Дифференцировка и функциональная активность Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных

Гасанова, Джанет Дямуровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Дифференцировка и функциональная активность Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гасанова, Джанет Дямуровна Иваново 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцировка и функциональная активность Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных

На правах рукописи

ГАСАНОВА ДЖАНЕТ ДЯМУРОВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ Т-ХЕЛПЕРОВ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 7 И ЮН Ш

Иваново — 2012

005045506

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители —

доктор медицинских наук Панова Ирина Александровна

доктор биологических наук Кудряшова Анна Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО "Ивановская государственная медицинская академия"

Минздравсоцразвития России) Парейшвили Виолетта Васильевна

доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова"

Минздравсоцразвития России) Макаров Олег Васильевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 12 г. в_часов на заседании дис-

сертационного совета Д208.028.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова" Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « мая_2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук И.А. Панова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Гипертензивные нарушения у беременных являются актуальной проблемой акушерства, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Ткачева О.Н. и соавт. 2012; Радзинский В.Е. и соавт. 2011; Макаров О.В. и соавт., 2010; Шалина Р.И., 2007; Lowe S.A. et al. 2009; Magee L.A. et al. 2008]. Повышение артериального давления у беременных является симптомом многочисленной группы заболеваний, включающих хронические гипертензии и преэклампсию [Макаров О.В. и соавт., 2010, 2011]. По данным разных авторов от 8% до 42% беременностей протекает на фоне артериальной гипертензии, при этом в 70% случаев диагностируется пре-эклампсия, в 30% - хроническая артериальная гипертензия [Гусак Ю.К., 2008; Савельева Г.М., 2006; Кулаков В.Н., и соавт., 2005; Nabhan A.F. et al. 2011]. Дифференциальная диагностика характера гипертензивных расстройств у беременных имеет важное значение, поскольку от правильно установленного диагноза зависят характер лечебных мероприятий и определение прогноза для течения беременности. Несмотря на постоянное внимание к данной проблеме во всем мире, вопросы этиологии и механизмы развития гипертензивных процессов остаются спорными [Николаева-Балл Д.Р., и соавт., 2008; Органов Р.Г. и соавт. 2010; Стрюк Р.И. и соавт. 2010; Korsten-Reck U., 2010]. В последнее время большое внимание уделяется роли иммунной системы в патогенезе гипертензивных расстройств при беременности [Панова И.А. и соавт., 2007; Салов И.А. и соавт., 2008; Сотникова Н.Ю., 2010; Ouyang Y.Q. et al. 2009; Xia Y. et al. 2011]. По данным литературы при гестационных гипертензивных расстройствах, начиная с ранних сроков гестации, изменяется характер иммунного ответа, отмечается активация иммунной системы, развиваются реакции врожденного и адаптивного иммунитета [Макаров О.В., 1996; Панова И.А. и соавт., 2007; Соколов Д.И., и соавт., 2007; Сотникова Н.Ю., 2010; Mahmoud F. et al., 2003; Xia Y. et al., 2007]. При этом большинство исследователей сходятся во мнении о том, что в патогенезе преэклампсии важнейшую роль играет нарушение мез

ханизмов иммунорегуляции гестационного процесса [Панова И.А. и соавт., 2007; Сотникова Н.Ю., 2010; ВаШегаэ Репа Ь.М. <А а1., 2008; Лап)ип Ъ. й а1., 2010].

Основным звеном в запуске и в регуляции реакций адаптивного иммунитета является популяция Т-хелперов [Ярилин А.А., 2010]. Усиление функциональной активности различных типов Т-хелперов определяет тип иммунного ответа. При этом длительная активация Т-хелперов может способствовать формированию феномена иммунологической памяти [МасЬеос1а М.К.Ь е1 а1. 2009; МаЫопас1о А., ег а1., 2003]. Однако данные об особенностях дифференцировки различных популяций Т-хелперов у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности достаточно противоречивы [Панова И.А., 2007; Посисее-ва Л.В. с соавт., 2008; ЬагевяоШ-БегуМе Е. е1 а1., 2010; МПсо Е. й а1., 2008; Тог-^аёге М. е! а1. 2011], а процесс формирования клеток памяти не изучался. Практически полностью отсутствуют исследования характера иммунных реакций у беременных женщин с хронической формой артериальной гипертензии.

Изучение процессов дифференцировки Т-хелперов и формирования различных пулов клеток памяти на системном и локальном уровнях позволяет уточнить механизмы, определяющие развитие гипертензивных расстройств и протеинурии во время беременности.

