Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Диффренцированное лечение атерогенной дислипидемии

Министерство здравоохранения России

МОСКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Н.Л.СЕМАШКО

На правах рукописи

АСТАФЬЕВА Ирина Андреевна

УДК 616.13-004.6-08:615.874

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ 14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1994

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте им. К А. Семашко

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Верткин А. Л.

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор

Гогин Е. Е.

- доктор медицинских наук, профессор

- Аронов Д. М.

Ведущая организация: - МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится 21 июня 1994 года в { У часов на заседании Специализированного совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук при _ . ЫМСИ им. а А. Семашко (Москва, ул. Долгоруковская, д. 4). С^.Ло

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЫМСИ им. а А. Семашко (Москва, ул. Вучетича, д. 10-а).

.. мм

Автореферат разослан " " УМуъус? 1994 г.

Ученый сектетарь Специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор л. Л. Кириченко.

ОБЩАЯ' ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 1 АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Известно,- что атеросклероз является в настоящее время одной из основных причин инвалидизаци и смертности населения. Ведущая роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса отводится различным нарушениям в липидном обмене - атеро-генным дислипидемиям (ДЛП). Среди больных с ИБС дислипидемия встречается в 56-85% случаев. I

На" основании суммарной оценки ряда эпидемиологических исследований был сделан вывод о4том, что при уровне холестерина от 140 до 200 мг/дл риск смерти от ИБС сравнительно невелик, а при уровне 240 -250 мг/дл этот показатель увеличивается до 9 случаев на 1000 человек населения. Наоборот, снижение уровня общего холестерина с 285 до 200 мг/дл уменьшает .риск развития ИБС на 77,4Х. Изменения в спектре ли-попротеидов плазмы (ЛП) могут не только спсобствовать; но и препятствовать развитию атеросклероза Уже накоплен также клинический опыт, свидетельствующий о возможности регресса или приостановки дальнейшего развития атеросклеротической бляшки. !

Кроме того, в развитии и прогрессировании ИБС большая' роль отводится и нарушениям в системе гемостаза, в частности повышению функционального состояния тромбоцитов, склонности их к повышенной агрегации. При этом имеют место изменения реологических свойств крови, отмечается высокий уровень фибриногена в крови. Поэтому поиск новых путей коррекции атерогенной дислипидемии и нарушений гемостаза является актуальной проблемой.

Среди имеющихся в большом количестве групп антилипидемических средств особое место занимают ингибиторы фермента ГМГ-|КоА редуктазы, препараты, содержащие "эссенциальные" фосфолипиды и рыбий жир (РЖ).

Однако, в имеющихся публикациях недостаточно освещены вопросы дифференцированного применения этих средств при различных видах атерогенной дислипидемии и патологии в системе гемостаза. :

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось изучение сравнительной антилипи-демической эффективности мевакора, липостабила и эйконола, а также их влияния на показатели гемостаза у больных атеросклерозом. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить влияние мевакора, липостабила и эйконола на обмен ли-пидов и систему гемостаза у больных атеросклерозом.

2. Разработать критерии дифференцированного применения мевакора, липостабила и эйконола у больных с атерогенной дислипидемией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Изучена сравнительная антилипидемическая эффективность мевакора, липостабила и новой отечественной пищевой добавки "эйконол", а также оценка их влияния на показатели системы гемостаза. Это позволило разработать критерии их дифференцированного приме--нения у больных с атерогенной дислипидемией. Показано различное влияние мевакора, липостабила и эйконола на клиническое течение ИБС и артериальной гипертензии, выявлена взаимосвязь между тяжестью течения заболеваний и степенью выраженности липидных нарушений. Проведено ис-ледование содержания полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) класса V-3 и их соотношений в плазме крови у больных с атерогенной ДЛП для оптимизации лечения эйконолом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: Дана сравнительная оценка эффективности и разработаны показания к дифференцированному применению мевакора, липостабила и эйконола в зависимости от вида нарушения липид-ного обмена, изменений в показателях системы гемостаза и клинического течения атеросклероза.

ВНЕДРЕНИЕ: Результаты работы внедрены в практику лечения кардио- . логических и терапевтических больных в ГКБ N50 г. Москвы, в педагогический процесс на кафедре клинической фармакологии с курсом усовершенствования врачей и внутренних болезней N 4 ММСИ им. Н. А. Семашко.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр клинической фармакологии с курсом усовершенствования врачей, внутренних болезней N 4, пропедевтики внутренних болезней ММСИ им. Н. А.Семашко, лаборатории патологии и фармакологии гемостаза Гематологического Научного Центра РАМН, сотрудников ГКБ N 50 г. Москвы, на симпозиуме "Против атеросклероза и без лекарств" (1992, г.Кисловодск), на научно-практической конференции ММСИ им. H.A.Семашко (1992), на конференции Научно-исследовательского центра ММСИ им. Н. А. Семашко (1993), на симпозиуме "Новые возможности безлекарственной коррекции атеросклероза" (1993, г. Белгород), на конференции молодых ученых и специалистов ММСИ им. RA.Семашко (1993), на I Конгрессе кардиологов Центральной Азии (1993, г.Бишкек), на симпозиуме "Эссенциальные" фосфолипиды в лечении сахарного диабета и дислипидемий" (12 ноября 1993, г. Москва), на заседании секции атеросклероза Московского кардиологического научного общества (23 февраля 1994 г.), на симпозиуме "Безлекарственна завита сердца от атеросклероза и его последствий" (1994, г. Сургут).

