Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Дифтерия у взрослых

Р Г 6 од

2 9 Д£К 1997

На правах рукописи

БЕЛЯЕВА НАТАЛИЯ МИХАЙЛОВНА

ДИФТЕРИЯ У ВЗРОСЛЫХ. (ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.10 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

ДИССЕРТАЦИЯ В ВИДЕ НАУЧНОГО ДОКЛАДА НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва 1997

На правах рукописи

БЕЛЯЕВА НАТАЛИЯ МИХАЙЛОВНА

ДИФТЕРИЯ У ВЗРОСЛЫХ. (ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.10 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

ДИССЕРТАЦИЯ В ВИДЕ НАУЧНОГО ДОКЛАДА НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва 1997

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Россий ской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор М.Х. ТУРЬЯНОВ

Официальные оппоненты:

член-корреспондент АМН, доктор медицинских наук, профессор O.A. Дунаевский

доктор медицинских наук, профессор Б.П. Богомолов доктор медицинских наук, профессор Ю.Я. Венгеров

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский Государственный Медицинский университет им. академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится 9 <' 1997 г.

в час, на заседании Диссертационного Совета Д 074.04.СХ

в Российской медицинской Академии Последипломного Образо вания МЗ РФ по адресу: 123836 Москва, ул. Баррикадная, 2

С диссертацией в виде научного доклада можно ознако миться в библиотеке РМАПО МЗ РФ по адресу: 125445 Москва ул. Беломорская, 19 (метро "Речной вокзал ", авт. 90).

Автореферат в виде научного доклада разослан 13&1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Л.В Погорельскш

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Благополучие эпидемической обстановки в стране по дифтерии, достигнутое в 50-60 годах, благодаря массовой плановой иммунизации детей привело к низкому уровню циркуляции токсигенных штаммов Corynebacterium diphtheriae и, соответственно, к спорадической заболеваемости дифтерией.

В связи с успехами вакцинопрофилактики снизился интерес к проблеме, в научно-исследовательских институтах были закрыты специализированные лаборатории, прекратился поиск и усовершенствование лечебных препаратов, схем лечения, методов и путей введения ЦЦС. Исчезла необходимость в создании новых диагностических методик, тест- систем. Постепенно утрачивался опыт клинической диагностики дифтерии, дифтерия становилась забытой инфекцией, притупилась настороженность врачей первичного лечебного звена.

Все это способствовало нарушению планов вакцинопрофилактики дифтерии, увеличению искусственных "медотводов" от прививок. В центральной прессе некомпетентными "учеными" была развернута кампания, направленная против иммунизации детей вакциной АКДС, в результате чего всего 30-50% детей были охвачены иммунизацией.

Восприимчивость к дифтерии у взрослых была обусловлена ослаблением интенсивности иммунитета после первичной иммунизации в детском возрасте, а также слабой циркуляцией возбудителя дифтерии для естественной бустер-иммунизации, и недостаточным охватом, а иногда и полным отсутствием ревакцинации у взрослых.

Печальным итогом указанного явился рост заболеваемости дифтерией с середины 80-х годов. Отсутствие должной реакции на возврат дифтерии привело к тому, что в 90-х годах в России наступило резкое ухудшение эпидемической обстановки по дифтерии. Показатель заболеваемости дифтерией, который в доэпидемический период (80-е годы) составлял 0,5 на 100 тыс. населения, возрос в 1990 году в 1,6 раза, в 1994 году - в 54 раза. (Царегородцев А.Д., Тымчаковская И.М., 1995; Халитов Р.И., Ваганов H.H., 1995; Наркевич М.И., 1995; Монисов A.A., Садовникова В.Н., 1997).

Экстренные меры, принятые Правительством Российской Федерации, МЗ РФ, объявление чрезвычайной ситуации, колоссальные материальные затраты, связанные с производством вакцины, широкая кампания иммунизации детей и взрослых отразились на эпидемической ситуации и с 1995 года впервые заболеваемость снизилась на 9,8% сравнению с 1994 годом. В 1996 году заболеваемость снизилась по сравнению с показателями 1995 года в 62,2 раза (Покровский В.И., Ющук Н.Д., Астафьева Н.В., Турьянов М.Х., Беляева Н.М., 1995 г., 1996 г.). За 10 месяцев 1997 года в

России зарегистрировано 3563 случая дифтерии, показатель заболеваемо сти составил 2,4 (в аналогичные сроки 1996 года он составлял 7,9), т.е. по казатель заболеваемости снизился на 69% (Садовникова В.Н., Мони сов А.А., 1997).

В Москве заболеваемость дифтерией отражает эпидемический про цесс в России: в 1993-1995 годах она имела черты эпидемии с пиком в 199' году-показатель заболеваемости достиг 46,9 на 100 тыс. населения, за эп три года было зарегистрировано 9044 больных дифтерией, из них умерл< 346 человек (в том числе 40 детей), летальность составила 3,8%. В 1995 го ду заболеваемость снизилась в 1,7 раза, в 1996 году показатель заболевае мости составил 7,85 на 100 тыс. населения , т.е. снизился в 2,7 раза. Отме чается снижение смертности в 6,5 раз у взрослых и в 3,2 раза у детей. Сни зилось и бактерионосительство токсигенных Corynebacterium diphtheria в 5,6 раз.

Перелом чрезвычайной эпидемиологической ситуации в России без условно связан с вакцинопрофилакгакой дифтерии. Прививки взрослом населению в 1996 году составили 87,7% (в 1995 году-83%), т.е. 92,6% взрос лого населения получили ревакцинацию против д ифтерии.

В Москве, также как и в целом в РФ, снижение заболеваемости бе: условно связано с прививками 84,0% населения. Значительно вырос охва прививками неорганизованного взрослого населения Москвы: с 13,4% н 01.01.94 г. до 81% - на 01.07.96 г. (Сельцовский А.П., 1996 г.).

Ситуация по дифтерии остается по-прежнему напряженной, сохрг няется эпидемический уровень заболеваемости. Во многих регионах Р< показатель заболеваемости превышает среднефедеративный в 3-8 раз. Б охвачена иммунизацией значительная часть асоциальных лиц (Госкок статМЗРФ).

Проблема дифтерии у взрослых приобрела в ближайшее прошлое настоящее время особую актуальность не только с эпидемическим росго; заболеваемости, но и с утяжелением клинического течения дифтерии; T5 желые (токсические) формы заболевания составили от 12 до 50е. (Покровский В.И., 1988; Юшук Н.Д., Астафьева Н.В., 1989; Фоворова JI.A 1989, Турьянов М.Х., Беляева Н.М., 1992, 1995, 1996; Корженкова М.П 1988,1990; Учайкин В.Ф., 1992).

В связи с эпидемической ситуацией остро возникла проблема из; чения клинических особенностей и патогенетических механизмов дифт рийной инфекции с целью выявления критериев тяжести течения, разв] тия висцеральных поражений, частоты и особенностей течения осложн ний, прогноза заболевания, а также новых подходов к дозам, срокам

продолжительности курса специфической терапии противодифтерийной сывороткой.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности клинического течения дифтерии у взрослых в период эпидемии, патогенез висцеральных поражений и осложнений заболевания, оптимизировать подходы к специфической и неспецифической коррекции дифтерийной интоксикации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения дифтерии различных вариантов тяжести у взрослых больных в период эпидемии в г. Москве.

2. Уточнить роль "малых" форм дифтерии ("носительства", катаральных форм) в структуре заболеваемости.

3. Проследить динамику дифтерийного токсина (ДТ) в крови больных дифтерией разной тяжести и при наличии полиорганной патологии.

4. Изучить роль ангатоксического иммунитета, ДТ в патогенезе висцеральных поражений при дифтерии.

5. Изучить обоснованность классификационных признаков при манифестных формах дифтерии; разработать критерии и подходы к созданию новой клинической классификации дифтерии.

6. Изучить влияние ДТ на тромбоцитарное звено гемостаза.

7. Определить лечебную эффективность различных доз и схем противодифтерийной сыворотки (ПДС) у больных дифтерией различной тяжести.

8. Оптимизировать процесс терапии тяжелых и фульминантных форм дифтерии, разработать новые подходы к фармакологической коррекции дифтерийной интоксикации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проведена комплексная клинико-патогенетическая оценка течения дифтерии у взрослых по материалам г. Москвы, Московской области и ряда регионов РФ, проанализирована эффективность методов диагностики и лечения.

2. Впервые выдвинута концепция о закономерном развитии при манифестных формах дифтерии поражений различных органов (висцеральные поражения), являющихся патогномоничными синдромами дифтерии.

3. Доказано наличие токсина не только при манифестных, но и при малых формах дифтерии (в том числе и так называемом "бактерионосительстве", при катаральных формах), что делает термин "токсическая дифтерия" несостоятельным.

4. На основании результатов исследования впервые предложена оригинальная патогенетическая классификация дифтерии в виде простой, рациональной схемы развития клинических проявлений дифтерии.

5. Впервые доказано влияние на исход дифтерии выраженности висцеральных поражений. Местные поражения, типичные для дифтерии, отражают лишь изменения, связанные с локализацией процесса в месте входных ворот.

6. Впервые обоснована несостоятельность утвердившихся терминов "миокардит", "неврит", "нефрит"; по патогенетичекой сущности предложено использовать определения "миокардиопатия", "нефропатия", "ней-ропатия", "энцефалопатия".

7. Доказана необходимость применения малых доз ПДС, разработана и внедрена схема сывороточной терапии для лечения больных дифтерией.

8. Впервые обоснована необходимость внутривенного пути введения ПДС в практике лечения среднетяжелых и тяжелых форм дифтерии. Кратность введения ПДС зависит от тяжести заболевания и наличия циркулирующего токсина.

9. Доказано, что применение ингибитора биосинтеза просгаглан-динов - индометацина свидетельствует о его купирующем влиянии на проявление интоксикации при дифтерии.

10. Отработаны варианты комбинированной специфической терапии в сочетании с антибиотиками, представлены альтернативные син-дромальные подходы при лечении различных по тяжести форм дифтерии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексное клинико-патогенегаческое изучение проявлений дифтерии различной тяжести, анализ современных литературных данных о патогенезе дифтерийной инфекции позволил радикально пересмотреть значение местных проявлений и выделил, закономерные, патошомонич-ные, ведущие синдромы болезни - миокардиопатию, нефропатию, ней-ропатию. Выделены и обозначены истинные осложнения дифтерии. Предложенная упрощенная клиническая классификация дифтерии является патогенетически современной, с рациональным подходом к определению тяжести процесса, его локализации, ведущих синдромов и особенностей течения.

Развернувшаяся в последние годы затяжная дискуссия о дозах ПДС, противоречивые рекомендации для практических врачей, позволили сконцентрировать наши исследования, установить преимущество малых

доз ПДС при внутривенном и, чаще всего, однократном введении. Это исследование является ценным в практическом и экономическом отношении.

Применение в комплексной патогенетической терапии ингибитора просгагландинов - индометацина снижает уровень малонового диальде-гида (МДА) в тромбоцитах, снижает агрегационную способность тромбоцитов, сокращает длительность лихорадки, интоксикации.

Результаты нашей работы изложены в монографии "Дифтерия", 1996 г., а также нашли отражение в информационных письмах, методических указаниях, рекомендациях по стандартному определению заболевания дифтерией, утвержденных МЗ РФ (1993-1995), нормативных документах и приказах МЗ РФ по проблеме д ифтерии.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплекс клинических и лабораторных исследований позволил определить тяжесть специфического процесса у 676 больных, госпитализированных в клинику РМАПО: легкое течение наблюдалось у 27,7%, средней тяжести - у 50,0%, тяжелое - у 22,3%; тяжесть нарастала по мере развития эпидемии (1986-1993 г.г.) от 12,9% до 33,5%.

2. При тяжелых (токсических) формах дифтерии в 75% случаев в момент госпитализации у больных отсутствовал гомологичный антитоксический иммунитет. У больных легкими (локализованными) формами регистрировались защитные уровни антитоксических антител.

3. Среди умерших от дифтерии (173 человека по РФ за 1992-1993г.г.) причинами смерти были: поражение миокарда (15,6%), круп, асфиксия (31,8%), полинейропатия (13,9%), инфекционно-токсический шок (15,6%), ДВС-синдром (21,4%). Абсолютное большинство умерших (95%) не были проиммунизированы против дифтерии.

4. Клинические особенности современной дифтерии разной локализации позволяют считать, что висцеральные поражения, отражающие специфическую связь ДТ с рецепторами в различных тканях, являются проявлениями болезни, а не осложнениями.

5. Новая клиническая классификация дифтерии является отражением современных знаний о патогенезе, степенях тяжести, висцеральных проявлениях и особенностях течения болезни, и является итогом анализа прошлых классификаций дифтерии с 1938 года (Молчанов В.И., Колты-пин A.A., Ширвиндт В.Г., Розанов С.Н., Данилевич М.С.).

6. Собственные исследования по рационализации введения ПДС позволили доказать адекватность введения малых доз при однократном внутри-

венном введении; исключением являются тяжелые, комбинированные и фуль-минашные формы, требующие 2-х-З-х кратного введения через 6-8 часов.

7. Доказана целесообразность назначения индометацина в комплексной терапии больных дифтерией для коррекции неспецифической интоксикации, восстановления тромбоцигарного звена гемостаза.