Цель исследования: на основании определения особенностей дифференцировки и продукции цитокинов Т-хелперами на системном и локальном уровнях у женщин с гипертензивными расстройствами и протеинурией во время беременности установить новые иммунные механизмы развития данной акушерской патологии, на основании чего разработать способ дифференциальной диагностики артериальной гипертензии у беременных.

Задачи исследования:

1. Дать оценку состояния репродуктивного и соматического здоровья, уровня инфицированности, характера течения беременности и родов, состояния новорожденного женщин с гипертензивными расстройствами при беременности, на основании чего определить медико-биологические факторы риска развития данных осложнений беременности.

2. Установить особенности дифференцировки СБ4 + лимфоцитов и формирования клеток памяти периферической крови, децидуальной оболочки у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности.

3. Выявить закономерности изменений в соотношении Т-хелперов 1, 2 и 3 типов на системном и локальных уровнях у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности.

4. Разработать способ дифференциальной диагностики артериальной ги-пертензии у беременных на основании изучения особенности дифференцировки СБ4+ лимфоцитов и формирования клеток памяти периферической крови.

Научная новизна исследования:

В современных условиях получены новые теоретические данные о ранжировании факторов риска развития гипертензивных расстройств и протеину-рии в 26-36 недель беременности: наиболее значимыми факторами риска являются ожирение, гипертензивные расстройства при предыдущей беременности, пиелонефрит и его обострение при настоящей беременности.

Определена закономерность изменения содержания наивных клеток в популяции Т-хелперов при развитии гестационных гипертензивных расстройств, которая выражается в повышении их уровня в периферической крови при гес-тационной артериальной гипертензии, преэклампсии средней степени тяжести и при хронической артериальной гипертензии с присоединившейся преэклам-псией, в децидуальной оболочке плаценты при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии.

Впервые установлены особенности дифференцировки центральных, пре-терминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти в популяции Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных. Показано, что в периферической крови при всех гипертензивных расстройствах при беременности дифференцировка клеток памяти в популяции Т-хелперов проходит до терминального этапа, а в децидуальной оболочке плаценты ограничивается формированием пула центральных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии средней степени тяжести.

Впервые показано, что основной закономерностью в дифференцировке Thl, Th2, Th3 клеток в популяции Т-хелперов при гестационных гипертензивных расстройствах является преобладание содержания IL-6+ Th2 лимфоцитов в периферической крови и в децидуальной оболочке плаценты.

Практическая значимость работы:

В клиническую практику предложен способ дифференциальной диагностики артериальной гипертензии у беременных на основании определения в периферической крови относительного содержания CD45RA-CD62L+ клеток в общей популяции CD4+ лимфоцитов у женщин с артериальной гипертензией в III триметре беременности.

Для оценки влияния инфекционной нагрузки на показатели иммунного статуса предложен новый критерий - суммарный показатель интенсивности инфекционного процесса, основанный на системе бальной оценке маркеров инфекционного процесса по данным ИФА по степени выраженности продукции специфических антител.

Положения, выносимые на защиту:

В основе развития воспалительных и аутоиммунных реакций, приводящих к развитию гестационных гипертензивных расстройств, лежит процесс усиления гомеостатической дифференцировки наивных Т-хелперов и активации ТЪ2 иммунных реакций с формированием терминально-

дифференцированных клеток памяти на системном уровне и центральных клеток памяти - на локальном уровне.

Показатель относительного содержания CD45RA-CD62L+ клеток в общей популяции CD4+ лимфоцитов в периферической крови женщин с артериальной гипертензией в III триметре беременности служит критерием для дифференциальной диагностики генеза артериальной гипертензии.

Внедрение результатов в практику: Разработанный новый способ определения генеза артериальной гипертензии у беременных в III триметре прошел предрегистрационное испытание в акушерской клинике Федерального государственного бюджетного учреждения "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова".

Апробация работы: Основные результаты исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010г.); VIII конференции иммунологов "Урала (Сыктывкар, 2010г.); конференции «Клиническая иммунология и иммуногенетика -междисциплинарные проблемы» (Ташкент, 2010г.); 4 Всероссийской конференции «Иммунология репродукции» (Пермь, 2011г.); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011г.), научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ "ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова" Минздравсоцразвития России (Иваново, 2012г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 в рецензируемых журналах, включенных в перечень журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие автора: Диссертационная работа представляет собой самостоятельный труд автора. Автором лично проводился забор материала для диагностических исследований, динамическое наблюдение за пациентами, прослежены исходы беременности у обследованных, заполнялись индивидуальные

карты наблюдений, производилась статистико-математическая обработка полученных данных и написание глав диссертации.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации, список литературы, включающий 268 источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования:

Работа выполнена на базе Федерального государственного бюджетного учреждения "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор д.м.н. А.И. Малышкина). Отбор пациенток осуществлялся на базе ФГБУ "Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова" Минздравсоцразвития России (отделения патологии беременных, родовые блоки акушерской клиники), 2-ой и 9-ой женских консультаций г. Иванова. Лабораторные исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии (зав. лаб. д.м.н., профессор Н.Ю. Сотникова).