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 5 печатное работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ: Диссертация состоит из введения, обзо-

г

ра литературы, характеристики материала и методов исследования, двух глав, где изложены материалы собственных наблюдений и исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 130 отечественных и 180 зарубежных источников. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 19 рисунками и 3 клиническими примерами.

МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

В исследование было включено 115 человек, из них 99 больных с атерогенной дислипидемией и 16 здоровых лиц, составивших контрольную группу. Среди больных с атерогенной дислипидемией было '35 женщин и 64 мужчины (средний возраст - 53,0+2,3 года), из которых у 10 выявлены только факторы риска ИБС (11,4%), а у 71 - клинические и инструментальные признаки ИБС и у 18 пациентов отмечена артериальная гипер-тензия стабильного течения. Стабильная стенокардия II- III функционального класса была у всех больных с ИБС, у 27 из них в анамнезе имелись указания на перенесенный инфаркт миокарда. Давность стенокардии составила в среднем 8,5 + 2,5 года.

В контрольном периоде, продолжавшимся в течении месяца, все больные получали стандартную гиполипидемическую диету. Затем они были разделены на 3 группы.

1-ю группу составили 26 больных (5 женщин и 21 мужчина в возрасте 50,3 + 2,7 года), получавшие мевакор (MSD, США). У 5 из них были факторы риска ИБС, у 18 - ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса,13 из которых перенесли инфаркт миокарда). Артериальная гипертония диагностирована у 3 больных. Сопутствующие заболнвания выявлены у 2 пациентов - хронический бонхит и дисциркуля-торная энцефалопатия. Мевакор назначался однократно в дозе 40 мг вечером после еды.

Во II группе был назначен липостабил (Босналиек, Югославия). Это были 18 мужчин и 2 женщины в возрасте 56,2 +3,8 лет. 1 пациент с факторами риска ИБС, 16 -с ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса 8 из них перенесли инфаркт миокарда. У 3-х больных была артериальная гипертензия стабильного течения. Из сопутствующих заболеваний отмечено: у 4-х дисциркуляторная энцефалопатия, у 1 больной хронический бронхит, у 1 хронический колит и у 1 язвенная болезнь 12-перстной кишки. Липостабил назначался в суточной дозе 1,8 г. по 2 капсулы 3 раза в день перед едой.

Пациенты III группы (53 больных) применяли эйконол (28 женщин и 25 мужчин, средний возраст 52,0 ± 1,5 года). У 37 пациентов была ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса (у 6 в анамнезе был инфаркт миокарда), у 12 больных - стабильная артериальная гипертензия, а у 4-х факторы риска ИБС. Сопутствующее заболевания выявлены у 13 человек: у 2-х язвенная болезнь 12-перстной кишки, у 1-сахарный диабет 11 типа, у 3-х хронический бескаменный холецистит и у 7 - дисциркуляторная энцефалопатия. Эйконол в желатиновых капсулах по 1 г. больные получали в суточной дозе 8 г. , что соответствует 2,7 г. ПНЖК класса V-3. Эйконол содержит концентрированный рыбий жир, полученный по оригинальной отечественной технологии из холодноводных морских рыб и содержит не менее 18% ПНЖК класса W-3 (в основном эйко-запентаеновую и декозагексаеновую кислоты). Выпускается в соответствии с ТУ 400 СП"А"- 1145-1-18-90.

Все сопутствующие заболевания к моменту лечения были в стадии ре-мисси.

Во всех группах больные были также разделены в зависимости от исходного уровня ОХС и ТГ в крови согласно рекомндациям Европейского общества по изучению атеросклероза. При этом выделяют группу А с уровнем ОХС 5.2 - 6,5 ммоль/л, а ТГ - менее 2,3 ммоль/л; группу В с содержанием ОХС 6,5 - 7,8 ммоль/л, ТГ - менее 2,3 ммоль/л; группу С с уровнем ОХС менее 5,2 ммоль/л и ТГ - больше 2,3 ммоль/л; группу D с уровнем ОХС составляет 5,2 - 7,8 ммоль/л, а ТГ - 2,3 - 5,6 ммоль/л и группу Е с содержанием ОХС и ТГ более 7,8 ммоль/л и более 5,6 ммоль/л соответственно. В соответствии с этим-критерием больные, получавшие мевакор, были отнесены к группе D. Среди пациентов, которым был назначен липостабил 8 относились к группе В (7 мужчин и 1 женщина, возраст 56,1 + 1,2 года), 7 - к группе С пациентов, все мужчины, средний возраст 53,0 ± 1,5 года и 5 - к группе D (4 мужчины и 1 женщина, возраст 55,3 + 5,9 лет). В III группе, где был назначен эйконол, боьные были распределены следующим образом: группу В составили 21 человек (7 мужчин и 14 женщин в возрасте 53,0 ±2,0 года), группу С - 9 больных, С 6 мужчин и 3 женщины в возрасте 51,0 + 1,9 год) и группу D-23 больных (12 мужчин и 11 женщин со средним возрастом 50,0 + 1,5 года).