8. Обоснована необходимость включения курса антибиотикотера-пии в комплексном лечении больных дифтерией любой степени тяжести, что обеспечивает купирование клинических проявлений, снижает длительность бактериовьщеления.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на:

Заседании Московского научного общества инфекционистов, Москва, 1991-1997 г.г. ; научно-практической конференции совместно с научным обществом инфекционистов по клинике и лечению дифтерии, Уфа февраль 1992 г.; научно-практической конференции совместно с научным обществом.инфекционисгов по клинике и лечению дифтерии. Пермь, апрель 1992 г.; Всероссийском съезде врачей-инфекционистов, Суздаль, сентябрь 1992 г.; конференции для врачей-эпидемиологов, инфекционистов, педиатров, терапевтов по проблеме дифтерии, Калининград, октябрь

1992 г.; региональном совещании по проблемам дифтерии, Тверь, март

1993 г.; научно-практической конференции по проблемам диагностики дифтерии, Адыгея, Майкоп, май 1993 г.; научно-практической конференции по проблемам дифтерии, Туркмения, Чарджоу, октябрь 1993 г.; научно-практической конференции по проблемам дифтерии, Краснодар, декабрь 1993 г.; научно-практической конференции по проблемам дифтерии, Липецк, январь 1995 г.; Всероссийской конференции инфекционистов, Волгоград, май, 1995 г. ; VI Национальном конгрессе микробиологов США, Сан-Франциско, сентябрь 1995 г.; региональном совещании по проблемам дифтерии. Иркутск, апрель 1995 г.; 7 Европейском конгрессе по химиотерапии инфекционных заболеваний. Греция, Афины, май 1995 г.; региональном совещании по проблемам клиники, диагностики, лечения и профилактики дифтерии, Саратов, декабрь 1995 г.; заседании штаба по борьбе с дифтерией МЗ РФ, 1991-1996г.г.; международной конференции "Актуальные вопросы карантинных инфекций" совместно с научным обществом инфекционистов Литвы, Литва, Каунас, ноябрь 1996 г.; 2-й сессии итальянско-российской ассоциации, Рим, октябрь 1997 г.; VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, апрель 1997 г.; 8th European Congress of clinical microbiology and inphectious diseases, Lousanna, Switzerland, May 1997; (VIII Европейской конференции

по химиотерапии. Швейцария, Лозанна, май 1997 г.); IV съезде врачей-инфекционистов Белоруссии, Витебск, сентябрь 1997 г.; 3 сессии итало-русской ассоциации. Рим, октябрь 1997г.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 27 работ, в том числе:

-монографии- 1;

- методические указания и инструкции, утвержденные МЗ РФ - 4;

- научные статьи - 22

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

За период 1987-1994 г.г. было обследовано 1089 больных (676 - в клинике инфекционных болезней РМАПО; 173 - умерших в РФ за период 1992-1993 г.г.; 92 - умерших в Москве за 1993 г.; 148 - на вспышках в других больницах Москвы и Московской области).

Клиническое обследование больных проводилось по общепринятой методике и включало в себя лабораторно-инструментальные обследования: ЭКГ в динамике - 3980, определение КФК и ЛДГ - 920 исследований, консультации ЛОР-специалистов - 1350, невропатологов - 877, кардиологов- 1205.

Бактериологическое исследование материалов со слизистой миндалин и носа выполнялось в соответствии с инструкцией МЗ СССР (1971), использовались кровяно-теллуритовые среды с определением токсиген-ности выделенных культур СогупеЬа^егшт (ЦрЬШепае (бактериологическая лаборатория клинической базы больницы им. С.П. Боткина). Выполнено 3580 анализов; на условно-патогенную флору и грибы -1592.

Серологические и токсикологические исследования проводились в лаборатории сероэпидемиологического контроля (заведующий лабораторией д.м.н. профессор Р.Ю. Ташпулатов) инстшута эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, совместно с к.м.н. Т.К. Кошляевой.

Содержание дифтерийного и столбнячного антитоксинов определялось путем титрования сыворотки в РПГА с коммерческим эригроцитар-ным диагностикумом производства НИИВС им. И.И.Мечникова - 1625 исследований.

Антитела к ДТ определяли микрометодом в РПГА со стабильным эритроцитарным диагностикумом, активным в реакции со стандартным антитоксином ГИСК им. Тарасевича.

Иммуноглобулины М и G определяли в РПГА до и после обработки 2-меркаптоэтанолом.) - 608 исследований.

Для выявления антигенов ДТ в сыворотке крови использовалась тест-система для проведения иммуноферментного анализа (ИФА) на твердофазном носителе производства НПО "Биомед" (г.Пермь) (Райхер Л.И., Райхер И.И., Турьянов М.Х., КолодезниковаО.И.)- 1254 исследования.

Исследование тромбоцитарной системы гемостаза проводились в лаборатории кафедры общей патологии и патологической физиологии Российской Медицинской Академии последипломного образования (зав. кафедрой член-корр. РАМН, профессор Кубатиев A.A.).

Для подсчета тромбоцитов использовался традиционный метод подсчета в камере Горяева на микроскопе МБИ-15 с фазовоконтрастной приставкой - 537 исследований.

Агрегацию тромбоцитов изучали по методу J.V. Born в модификации O'Brien, используя двухканальный агрегометр фирмы "АРACT" (Германия). В качестве индукторов агрегации использовали тромбин (0,5 ед./мл), аденазиндифосфат (АДФ 1мМ и 5мМ), коллаген (2 мг/мл и 4 мг/мл), ристомицин (0,9 мг/мл и 1,2 мг/мл).

Определение МДА в тромбоцитах осуществлялось по методике М. Smith, которая основана на количественном спектрометрическом определении тримегинового окрашенного комплекса, образующегося при высокой температуре в кислой среде в результате реакции МДА с 2-тиобарбшуратовой кислотой (ТБК) - 617 исследований.

Определение цитоплазматической концентрации ионов кальция в тромбоцитах выполнялось флуориметрическим методом по R.V. Tsien с помощью флуоресцентного кольцевого зонда Fura-2AM (Calbiochem, USA) - 325 исследований.

Статистическая обработка цифрового материала проведена на микрокалькуляторе "Электроника МК-51". Для оценки достоверности различий применялся t-критерий Стъюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Клинические особенности дифтерии у взрослых

Исследования проводились в клинике инфекционных болезней (зав. кафедрой профессор Турьянов М.Х.) РМАПО (бывший ЦОЛИУв) на базе Городской Клинической больницы им. С.П. Боткина (главный врач, профессор Яковлев В.Н.). Всего за эти годы (1987-1992) было госпитализировано и обследовано 676 больных с дифтерией.

Из общего числа обследованных больных дифтерией мужчин было 390 (57,79%), женщин 286 (42,21%).Возрасг больных колебался от 15 до 68 лег и в среднем составил 33,5 года. Средний возраст мужчин составил 29,32 лег, женщин 40,33 лет.

Локализованные формы дифтерии ротоглотки составили 70,3% (475 больных); распространенные и токсические формы составили 29,7% (201 больной). По тяжести больные распределились следующим образом: легкие формы - 27,7%, средней тяжести - 50,0%, тяжелые - 22,3%.

Локализованные формы были представлены следуюпщми вариантами клинического течения: катаральные - 12,9%, островчатые - 22,04%, пленчатые - 35,4%.

Наиболее тяжелые формы были представлены: распространенная дифтерия -11,1%, субтоксическая - 4,7%, токсическая I степени - 5,9%, токсическая II степени - 4,9%, токсическая III степени и гипертоксическая -3,1%.

Дифтерия бактериологически была подтверждена у 74,4% больных. У остальных больных диагноз был поставлен на основании выделения токсина в ИФА, либо в связи с положительной сероконверсией, а также на основании клинико-эпидемиологических данных.

У 2,5% больных выделялись и нетоксикогенные штаммы, что требовало особой аргументации диагноза дифтерии (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., 1989,1991, 1996). Определение токсигенности у выделенных культур не является решающим фактором в постановке диагноза дифтерии (Рекомендации Европейского Совещания, Милан 2.11.1992; Возианова Ж.И. с соавторами, 1993). Общеизвестно, что токсин вырабатывают дифтерийные бактерии, пораженные бактериофагом. Открытая V. Freeman в 1951 году фазовая конверсия нетоксигенных дифтерийных штаммов в токсигенные происходит, если ген, детерминирующий токсикогенез, инкорпорированный в хромосому умеренного фага (р-фаг tox+), попадает в дифтерийную палочку. Токсигенносгь присуща лизогенным штаммам, несущим умеренные фаги. На токсигенносгь культур влияет догоспитальный прием антибиотиков больными дифтерией, правильность забора материала, своевременность доставки в лабораторию и другие технические причины /характер агара, температура среды на чашках, время изготовления среды и тдУ (Мазурова И.К и др., 1986-1995). Описш ia уникальная вспышка дифтерии в естественных условиях - приобретение токсигенности негоксигенным штаммом Согупе-bacterium diphtheriae при инфицировании фагом (Pappenheimer А.М. et aL, 1983).

В первые годы наблюдений преобладал биовариант "mitis" - 71%, затем он стал вытесняться типом "gravis", который в 1992 году уже составил 66,5%. В последующие годы биовар "gravis" доминировал.

При катаральной форме дифтерии температура была нормальной у 25% больных, субфебрильной - у 60%, реже она была фебрильной. Продолжительность лихорадки составила 1-2 дня. Общее состояние больных было удовлетворительным. Больные поступали на 5 день болезни, после высева дифтерийного возбудителя, как бактерионосители. Обычно через 34 дня у большинства больных отмечалось самоизлечение.

По нашим данным (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. (1994, 1995) детекция ДТ в ИФА у "носителей" и больных катаральной формой доказывает наличие инфекционного процесса у данных категории больных.

JI.B. Громашевский (1965 г.), считал, что носительство патогенных микробов является одной из форм инфекционного процесса, и что между понятиями "бактерионоситель" и "больной" нет принципиальной разницы. Фаворова Л.А. (1967), Костикова H.H., (1971) доказали, что "носители" токсигенных возбудителей дифтерии - больные с инаппарангной, или атипичной формой болезни, поскольку после "носигельства" возникает специфический иммунитет, нарастают титры антитоксина. Появившаяся в последние годы тенденция перевести катаральные формы дифтерии в бактерионосительство принципиально неверна. Создается картина искусственного утяжеления дифтерии, нарастает процент легальности.

Клиника дифтерии складывается из синдрома интоксикации, характерных местных проявления в месте входных ворот и висцеральных поражений - ведущих синдромов дифтерии.

Местные проявления при дифтерии легкой и среднетяжелой форм представлены так называемой локализованной осгровчатой или пленчатой дифтерией.

Естественная эволюция процесса (без лечения специфической сывороткой) заканчивается разрыхлением налетов и их отторжением (к третьему, чаще к пятому дню болезни). Углочелюстные лимфоузлы несколько увеличены (до 1-1,5 см), чувствительны к пальпации.

Пленчатая форма дифтерии ротоглотки считается классической и наиболее часто встречаемой. Пленчатый характер налетов может быть и при легкой форме, но чаще пленчатая форма по тяжести относится к сред-нетяжелым проявлениям.

При раннем применении ПДС интоксикация уменьшается, пленки истончаются, ротоглотка очищается от налетов, общая продолжительность болезни составляет 7-8 суток. Однако, при позднем поступлении и соответственно поздней специфической терапии, несмотря на снижение температуры, интоксикация нарастает, пленки распространяются на слизистую мягкого неба, язычок, т.е. болезнь переходит в распространенную

форму. Реже, при нелеченной пленчатой форме дифтерии ротоглотки, возможно прогрессирование процесса и переход в более тяжелую токсическую форму, или присоединение новых локализаций в гортани или носоглотке, что формирует комбинированные формы.

Однако и при пленчатой форме возможно самоизлечение. Висцеральные поражения могут быть не только при пленчатой, но и при осгров-чатой форме, хотя чаще всего они наблюдаются при тяжелых, токсических. Частота и длительность клинических проявлений при локализованных формах дифтерии представлены в таблице 1.

В нашей клинике за анализируемые шесть лет тяжелые формы дифтерии составили от 12,9 до 33,5%, этот процент постепенно нарастал из года в год и в среднем составил 22,3% (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М. и др., 1996; Колодезникова О.И., 1992,1993; Страхова Л.А., 1994).

В этой группе больных преобладали мужчины (52%), возраст старше 40 лет был у 68% больных. День болезни при госпитализации составил 3,6 дня после 5 дня болезни было госпитализировано 22% больных. Среднее пребывание на койке составило 54,8 дня. У большинства больных отмечался неблагоприятный преморбидный фон: хронический алкоголизм (34%) больных, гипертоническая и ишемическая болезнь сердца, диабет и др.

Заболевание начиналось остро, на первый план выступали симптомы интоксикации: озноб, слабость, головная боль, головокружение, боль в мышцах, тошнота и рвота, иногда повторная. Температура в первый день достигала 3940°.

У 63% больных с тяжелой формой отмечалась энцефалопатия 1 степени; II степень энцефалопатии отмечалась у 8% больных с фульминант-ным течением, в терминальной стадии шока, у больных крупом с тяжелой дыхательной недостаточностью с явлениями стеноза III степени. Частота и длительность клинических симптомов при токсической, т.е. тяжелой дифтерии представлена в таблице 2.

Тяжесть дифтерии, связанная с выраженным токсикозом, проявлялась и тяжелыми органными поражениями - ведущими патогномоничны-ми синдромами: кардиопатией, нейропатией, пневмопатией, нефропатией.

Закономерное вовлечение указанных органов и систем при легком и средне-тяжелом течении болезни наблюдалось соответственно у 15-5060% больных; при тяжелых формах-до 100%.