Основную группу составили 183 беременных женщины в сроке 26-36 недель с гипертензивными расстройствами и протеинурией. В зависимости от выраженности клинических проявлений группа была разделена на три подгруппы: в 1 подгруппу вошли 33 женщины с гестационной артериальной гипер-тензией без значительной протеинурии (уровень АД более 140/90 мм. рт. ст., но менее 160/110 мм. рт. ст.; суточная протеинурия менее 0,3 г/сут.); во 2 подгруппу - 50 женщин с преэклампсией средней степени тяжести (уровень АД более 140/90 мм. рт. ст., но менее 160/110 мм. рт. ст.; суточная протеинурия более 0,3, но менее 5,0 г/сут.); в 3 подгруппу - 50 женщин с тяжелой преэклампсией (уровень АД 160/110 мм. рт. ст. и более, суточная протеинурия более 5,0 г/сут.); в 4

подгруппу - 50 женщин с хронической артериальной гипертензией с присоединившейся протеинурией.

Контрольную группу составили 50 женщин с неосложненным течением беременности. Группа характеризовалась отсутствием гипертензивных расстройств и протеинурии на всех этапах гестации, родов и послеродового периода.

Методы исследования:

Клинические методы (сбор анамнеза, наружное и внутреннее акушерское исследования, полное клинико-лабораторное обследование);

Функциональные методы (ультразвуковое исследование, кардиотокогра-

фия).

Иммунологические методы

Материалом для исследования служили периферическая кровь из локтевой вены и плацента. Мононуклеарные клетки из плацентарных тканей выделяли безферментативным, механическим методом. Фракцию лимфоцитов из периферической крови и лейкоцитарного инфильтрата децидуальной оболочки плаценты выделяли методом скоростного центрифугирования в градиенте плотности фиколл-урографина (d-1,078).

Исследование популяционного состава CD4+ лимфоцитов производили методом трехцветной проточной цитофлюориметрии на приборе FACScan (Becton Dickinson, США). В CD4+ лимфоцитарном гейте определяли относительное содержание: наивных клеток (Tn, CD45RA+CD62L+); центральных (Теш, CD45RA-CD62L+), претерминально-дифференцированных (Теш, CD45RA-CD62L-), терминально-дифференцированных (Temra, CD45RA+ CD62L-) клеток памяти; Т-хелперов 1 типа (Thl, IFNy+), Т-хелперов 2 типа (Th2, IL-4+ и IL-6+), Т-хелперов 3 типа (Th3, TGFP1+CD25-).

В работе использовали моноклональные антитела анти-СМ РС5, CD45RA РЕ CD62L FITC, IFNy РЕ, IL-4 РЕ, IL-6 РЕ (Beckman Coulter, США); анти-СШ FITC, CD25 FITC (ООО «Сорбент», Россия); анти-TGFpi РС5 (R&D Systems, США). В

каждом образце анализировали не менее 10000 клеток. Анализ результатов проводили в программе "Cell Quest Pro".

В сыворотке периферической крови исследовали содержание специфических антител (AT) к возбудителям урогенитальных инфекций. Методом ИФА определяли: наличие IgM AT к вирусу простого герпеса 1,2 типов, цитомегало-вирусу, токсоплазме гондии, хламидии трахоматис и IgA к микоплазме хоми-нис и уреаплазме уреалитикум; уровень и авидность IgG к вирусу простого герпеса 1,2 типов, цитомегаловирусу; содержание и титр IgG к хламидии трахома-тис, микоплазме хоминис, уреаплазме уреалитикум. В работе использовали тест-системы ЗАО «Векгор-Бест». Результаты регистрировались на микропланшетном ридере Multiscan EX Labsystems (Финляндия).