Курс лечения составил 3 месяца. Клиническое обследование включало данные физикального обследования, контроль самочувствия больных, ЭКГ, по необходимости ЭКГ-ST мониторирование по Холтеру на аппарате "Medi-log-400" фирмы Oxford в течение 12-18 часов. Кровь для биохимического исследования бралась из локтевой вены натощак после 12-часового голо-4

f

дания в силиконированные пробирки. Уровень общего холестерина, триг-лицеридов и ХС-ЛПВП определялся энзиматическим методом на анализаторе фирмы KONE (Финляндия), ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП методом электрофореза в агаровом геле на системе "Paragon" фирмы Becmann (США) или расчетным методом по формулам Фридвахьда: ХС-ЛПОНП - ТГ / 2,2 ХС-ЛПНП - ОХС - (ХС-ЛПВП + ХС-ЛПОНГО. Индекс атерогенности рассчитывали по формуле A. R Климова:

ИА - (ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП. Извлечение неэтерифицированньи жирных кислот (НЭЗШ) из плазмы крови осуществляли по модифицированной методике Хагенфельда (Xagenfeld L., 1966-, Юськович А. К., 1985), определяя содержание дигомо - - линоле-новой, арахидоновой, эйкозалентаеновой и декозагексаеновой ПНЖК.

Функциональную активность тромбоцитов определяли по методу

G. V. Born на агрегометре "Chronolog-440" фирмы Coultronics (Франция) с графической регистрацией по O'Brien, а функциональную активность тромбоцитов с коллагеном - с использованием набора "Agregatest" фирмы Stago (Франция). В контрольной группе показатели процента агрегации составили 50,3 t 4,1 и 59,9 ± 2,3. Запись тромбоэластограммы (ТЭГ) проводили на термобумаге на аппарате "Тромбоэластограф - Д" по методу

H. Hartert. Определяли следующие показатели: R -время реакции (в контрольной группе 7,1 х 0,4 мин.), R+K -время коагуляции (в контрольной группе 10,1 ±0,2 мин.) и Ма - максимальную амплитуду (в контрольной группе 59,5 + 1,8 мин.), которая характеризует плотность и эластичность сгустка. Активированное частичное тромбопластиновое время(АЧТВ) определяли по методу Larrien М. J. , Weiland G. на аппарате "Coagulo-metr" фирмы "ТЕК - МЕД" (Германия) с использованием реактивов фирмы "Bechring". Значение АЧТВ в контрольной группе - 37,2 +3,1 сек. Фибриноген определяли в бедной тромбоцитами плазме по методу A. Clauss на коагулометре фирмы "ТЕК-ЫЕД" (Германия) с использованием набора фирмы "Boeringer Mannheim" (Германия) (в контрольной группе показатель составил 3,2 t 0,3 г/л). Фибринолитическая активность крови (ФАЮ определялась по методу Е. Kowalski (показатели в группе здоровых лиц 42,9 ± 1,5%), протаминсульфатный тест (ПСТ) - по методу В. Lipinski, Worowski с использованием раствора 1% протаминсульфата фирмы "Roche" (Франция). В группе здоровых лиц показатель ПСТ составил 0,36 + 0,04 ед. опт. пл. Все исследования системы гемостаза проводились в первые 2 часа после взятия крови (утром натогвк из локтевой вены в силиконированные пробирки с использованием в качестве стабилизатора

3,8% раствор цитрата натрия в соотнощении 1:9).

Статистическая обработка материала включала в себя определение критерия Стъюдента для оценки достоверности между попарно связанными вариантами и коэффициента корреляции между признаками.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Во всех исследуемых группах до лечения показатели липидограм^ш и системы гемостаза достоверно отличались от таковых у здоровых лиц. При этом показатели обмена липидов у пациентов с факторами риска ИБС и клиническими ее формами были примерно одинаковыми. Наиболее выраженные нарушения липидного обйена были у пациентов I группы (более высокие уровни ТГ, ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП) и самый низкий уровень ОХС, а самый высокий уровень ОХС был у больных во II группе. Из показателей гемостаза самый высокий уровень фибриногена отмечен у пациентов I группы.

Таким образом, у больных с атерогенной ДЛП изменения липидов сопровождались повышенной склонностью к гиперкоагуляции и повышенной агрегацией тромбоцитов.

Через месяц контрольного периода диеты во всех группах больных было отмечено достоверное снижение только уровня ОХС в крови. Другие показатели липидограммы не менялись. Под влиянием приема мевакора ОХС понизился только через 3 месяца с 6,6 + 0,2 ммоль/л до 6,0 + 0,2 ммоль/л (Р<0,05). Вес других атерогенных фракций изменился уже через 1 месяц от начала приема: ХС-ЛПНП снизился с 4,6 + 0,1 до 3,6 ± 0,11 ммоль/л (Р<0,05), а уровень антиатерогенного ХС-ЛПВП возрос с 1,1 1 0,15 до 1,47 + 0,14 шаль/л (Р<0,05). Эта тенденция наблюдалась и через 3 месяца. Показатели гемостаза за время диеты не менялись, а после месячного приема мевакора достоверно увеличилась"лишь фибринолити-ческая активность крови, что сохранялось и в течение последующих 3 месяцев: ее уровень повысился с 33,1 + 0,2% до 36,2 + 0,3% (Р<0,001).