По срокам висцеральные поражения клинико-инсгруменгальными методами (уровни ЛДГ, КФК, ЭКГ, УЗИ сердца) выявлялись довольно рано - на вторые-третьи сутки болезни при тяжелом течении.

Таблица 1

Частота и длительность клинических проявлений при легких и

среднетяжелых (локализованных) формах дифтерии

Симптомы Процент Длительность симптомов (сут.)

I. МЕСТНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

1. Боли в горле: 100 4,46 + 0,32

а) умеренные 75,3 4,25 ± 0,42

б) сильные 24,6 4,73 ± 0,43

в ) затруднение при открывании рта 5,5 1,7 ±0,26

2. Гиперемия слизистых: 100 . 7,17 ±0,6

а) умеренная с синюшным оттенком 80,4 6,79 ± 0,57

б) яркая 19,6 7,5 ±1,05

3. Налеты на миндалинах: 100 4,14± 0,34

а) легко снимаются 82,9

б) трудно снимаются 17,02

в) кровоточивость тканей 8,51

г) островчатые вне лакун 52,34 4,73 ± 0,43

д) фибринозные, пленчатые 47,6 10,44 ±1,49

4. Увеличение миндалин -МО 14,14 ±1,4 9,

а) до II степени 34,04 14,83 ±1,66

б) больше II степени 65,96 13,56 ± 1,2

5. Увеличение регионарных лимфоузлов __100___

~п. 1ШШтоШГйнтокШкщишй ~ ______

ОРГАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

6. Температура ' 100 2,69 ±0,26 „ .

а) нормальная

6)37-38° 42,5 2,37 ± 0,36

в) свыше 38° 57,5 2,96 ± 0,36

7. Озноб 34

8. Слабость, головная боль 100 2,45 ± 0,27

9. Приглушенность тонов сердца 31,9

10. Тахикардия 61,2 P.C. 100,7 ±2,55

11. Артериальное давление

а) в норме 44,68 '

б) повышенное 68

в)пониженное 4,2

12. Висцеральные поражения: 27,6

а) сердечно-сосудистой системы 45,4

б) нервной системы 31,2

в) мочевыводящей системы 39,6

Поражения миокарда выявлялись у 27,6% при легкой форме, у 63,3% - при средне-тяжелой и у 100% при тяжелом течении(таблица 3).

Тяжелые расстройства провод имости сопровождались быстро нарастающими симптомами сердечной недостаточности.

Продолжительность пребывания больных в клинике была: при легких формах - 17,56 дня, при тяжелых формах - 46,75 дня, при фульми-нантных - 95,07 дня.

Комбинированные формы дифтерии ротоглотки и носа наблюдались у 8,13% больных (55 больных); у 50 больных (7,39%) дифтерия ротоглотки сочеталась с поражением гортани.

В последние годы отмечалось учащение сочетания поражения ротоглотки и гортани. Так, по данным Корженковой М.П., Платоновой Т.В., Малышева H.A. (1993) поражение гортани с другими локализациями наблюдалось у 32-34% больных.

В нашей клинике мы наблюдали 50 больных (7,39%) с крупом; кроме того, анализ 92 историй болезни умерших от дифтерии за 1993 год в Москве позволил считать причиной смерти круп у 31,8% (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., 1996).

По материалам нашей клиники и анализа летальных исходов обращало на себя внимание, что тяжесть крупа определялась степенью стеноза гортани, в патогенезе которого имеют значение отек, фибринозные пленки и рефлекторный спазм мышц гортани. Из-за своей ширины гортань взрослых обладает меньшей склонностью к спазму, чем у детей. Поэтому чаще всего круп распознается при начинающихся приступах тяжелой асфиксии.

За гады наблюдений в клинике умерло 16 больных, что составило 2,3%.

Причинами смерти явились:

- фульминантная форма дифтерии с развитием шока - 5 больных;

- поражения проводящей системы сердца с явлениями нарушения проводимости - 7 больных;

- круп с явлениями стеноза III степени - 4 больных.

Полинейропатия как причина смерти у наших больных не зафиксирована. Погибшие поступали в клинику на 5-8 (в среднем 6,1) сутки от начала болезни. Возраст больных составил 46,6 (от 18 до 58 лет).

У большинства умерших выявлялись тяжелые сопутствующие заболевания: хронический алкоголизм - 56,25%, олигофрения - 1 больная, гипертоническая болезнь -18,75%.

Среди умерших находились лица с асоциальным анамнезом (без определенного места жительства - 25%). Пребывание на койке среди умерших составляло от 40 минут - 3 часов до 28 суток (в среднем 12 суток).

Таблица 2

Частота и длительность клинических проявлений при тяжелой

(токсической) дифтерии

Длительность

Симптомы Процент симптомов

(сут.)

I. МЕСТНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

1. Боли при глотании: 100 7,68 ±0,56

а) усиливающиеся при глотании 52,1

б) затруднение при открывании рта 25,3

2. Гиперемия слизистых: 100 .11,24±0,97

а) умеренная с сшпошным оттенком 73,24 11,64+ 1,06

б) яркая 26,7 3,5 ±0,88

3. Налеты па миндалинах 100 7,73 ±0,56

а) трудно снимаются 84,5

б) кровоточивость тканей 53,5

в) фибринозные, пленчатые 85,9

г) выходят за пределы миндалин 70,4

4. Увеличение миндалин 100 . . 15,98 ± 1,42

а) до И-Ш степени ' 45,07

б) больше III степени 54.9

5. Увеличение регионарных лимфоузлов _ 100 .18,6 ± 1,73

а) свыше 2 см ' ' 52,4

б) болезненность 100

6. Затрудненное дыхание 19,72

7. Сладковатый запах изо рта 22,54

S. Носовой оттенок голоса 49,3

9. Отек: 100 , .. 4,88 ±0,34

а) язычка 60,5

б) мягкого неба 83,8

в) паратонзиллярной области 88,7

¿шеи ___78 ¡8___

II. СИМПТОМЫ ИНТОКСИКАЦИИ И

ОРГАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

10. Тем пер атура: 100 4,35 ± 0,4

а) до 39°С 59,1 3,69 ± 0,4

б) выше 39°С 40,9 5,36 ± 0,73

Ii. Озноб 58,1

12. Слабость, головная боль ' ,100 ,5,06 ± 0,55

13. Висцеральные поражения: 74,65

а) сердечно-сосудистой системы 63,3

б) нервной системы 47,89

в) мочевыводящей системы 23,94

Таблица 3

Частота ведущих синдромов дифтерии в зависимости от

формы тяжести

Легкая форма средней тяжести тяжелая

Миокардиопатия ., 27,6 63,3 100

Нейропатия 14,6 47,8 90,2

Нефропатия 23,9 55,3 100

Энцефалопатия - - 63

Анализ историй болезни с летальным исходом от дифтерии по России за 1992-1993 годы (Нисевич Н.И., Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Бродов Я.Е., Тымчаковская И.М., 1995) позволил установить, что у 173 умерших больных причинами смерти были: инфекционно-токсический шок - 16,2%, круп, асфиксия -31,9%, ДВС-синдром - 21,6%, миокардит -15,7%, полинейропатия -14,6%.

2. клинико-патогенетическая концепция современных подходов к синдромам и симптомам дифтерии

Ключевой проблемой дифтерии является наличие или отсутствие гомологичных антитоксических антител в популяции.

Мы изучали (Турьянов М.Х., Страхов Р.В., Беляева Н.М., 19901993) уровень гомологичных антител при поступлении больных дифтерией различной тяжести на разных сроках госпитализации (таблица 4).

Таблица 4

Уровень гомологичных антител у больных

с различными формами тяжести в зависимости от сроков

госпитализации

День Число Титры антитоксинов

поступления больных

(сутки) Лок. Тяж. Общие ^М-Ю [¿О

Лок. Тяж. Лок. Тяж.

1-2 13 2 1:55,3 ±1,4 1:20 1:14,2±1,2 1 <20

3-4 61 52 1:68,2± 1,4 1:34,2±2,2 1:18,2±1,8 1:8,4±1,8

.>5 4 12 1:100 1:58,4±1,6 1:40 1:12ДЫ,2

Итого 78 66

Гомологичные антитела, в защитных татрах, на ранних сроках поступления, выявлялись при локализованных легких и среднетяжелых

формах дифтерии, а при тяжелых формах тигры антител, в те же сроки, были достоверно ниже защитного уровня. Среди больных с тяжелой формой дифтерии, поступивших на 1-2 сутки болезни практически не было собственного антитоксического иммунитета, а у 4 из 52 больных, поступивших на 3-4 сутки, гомологичные антитела вообще не определялись. Появление защитного титра гомологичных антител на 5 сутки свидетельствует о слабости формирования антитоксического иммунитета у больных с тяжелыми формами дифтерии.

Наши данные совпадают с точкой зрения В.И. Покровского с соавторами (1988) об отсутствии или резком снижении антитоксического иммунитета у подавляющего большинства больных с токсическими формами дифтерии.

Нам удалось определить уровень гомологичных антител у 8 носителей СогупеЬайегшт сУрМЬепае без каких-либо клинических проявлений. Титр антител был стабильным, представлен 1ц0г и составлял в среднем 1:240 на всем протяжении наблюдения в течение 12-14 дней.

Наличие антитоксических антител препятствует колонизации. Предшествующая вакцинация, сопровождающаяся выработкой антител, или естественная иммунизация населения при циркуляции токсигенных возбудителей, сопровождающаяся бустерным воздействием на иммуногенез приводит к блокированию колонизации и, как следствие, к резкому снижению носительства токсигенных бактерий в популяции (Мапс1е11 е1а1., 1996).

При развитии инфекционного процесса тяжесть болезни у отдельного индивидуума зависит от наличия или отсутствия преморбидных антитоксических антител. Чем выше исходный уровень антитоксических антител, тем менее интенсивно идет процесс колонизации и, соответственно, менее интенсивно токсшюобразование, что, в конечном счете, приводит либо к носительству, либо к легкому течению инфекционного процесса. Отсутствие антитоксических антител или низкие титры предопределяют тяжелый процесс с манифестным течением и полиорганной патологией.

Известно, что первый этап патологического процесса после попадания СогупеЪайегшт сУрМЬепае - рецепция бактерий; рецепция осуществляется микрофибриями. Колонизация ведет к расселению бактерий по поверхности пленок (респираторного тракта, слизистой носа, глаз, половых органов, кожи, ран и т.д.).

В дифтерийной инфекции принципиально важно различать местные проявления - в месте входных ворот - локализацию специфического процесса, связанную с колонизацией СогупеЬайепит сЦрМгепае с последующей реакцией подлежащих тканей на токсин, и висцеральные поражения, связанные с циркуляцией токсина в крови и наличием специфиче-

ских рецепторов к токсину на поверхности клетки. Клетки сердца и нервной системы на своей поверхности содержат высокие концентрации рецепторов для молекулярных связей с В-цепыо дифтерийного токсина (Abigail A., Salyers and Dikie D, Witt, 1994). Преимущественная атака токсина на эта ткани вызывает поражение сердца и неврологические симптомы - симптомы тяжелой формы заболевания, от которых зависит исход болезни. Эта принципиально важная позиция была высказана нами (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., 1993,1994, 1995), когда мы пытались провести грань между понятием "патогномоничные синдромы дифтерии (кардиопатия, нейропатия и т.д.)", т.е. висцеральные поражения при дифтерии, и привычными терминами - "осложнения" д ифтерии. Наша точка зрения совпадает с мнением проф. Н.Д. Ющука и его школы, выполнивших серию работ по проблеме дифтерии.

Итак, колонизация бактерий в восприимчивом организме сопровождается относительно неспецифическими симптомами: недомогание, невысокая лихорадка, потеря аппетита, слабость. По мере прогрессиро-вания дифтерии на слизистых (чаще ротоглотки) начинает формироваться сероватая пленка. Псевдомембрана адгезирует к подлежащим тканям, которые кровоточат при попытке снять ее; этот важный диференциалыю диагностический признак подчеркивает уникальность Corynebacterium diphtheriae и отличает ее от других бактериальных агентов.

Наиболее тяжелые формы дифтерии характеризуются не только наличием псевдомембраны (пленки), но и аритмичным сердцебиением, затруднением при глотании, ступором, комой (Abigail A., Salyers and Dikie D., 1994).

Инициальным звеном в патогенезе дифтерии является токсикоз, который индуцирует патологический процесс, определяет тяжесть специфического процесса.

Данные по детекции ДТ в литературе достаточно противоречивы: по некоторым данным (Цыганова И.В. и др., 1995; Никитюк Н.М. и др., 1990) ДТ выявляется в ранние сроки болезни, до введения сыворотки в течение первой недели заболевания.

В.И. Покровский, C.B. Шабалина, Н.В. Астафьева (1989), Н.М. Никитюк (1990) ДТ и продукты его деградации определяли чаще всего после диссоциации ДТ на 6-15 день болезни и, в единичных случаях в более поздние сроки - на 30-й день заболевания. При токсических формах дифтерии ДТ выявляли в 40-100%, при локализованных - в 17-40%.

В нашей клинике (Колодезникова О.И., Турьянов М.Х, Беляева Н.М., 1992-1995) у 88 больных в ИФА в сыворотке крови были определены антигены ДТ. При локализованных формах дифтерии токсин был обнаружен у 46,51%, при токсической - 53,48%. Были обследованы на на-

личие токсина 5 умерших больных; ДТ в трупной крови был обнаружен у одного. Видимо в остальных случаях токсин был уже полностью фиксирован клетками организма, что повлекло за собой его гибель вследствие полной реализации патогенного действия. У 3 "носителей" дифтерийной палочки (из 7 обследованных) был также обнаружен ДТ (23,3%).