Математическая обработка полученных результатов исследования проводилась по общепринятым методам вариационной статистики после проверки рядов данных на нормальность распределения. Описание выборки производилось с помощью подсчета медианы (Me) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25-С75)- Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивалась по непараметрическому критерию U (Манна-Уитни) и по t-критерию. Статистический анализ осуществляли в пакете прикладных лицензионных программ "Statistica 6.О.", "Microsoft Office 2007", "Open Epi", "MedCalc".

Результаты исследования и их обсуждение:

Возраст обследованных женщин колебался от 16 до 40 лет. Группы практически не отличались по среднему возрасту, который составил 27,4±0,79года в контрольной группе и 29,3±0,27 - в основной (р>0,05). При этом средний возраст женщин 3 и 4 подгрупп был достоверно выше по сравнению с женщинами 1 подгруппы и контрольной группой (р<0,05 во всех случаях). Подавляющее большинство женщин основной группы были в возрасте до 25 лет (54,09% против 33,35% в контроле, р<0,05). Следует отметить, что наибольшее количество женщин в возрасте старше 35 лет было в 3 (36,0% против 12,0%; скорректиро-

ванное ОШ 4,1; 95% ДИ 1,47-11,55, р<0,01) и 4 подгруппах (34,0% против 12,0%; скорректированное ОШ 3,8; 95% ДИ 1,3-10,6, р<0,05). Полученные результаты совпадают с данными других авторов, свидетельствующими о том, что женщины в возрасте старше 30 лет составляют группу повышенного риска на развитие гипертензивных расстройств и протеинурии при беременности, особенно тяжелых форм [Duckitt К.,2005 ].

При проведении ретроспективной оценки гинекологического анамнеза выявлено, что воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе у женщин основной группы встречались достоверно чаще по сравнению с контрольной (32,8% против 8,0%; скорректированное ОШ 5,61; 95% ДИ 1.9-16,31, р<0,01), что по данным литературы также является фактором риска развития гипертензивных расстройств и протеинурии при беременности [Padmini Е„2012.].

Гипертензивные расстройства при предыдущей беременности достоверно чаще отмечены у женщин основной группы (р<0,01). Полученные результаты совпадают с данными других авторов, свидетельствующими о том, что беременные с осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом, наличием гестоза в предыдущей беременности составляют группу повышенного риска на развитие преэклампсии [Василенко JI.B., 1999; Шалина Р.И., 2002; Нурутдино-ва P.A., 2006].

Обращает на себя внимание высокая частота экстрагенитальной патологии, выявленной во время беременности. По литературным данным подавляющее большинство соматических заболеваний имеют тенденцию к прогрессиро-ванию во время гестационного процесса и, как правило, ухудшают течение беременности и исход родов [Ветров В.В., 2001]. Среди перенесенных заболеваний и экстрагенитальной патологии в основной группе достоверно чаще отмечены ЗЧМТ (28,96% против 6,0%; скорректированное ОШ 6,4; 95% ДИ 1,921,42, р<0,05), пиелонефрит (25,13% против 4,0%; скорректированное ОШ 8,05; 95% ДИ 1,9-34,5, р<0,02), в том числе хронический (скорректированное ОШ

7,59; 95% ДИ 1,77-32,53, р<0,02), ожирение (скорректированное ОШ 8,85; 95%

ДИ 1,77-66,74, р<0,05), что согласуется с литературными данными о роли экст-рагенитальной патологии в развитии гестоза [Савельева Г.М., 2005; Nomura R.M., 2012]. Развивающиеся на фоне экстрагенитальной патологии, гипертен-зивные расстройства отличаются более выраженным и тяжелым течением и резистентностью к терапии.

В структуре осложнений во время беременности у пациенток основной группы достоверно чаще по сравнению с контролем встречались ранний гестоз (скорректированное ОШ 7,15; 95% ДИ 1,66-30,65, р<0,01), ОРВИ (р<0,05), патология амниона (р<0,02), СЗРП (р<0,01), обострение хронического пиелонефрита (р<0,01).

Анализ исходов беременности у обследованных женщин показал, что в основной группе у 75,5% женщин беременность закончилась преждевременными родами (р<0,01). Средний срок родоразрешения у женщин основной группы составил 36,51 ±0,18 недель, что достоверно ниже по сравнению с аналогичным параметром контрольной группы (р<0,001). Полученные данные о том, что наличие гипертензивных расстройств и протеинурии во время беременности часто приводит к досрочному родоразрешению согласуются с данными литературы о том, что данные состояния являются фактором риска преждевременных родов [Макаров 0.в.,2010, 2011].