У пациентов, получавших липостабил в течение месяца лечения отмечено только снижение уровйя ХС-ЛПОНП на 27% с 1,6 +0,3 до 1,0+ 0,1 ммоль/л (Р<0,01). Продолжение приема препарата к 3-му месяцу способствовало снижению уровня ОХС на 34% до 4,33 1,0,76 ммоль/л с 5,5 + 0,73 ммоль/л и дальнейшей положительной динамикой со стороны атерогенных показателей: так, уровень ТГ понизился на-43% (с 2,82 +0,31 до 1,33 + 0,28 ммоль/л, Р<0,02), ХС-ЛПНП - с 3,9 + 0,4 до 2,1 + 0,6 мюль/л (Р<0,02), ИА - с 4,65 ± 0,5 .до 2,98 ± 0,77 ед. (Р<0,05). Важно отметить* что за этот период призошло повышение уровня ХС-ЛПВП б

на 33% по отношению к контрольному периоду диеты: с 1,01 ± 0,1 до 1,75 ± 1,23 ммоль/л (Р<0,02). *йо же касается показателей гемостаза, то в этой группе больных в отличие от группы, получавией мевакор, уже через месяц от начала лечения отмечен ряд суцественных положительных изменений: понижение как АДФ, так и колкагениндуцированной агрегации тромбоцитов с 62,2 + 3,1% до 39,5 ± 2,1% и с 70,2 1 2,5% до 56,8 + 2,6% (на 3% и 19%) соответственно (Р<0,05). Достоверно снизился и уровень фибриногена: с 5,05 ± 0,85-до 3,3 + 0,2 г/л (Р<0,05); на 12% по сравнению с контрольным периодом удлиннилось АЧТВ - с 34,56 + 2,41 с. до 38,83 ± 1,2 с. (Р<0,001). Показатели ТЭГ достоверно не менялись. Через 3 месяца от начала лечения сохранялась позитивная тенденция: продолжалось снижение АДФ-агрегации (на 39%) - до 38,1 + 6,6% (Р<0,001) и снижение фибриногена до 3,2 ± 0,2 г/л.

Таким образом, при приеме мевакора и липостабила наиболее выраженные сдвиги в показателях липидограммы происходят к 3-му месяцу от начала лечения, когда практически все атерогенные фракции понижаются с высокой степенью достоверности (ОХС, ХС-ЛПОНП, Ж-ЛПНП, ИА) и возрастает содержание антиатерогенного Ж-ЛПБП. Мевакор по результатам • исследования не оказывал существенного влияния на уровень ТГ, также не отмечено его влияния на показатели гемостаза за исключением фибри-нолитической активности крови, тогда как липостабил уже через месяц способствует понижению уровня агрегации тромбоцитов, фибриногена, удлиннению АЧТВ и увеличению фибринолитической активности крови.

Эйконол, в отличие от двух предыдущих препаратов, ухе через месяц способствовал достоверному снижению практически всех атерогенных фракций сыворотки крови (Рис. 1), что сохранялось и в дальнейшем. Особенно это касается уровня ТГ, который понизился на 44% с 2,5 + 0,2 ммоль/л до 1,45 ±0,1 ммоль/л (Р<0,ТО1), а уровень Ж-ЛПОНП - на 53% (Р<0,001). ИА понизился на 34% (Р<0,001). Антиатерогенный Ж-ЛПЕП возрос на 60% (Р<0,001). Среди показателей системы гемостаза были выявлены следующие изменения: отмечено достоверное удлиннение времени АЧТВ и увеличение фибринолитической активности крови (ФАК) - с 31,3 ± 1,3 С. до 35,8 ± 1,8 С. (Р<0,02) И С 38,1 + 0,3% ДО 39,4 + 0,1% (Р<0,001) соотвеиственно. Отмечено снижение коллагениндуцированной агрегации с 73,8 + 1,5% до 72,3 ± 1,1% (Р<0,05) и фибриногена - с 4,2 + 0,3 г/л до 3,8 ± 0,4 г/л (Р<0,001). Из показателей ТЭГ отмечено достоверное удлиннение времени реакции и времени коагуляции (Я и ГМ-К), показатели которых составили 7,05 ±0,5 мин. и 8,3 + 0,1 мин. соответственно (Р<0,001). К 3-му месяцу понизился и уровень АДФ -агрегации,

ММОЛЬ/Л 8 .

б .

4 .

