебеко, Т.И. Петелина, А.Ю. Рынков, Н.Н. Мельников // Вестник уральский медицинской академической науки. - 2013. - №1(43).- С. 40-43.

3. Congestive heart failure biomarkers in patients with implanted devices for cardiac resynchronization therapy / VA Kuznetcov, AM Soldatova, TN Yenina, PV Shebeko, AYu Rychkov, NN Melnikov, DA Zateyshchikov // Polski Przeglsjd Kardiologiczny. -2013. - №1. - Vol.15. - P. 5-10.

Публикации в других изданиях:

1. Медиаторы воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / А.М. Журавлева (A.M. Солдатова), В.А. Кузнецов, А.Ю. Рынков, Т.Н. Енина// Материалы II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2011. - С. 138.

2. Корреляционный анализ медиаторов воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью и имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / Т.Н. Енина, В.А. Кузнецов, A.M. Журавлева (A.M. Солдатова), П.В. Шебеко, А.Ю. Рычков // Сборник материалов IV съезда кардиологов Сибирского федерального округа. -Кемерово, 2011. - С.62.

3. Натрийуретический пептид и медиаторы воспаления у больных с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / A.M. Солдатова, В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков, П.В. Шебеко // Международный научно-практический журнал «Кардиология в Беларуси». - 2011. -№ 5. - С. 28-29.

4. Медиаторы воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии. Российский национальный конгресс кардиологов / A.M. Журавлева (A.M. Солдатова), В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»,- Москва, 2011. - С. 118.

5. Натрийуретический пептид и размеры полостей сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с установленными устройствами сердечной ресинхронизирующей терапии / A.M. Журавлева (A.M. Солдатова), В. А. Кузнецов, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков // Материалы VIII Научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов и ординаторов»,- Тюмень, 2011.-С. 172-173.

6. Натрийуретический пептид при сердечной ресинхронизирующей терапии / A.M. Журавлева (A.M. Солдатова), В.А. Кузнецов, А.Ю. Рычков, Т.Н. Енина // Материалы четвертого Всероссийского съезда аритмологов. - Москва, 2011 .-С. 138.

7. Натрийуретический пептид и цитокины у пациентов с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей

терапии / A.M. Солдатова, В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, А.Ю. Рынков, П.В. Шебеко // Материалы X Международного славянского Конгресса по элекгрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 54.

8. Тропонин I у пациентов с имплантированными устройствами сердечной ресинхронизирующей терапии / A.M. Солдатова, В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков, П.В. Шебеко // Материалы X Международного славянского Конгресса по элекгрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 55.

9. Натрийуретический пептид и биомаркеры хронической сердечной недостаточности у пациентов с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / А.М. Солдатова, В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, П.В. Шебеко, А.Ю. Рычков // Материалы Отчетной научной сессии. - Томск, 2012. - С. 96-97.

10. Влияние сердечной ресинхронизирующей терапии на уровень натрийуретического пептида и показатели медиаторов воспаления / В.А. Кузнецов, A.M. Солдатова, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков, П.В. Шебеко //Материалы III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». — Тюмень, 2012.-С. 129-130.

11. Биомаркеры хронической сердечной недостаточности у пациентов с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / A.M. Солдатова, B.Á. Кузнецов, П.В. Шебеко, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков // I Международный научно-образовательный форум молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». .— Самара, 2012. - С.147-148.

12. Влияние сердечной ресинхронизирующей терапии на уровни цитокинов и натрийуретического пептида / A.M. Солдатова, В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, П.В. Шебеко, А.Ю. Рычков // Всероссийская научно-практическая конференция (ежегодная сессия российского научно-производственного комплекса) «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки». -Москва, 2012.-С. 12.

13. Натрийуретический пептид, медиаторы воспаления и Тропонин I у пациентов с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии/A.M. Солдатова, В.А. Кузнецов, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков, П.В. Шебеко // Научно-практическая конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012». - Барнаул, 2012. - С.18.

14. Динамика натрийуретического пептида и цитокинов у пациентов с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / В.А. Кузнецов, A.M. Солдатова, Т.Н. Енина, А.Ю. Рычков, П.В. Шебеко // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии. - Москва, 2012. - С. 246-247.

15. Natriuretic peptide and inflammatory markers in patients treated with cardiac resynchronization therapy / AM Soldatova, VA Kuznetcov, TN Yenina, AYu

Rychkov, PV Shebeko // Cardiovascular research. - 2012. - T. 93. - C. S125-S125.

16. Effect of cardiac resynchronization therapy on natriuretic peptide and inflammatory markers / AM Soldatova, VA Kuznetcov, TN Yenina, PV Shebeko, AYu Rychkov, T.I. Petelina // Abstract book of The Annual meeting of Heart Failure Association of the ESC «Heart Failure». - Lisbon, 2013. - P 1633.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ интерлейкин

кдо конечно-диастолический о&ьем

КДР конечно-диастолический размер

кмп кардиомиопатия

ксо конечно-систолический объем

КСР конечно-систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

оссн Общество специалистов по сердечной недостаточности

пж правый желудочек

ПП правое предсердие

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

сн сердечная недостаточность

СРБ С-реакгивный белок

СРТ сердечная ре синхронизирующая терапия

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФНО-а фактор некроза опухоли — альфа

хсн хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

NYHA New York Heart Association

NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического

пептида

СОЛДАТОВА Анна Михайловна

ДИНАМИКА БИОМАРКЕРОВ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ АКТИВАЦИИ И ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ НА ФОНЕ СЕРДЕЧНОЙ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России от 18.10.2013г.