Перинатальные патология достоверно чаще встречалась у детей основной группы (р<0,001). В структуре перинатальной патологии во всех подгруппах достоверно чаще диагностированы перинатальные поражения ЦНС гипоксиче-ского генеза (скорректированное ОШ 26,8; 95% ДИ 11,4-62,7, р<0,01); гипокси-чески-геморрагического (65,0% против 2,0%, скорректированное ОШ 16,73; 95% ДИ 6,3-44,26, р<0,01), СЗРП (37,2% против 4,0% скорректированное ОШ 14,2; 95% ДИ 3,34-60,25, р<0,001 ), ВУИ (30,3%, jkO.OOI). Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что наиболее значимыми факторами риска развития тяжелой перинатальной патологии является наличие гипертензивных расстройств и протеинурии во время беременности, особенно тяжелых форм [Girard I. Et al, 2012].

Одной из причин, рассматриваемой в качестве ключевого механизма развития гипертензивных расстройств и протеинурии при беременности, многие авторы считают наличие экзогенной инфекции в репродуктивной системе матери, а также ассоциированный с ней синдром эндогенной интоксикации [Лукина Н.С., 2008; Мание С.С., 2006; Панова И.А., 2006; López-Jaramillo Р. et al., 2008]. Результаты исследований на наличие маркеров инфекции показали, что в основной группе достоверно чаще выявлялись IgA к уреаплазме уреалитикум по сравнению с контролем (17,65% против 5,1% в контрольной группе, р<0,001). Наряду с этим в основной группе отмечалась выраженная тенденция к повышению частоты выявления маркеров активной герпетической (29,4% в основной группе, 22,0% в контрольной группе, р>0,05) и цитомегаловирусной (30,9% в основной группе, 17,0% в контрольной группе, р>0,05) инфекции, а в группе женщин с ПЭ средней степени тяжести маркеры активной цитомегаловирусной инфекции определялись достоверно чаще, чем в контрольной группе (60,00% против 17% в контроле, р<0,05). Эти данные согласуются с мнением многих исследователей о высокой частоте инфицирования женщин при беременности, в частности при наличии гипертензивных расстройств [Сухих Г.Т, 1997; Lopez-Jaramillo Р., 2008].

Принимая во внимание то, что во многих случаях одновременно выявляются антитела к нескольким возбудителям урогенитальных инфекций, при этом титр антител отражает интенсивность иммунного ответа, мы разработали новый критерий (суммарный показатель интенсивности инфекционного процесса). С этой целью был проведен опрос 11 специалистов, которые на основании собственных наблюдений определили значимость различных инфекционных агентов в развитии акушерской и перинатальной патологии в 3 триместре беременности. На основании проведенного исследования была составлена сводная таблица показателя интенсивности инфекции выраженного в баллах. Результаты исследования показали, что в группе женщин с гипертензивными расстройствами и протеинурией при беременности суммарный показатель интенсивности инфекционного процесса был достоверно выше, чем в контрольной группе

(р<0,05). Суммарный показатель интенсивности инфекционного процесса не имел достоверных различий в контрольной группе и в подгруппах женщин с ГАГ без значительной протеинурии (7,1±1,9 р>0,05) и с ХАГ с присоединившейся протеинурией (12,8±2,3 р>0,05). В подгруппах женщин с преэклампсией средней и тяжелой степени этот показатель достоверно превышал значения в контрольной группе (17,3±2,9, р<0,02; 14,5±2,5, р<0,05, соответственно).

Таким образом, риск возникновения гипертензивных расстройств и протеинурии при беременности повышен у женщин с ожирением (в 8,8 раза), имевших гестоз при предыдущей беременности (в 8,5 раза), перенесших пиелонефрит (в 8,09 раз) и имеющих хронический пиелонефрит (в 7,59 раз), перенесших ранний гестоз при настоящей беременности (в 7,15 раз) и имеющих ЗЧМТ (в 6,4 раза) и воспалительные заболевания органов малого таза (в 5,61 раз) и уреаплазменная инфекция (в 4,0 раза). Течение настоящей беременности при всех степенях тяжести гипертензивных расстройств и протеинурии отличается более частым развитием фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода. Отмечено, что для среднетяжелых и тяжелых форм гипертензивных расстройств и протеинурии характерно раннее начало, длительное течение, более выраженная степень клинических проявлений и частое отсутствие эффекта от проводимой терапии. Гипертензивные расстройства у беременных являются фактором риска развития перинатальной патологии у новорожденных.