2 . О

* - р< 0,001

I ■ I > I

ДО ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ 1 МЕС. ЧЕРЕЗ 1 МЕС. ЧЕРЕЗ 3 МЕС. ДИЕТЫ '--

х—К- охс

хслпнп

эйконол

ИА

ТГ

Рис.1. Динамика уровня липидов плазмы крови

под влиянием диеты и эйконоля

составив 50,5 + 3,7% (Р<0,05). Агрегация с коллагеном продолжала снижаться, составив 71,6 + 1,4% (Р<0,05). Из показателей тромбоэласто-граммы зафиксировано удлиннение времени коагуляции (РМ-К) с 8,3 + 0,1 мин. до 9,25 + 0,15 мин/ (Р<0,001). Отмечено дальнейшее удлиннение АЧТВ до 38,5 + 1,1 с. (Р<0,001), а также снижение содержания фибриногена с 4,2 + 0,3 г/л до 3,35 + 0,19 г/л (Р<0,05).

Таким образом, назначение эйконола в суточной дозе 8 г. уже через месяц способствует снижению почти всех атерогенных фракций сыворотки крови (ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП и ИА). Эта позитивная тенднция сохраняется и в последующие 3 месяца Эйконол способствует также значительному повышению уровня ХС-ЛПВП. Из показателей системы гемостаза через месяц снижается уровень фибриногена, агрегация тромбоцитов, увелисивается время АЧТВ, улучшаются показатели тромбозластограммы, что наблюдается в течение всего курса лечения.

При анализе изменений показателей липидограммы и системы гемостаза по группам в зависимости от вида нарушения липидного обмена были получены следующие данные.

В группе пациентов, где был назначен липостабил, в первую очередь отмечено понижение уровня ОХС с 6,2 ± 0,1 до 5,2 +0,1 ммоль/л, (Р <0,001). В дальнейшем его уровень снизился до 5,0 + 0,1 ммоль/л, (Р<0,001), что составило 19% от исходного. К 3 месяцу повысился уровень ХС-ЛПВП (на 42%): с 1,26 .+ 0,01 ДО 1,8 ± 0,02 ммоль/л,(Р<0,001). Другие показатели липидного спектра не менялись. В группе С через месяц от начала лечения достигнуто снижение уровня ТГ на 53% от исходного уровня: с 2,3 + 0,4 до 1,1 + 0,1 ммоль/л, (Р<0,001), а к 3-му месяцу - до 0,8 + 0,2 мюль/л, (Р<0,001). Другие показатели менялись недостоверно и практически оставались на неизмененном уровне. В группе Б позитивные сдвиги в показателях липидного спектра произошли через 3 месяца от начала лечения: понизились уровни ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, хотя последний менялся недостоверно: соответственно с 6,0 + 1,0 до 5,0 + 0,2 ммоль/л, (Р>0,01) и с 1,13± 0,13 до 1,0 ± 0,1 ммоль/л, (Р>0,1). ИА снизился с 5,3 + 0,2 до 4,5 + 0,4 ед., (Р<0,05). Более выраженно менялось содержание ХС-ЛПВП, достигшее к концу курса лечения 1,5 + 0,01 ммоль/л, (Р<0,001) - 20% от исходного. Уровень ОХС менялся недостоверно.

'{то же касается показателей гемостаза, то в группе В достоверные изменения произошли только к 3-му месяцу: АДФ - агрегация понизилась на 29% от исходного уровня с 53,О* 1,1 до 40,0 ± 3,1% (Р<0,001), а ФАК увеличилась на 13%: с 47,2 ± 0,7 до 50,1 ± 1,3% (Р<0,001). Дру-

гие показатели не менялись. В группе С выявлены аналогичные изменения, за исключением значения ФАК, которая увеличилась уже через месяц на 22% (Р<0,001), с 35,2 ± 1,2% до 53,6 ± 1,4%. АДФ - агрегация через 3 месяца снизилась на 29% до 40,1 t 3,1% (Р<0,001). Другие показатели системы гемостаза в этой группе не менялись. В группе D выявлены более положительные изменения: уже через месяц снизилась АДФ -агрегация на 49% от исходного уровня - с 71,0 + 1,3% до 36,0 + 1,1% (Р<0,001), фибриноген на 50% - с 4,0 + 1,0 г/л до 2,0 i 1,0 г/л (Р<0,05), ФАК увеличилась на 40% : с 33,5 ± 0,8% до 47,0 J- 0,5% (PcO.OOl). Эта позитивная тенденция сохранялась и через 3 месяца (Рис. 2).

Таким образом, липостабил оказывает положительное влияние на систему гемостаза преимущественно у пациентов с более выраженными нарушениями липидного обмена уже через месяц после начала лечения.