Чем глубже местные изменения, тем быстрее и массивнее развивается токсемия и тем тяжелее органные поражения. Проникнув в кровеносное русло, ДТ вызывает полиорганные поражения, преимущественно со стороны сердешю-сосудистой системы, нервной системы, почек и надпочечников. В органах-мишенях - миокарде, почках и нервной системе В.В. Михайловым (1988) методом иммунофлюоресценции обнаруживался ДТ.

По нашим данным (Беляева Н.М. с соавт. 1996), закономерное вовлечение указанных органов и систем в патологический процесс при дифтерии зависит от тяжести: при легких и среднетяжелых формах поражения миокарда, нервной системы наблюдаются от 15% до 50-60%, при тяжелых формах - до 100%. Мы считаем, что висцеральные поражения интимно связаны с клиникой дифтерии, и являются ведущими, патотномо-ничными синдромами дифтерии и не могут считаться осложнениями.

Отсутствие маркеров воспаления в морфологическом субстрате, преобладание дистрофических, гипоксемических изменений в тканях, делают неадекватными термины "миокардит", "полиневрит", "нефрит". Патогенетическую сущность процесса отражают термины: кардиопатия, нефропа-тия, энцефалопатия, нейропатия ( от греческого "pathos" - страдание).

Поражению сердечно-сосудистой системы при дифтерии посвящено значительное количество работ. Так, JI.O. Вишневецкая (1949), М.А.Сквор-цов (1932) высказывали мнение об аллергической природе повреждения стенок сосудов, межуточной ткани и кардиомиоцитов; а также о возможности аутоиммунных реакций, инициируемых органеллами лизированных кардиомиоцитов в качестве аутоангигенов (ПалеевН.В., 1992). Особое место в развитии дифтерийного поражения сердца отводилось его интраму-ральному нервному аппарату и симпатико-адреналовой системе.

Поздние проявления - миокардиопатия и полинейропатия имеют четкий аутоиммунный генез. В составе иммунных комплексов обнаруживаются специфические антитела к ткани миокарда (Ющук Н.Д., 1995,1996).

В составе иммунных комплексов присутствует и ДТ, который в связанном состоянии циркулирует 30-40 дней. По мере окончания срока жизни молекул иммуноглобулинов, входящих в ЦИК, активные центры токсина освобождаются и вновь начинают взаимодействовать с тканями клеток-мишеней (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., 1996; Бала М.А., БалаО.П., 1996).

Данные о сроках поражения сердца при дифтерии противоречивы: одни авторы отмечали, что при смерти на 3-4 день болезни структура миокарда может не изменяться, а через 10-12 суток развивается альтера-тивно-паренхиматозный миокардит (Фаворова JI.A., Астафьева Н.В., Корженкова М.П., 1988), другие - в эксперименте находили морфологическое подтверждение нарушения синтеза бежа уже в первые часы дифтерийной интоксикации (Мартынкж РА. и др. 1976).

Кроме того, на степень поражения сердечно-сосудистой и нервной систем влиял преморбидный фон, особенно наличие хронического алкоголизма, гипертонической болезни, ишемической болезни, диабета.

По данным М.Е. Сухаревой (1960) миокардит при токсической дифтерии наблюдался у 87,6% детей и был непосредственной причиной смерти - 36,2-64,3% (Скворцов М.А, 1932); таким образом, ведущие специалисты по дифтерии прошлых лет подчеркивали "кардиотропность" ДТ.

В.И. Покровский, Н.В. Астафьева (1984) в патогенезе дифтерийного миокардита ведущую роль отводят экзотоксину, который преимущественно повреждает сократительные и проводящие кардиомиоциты, что сопровождается морфологическими признаками нарушения обмена ли-пццов (Фролов В.А., и др., 1977; Witters В. et al., 1964) и синтеза белков (Мартынюк P.A. и др., 1976; Пауков B.C. с соавт., 1970), а также ферментных систем, участвующих в окислительном фосфорилировании и приводит к ацидозу и электролитному дисбалансу (Pappenheimer А.М. et. al.; 1955, Раппопорт Я.JI., 1982; Чечулин Ю.С., 1975). Однако, природа ток-сикочувствительных рецепторов клеточных мембран в миокарде остается недостаточно изученной (Middelbrook J.L. et al., 1984). По данным Н.Д.Юшука, М.И.Рейдерман, АС.Воробьева (1993-1996) у одной трети больных дифтерией поражение сердечно-сосудистой системы протекает латентно и выявляется только инструментальными методами.

По J.P. Harnish (1993) фрагмент ДТ проникает через плазматическую мембрану; в цитоплазме клетки подавляется синтез белка в результате инактивации эукариошого фермента транслокации, фактора элонгации 2 (удлинение). Для инактивации токсина необходим кофактор — никогинамцдадениндинуклеотид. Полагают, что токсин влияет на миокард путем уменьшения скорости окисления жирных кислот с длинной цепыо при нарушении метаболизма карнитина. В результате триглициды накапливаются в миокарде и вызывают жировую дегенерацию мышцы.

По данным Н.Д. Ющука, Л.Т. Филиппова (1997) поражение миокарда обусловлено блокированием экзотоксином карниган-челночного механизма (Witters В., Bressler R., 1983) со всеми вытекающими последствиями.

При тяжелых формах дифтерии страд ают различные органы и системы, нарушения которых усугубляют поражение сердца. Это связано с развитием гипоксических состояний различного генеза, а именно ДВС-син-дрома, дыхательной недостаточности, анемии; электролитные нарушения, несовершенный глюконеогенез при поражении почек, печени, хронической надпочечниковой недостаточности являются дополнительными факторами.

Таким образом, термин "миокардит", воспринимаемый нами как воспалительный процесс миокарда, при дифтерии на клеточном уровне не подтверждается, и термин "кардиомиопатия" является патогенетически обоснованным. Этот термин может быть альтернативой "синдрому поражения миокарда" - СПМ (по НД. Ющуку, 1997).

По тяжести кардиопатии условно делятся на легкие, средней тяжести и тяжелые; чем выраженнее интоксикация (токсикоз), тем раньше и тяжелее поражается сердечно-сосудистая система Синдром поражения миокарда является наиболее частой причиной легальных исходов при тяжелой форме дифтерии (Гурьянов МХ, Беляева Н.М., 1991-1996; Ющук Н.Д., Рейдерман М.И., Воробьев А.С., 1993-1995).

По нашим данным клинические симптомы кардиомиопатии у больных сопровождались: одышкой - 32,2%, слабостью - 56,6%, резкой бледностью - 15,5%, цианозом - 20,2%, брадикардией - 22,5%, обмороками 13,2%, снижением АД - 23,2% (до 92,2/57,27 мм рт. ст.), шоком - 3,5%.

В особо тяжелых случаях наблюдались опасные для жизни клинические симптомы - значительное расширение размеров сердечной тупости -98%, брадикардия, аритмия пульса (ритм галопа наблюдался у погибших больных).

По нашим данным уровни ЛДГ и КФК у больных с различными формами дифтерии являются тестами, помогающими в ранней диагностике миокардиопатии и дают дополнительную информацию о тяжести поражений миокарда (таблицы 5,6).

Уровни ЛДГ, КФК повышались на 5-12 дни болезни, понижались к 24 дню. К таким же выводам пришли Е.Г. Фокин, Н.В. Астафьева с соавт. (1993), Н.Д. Ющук, П.Т. Филиппов (1997).

Таблица 5

УРОВНИ ЛДГ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПРИ МИОКАРДИОПАТИИ

Формы тяжести дни болезни

5,32 ±0,32 12,41 ±0,57 24,25 ± 0,82

Легкая 361,33 ± 14,44 393,00 ± 62,00 325,20 + 37,13

Средней тяжести 607,36 ±47,03 738,00 ± 98,44 483,57 ± 34,43

Таблица 6

Уровни КФК в сыворотке крови больных при миокардиопатии

Формы т яжести днййолбзни

5,32 ±0,32 12,41 ±0,57 24,25 ±0,82

Легкая 357,50 ±2,5 105,00 ±23,00 39,76 ±15,13

Средней тяжести 440,76 ±82,49 521,83 ± 129,61 61,76 ±8,60

Тяжелая 501,57 ± 119,24 660,93 ± 286,23 74,92 ±13,52

При ЭКГ-исследовании отмечается снижение вольтажа зубцов, изменение РСИштервала, периоды Самойлова-Венкенбаха, выпадение желудочковых сокращений при нормальном РС>-интервале, независимые друг от друга предсердные и желудочковые сокращения при полной атриовен-трикулярной блокаде, деформации и упшрение (^КЗ-комплекса при блокаде ножек (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., 1996).

Клинически тяжелые расстройства проводимости сопровождаются быстро нарастающими симптомами сердечной недостаточности: падением АД, резким увеличением печени и ее болезненностью, рвотой, болями в животе.

Прогностически неблагоприятные ситуации с инкурабельной сердечной недостаточностью и фатально протекающими нарушениями ритма и проводимости возникают, как правило, при позднем поступлении и несвоевременной терапии из-за ошибок в диагностике дифтерии.

Миокардиопатии, протекающие без нарушений ритма и проводимости имеют, как правило, благоприятный исход. Однако присоединение полинейропатии с расстройствами дыхания, акта глотания могут резко ухудшить состояние больного даже на фоне обратного развитая процессов в миокарде. Специфичность сицдрома поражения миокарда, интимно связанная с воздействием ДТ, подтверждается появлением этого синдрома с первых дней болезни. Последние исследования 1997 года клинико-функциональных изменений миокарда при дифтерии (Ющук Н.Д., Филиппов П.Т., 1997; Венгеров Ю.Я., Филиппов П.Т., 1996) с использованием современных методик исследования подтвердили, что поражения миокарда наступает с первых дней болезни, а выявляется, в зависимости от возможностей обследования, на разных, более поздних сроках. Авторы считают, что наиболее чувствительными методами диагностики являются определение активности кардиоспецифических ферментов и эхо-кардиография.

Подтверждением наших представлений о патогенезе дифтерии является исследование патанатома проф. В.А. Цинзерлинга (Кадыро-

ваС.Н., Цинзерлинг В.А. с соавт., 1996), которые на современном уровне изучили сердца 102 больных, погибших от дифтерии. Авторы гистологически выделили три типа поражений миокарда: инфекционно-токсиче-ское поражение миокарда у 56,8% умерших в сроки от 1 до 8 дней; серозный миокардит у умерших без асфиксии на 3-9 дни болезни - у 6,8%, с асфиксией - у 14,7%; продуктивный миокардит (10-28 день болезни) - у 5,8% без асфиксии и у 7,8% с асфиксией. Миокардический кардиосклероз (29120 дни болезни) - у 7,8% умерших (без асфиксии - у 2,9%, у 4,9% - на фоне асфиксии).

Авторы делают заключение о преобладании стадии инфекционно-токсической дистрофии миокарда у больных дифтерией при отсутствии эксудативной и продуктивной реакции при анатомической диагностике миокардита. Изменения типа серозного или продуктивного миокардита авторы связывают с аллергическими реакциями на введение чужеродного бежа антитоксической сыворотки (как проявление пшерергической реакции немедленного типа), что с клинических позиций можно рассматривать как осложнение, проявление сывороточной болезни.

Таким образом, клинический опыт наблюдений и изучение дифтерии, данные литературы подтверждают закономерное вовлечение в процесс сердечно-сосудистой системы при любой тяжести процесса. Частота кардиомиопатии всегда была в прямой зависимости от тяжести процесса, что является безусловным доказательством патогномоничности данного синдрома при дифтерии. Степень тяжести синдрома поражения миокарда всегда соответствовала тяжести дифтерии.

Патогенетическим обоснованием наших представлений о механизме поражения сердечной мышцы и частоте данного синдрома является наибольшее представительство рецепторов к ДТ именно в сердечной мышце (Mandell et al. 1995, Abigail et al. 1994).

Нефропатический синдром - синдром поражения почек также находится в прямой зависимости от тяжести дифтерии: у больных с тяжелой формой этот синдром наблюдается в 100% случаев.

По данным Н.В. Астафьевой (1988), патология со стороны почек при дифтерии усугубляется циркулирующими иммунными комплексами: токсин + антитоксин. Авторы доказали, что у лиц с высоким содержанием связанного токсина почки поражаются чаще и процесс протекает тяжелее.

По данным нашей клиники, нефропатая выявлялась на 10,5 день болезни. Даже при легких формах дифтерии белок наблюдался после 3-го дня болезни, при тяжелых формах количество белка доходило у отдельных больных до 2-6 г/л. Количество гиалиновых и зернистых цилиндров

до 2,72 в препарате, эритроцитов - до 17,1, лейкоцитов - до 22,21, удельный вес мочи снижался (1011,5). Артериальное давление не повышалось. Явления нефропатии регрессировали без лечения к 2-3-й неделе, у больных с хронической алкогольной зависимостью процесс затягивался до месяца, реже - больше.

Нейропатический синдром - синдром поражения периферической нервной системы также зависел от степени интоксикации, тяжести инфекционного процесса.

Еще в 1941 году О.П. Вишневская при молниеносной форме дифтерии, через несколько часов от начала клинических проявлений, при летальном исходе патоморфолопгаески выявляла нечетко выраженные признаки раздражения и вакуолизации нервных клеток на фоне сохранности нервных проводников. А.В. Цинзерлинг (1993) считает характерными избирательные поражения нервных волокон. Типичен периоксональный характер дистрофических и некротических изменений, заключающийся в распаде миелина.