Выявленные нами факторы риска развития гестационных гипертензивных расстройств, такие как повышенная частота активного инфекционного процесса в настоящей беременности, наличие хронической инфекции, и повышенная частота гипертензивных расстройств при предыдущих беременностях позволили нам предположить, что данная акушерская патология может развиваться на фоне формирования феномена иммунологической памяти.

Процесс формирования пулов клеток памяти осуществляется после контакта с антигеном. При этом формируются 4 пула клеток, характеризующихся различной экспрессией молекул СБ4511А и С062Ц уровнем продукции цито-

кинов [Maldotiado A., et al., 2003; Geginat G. et al., 2003; Romero P. et al., 2007;

Sallusto F. et al., 2004]. Как известно, наивные клетки, не контактировавшие ранее с антигеном, не обладают способностью к выполнению эффекторной функции. После взаимодействия со специфическим антигеном наивные лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки, при этом часть из них приобретают свойства клеток-памяти [Ярилин А.А., 2010; Geginat G. et al., 2003; Maldonado A., et al., 2003; Romero P. et al., 2007; Sallusto F. et al., 2004]. Все клетки памяти способны к пролиферации при непосредственном контакте с антигеном без этапа его презентации дендритными клетками и макрофагами [Van Leeuwen Е.М. et al., 2002]. После непродолжительного контакта с антигеном формируются центральные клетки памяти (Тст), которые могут быстро отвечать на антиген при повторной стимуляции. Часть пула Тст циркулирует в периферической крови, а часть - гибнет при завершении иммунного ответа, уходя в апоп-тоз [Gupta S. et al., 2005]. Тст способны к миграции во вторичные лимфоидные органы и костный мозг, а также осуществляют хоминг через активированный эндотелий в ткани [Unsoeld Н. et al., 2005; Van Leeuwen Е.М. et al., 2002; Zhou Q. et al., 2007]. При более продолжительной антигенной стимуляции формируются - претерминально-дифференцированные (Тет) и терминально-дифференци-рованные (Temra) клетки памяти, которые также способны развивать эффекторные реакции без длительного процесса. Отличительной чертой Temra является способность к наиболее мощной продукции цитокинов [Maído-nado A. et al., 2003; Baars Р.А. et al., 2000] и устойчивость к апоптозу [Gupta S. et al., 2005]. Эти клетки сохраняются на протяжении всей жизни [Geginat G. et al., 2003; Tomiyama H. et al., 2002; Romero P. et al., 2007].

Проведенные нами исследования показали, что в основной группе по сравнению с показателями в контрольной группе в популяции периферических Т-хелперов отмечалось достоверное снижение уровня Тст (29,22±1,07% в основной группе, 34,43±1,19% в контрольной группе, р<0,01) и повышение содержания Temra (5,08±0,57 в основной группе и 1.95±0,29% в контрольной группе, р<0,001). Содержание Тп и Тет клеток в популяции периферических

CD4+ лимфоцитов в основной и контрольной группах не имело достоверных различий (р>0,05 в обоих случаях).

Исследуя содержание наивных клеток в популяции периферических Т-хелперов в группах женщин с различными гипертензивными расстройствами мы установили, что при ГАГ без значительной протеинурии и ПЭ средней степени тяжести их содержание повышалось по сравнению с показателями женщин контрольной группы (48,19±3,73% в группе ГАГ без значительной протеинурии, 47,19±3,73% в группе ПЭ средней степени тяжести, 47,95±3,82% в контрольной группе, р<0,05 в обоих случаях). В группе с ХАГ с присоединившейся протеинурией отмечалось повышение уровня наивных Т-хелперов по сравнению с показателями женщин с ХАГ (31,53±2,36% в группе с ХАГ с присоединившейся протеинурией и 20,88±3,28 в группе женщин с ХАГ, р<0,001 соответственно).

То есть при гестационных гипертензивных расстройствах происходило усиление пролиферации наивных Т-хелперов, вероятно в результате их поли-клональной стимуляции. В качестве триггеров этого процесса могли выступать неспецифические бактериальные мутагены (бактериальные эндотоксины), суперантигены (экзотоксины, вирусные суперантигены), и/или антигены плода. Так при преэклампсии было отмечено повышение уровня свободной фетальной ДНК и микрочастиц синцитиотрофобласта в материнском кровотоке [Germain S.J., 2007; Rusterholz С. et al., 2011], в результате нарушения плацентарного барьера [Lau Lau T..W. et al., 2002]. Возможно, избыточный уровень плодовых АГ вызывает нарушение естественной экстратимической дифференцировки и способствует формированию большого пула наивных Т-лимфоцитов, способных распознавать АГ плода как «чужие».