В группе( где назначался эйконол, у больных с гиперхолестеринеми-ей (группа В) кроме.уровня ОХС, который снизился лишь к 3-му месяцу лечения (с 7,14 ± 0,1 ммоль/л до 5,88 ±0,1 ммоль/л) другие показатели обмена липидов не менялись. В группе С в первую очередь произошло снижение уровней ТГ на 42% ( с 2,71 + 0,2 ммоль/л до 1,57 ±. 0,3 ммоль/л. Р<0,001) и ХС-ЛПОНП на 36% (с 1,22 + 0,33 ммоль/л до 0,78 + 0.34 ммоль/л, Р<0,01). Другие показатели имели тенденцию к понижению, но изменения были недостоверны. У больных в группе D через месяц приема эйконола констатировано снижение содержания ОХС на 9% ( с 7,26 + 0,8 ммоль/л до 6,67 + 0,8 ммоль/л, Р<0,05) и ХС-ЛПОНП на 14% Гс 1,09+ 0,35 ммоль/л до 0,93 + 0,24 ммоль/л, Р<0,05). Изменения, касающиеся других показателей, происходили аналогично таковым в предыдущей группе^ с недостоверной тенденцией к снижению. При анализе изменений показателей системы гемостаза у больных с различными типами и уровнями липидов были получены следующие изменения (Рис. 3). В группе В констатировано достоверное снижение агрегации, индуцированной АДФ и увеличение фибрйнолитической активности крови через месяц от начала лечения (на 20% и на 24%): с 65,0 + 1,8% до 51,7 + 1,7% (Р<0,001). и с 43,8,+ 3,6% до 54,4 + 4,2% (Р<0,05). В дальнейшем АДФ - агрегация не менялась, а ФАК увеличилась до 58,0 + 9,6% (Р<0,05). Другие показатели менялись недостоверно. Среди пациентов в группе С отмечена аналогичная динамика. В группе D отмечено снижение АДФ - агрегации через месяц - с 52,0 +_2,1% до 36,4 + 3,1% (Р<0,001). Другие показатели достоверно не менялись на протяжении всего 3-х месячного курса лечения.

Таким образом, зйкондл обладает выраженным действием на показате-

ДО ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ 1 МЕС. ЧЕРЕЗ 3 НЕС.

О-о- АДФ - агрегация £3-,-л- ФАК

Рис. 2. Динамика уровня фибринолитической активности

крови ( фяк' ) под влиянием липостабила в группе с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией ( гр. б )

ÎJ

%

ДО ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ 1 MEC. ЧЕРЕЗ 3 MEC

О——О ГРУППА В ¿Ь-ГРУППА с □-□ ГРУППА D

ж- р < 0,05 ж*-р< 0,001 Рис.3. Динамика уровня ЯДФ-агрегации под

действием приема эйк0н0ла по группам

ли липидного обмена и состояние гемостаза, понижая уровни почти всех атерогенных фракций липидов, агрегацию тромбоцитов и увеличивая фи-бринолитическую активность крови. Четко выявилось более выраженное гипотриглицеридемическое действие эйконола. Эйконол также значительно повышает содержание антиатерогенного ХС-ЛПВП.

У больных с атерогенной ДЛП (Табл. 1) содержание ПНЖК класса W-3 до лечения было сниженным, кзффициент соотношения V-3 / W-6 ПНЖК у этих же лиц составил 0,24 против 0,6 в контрольной группе, что свидетельствует о преобладании в сыворотке крови больных с ДШ V-6 ПНЖК. Через месяц приема эйконола констатировано достоверное снижение в плазме крови у больных V-6 ПНЖК: арахидоновой и дигомо-^ - линолено-вой на 11% и 18% соответственно. Среди W-3 ПНЖК в первую очередь значительно возросло содержание в плазме крови эйкозапентаеновой кислоты - на 80%. Коэффициент соотношения W-3 / ¥-6 составил 0,41, увеличившись почти вдвое. Это свидетельствует о том, что эйконол способствует увеличению содержания W-3 ПНЖК и снижению уровня W-6 ПНЖК, в частности арахидоновой, в процессе метаболизма которой образуется тромбоксан А2, обладающий выраженным проагрегатным и вазоконстрикторным действием.

ВЛИЯНИЕ МЕВАКОРА, ЛИПОСТАБИЛА И ЭЙКОНОЛА НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ИБС И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Среди больных, получавших мевакор, урежения стенокардии и умень шения потребляемого нитроглицерина не было. У больных с АГ также не отмечено никакой динамики в показателях АД.

На фоне приема липостабила через месяц приема половина больных отметила улучшение общего самочувствия и состояния и повышение работоспособности, однако положительных изменений в клиническом течении ИБС и АГ за указанный период не произошло, а через 3 месяца у 40% больных отмечено достоверное урежение стенокардии - до 10,0 ± 1,2 (Р< 0,05), а количество таблеток нитроглицерина к этому периоду также уменьшилось на 40%, составив с 25,0 + 2,0 до 15,1 + 1,3 таблетки в неделю (Р<0,001). У пациентов, страдающих АГ, к 3-му месяцу отмечено снижение систолического и диастолического АД в среднем на 10% от исходного. Среди больных с клиническим улучшением ИБС больше всего их было в группе В (6 из 8), все пациенты группы С и 4 пациента из группы D. У 5 больных из этой группы клинического улучшения не наблюдалось, несмотря на положительные сдвиги со стороны липидного спектра.