По нашим данным, у 33,8% больных на 8,2 день болезни появлялся парез (паралич) мягкого неба Парез мягкого неба проявляется гнусавостью, поперхиванием, выливанием жидкой пищи через нос. При осмотре выявляются свисание маленького язычка, небная занавеска вяло свисает, неподвижна при фонации. При одностороннем параличе - небная занавеска асимметрична, язычок мягкого неба отклоняется в сторону. Продолжительность пареза мягкого неба, в случае легкой формы дифтерии -10-14 дней, при дифтерии средней тяжести и тяжелой - 3-4 недели, реже -6 недель. Обратное развитие процесса медленное, регресс - полный. В тяжелых случаях наблюдается обострение процесса, вновь углубляются явления пареза, паралича и это является симптомом - предвестником появления новых локализаций поражения нервной системы.

Паралич аккомодации (у 14,07% больных) проявляется в том, что больной неотчетливо различает предметы на близком расстоянии, не может читать мелкий шрифт. Одновременно могут наблюдаться диплопия, косоглазие и птоз, связанные с поражением отводящего и глазодвигательного нервов.

Полинейропатия - синдром, проявляющий себя множественными поражениями периферических нервов под демиелинизирующим действием ДТ. В нашем исследовании это наблюдалось у 29,5% больных на 40,11-й день болезни. При полинейропатии сначала развивался парез мягкого неба, затем нарушалась аккомодация, развивалось косоглазие и парез лицевого нерва. Одновременно отмечались гиперестезии, корешковые алгии, боли по ходу нервных стволов.

Поражение мышц конечностей носило форму типичного периферического неврита: боли в стопах, вялый характер параличей, ослабление или повышение сухожильных рефлексов, нарушение мышечно-суставного чувства. У 10% больных вялые тетрапарезы нарастали, ослабевали функции дыхательных мышц, наступало расстройство координации, атаксия, парестезии. Присоединялись параличи или парезы мышц шеи, спины, груд ной клетки, гортани, глотки, диафрагмы. Трех больных пришлось перевести на ИВЛ. Полинейропатия, если не наступит смерть в результате дыхательной недостаточности, заканчивается выздоровлением, как это было у наших больных, хотя процесс восстановления может продолжаться от 2-3 месяцев до года. Остаточные явления отмечаются крайне редко.

В результате проведенных иммунологических исследований у 11 больных среднетяжелыми и тяжелыми формами на фоне отрицательных результатов мазков из ротоглотки на присутствие токсигенных Согупе-bacterium diphtheriae в период с 16,44 по 56,56 день болезни (в среднем на 35,19) был выявлен в крови свободноциркулирующий ДТ в сроки развития поздних полинейропатий. В одном случае ДТ был идентифицирован на 120 день болезни при отсутствии токсигенных Coiynebacteriura diphtheriae, полинейропатия в этом случае характеризовалась достаточно затяжным течением, но клинические проявления были умеренными. Считаем необходимым дать характеристику этой группе больных, расценивая неожиданные данные о циркуляции ДТ в крови не как случайное, а как закономерное явление, раскрывающее тонкие патогенетические механизмы формирования д ифтерийных полинейропатий.

Возраст больных колебался от 21 до 52 лет и в среднем составил 39,45 лет. Мужчин было 5 (45,45%), женщин - 6 (54,54%). Средний срок госпитализации -4-е сутки заболевания. Проводилось традиционное лечение. Доза ПДС на курс составляла 249,0 тыс МЕ. Сроки выделения токсигенной Corynobacterium diphtheriae в среднем составили до 7,67 дня госпитализации. Выписаны были на 114,45 день болезни. Двое (18,18%) больных злоупотребляли алкоголем, являющимся предрасполагающим дополнительным токсическим фактором д ля возникновения полинейропатии.

Состояние антитоксического иммунитета у згой группы лиц свидетельствует об отсутствии титров гомологичных антитоксинов у 7 (63,64%) больных в ранние сроки заболевания: IgM+G - 1:34,29, IgG -0. Прогрессивное нарастание гетерологичных антитоксинов наблюдалось через 2-3 суток от момента введения ПДС, к 60-120 дню титры снижались до уровня 1:20,0.

Неврологические симптомы различной степени выраженности и частоты проявлялись в следующем: парез мягкого неба - у 11 (100%)

Неврологические симптомы различной степени выраженности и частоты проявлялись в следующем: парез мягкого неба - у 11 (100%) больных, спазм аккомодации - у 5 (45,45%), парез глотки - у 4 (36,36%), тетрапарез - у 9 (81,82%).

Данные факты играют немаловажную роль в приоткрытии завесы патогенеза поздних полинейропатий при дифтерии. Свободноциркули-рующий ДТ в крови появляется в результате распада ЦИК. Развитие поздних полинейропатий в эти же сроки вряд ли является случайностью.

Видимо, иммунные комплексы играют немаловажную роль (поздние сроки возникновения полинейропатии). Обнаружение ДТ на 31-34 дни болезни у больных тяжелыми формами дифтерии с синдромом полинейропатии в период распада ^ может быть связано с синдромом Санарелли-Шварцмана: воздействие малых доз на сенсибилизированные ДТ участки нервной ткани в виде пшерергической реакции приводит к "поздним" проявлениям полинейропатий. Роль аутоиммунных механизмов при полинейропатии в настоящее время признается всеми специалистами; бактериям, вирусам или токсину отводится роль пускового фактора. Полинейропатии при дифтерии следует рассматривать не как осложнение, а как естественную закономерность инфекционного процесса. Появление в первые дни болезни демиелинизирующих процессов в нервной ткани, которые у тяжелых больных клинически отчетливо проявляются, как правило, к концу 2-й недели и дают полное право считать нейропатию при дифтерии ведущим патогномоничным синдромом, специфичным для дифтерийной инфекции (Турьянов М.Х., Беляева Н.М., 1996).

Инфекционно-токсическая энцефалопатия (ИТЭ) при дифтерии никогда не вычленялась из клиники инфекционно-токсического шока (ИТШ), отека мозга на фоне тяжелой интоксикации. В последние годы в литературе появилась тенденция упорядочить классификацию критических состояний в инфекционной патологии и ввести термин ИТЭ при острой церебральной недостаточности. ИТЭ, по определению Т.М. Зубик и Ю.В. Лобзина (1993) означает острую недостаточность функции ЦНС в результате прямого или опосредованного воздействия микробов и/или токсинов.

По глубине угнетения ЦНС ИТЭ подразделяется на 3 степени, характеризующие динамику (фазность) как нарастания, так и обратного развитая патологического процесса.

В нашей клинике мы впервые выделили при дифтерии синдром ин-фекционно-токсической энефалопатии (Турьянов М.Х., Беляева Н.М., 1996). ИТЭ 1 степени наблюдалась у 63% больных с тяжелой формой дифтерии, особенно у больных с фульминантной дифтерией. II степень ИТЭ наблюдалась у 8% больных, в основном, в терминальной стадии

явлениями стеноза III степени. Делирий смешанного генеза отмечался у 1,5% больных, чаще всего у мужчин, злоупотребляющих алкоголем.

Таким образом, полиорганные поражения при дифтерии в виде по-линейропатии, кардиомиопатии, нефропатии, энцефалопатии являются ведущими синдромами дифтерии, частота и тяжесть которых находится в прямой зависимости от степени дифтерийной интоксикации.

Клиника шока, сопровождающая фульминантные, молниеносные формы проявляется на 1-2 сутки болезни и доминирует над всеми остальными симптомами, которые на ранних стадиях болезни могут отсутствовать. Шок может быть динамическим этапом тяжелой токсической дифтерии И, III степени и тогда его симптомы проявляются в более поздние сроки (2,3 и даже 5,7 дни болезни - при нарастающей тяжести), но этот период для диагностики менее сложен, так как главные клинические маркеры уже демонстративны и являются опорными для диагностики. Частота шоков по данным разных авторов варьирует в пределах 0,7-9,8 (Ляшенко Ю.И., 1987; Турьянов М.Х., Беляева Н.М., 1993; Крылова JI.E., 1993).

ИТШ при дифтерии возникает в результате тяжелого токсикоза, который является инициальным фактором. Он приводит к прямому поражению сердца токсином, падению сократительной способности миокарда, уменьшению ОЦК за счет плазморреи, приводящей к сгущению крови (гематокрит - более 55%, содержание белка - менее 60 г/л), нарушению реологических свойств крови, расстройству микроциркуляции. Важная роль в развитии микроциркуляторных расстройств принадлежит ДВС-синдрому. Одновременно страдают все органы и ткани, паренхима надпочечников и почек (последние поражаются первично не только токсином, но и страдают в результате централизации кровообращения), являются важными звеньями в патогенезе ИТШ при дифтерии.

По материалам нашей клиники шок выявлялся у 9,16% больных на 5,29 день болезни. При этом наблюдалось снижение температуры до 36,62, усиление тахикардии до 106 уд/мин, снижение АД от 101,05 до 63, особенно минимального, у 71,43% больных нарастала бледность кожных покровов, у 71,43% развилась олигурия. Приглушенность тонов сердца наблюдалась у 85,7% больных; появлялись под кожные геморрагии в местах инъекций, фибринозные налеты пропитывались кровью. ДВС-синдром был выявлен у 7,6% больных дифтерией или у 78% больных шоком. По данным Н.Д. Юшука и др. (1986) ДВС синдром был выявлен у 4,6% больных.

Инициатором ДВС с активацией свертывающей системы и сосуди-сто-тромбоцитарного гемостаза могут быть самые разные эндо- и экзогенные факторы. При инфекционном процессе такое "пусковое" действие

оказывают сам возбудитель, его токсин, а также продукты повреждения эндотелия, клеток крови и тканей.

Дифтерийная инфекция оказывает существенное влияние на тром-боцитарное звено гемостаза, индуцирует агрегацию тромбоцитов и развитие ДВС-синдрома (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезнико-ва О.И., 1993-1995).

Наше исследование тромбоцитарного звена гемостаза подтвердило прямую зависимость степени его изменения от клинической формы дифтерии. Снижение количества тромбоцитов в периферической крови зарегистрировано только у больных с тяжелыми формами дифтерии в острый период заболевания (154,54 х 10 ± 18,89 г/л).

Комплексное изучение агрегационной способности тромбоцитов проводилось на следующие индукторы:

- тромбин - 0,5 ед/мл;

- АДФ (адезиндифосфат) - 1-5 мкМ;

-адреналин - 1 мкМ;

- коллаген - 2-4 мг/мл;

- ристомицин - 0,9-1,2 мг/мл.

Параметрами агрегации служили - максимальная амплитуда, характеризующая количество тромбоцитов, способных вступить в агрегацию и начальная скорость агрегации, характеризующая степень функциональной активности тромбоцитов.

При легкой и средней тяжесга формах дифтерии ротоглотки (локализованные формы) не выявлено достоверных изменений агрегационной активности тромбоцитов на тромбин, АДФ (в концентрациях 1 и 5 мкМ) и адреналин.

Исследование коллаген-индуцированной агрегации выявило снижение максимальной амплитуды и начальной скорости агрегации (р< 0,05). Ристомицин в концентрации 0,9 мг/мл выявил повышение начальной скорости (р< 0,05), а в концентрации 1,2 мг/мл. - снижение максимальной амплитуды (р< 0,001).

Тяжелые формы дифтерии ротоглотки уже в первые дни госпитализации характеризовались понижением максимальной амплитуды агрегации на АДФ - 5 мкМ (р< 0,01), адреналин (р < 0,01), коллаген - 2 мг/мл. (р< 0,01), коллаген - 4 мг/мл. (р< 0,01), ристомицин - 0,9 мг/мл. (р< 0,02), ристомицин -1,2 мг/мл. (р< 0,001).

Начальная скорость агрегации в этой группе больных также снижалась на тромбин (р< 0,01), коллаген в обеих концентрациях (р 0,001), но повышалась на ристомицин (р< 0,05).

Степень снижения агрегации тромбоцитов и время на ее восстановление находились в прямой зависимости от тяжести дифтерии. Так у больных с тяжелыми и очень тяжелыми формами лишь на 20 день заболевания отмечалась тенденция к восстановлению амплитуды и начальной скорости агрегации тромбоцитов на коллаген в концентрации 4 мг/мл.

Факт активации тромбоцитов в острый период заболевания удалось уловить только при изучении рисгомицин-индуцированной (0,9 мг/мл) агрегации тромбоцитов у больных с очень тяжелой формой дифтерии (р<0,02), которая через 5 дней сменялась резким снижением агрега-ционной способности тромбоцитов.

Таким образом, в острый период дифтерийной интоксикации мы выявили (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И., 1992-1996), что тяжелые формы дифтерии всегда сопровождаются снижением функциональной активности тромбоцитов. Подтверждением токсического повреждения мембраны тромбоцита и стенки сосуда при дифтерии является достоверное снижение максимальной амплитуды и скорости при коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с менее тяжелыми формами (локализованные). Резкое снижение амплитуды агрегации подтверждает наши данные по снижению количества тромбоцитов, а снижение скорости агрегации свидетельствует об истощении функционально-резервных возможностей тромбоцитов, наиболее выраженных при поражении сосудистой стенки и мембраны тромбоцитов ДТ.