При исследовании содержания клеток памяти в популяции периферических Т-хелперов у беременных женщин с различными проявлениями гипертензивных расстройств, было выявлено достоверное снижение центральных клеток памяти в группах с ГАГ без значительной протеинурии (20,11±1,59%), с преэк-лампсией средней (27,16±2,54%) и тяжелой степени (30,32±1,65%) по сравне-

1б

нию с показателями контрольной группы (р<0,001, р<0,02 и р<0,05, соответственно) и в группе с ХАГ с присоединившейся протеинурией по сравнению с показателями женщин с ХАГ (34,31± 1,40% и 40,20±2,21% соответственно, р<0,05).

Во всех группах женщин с гестационными гипертензивными расстройствами отмечался рост пула терминально-дифференцированных лимфоцитов по сравнению с показателями контрольной группы (1,95±0,29%): в группе с ГАГ без значительной протеинурии до 7,27±1,48% (р<0,01), в группе с преэклам-псией средней тяжести до 5,22±1,25% (р<0,05), в группе с тяжелой преэклам-псией - до 4,60±1,21% (р<0,05), в группе с ХАГ с присоединившейся протеинурией-до 4,21±0,78% (р<0,02).

Таким образом, при всех проявлениях гестационной гипертензии в периферической крови женщин формируются клетки памяти, находящиеся на конечных этапах дифференцировки, что свидетельствует о большой продолжительности воздействия антигенного стимула. По нашим данным этому могли способствовать: перенесенные ОРВИ в 1 триместре беременности; обострение во время беременности хронического пиелонефрита; наличие активной уроге-нитальной инфекции; чрезмерная стимуляция антигенами плодового происхождения.

Результаты проведенного исследования показали, что характер дифференцировки Т-хелперов позволял определить генез артериальной гипертензии. У женщин с ХАГ в популяции периферических Т-хелперов уровень наивных клеток был достоверно ниже (р<0,001), чем при гестационной АГ, а содержание центральных и претерминально-дифференцированных клеток памяти - выше (р<0,05 и р<0,01 соответственно). Максимально выраженные различия отмечались в содержании центральных клеток памяти.

На основании этого нами был разработан способ определения генеза артериальной гипертензии у беременных. Способ основан на определении процентного содержания центральных клеток памяти с фенотипом СВ4511А-СБ62Ь+ в популяции Т-хелперов. При их содержании равном или меньшем

29% диагностируют гестационную артериальную гипертензию, при значениях больших 29% диагностируют хроническую артериальную гипертензию с точностью 86,60%. Способ прошел предрегистрационные испытания в акушерской клинике ФГБУ «Ив НИИ МиД имени В.Н.Городкова» Минздравсоцразвития России.

На локальном уровне характер дифференцировки Т-хелперов имел свои особенности. Как и в периферической крови, в группах женщин с ГАГ без значительной протеинурии, преэклапсией средней и тяжелой степени по сравнению с контрольной группой отмечалось повышение содержания наивных клеток в популяции децидуальных Т-хелперов (26,40±1,12% в группе с ГАГ без значительной протеинурии (р<0,05), 22,00±1,12% в группе с преэклампсией средней степени (р<0,05), 28,43±1,94% в группе с тяжелой преэклампсией ( р<0,001) против 18,18±1,04% в контрольной группе).

При исследовании содержания клеток памяти в популяции децидуальных Т-хелперов было выявлено достоверное повышение уровня центральных клеток памяти в группах с ГАГ без значительной протеинурии (21,98±2,19%) и с преэклампсией средней степени тяжести (37,22±4,45%) по сравнению с показателями в контрольной группе (15,47±1,47%) (р<0,05, р<0,01 соответственно). Кроме того, в популяции децидуальных СБ4+ лимфоцитов отмечалось снижение содержания претерминально-дифференцированных клеток памяти при ГАГ без значительной протеинурии (40,35±3,41%), преэклампсии средней. (33,67±3,95%) и тяжелой степени (43,74±4,61%) по сравнению с контролем (58,2±2,0%) (р<0,001 р<0,001, р<0,02 соответственно). В группе с ХАГ с присоединившейся протеинурией показатели содержания клеток памяти в популяции децидуальных Т-хелперов не отличались от показателей в контрольной группе.

Таким образом, на локальном уровне при гестационной гипертензии в отличие от системного уровня возрастало содержание клеток памяти, которые формируются при непродолжительном контакте с антигеном.