Значения, соотношений ЛНЖ в плазме крови у Сольных с атерогенной дислипидемией

до и после лечения эйконолом

' Таблица 1

1 п н ж к, мэкв/л Контрольная группа Группы больных Достоверность различий средних значений ПНЖК в группах по 1 критерию с уровнем значимости 0,95

до лечения через 1 месяц после.лечения

| п=26 п=40 ' п=25

У-б С20: 3 | 0,013^,005 0,157+0,053 0,130+0,04 ДА

С20.-4 | 0,082*0,024 0,649±0,078 0,580+0,093 ДА

У-З С20: 5 0,024±0,016 0,062±0,035 0,112+0,061 ДА

С20: 6 0,033+0,012 0,132+0,062 0,178+0,091 ДА, с уровнем значимости 0,99

У-3 И-6 0,6 0,24 0,41 ■

Примечание: С20:3 - дигомо-^-линоленовая кислота С20:4 - арахидоновая кислота С20: 5 - эйкозапентаеновая кислота С20:6 - декозагексаеновая кислота

Среди больных, получавших эйконол, уже через месяц от начала лечения 27%, страдающих ИБС отметили урежение стенокардии и уменьшение потребности в нитроглицерине: с 20,1 + 2,1 до 14,2 ± 2,0 приступов (Р<0,05) и с 18,5 + 2,0 до 12,0 ± 1,4 таблеток нитроглицерина в неделя (Р<0,05). Через 3 месяца положительные изменения отметили уже 54% больных: приступы стенокардии уредились до 10,0 + 1,3 в неделю (Р<0,001) и на 35% уменьшилось количество потребляемого нитроглицерина - до 10,0 + 2,4 таблеток (Р<0,05), т.е. практически в два раза. В целом по группе отмечена положительная динамика при лечении эйконо-лом у 28 пациентов с ИБС из 37, что составило 75%. Наибольшее число больных с хорошим клиническим эффектом оказалось в группах В и Б: 12 из 21 и 16 из 23 человек соответственно. У пациентов с АГ у 7 из 12 отмечено снижение систолического и диастолического АЛ в среднем на 19% от исходного уровня. Кроме того, у 3 больных с ИБС из 4 у которых был облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты к 3-му месяцу лечения отмечено увеличение времени и дальности свободной ходьбы в среднем в два раза: 150,0 ± 6,5 м до 300,0 + 5,0 М (Р<0,001) и С 35,0 ± 3,4 до 55,0± 5,0 мин. (Р<0,05). Все эти пациенты были из группы Б. Однако, в этой группе у 9 пациентов не произошло положительных изменений в клиническом течении ИБС. Также было выявлено, что у этих же больных не отмечалось и позитивных изменений и со стороны липидограммы и показателей гемостаза. В этой группе отмечено незначительное увеличение содержания ОХС -С 7,28 ± 0,72 ДО 7,47 ± 0,53 ММОЛЬ/Л и ТГ - С 2,57 ± 0,92 ДО 2,9 ± 1,3 ммоль/л но эти показатели менялись недостоверно. Практически не менялись на всем протяжении курса лечения уровни ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПВП. ИА также не менялся. В показателях гемостаза имелась тенденция к укорочению времени реакции И и времени коагуляции 1?+К, а также увеличение содержания фибриногена. АДФ-агрегация практически не менялась во время всего курса лечения, оставаясь высокой. Из 9 этих больных 7 были с сочетанием высокого ОХС и ТГ, 6 из них - с артериальной гипертензией. Такое прогностически более неблагоприятное сочетание заболеваний требует скорее всего более длительного курса лечения эй-конолом. Двое других больных, у которых не отмечалось клинического улучаения были из группы В с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе.

Итак, эйконол в отливе от липостабила уже через месяц приема оказывает более эффективное воздействие на пацйентов с ИБС, проявляющееся в урелении стенокардии и снижении потребности в ншгроглицери-

15

не, а также и в улучшении других проявлений атеросклеротического процесса (синдром перемежающейся хромоты). Отмечено7снижение АЛ. Эйконол оказался более эффективным в группе лиц с выраженными нарушениями ли1, пидного обмена (группа О. В этой группе были пациенты с более тяже- 1 дым течением ИБС и сочетанием ее с артериальной гипертензией, а так же с проявлением атеросклероза периферических сосудов. Клинически эф ( фект эйконола начинает проявляться уже через месяц от начала лечения. Такое достаточное быстрое дейчтвие препарата можно объяснить более эффективным его влиянием как на липиды крови, так и на гемочйстаз. Кроме того, немаловажную роль играет увеличение под влиянием приема эйконола \/-3 ПНЖ Последние в свою очередь вызывают последовательное снижение содержания арахидоновой кислоты и тромбоксана, что способствует нормализации реологических свойств крови, предотвращает спазм сосудов и снижает риск внутрисосудистого тромбообразования у больных ИБС. Отмечена важная закономерность влияния эйконола на ате-рогенный спектр сыворотки крови: чем выше исходный уровень липидов крови, тем эффективнее действует эйконол. Эти его свойства отмечены во всех трех группах больных, разделенных в зависимости от вида ате-рогенной дислипидемии. Однако, более убедительным этот эффект эйконола был у больных с гипертриглицеридемией и с сочетанным повышением ОХС и ТГ.