Исследование в остром периоде болезни содержания МДА в тромбоцитах свидетельствовало о повышении базальнош и индуцированного уровней как при тяжелых так и при легких и среднегяжелых (локализованных) формах дифтерии (р< 0,02). Однако, если при легких и среднегяжелых формах прирост индуцированного МДА над базальным не отличался от показателей донорской группы (р< 0,05), то 61,54% больных тяжелыми формами в острый период дифтерии имели снижение прироста МДА (р< 0,05). Полученные факты подтверждают существующее мнение о взаимосвязи активации тромбоцитов и каскада метаболизма арахидоновой кислоты, которая обеспечивает синтез простагландинов разнонаправленного действия: в тромбоцитах - индуктора агрегации тромбоксана А2, в эндотелии сосудов - простациклина.

Снижение прироста индуцированного МДА над базальным в тромбоцитах указывает на истощение резервных возможностей тромбоцитов, чем и можно объяснить снижение их агрегационной способности у больных дифтерией, особенно выраженное у тяжелых больных.

Активация тромбоцитов связана с конформацией - изменением тром-боцитарных белков, которое происходит при возрастании уровня цито-

плазматического Са++. Активация тромбоцитов приводит к изменению формы кровяных пластинок, в основе которой лежит внутренний сократительно-релаксационный феномен. Переход тромбоцитов в неправильную сферическую форму с множественными псевдоподиями способствует тесному контакту между соседними тромбоцитами и возникновению агрегации кровяных пластинок.

Проведенные с целью изучения механизмов агрегации исследования содержания цитоплазматического Са++ свидетельствуют об увеличении базальной концентрации Са++ при тяжелых формах дифтерии (р< 0,05) и его прироста над базальным (р> 0,05). При легких и среднетяже-лых формах дифтерии изменений концентрации Са++ не выявлено (р> 0,05), что также подтверждает степень активации тромбоцитов в зависимости от степени интоксикации при дифтерии. Таким образом подтверждаются общебиологические-кальций-зависимые механизмы активации тромбоцитов при дифтерии.

Таким образом, полученные нами результаты позволяют говорить о значительных изменениях в тромбоцигарном звене гемостаза при д ифтерии.

Наиболее глубокие изменения выявлены у больных с тяжелой формой дифтерии. Степень этих нарушений и время на восстановление находятся в прямой зависимости от степени тяжести заболевания. Повышение уровня МДА и концентрации цитоплазматического Са++ подтверждают факт активации тромбоцитов при дифтерии. При изучении агрегацион-ной способности тромбоцитов в острый период заболевания также можно ожидать увеличения как максимальной амплитуды, так и начальной скорости агрегации. При изучении этих параметров агрегации на 3-5 сутки заболевания на большинство ивдукторов установлено с разной степенью достоверности их снижение. Полученные данные подтверждают факт активации тромбоцитов. Первая фаза коагуляции при ДВС-синдроме протекает очень быстро. Активированные тромбоциты образуют тромбы и закрывают дефекты эндотелия. Факт повреждения эндотелия при дифтерии подтвержден паталогоанатомическими данными, которые в разной степени выраженности показали некроз (Цинзерлинг А.В., 1993). Постоянное воздействие ДТ и другие многочисленные факторы активизации приводят к истощению агрегационных способностей тромбоцитов. Часть тромбоцитов уходит в тромбы, поэтому выявляется тромбоцигопения. Снижению количества тромбоцитов в периферической крови, вероятно, способствует и токсическое влияние ДТ на костный мозг. Работами НД Ющука, Е.В. Ко-пачковой, (1996) доказано, что повреждение мембран эритроцитов при дифтерии и в связи с этим изменение морфо-функщюнальных свойств эритроцитов зависят от тяжести инфекционного процесса.

Факт активации тромбоцитов в острый период заболевания удалось уловить только при изучении ристомицин-индуцированной (0,9 мг/мл) агрегации тромбоцитов у больных с очень тяжелой формой дифтерии (р<0,02), которая через 5 дней сменялась резким снижением агрегацион-ной способности тромбоцитов.

3. клинико-патогенетическая мотивация к пересмотру

классификации

Классификации клинических форм дифтерии прошлых лет (Молчанов В.И., 1938; Колтыпин А.А., 1938; Молчанов В.И., Колтыпин А.А., Ширвиндт Б.Г., Данилевич М.С., 1944) соответствовали и характеризовали уровень знаний о патогенезе и клинике того времени.

В данной классификации была сделана попытка систематизировать все многообразие клинических форм дифтерии; впервые проводилась грань между понятием "распространенная форма", имея в виду распространение специфического процесса (налетов) в пределах данной определенной локализации, и комбинированной формы (когда сочетаются одновременно две и более локализации)- Классификация оставляла понятие "комбинация" форм только при сочетании несмежных систем (например, дифтерия глаза и носа), а сочетание крупа с токсической дифтерией считалось единым процессом.

В последние годы ВОЗ предлагает рациональную классификацию дифтерии. Международная классификация дифтерии сохраняет подразделение дифтерии по анатомической локализации поражения. В соответствии с этой классификацией различают следующие типы дифтерии:

1) тонзиллярный;

2) фарингеальный;

3) ларингеальный или ларинготрахеальный;

4) нозальный;

5) нереспираторный:

а) поражения кожи и ран;

б) коньюктивальный;

в) ушной;

г) генитальньш.

По тяжести выделяют: субклиническую, легкую, среднетяжелую и тяжелую формы (Норман Бегг, ВОЗ, 1993).

В течение последних лет (с 1985 года) нами при чтении лекций по дифтерии обсуждался термин "токсическая" дифтерия с врачами-слушателями и преподавателями кафедр страны (Никифоров В.Н., Турьянов М.Х., Беляева Н.М.). С нашей точки зрения, этот термин отражает сущность ин-

фекционного процесса при дифтерии и его максимальную степень при субтоксических, токсических I, II, III формах. Однако интоксикация, токсикоз, токсический фактор в разной мере проявляются и при островча-той, пленчатой и тем более распространенной дифтерии; как и при любом другом инфекционном заболевании токсикоз определяет тяжесть.

У больных дифтерией различной тяжести в разные сроки госпитализации, дни болезни был выявлен ДТ (при легкой и среднетяжелой форме - у 46,5%, при тяжелой форме - у 53,5%. При обследовании группы так называемых бактерионосителей ДТ также был выявлен в ИФА у 11,3%, что позволило сделать вывод о наличии ДТ не только при клинически манифестных формах любой тяжести, но и при инапарантных формах, поэтому термин "токсическая дифтерия", применяемый только при тяжелых формах, принципиально неверен. В предлагаемой нами классификации мы совершенно опускаем термин "токсическая дифтерия", поскольку он не несет принципиально значимого смыслового значения. Токсикоз при дифтерии является ведущим компонентом, индуцирующим патологический процесс, достигающий максимума в наиболее тяжелых ситуациях и определяет форму тяжести.

Мы не претендуем на всеобъемлемость нашей классификации. Но нам кажется, что настало время упростить классификацию 53-летней давности.

На рис. 1 представлена классификация дифтерии, разработанная нами на кафедре инфекционных болезней РМАПО.

Оставив привычную терминологию отечественных инфекционистов - традиционное название локализации, мы подчеркнули в нашей классификации принципиально важный подход к ведущим синдромам дифтерии, висцеральным поражениям, доказывая ошибочную трактовку понятий "осложнение дифтерии".

Кроме того, в данной классификации определена тяжесть процесса с позиций привычных подходов врачей к степени интоксикации любого инфекционного процесса, и, в частности, дифтерии. В последних научных публикациях уже используется традиционный подход к тяжести дифтерии, без уточнения "локализованная", "токсическая" и т.д. (Ющук Н.Д., Остроухова М.В., 1966). Особенности течения (атипичная, острая, затяжная) дают врачу возможность подчеркнуть клиническую особенность данного случая, определить тактику ведения больного при диспансерном наблюдении и т.д. Согласно этой классификации диагноз дифтерии формулируется предельно просто.

Рис.1

Клиническая классификация дифтерии

со

Дифтерия

По локализа ции

-Ротоглотки (*) -Гортани -(круп 1-Щ) -Носа.(**)

- Носоглотки

- Редкие формы: -глаз

- половых органов

- кожи и ран -комбиниро

ванная (***)

По ведущим синдромам

По степени тяжести

- Кардиопатии

- Нефропатии

- Нейропатии (или полиней-ропатии)

- Энцефалопа-

тии

- Пневмопатни

- Смешанные

Легкая Среднетя-тяжелая - Сверхтяжелая (фуль-минанг-ная, молни-носгсая)-

По особенностям течения

Осложнения

- Атипичная (носительство, "катаральная")

- Типичная

- Затяжная

- Дифтерия - микст (стрептококковая, стафилококковая и др. ангины)

-Шок

-две

-ОДН -ОПН

- Сыворот. болезнь

- Анафил. шок

- Пневмония

- Миокардит

Например: * Дифтерия ротоглотки средней тяжести

** Дифтерия носа, легкая форма, атипичное течение *** Дифтерия ротоглотки + гортани, стеноз П-Ш, фуль-минантное течение.

Характеристика дифтерийной инфекции слагается из двух основных синдромов: местных проявлений, зависящих от локализации, входных ворот инфекции и синдрома интоксикации, который определяет тяжесть специфического процесса.

Кроме того, определение степени тяжести по анатомическим ориентирам ( середина шеи, до ключицы и т.д.) не соответствует сущности процесса, т.к. видимая отечность подкожной клетчатки отвлекает от отечности в легочной ткани, мышце сердца, которая без патанатомических находок документируется с высочайшей точностью с помощью ЭХОКГ и т.д. Вероятно употреблявшийся прежними авторами термин "эдематоз-ная форма" был более точен.

Появление новых терминов СПМ (синдром поражения миокарда), СПП (синдром поражения почек), СДМ (синдром дыхательной недостаточности), СПНС (синдром поражения периферической нервной системы) - пришли уже на смену "миокардиту", "невритам", "нефрозонефри-ту" и это является безусловно прогрессивным направлением исследователей школы Н.Д. Ющука (1996-1997).

Однако и в наших терминах (кардиомиопатия и т.д.), которые увязываются с уже привычным термином "нейропашя" мы не видим нарушения этимологии.

4. Лечение дифтерии, новые решения

Главным в лечении всех форм дифтерии попрежнему является нейтрализация ДТ антитоксической ПДС.

Термин "лечение" применительно к введению ПДС является неточным, поскольку с ее помощью можно инактивироватъ циркулирующий, свободный, не связанный с клеткой токсин, а не "лечить" дифтерию.

Кроме того, введение ПДС не является лечебным мероприятием для лечения таких синдромов как полинейропатия, нефрозо-нефрит и миокардит, и даже может провоцировать и усугублять течение последних (Нипя-скегЬ., Дж.Б.Забриски ссоавт., 1984; Никифоров В.Н., 1986). Цель введения ПДС - не допустить поступления токсина в клетки путем создания комплекса "антиген + антитело". Антитоксические антитела на уже образовавшиеся комплексы и токсин, связанный с рецептором, воздействия не оказывают. И хотя специфическая сыворотка для лечения дифтерии была предложена почти одновременно Берингом в Германии и Ру во Франции в

1894 году, до сих пор, более ста лет спустя, продолжается дискуссия о дозах сыворотки, кратности и способах ее введения.

Последний эпидемический подъем дифтерии (1989-1996) в России вновь обострил проблему оптимальной дозы ПДС при различных формах дифтерии (Покровский В.И., Нисевич Н.И., 1992, 1994; Ющук Н.Д., 1992-1994; Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Страхов Р.В., 1991-1994; Кор-женкова М.П., 1991,1993).

В ряде клиник с 1992 года при лечении тяжелых форм дифтерии были применены увеличенные дозы ПДС - до 1 млн МЕ в сутки (на курс до 5-7 млн МЕ).

Увеличение дозы совпадало с ростом летальности. Этот факт закономерен, поскольку в 1 млн МЕ ПДС содержится 110 граммов чужеродного белка, способствующего развитию ОПН, шоку, увеличению вязкости крови, повышению нагрузки на сердце. Вторьм отрицательным фактором является использование в качестве консерванта мертиолята или фенола, оказывающих токсический эффект, поскольку эти препараты являются клеточными ядами. Кроме того, что особенно важно, большие дозы ПДС обладают иммуносупрессивным действием: введение массивных доз ПДС не сопровождается адэкватным ростом антител, в РПГА обнаруживаются с постоянством низкие титры (Венгеров Ю.Я., 1997).

В нашей клинике с 1988 года были проведены серии экспериментов на лабораторных животных с последующей апробацией различных доз ПДС при различных способах введения на больных с разной тяжестью дифтерии (Никифоров В.Н., Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Страхов Р.В., 1988-1994).

Эксперименты проводились на лабораторных животных (кроликах) с целью изучения влияния различных доз ПДС на выживаемость животных от 3 Окп-натавного токсина. В течение первых 12 часов после введения сыворотки в РПГА антитоксические антшела не определялись ни у одного животного. По истечении этого срока гетерологичные антитела появлялись у животных, которым ПДС была введена в гипердозах, но в дальнейшем они погибали на 28-й и 36-й дни эксперимента. Также погибли и животные, которым сыворотка не вводилась (контроль) на 24-м и 36-м часе после введения токсина. Во всех остальных сериях опытов животные выжили. Исходя из того факта, что гибель животных, которых лечили высокими дозами ПДС, произошла в более поздние сроки, чем у контрольных животных, танатогенез у них, повидимому, связан не только с ДТ.

Результаты эксперимента позволяют предположить, что рекомендации высоких доз ПДС, появившиеся в последнее время, лишены теоре-

тического и экспериментального обоснования. Данный факт получил подтверждение при дальнейшем изучении эффективности применения ГТДС у больных с различными формами дифтерии.

Одной из важных задач исследования являлось установление влияния путей введения и доз ПДС на уровни антитоксических антител, сроков циркуляции в крови и концентрации.

Динамика тигров антитоксинов при однократном внутримышечном введении 20 тыс МЕ ПДС была изучена у 24 больных с локализованными формами дифтерии ротоглотки. Забор крови на исследование производился по общей схеме: до введения ПДС, через 1, 2,4, 12,24 часа, 2,4, 8, 16, 30 суток и перед выпиской. Максимальная концентрация антитоксинов при таком способе введения ПДС достигается только ко 2-му дню от момента введения, и в тиграх, не превышающих концентрации 1:320. На таком уровне антитоксины сохранялись 4 суток, после чего начинали постепенно снижаться. На момент выписки реконвалесцента из стационара тигры антитоксинов снижались практически до исходного уровня, но были представлены иммуноглобулинами класса &

При внутривенном однократном введении 20 тыс МЕ ПДС динамика титров антитоксинов была изучена у 40 больных с локализованными формами дифтерии.

Результаты исследования показывают, что появление антитоксинов в крови больного наблюдается уже через 1 час с момента введения ПДС. Средний титр превышал концентрацию 1:2560. На таком уровне антитела сохранялись двое суток, после чего так же постепенно начали снижаться, достигая к моменту выписки реконвалесцента из стационара практически исходных титров, но были представлены иммуноглобулинами класса &

Динамика титров антитоксинов у больных с локализованной формой дифтерии ротоглотки, но без введения ПДС, была изучена у 14 человек; ПДС им не вводилась по ряду причин.

Результаты исследования показывают, что к моменту госпитализации у всех больных был высокий уровень антител обоих классов иммуноглобулинов. Средний титр составил 1:164 (общих) и 1:44,2 (О). Титры гомологичных антител стабильно нарастали на протяжении первой половины заболевания, после чего так же постепенно снижались, и на момент выписки реконвалесцента из стационара титры антитоксинов были значительно выше исходных уровней (р<0,05).

Динамика титров антитоксинов в крови у контрольной группы была изучена у 22 больных, которым ПДС вводилась в дозе 20 тыс МЕ как внутривенно, так и внутримышечно по поводу опшбочного диагноза локализованной дифтерии ротоглотки. Уровни тигров антитоксинов в кро-

ви этих больных полностью соответствуют таковым у групп больных с локализованной формой дифтерии при внутримышечном и внутривенном введении 20 тыс.МЕ ПДС. При выписке из стационара также отмечалось резкое снижение титров антитоксинов до исходных уровней.

При сопоставлении данных о динамике титров гомо- и гетерогенных антитоксинов при внутривенном и внутримышечном введении ПДС с регрессией основных клинических проявлений заболевания было достоверно установлено (р<0,05) преимущество внутривенного пути введения ПДС по всем клиническим проявлениям, за исключением длительности отека лимфатических узлов.

Анализ титров гомологичных антитоксинов у больных с тяжелыми формами дифтерии показал, что у поступавших на 1-2-е сутки от начала заболевания, антитоксический иммунитет практически отсутствовал. Защитного титра гомологичные антитела достигали лишь после 5 дня болезни. Проба с 2-меркапгоэтанолом выявила, что у 68% больных при поступлении антитела были представлены только иммуноглобулином класса М, а титры иммуноглобулинов класса О определялись в следовых концентрациях только у мужчин в возрасте до 40 лет.

Динамика титров гегерологичных антитоксинов в крови больных с тяжелой формой дифтерии при многократных внутримышечных введениях ПДС была изучена у 18 больных. Специфическое лечение состояло из внутримышечного введения 120-450 тыс МЕ (в зависимости от формы заболевания) 2-3-кратно с интервалом 8-12 часов. Максимальный уровень антитоксинов выявлялся только на третьи сутки от начала введения ПДС, а титры их не превышали 1:320. Повторное введение ПДС не приводило к достоверному повышению титра или удлинению персистенции высоких титров (р>0,05). Как и при локализованных формах дифтерии ротоглотки с однократным внутримышечным введением ПДС, через 4 суток от момента введения начиналось снижение концентраций антитоксинов, и на момент выписки реконвалесцента из стационара титр достигал защитного уровня, но был представлен иммуноглобулинами класса &

Динамика титров антитоксинов при многократных внутривенных введениях ПДС была изучена у 19 больных с тяжелыми формами дифтерии. Специфическое лечение состояло из внутривенного введения 120-450 тыс МЕ (в зависимости от формы заболевания) 2-3-кратно с интервалом 8-12 часов. Максимальный титр антител выявлялся уже через 1 час от начала введения ПДС. Титр превышал 1:2560. Повторные введения не приводили к достоверным изменениям в динамике титров антитоксинов. Как и при локализованных формах дифтерии зева, через 4 суток начиналось снижение концентраций антитоксинов до титра 1: 640. На таком уровне

антитела сохранялись 12-14 дней, после чего начинали вновь снижаться, достигая к 30-35-му дню от момента введения ПДС защитного титра, и были представлены иммуноглобулинами класса G.

Динамика титров антитоксинов у больных с тяжелой формой дифтерии при однократном внутривенном введении ПДС была изучена у 29 больных. Специфическое лечение состояло из однократного внутривенного введения 100 тыс ME ПДС.

Максимальный титр антитоксинов отмечался уже через 1 час после введения ПДС (1:2560). На таком уровне антитела сохранялись до 3 суток, после чего начинали снижаться, достигая титра 1:640. На этом уровне они сохранялись 10-12 дней, после чего вновь начинали снижаться, достигая к 30-35-му дню титра 1:80 и были представлены иммуноглобулинами класса G.

Анализ клинических данных показал, что длительность основных проявлений у больных тяжелой формой дифтерии была достоверно большей, чем у больных с локализованными (т.е. легкими и среднетяжелыми) формами дифтерии зева (р<0,05). При сопоставлении длительности основных клинических проявлений при различных способах введения ПДС при тяжелых формах дифтерии выявлено, что при однократном внутривенном введении ПДС она была достоверно меньше (р<0,05), чем при внутримышечном.

Полученные данные свидетельствуют, что наиболее эффективным способом введения ПДС является внутривенное однократное введение, т.к. многократные внутривенные введения не имеют преимуществ перед однократным (р<0,05); внутримышечные многократные введения тем более не могут (в силу своего пути) обеспечить максимальную концентрацию антитоксинов за минимальное время от момента введения ПДС. Осложнений от внутривенных введений ПДС мы не выявили.

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что внутримышечный способ введения ПДС не отвечает главному требованию, предъявляемому к сыворотке - как можно быстрее инактивировать токсин.

В последнее время инфекционисты России пользовались последними рекомендациями по лечению МЗ РФ от 10.1993 г.

ПДС вводилась в зависимости от локализации и степени тяжести от 10 до 250 тыс ME (при сверхтяжелых, фульминантных формах), повтор-ность введения зависела от задержки таяния налетов, степени интоксикации; допускалась повторность введения до 450-500 тыс ME (в 2-3 приема только внутримышечно в последующие дни). При адэкватной терапии введение ПДС проводилось не более 3-4 дней.

В то же время эксперты ВОЗ (Норман Бегг, 1993) рекомендуют пользоваться иной схемой введения ПДС (по Krugman et al., 1992). Эта схема широко используется во многих странах мира, однако, в соответст-^ вии с указанием изготовителя антитоксина и руководства здравоохранения дозы могут меняться. В зависимости от локализации ПДС вводится от 10 тыс ME, максимально - 60 тыс.МЕ (при позднем поступлении или комбинированной форме) однократно внутримышечно, при тяжелых формах - внутривенно.

Комитет по инфекционным заболеваниям Американской Академии Педиатрии (1991) рекомендует введение ПДС при фарингеальной и ла-рингеальной формах 20-40 тыс ME в течение 48 часов от начала болезни; при назофарингеальной форме - 40-60 тыс ME; при распространенных формах, или сроках более 3 суток или тем, кто имеет "бычью шею" вводится 80-100 тыс ME. Введение ПДС - внутривенно, в течение 60 минут, для инактивации токсина; при нетяжелых ситуациях возможно и внутримышечное введение; при очень тяжелых формах можно комбинировать внутривенное и внутримышечное введение, (цигир. по Mandell, Douglas and Bennet, 1995). Риск возникновения сывороточной болезни -10%.

Итак, исторический анализ подхода к серотерапии больных дифтерией, собственные исследования на современном уровне, с определением в динамике типов гомо- и гетерогенных антитоксических антител в зависимости от особенностей клинического течения дифтерии (Гурьянов М.Х., Беляева Н.М., Страхов Р.В. и соавт., 1994) позволяют нам рекомендовать следующие дозы ПДС при разных формах тяжести дифтерии (таблица 7).

Кроме сыворотки, больные нуждаются в симптоматической, син-дромальной терапии и антибиотикотерапии.

В последние годы отчетливо складывается определенная точка зрения на применение антибиотиков при дифтерии. Зарубежные рекомендации (Норман Бегг, 1993; Krugman, 1992; Mandell, 1995) связывают применение антибиотиков с элиминацией Corynebacterium diphtheriae из ротоглотки или другой локализации для предотвращения продолжающейся продукции токсина, снижения лихорадки, профилактики распространения возбудителя в очаге поражения.

Авторы считают применение антибиотиков обязательным. Антибиотиками выбора считают эритромицин или пенициллин.

Лечение антибиотиками рекомендуется до 14 дней. Опубликованы работы по применению клиндомицина, рифампина, антибиотиков тетра-циклиновой группы, однако наиболее эффективны пенициллин и эритромицин для нутримышечного введения (Mandell, Douglas, 1995).

Таблица 7

ДОЗЫ ПДС, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ПРИ ДИФТЕРИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ

ТЯЖЕСТИ

Форма тяжести Доза, тыс ME Способ введения Кратность

Легкая: носа, ротоглотки 5 внутривенно однократно

Средней тяжести: носа, ротоглотки, гортани, кожи ран 5-10 внутривенно однократно

Тяжелая: носа, ротоглотки, гортани 10-30 (курс-60) внутривенно однократно, при позднем поступлении -двукратно через 8 часов

Фульминаншая: ротоглотки, гортани 30-60 (курс- до 180) внутривенно 2-3-х кратно через 6 часов

Комбинированная, средней тяжести . 30-60 внутривенно однократно

Комбинированная тяжелая 40-60 (курс-до 180) внутривенно 2-3-х кратно через 6 часов

Однако в России в 1980-1990 г.г. с момента начала последней эпцце-мии ряд специалистов акцентировал внимание практических врачей на нейтрализации ДТ большими дозами ПДС. Антибиотикам отводилась лишь роль подавления другой бактериальной флоры при микст-инфекции с дифтерией. Обязательное применение антибиотиков рекомендовалось только для профилактики пневмонии при крупе.

Нами с целью изучения влияния традиционно применяемых антибиотиков на скорость купирования клинических симптомов интоксикации, местные проявления дифтерийной инфекции и продолжительность сохранения токсигенной Corynebacterium diphtheriae на слизистой ротоглотки методом случайной выборки были отобраны 163 больных дифтерией различной степени тяжести, клинический диагноз которых был подтвержден бактериологически.

Легкие формы дифтерии были у 70 больных в возрасте 25,89 лет, госпитализированных на 2,8 день заболевания. Мужчин было 59 (84,3%), женщин - 11 (15,7%). Клинический диагноз был поставлен на 6,30 +/-0,48 день болезни, чаще после бактериологического подтверждения.

Бактериологическое исследование слизистой ротоглотки у 46 (65,7%) идентифицировало Corynebacterium diphtheriae биотипа "mitis" и у 24 (35,3%) - "gravis". Candida albicans выявлена у 5 (7,1%) на 5 и 53 дай заболевания. Специфическая терапия у 19 (27,1%) заключалась в одно-

кратном внутримышечном введении ПДС в средней дозе 40,6 тыс.МЕ. Время пребывания в стационаре составило 26,56 койко-дней.

Среднетяжелые формы были у 51 больного в возрасте 30,76 лет. Мужчин было 27 (52,9%), женщин - 24 (47,1%). При поступлении в клинику на 3,18 день болезни, на основании клинических данных диагноз дифтерии был поставлен только 15 (29,4%) больным; остальные (так же как и при легком течении) поступали в ангинозное отделение с диагнозом ла-кунарной ангины, паратонзиллярного абсцесса, фолликулярной ангины и т.д. Диагноз дифтерии был поставлен только после бактериологической верификации: Coiynebacterium diphtheriae mitis - 15 (29,4%) и gravis - 36 (70,4%).

Тяжелые формы наблюдались у 42 больных в возрасте 41,56 лет, госпитализированных на 3,17 день болезни. Диагноз дифтерии был поставлен 37 (88,1%); у остальных была диашосцирована лакунарная ангина.

При бактериологическом исследовании у 14 (33,3%) больных была выделена Corynebacterium diphtheriae тип mitis, у 28 (66,7%) тип gravis. Специфическая терапия заключалась во введении ПДС в дозе 266,11 тыс ME на курс. Длительность госпитализации составила 89,17 койко-дней.

Больные получали пенициллин по 6,0 млн ЕД/сутки парентерально в течение 5-10 дней (в зависимости от тяжести) с последующим назначением эритромицина в течение 5-7 дней. Кроме того, при тяжелом течении назначались (17 больным) линкомицин (1,8 г/сутки в течение 6-14 дней), ампиокс (4,0 г./сутки в течение 4-8 дней), генгамицин (0,24 г/сутки в течение 7-15 дней), левошщегин (2,0 г/супш в течение 8 дней).