Клинический эффект липостабила проявляется к концу 3 месяца лечения, несмотря на то, что в ряде случаев гиполипидемический его эффект наступал раньше, чем влияние препарата на гемостаз ( за исключением группы 0).Можно полагать, что для наступления клинического улучшения явно недостаточно гиполипидемической активности липостабила, необходим более длительный прием препарата с целью улучшения реологических свойств крови.

При лечении мевакором не отмечено положительной динамики в клиническом течении ИБС и АГ несмотря на хороший гиполипидемический эффект препарата. Мевакор не оказывал влияния на систему гемостаза Кроме того больные, которые получали мевакор, были с выраженными нарушениями липидного обмена и гиперкоагуляционными изменениями. Вероятно, отсутствие влияния препарата на гемостаз сыграло свою роль в отсутствии клинического аффекта у пациентов в этой группе.

выводы

1. У пациентов с атерогенной дислипидемией гиполипидемическая диета в течении одного месяца способствует нормализации только уровня общего холестерина в крови.

2. Мевакор в суточной дозе 40 мг через 3 месяца оказывает более выраженное антилипидемическое действие у больных с исходно повышенным общим холестерином и триглицеридами. В эти сроки уровень ОХС понижается на 24Х,ХС-ЛПНП на 30%, ХС-ЛПОНП - на 23% и индекс атерогенн-ости - на 37%, а ХС-ЛПВП повышается на 49%. Препарат не влияет на по казатели системы гемостаза

3. Липостабил в суточной дозе 1,8 г. уже через месяц лечения ока зывает гиполипидемическое действие как у больных с гиперхолестерине-мией, так и у пациентов с гипертриглицеридемией. При этом уровень ОХС снижается на 16%, а ТГ - на 53 %. Через 3 месяца наряду с клиническим улучшением течения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии препарат способствует снижению всех атерогенных фракций сыворотки крови и увеличению содержания ХС-ЛПВП.

4. При приеме 8,0 г. эйконола в сутки через месяц нормализуется содержание ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП и ИА и возрастает уровень антиатероген-рого ХС-ЛПВП. В отличие от мевакора и липостабила эйконол обладает бо лее выраженным гипотриглицеридемическим действием. Помимо этого эйконол способствует у 54% больных урежению стенокардии и у 58% - гипотензивному эффекту.

5. Под влиянием приема эйконола возрастает в плавче крови содержание на 80% эйкозапентаеновой и на 34% декоаагексаеновой полиненасыщенных жирных кислот класса Ч-З, а также изменяется соотношение Ч-З / 4-6 ШИК в сторону увеличения Ч-З ПНЖК.

6. Эйконол способствует нормализации показателей системы гемоста за во всех группах пациентов с различными видами нарушенного обмена липидов. Корригирующее влияние липостабила на показатели гемостаза выявляются через месяц у больных с исходно повышенным содержанием общего холестерина и триглицеридов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коррекции нарушенного обмена липидов и показателей системы гемостаза больным с атерогенной дислипидемией требуется курс лечения не менее 3 месяцев.

2. Пациентам с изолированным повышением триглицеридов предпочтительнее назначать эйконол. . .

3. Больным с сочетанием повышенного уровня общего холестерина и триглицеридов для коррекции этих нарушений предпочтительнее назначать мевакор. Мевакор также лучше назаначать больным, у которых не выявлено нарушений в системе гемостаза.

4. Для оптимальной коррекции нарушенного обмена липидов и показа телей гемостаза и для нормализации клинического течения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии целесообразно назначать эй ко нол или липостабил, больным с сочетанным повышением общего холестерина и триглицеридов для коррекции нарушений в системе гемостаза рекомендуется назначать липостабил.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новые возможности безлекарственной коррекции атерогенной дислипидемии. // Тезисы докладов научно-практической конференции.

- Москва, 1992.-с. 129-131. / соавторы: Верткин А. Л., Акимова О. С., ЛИ Е.Д./.

2. Немедикаментозные методы коррекции атерогенных дислипидемий. // Тезисы докладов научной конференции молодых ученых и специалистов "Актуальные вопросы зкпериментальной и клинической медицины".

М. , ММСИ. 1993 Г.- С. 17.

3. Результаты применения эйконола у пациентов с факторами риска ишемической болезни сердца и больных атеросклерозом. // Влияние эйконола на состав крови и рекомендации по его применению. , Москва, 1993 г. - с. 67-99.

4 Влияние антилипидемической терапии на клинические маркеры регресса атеросклероза. //Тезисы докл. 1-го Конгресса кардиологов Центральной Азии, г. Бишкек, 16-18 сентября 1993 г. - с. 217. / соавторы: Ли Е. Д. , Исаев В. А. , Полосьянц 0. В. , и др. /.

5. Влияние липостабила и диетических "эссенциальных" фосфолипидов на гликемию у больных атеросклерозом. // Тезисы докладов симпозиума "Эссенциальные" фосфолипиды в лечении сахарного диабета и дислипидемий. Москва, 12 ноября 1993 г. с. 15. / соавторы: Вилковыский Ф. А., Исаев В. А. , Жидкова Т. М. и др. /.

Заказ 58/

Объем 1,25 печ.л. Тираж 100

Ротапринт ЭНИМС