Анализ эффективности антибиотикотерахши при различных формах тяжести позволил достоверно выявить сокращение сроков интоксикации, болей в горле, санации бактериовыделения (р <0,05-0,01). Частота полиорганной патологии соответствовала таковой для основной группы больных.

Таким образом, по нашим данным, при среднетяжелом и, в особенности, тяжелом течении необходимо назначать 7-10- дневные курсы пенициллина парентерально по 6 млн ЕД/сутки, или 5-дневные курсы пенициллина в той же дозе с последующим назначением эритромицина per os 1,6 г/сутки. При легком течении целесообразно назначение только эритромицина в течение 5-7 дней.

Контрольная группа составила 13 больных. (6 с легкими формами и 7 - со среднетяжелыми), которые в силу ряда причин (чаще анамнестическая аллергия) антибиотиков не получали. В наших наблюдениях контрольную группу для больных с тяжелыми формами мы не смогли сформировать из-за тяжести состояния больных.

При микробиологическом исследовании слизистой ротоглотки в первую неделю госпитализации в ряде случаев находили нормальную флору рта, кроме того Str. viridans (28,5%), Klebsiella pneumoniae (16,6%), Staph, aureus. (4,76%). Candida alb. выявлена у 7,14% больных.

Изучение микробного пейзажа у больных с тяжелыми формами показало, что наличие патогенной флоры достоверно (р < 0,001) удлиняло сроки интоксикации, продолжительность налетов и гиперемии слизистой.

Таким образом, все вышесказанное диктует необходимость при лечении принимать во внимание не только нейтрализацию токсина, но и воздействовать на условнопатогенную и патогенную флору.

Мы выдвигаем положение о комплексном характере интоксикации при дифтерии, включающую в себя специфический экзотоксин, а также эндотоксин Corynebacteriura diphtheriae и других патогенных микробов, что и является основанием для включения антибиотиков в комплексную терапию дифтерии.

Наши данные под тверждаются работами Н.П. Андреевой, А.Н. Чере-мухиной, 1991; Ю.В. Петрунина и др., 1988.

Известные исследования (Гурьянов М.Х., 1983; Пак С.Г. с соавт. 1988) купирования синдрома интоксикации при кишечных инфекциях побудили нас апробировать ингибитор биосинтеза простагландинов - индометацин при дифтерии. Практический интерес представляют фармакологические средства, ингибирующие образование тромбоксана А2 и тем самым снижающие агрегационную активность тромбоцитов (Vane J.R., 1976). В эту группу препаратов входит индометацин, механизм действия которого заключается в ингибировании циклооксигеназы (Lack, 1977). Поэтому одной из задач своего исследования мы считали изучение возможности фармакологической коррекции биосинтеза простагландинов при помощи индометацина у больных тяжелыми формами дифтерии, при которых наблюдаются изменения в тромбоцитарном звене патогенеза (Гурьянов М.Х., Колодезникова О.И., Беляева Н.М., 1993-1995).

При оценке влияния индометацина на среднетяжелые формы дифтерии (по 25 мг три раза в сутки в течение первых 4 суток госпитализации) установлено сокращение лихорадочного периода (р<0,001) слабости и головной боли (р<0,05), гиперемии слизистой ротоглотки (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных.

У больных с тяжелой формой дифтерии также установлено сокращение длительности лихорадочного периода (р<0,01), слабости, головной боли (р<0,05). Наблюдалась тенденция к сокращению длительности болей в горле, гиперемии слизистой ротоглотки, однако разница этих по-

казателей между подгруппами была недостоверной. Не установлено влияние ивдомегацина на динамику О, кратность повторного вы-

деления токсигенных СогупеЬайепит ШрМЬепае при легких, среднегя-желых и тяжелых формах дифтерии. Снижение числа тромбоцитов, выявленное только при тяжелых формах дифтерии, корригировалось назначением индометацина, резко повышая количество тромбоцитов до границы верхней физиологической нормы к 10 дню болезни; это количество сохранялось на том же уровне на протяжении всего периода обследования. При назначении индометацина агрегационная способность тромбоцитов резко снижалась на все индукторы агрегации, кроме тромбина. Индометацин блокирует синтез простагландинов, факторы высвобождения, повышая количество тромбоцитов в периферическом русле, вероятно, за счет того, что они не могут вступать в агрегацию.

Снижение прироста индуцированного МДА над базальным в тромбоцитах указывает на истощение резервных возможностей тромбоцитов, чем и можно объяснить их резкое снижение при тяжелых, особенно фульминантных формах дифтерии. Это обосновывает необходимость назначения ингибитора биосинтеза простагландинов - индометацина. Назначение индометацина больным с тяжелой формой дифтерии снижало прирост индуцированного МДА над базальным (р<0,05) в течение периода наблюдения (Гурьянов М.Х., Колодезникова О.И., Беляева Н.М., 1993-1995).

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение дифтерии на современном этапе характеризуется, по материалам нашей клиники, легким течением у 27,7% больных, средней тяжести - у 50%, тяжелые формы наблюдались у 22,3% больных. Полиорганная патология возникала в зависимости от тяжести и составляла соответственно 15,60 и 100%. Летальность составила 2,31%.

2. Больные легкими и средней тяжести формами дифтерии имеют защитный уровень гомологичных антитоксинов уже в первые 1-2 суток заболевания. У больных с тяжелыми формами защитный уровень появляется только к 5 суткам заболевания.

3. Методом ИФА ДТ выявлен в крови у 46,5% обследованных с манифестными формами со среднетяжелым течением и у 53,5% С тяжелыми формами дифтерии на 3-4 сутки заболевания. ДТ выявлен у 23,3% бактерионосителей и больных легкой (катаральной формой) дифтерии - малые формы болезни.

4. Наличие токсина у бактерионосителей, больных легкой, среднета-желой и тяжелой формами делает несостоятельным термин "токсическая" д ифтерия, применяемый только к тяжелым больным.

5. Появление на первых днях - неделе симптомов поражения сердца, периферических нервов, почек, независимо от локализации местных проявлений, частота которых прямо зависит от тяжести инфекционного процесса, тропизм токсина к указанным органам и системам через рецепторы заставляет пересмотреть традиционные "осложнения" - миокардит, неврит, полиневрит, нефрозо-нефрит и выявляемую висцеральную, полиорганную патологию считать патогномоничными ведущими синдромами дифтерии.

6. Предлагаемая классификация клинических форм дифтерии, сохраняет распределение дифтерии по локализации местного процесса, подразделяет течение на традиционные степени тяжести, подчеркивая наличие или отсутствие патогномоничных ведущих синдромов, связанных с полиорганной патологией.

7. Комплексное изучение агрегационных свойств троибоцитов выявило снижение агрегационной способности, снижение числа тромбоцитов, что коррелировалось со степенью тяжести. Наибольшая степень снижения функциональных свойств тромбоцитов выявлено при тяжелых формах (р< 0,001).

8. Резкое увеличение тромбоцитарных концетраций малонового ди-альдегида свидетельствует об активации биосинтеза простагландинов при дифтерийной интоксикации. Включение в схему лечения больных индоме-тацина нормализует концентрации МДА, купирует синдром интоксикации.

9. При внутривенном введении ПДС максимальная концентрация антитоксинов в крови достигается уже через 1 час (1 : 2560). Повторные введения ПДС не влияют на концентрацию антитоксинов, что дало основания для рекомендаций внутривенного однократного введение оптимальных малых доз ПДС в зависимости от тяжести и локализации процесса.

10. Включение в комплексную терапию дифтерии антибиотиков (пенициллина и эритромицина) сокращает длительность бактериовыде-ления, сокращает период интоксикации, ускоряет процессы обратного развития местной локализации, что дает основание рекомендовать назначение антибиотиков при лечении больных дифтерии любой тяжести.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиника дифтерии у взрослых.

Никифоров В.Н., Ноева H.A., Беляева Н.М., Ахизарова Т.Я., Митрофанова В.Г., Ямпольская О.В., Полторанина Н.М., Железнова Н.Ю.

III Всероссийский съезд инфекционистов. 3-4 октября 1989 г., Москва, Смоленск, стр. 432.

2. Причины летальных исходов у больных с дифтерией.

Никифоров В.Н., Турьянов М.Х., Ноева H.A., Беляева Н.М., Ямпольская О.В., Ахизарова Т.Я., Митрофанова В.Г., Полторанина Н.М., Железнова Н.Ю., Колодезникова О.И. Тезисы съезда врачей-инфекционистов в г. Суздале; Москва-Киров, 3-5 сентября 1992 г. т. 2, стр. 411.

3. Миокардит при дифтерии у взрослых.

Никифоров В.Н., Турьянов М.Х., Ноева H.A., Беляева Н.М., Ямпольская О.В., Ахизарова Т.Я., Митрофанова В.Г., Полторанина Н.М., Железнова Н.Ю., Колодезникова О.И. Тезисы съезда врачей-инфекционистов в г. Суздале; Москва-Киров, 3-5 сентября 1992 г. т. 2, стр. 406.

4. Рекомендации по стандартному определению заболевания дифтерией

Москва, Минздрав России, № 13,10.1993 г.

5. Рекомендации по лечению больных дифтерией.

Москва, Минздрав России, 1.11.1993г.

6. Анализ клинических и организационных ошибок в диагностике и лечении дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Бродов Л.Е., Тымчаковская Н.М. Информационное письмо МЗ РФ 10.02.1995 стр. 6.

7. Дифтерия у взрослых.

Ющук Н.Д., Астафьева Н.В., Венгеров Ю.Н., Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Ценева Г.Я., Наркевич М.И., Тымчаковская И.М. Методические указания МЗ РФ, М., 1995, стр. 21.

8. Дифтерия у взрослых (клиника, диагностики и лечение).

Ющук Н.Д., Астафьева Н.В., Венгеров Ю.Н., Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Ценева Г.Я., Наркевич М.И., Тымчаковская И.М. Учебно-методическое пособие для преподавателей высших и средних медицинских учебных заведений и врачей всех специальностей.

Москва, 1995, стр. 27.

9. Fatal outcomes in diphteria patients.

Turianov M.H., Nikitina L.A., BelyaevaN.M., Yampolska O.V., Strachov R.V.

European Society ofCheraotherapy. Infectious Deseases. 3rd Scientific meeting. Institut Pasteur, Paris, France, May, 18th-20th 1995. p. 78

10. Дифтерия

Турьянов M.X., Беляева H.M., Царегородцев А.Д., Шапошников A.A., Турьянов А.Х. Москва, 1996, стр. 252.

11. Клиническая классификация дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М.

Материалы Всероссийской конференции инфекционистов. Волгоград, 25-26 мая 1995, cip. 117-118.

12. К вопросу о специфической терапии больных дифтерией.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М.

Материалы Всероссийской конференции инфекционистов. Волгоград, 25-26 мая 1995, crp. 119-120.

13. Применение иццометацина в комплексном лечении больных дифтерией.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. Материалы Всероссийской конференции инфекционистов. Волгоград, 25-26 мая 1995, стр. 120-121.

14. Вновь о пересмот!ре классификации при дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М.

Материалы III Регионального совещания руководителей инфекционных служб областей Центрального черноземья. Воронеж, 5-6 декабря 1996, Воронеж-Липецк, crp. 1.

15. Специфическая терапия дифтерии

Турьянов М.Х., Беляева Н.М.

Материалы III Регионального совещания руководителей инфекционных служб областей Центрального черноземья. Воронеж, 5-6 декабря 1996, Воронеж-Липецк, стр. 2.

16. Тромбоцитарное звено гемостаза у больных дифтерией.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. Материалы Всероссийской конференции инфекционистов. Волгоград, 25-26 мая 1995, стр. 121-122.

17. Клинические особенности дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Селъкова Е.П. Московский медицинский журнал, N 2,1997, стр. 14-17.

18. К вопросу о лечении дифтерии.

Беляева Н.М., Турьянов А.Х., Колодезникова О.И. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Москва. 8-12 апреля 1997, сгр. 189.

19. Специфические и неспецифические компоненты синдрома интоксикации при дифтерии.

Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Страхова JI.A. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Москва. 8-12 апреля 1997, стр. 189.

20. Патогенетические и клинические предпосылки к пересмотру классификации дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М.

IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Москва. 8-12 апреля 1997, сгр. 207.

21. Роль индометацина в патогенетической терапии дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Москва. 8-12 апреля 1997, стр. 207.

22. К вопросу о дозе ПДС в лечении дифтерии

Турьянов М.Х., Страхов Р.В., Беляева Н.М.

IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство"

Москва. 8-12 апреля 1997, стр. 207.

23. Новые подходы к классификации дифтерии в свете легко протекающих (малых) клинических форм дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. Росссийский журнал инфекционной патологии. № 3 1997. с.5-8.

24. Синдромы поражения нервной системы при дифтерии.

Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. Российский журнал инфекционной патологии, № 3 1997, с. 9-12.

25. Патогенетическая сущность висцеральных поражений при дифтерии.

Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Колодезникова О.И., Никитина Л.А.

Российский журнал инфекционной патологии, № 2,1997, с. 6-10.

26. Дифтерия

Турьянов М.Х., Беляева Н.М. Справочник по инфекционным болезням. М., 1997 (глава)

27. Антибактериальная терапия дифтерии

Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Колодезникова О.И. Росссийский журнал инфекционной патологии. № 4,1997. с.7-10.

БЕЛЯЕВА НАТАЛИЯ МИХАЙЛОВНА

ДИФТЕРИЯ У ВЗРОСЛЫХ. (ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЛЕЧЕНИЕ)

Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 24.11.97 г. Тираж 100 экз.

Российская медицинская академия последипломного образования 123836, Москва, Баррикадная ул., 2