Как показали наши исследования развитие гипертензивных расстройств при беременности сопровождались изменением баланса в соотношении Т-хелперов 1, 2 и 3 типов. Анализ данных показал, что основной группе по сравнению с показателями контроля в популяции периферических Т-хелперов достоверно повышался уровень Т-хелперов 1 типа, продуцирующих IFNy (15,24±1,01% в основной группе и 11,91±0,91% в контрольной группе р<0,05), и Т-хелперов 2 типа, продуцирующих IL-4 (15,02±0,76% в основной группе и 11,19±0,77% в контрольной группе р<0,001) и IL-6 (18,41±0,99% в основной группе и 12,84±1,09% в контрольной группе;р<0,001).

Однако эти изменения имели различную степень выраженности в зависимости от характера гипертензивных расстройств. Так в группе с ГАГ без значительной протеинурии в популяции периферических Т-хелперов достоверно повышалось содержание IFNy+ Thl (16,32±1,92%, р<0,05), IL-4+ (18,38±2,01%, р<0,01) и IL-6+Th2 (16,57±1,27%, р<0,05); при ПЭ средней степени тяжести повышался уровень IL-4+ (16,70±0,99%) и IL-6+Th2 (18,93±1,96%), (р<0,001 и р<0,02, соответственно). В популяции CD4+ лимфоцитов в периферической крови женщин с тяжелой преэклампсией отмечалось только достоверное повышение уровня IL-6+ клеток (23,81±2,86%, р<0,02). Во всех исследуемых группах отсутствовали достоверные изменения в содержании Т-хелперов 3 типа.

Учитывая тот факт, что интерлейкин-4 может проявлять противовоспалительную активность [Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Ярилин A.A., 2010], способен подавлять синтез макрофагами IL-1, TNFa, IL-6 и других про-воспалительных цитокинов, тем самым, ограничивая развитие воспалительной реакции [Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008], вероятно, повышение уровня IL-4-позитивных Т-хелперов при легкой и средней степени патологии могло ограничивать утяжеление гестоза.

Анализ показателей относительного содержания Т-хелперов 1, 2, 3 типа в популяции CD4+ лимфоцитов в децидуальной оболочке плаценты женщин выявил достоверное повышение содержание Т-хелперов 2 типа, продуцирующих

IL-6, во всех группах женщин с гестационными гипертензивными расстройствами по сравнению с контрольными данными (28,30±2,75% в группе с ГАГ без значительной протеинурии, 31,97±4,33% в группе с преэклампсией средней степени тяжести, 32,13±3,27% в группе с тяжелой преэклампсией, 27,21±2,47% в фуппе с ХАТ с присоединившейся протеинурией (р<0,05, р<0,05 р<0,01 и р<0,05 соответственно).

Таким образом, при гестационной гипертензии и в периферической крови и в плаценте на первый план выходят Т-хелперы 2 типа, продуцирующие IL-6, который является маркером аутоиммунных и воспалительных реакций [Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Ярилин A.A., 2010]. Усиление продукции IL-6 отмечается при длительной стимуляции иммунной системы, когда процесс переходит в хроническую стадию [Назаров П.Г., 2001; Кетлинский С.А., 2008]. Вероятно, значительный вклад в повышение продукции IL-6 Т-хелперами при гестационной гипертензии вносят Temra на системном уровне и Теш на локальном уровне, так как эти популяции способны к высокому уровню синтеза цито-кинов.

Полученные результаты хорошо согласуются с исследованиями в которых показано, что при гипертензивных расстройствах у беремнных развиваются воспалительные [Ветров В.В. Бутаев Г.К., 2000] и аутоиммунные реакции [Беньяминова А.Б., 2006; Van den Boogaard Е. et al„ 2011; Abou-Nassar К. et al., 2011].

Интерлейкин-6 является основным фактором пролиферации активированных антигеном B-клеток, в том числе В1-лимфоцитов, вырабатывающих ау-тоантитела [Ярилин A.A., 2010]. В настоящее время большинство авторов связывают проявления гипертензивных расстройств с активацией основного рецептора ангиотензина аутоантителами [Wenzel К. et al., 2011; Zhou С.С. et al„ 2011; Parrish M.R. et al., 2011], что определяет патофизиологическую картину преэклампсии - развитие гипертензии, протеинурии, эндотелиоза [Dechend R. et al., 2006; Stepan H. et al., 2006]. Кроме того, показано, что IL-6 непосредственно воздействуя на этот рецептор, может усиливать эффекты ангиотензина П

в воспалении сосудов, вазоконстрикции и гипертензии [Wassmann S. et al., 2004; Lee D.L. et al., 2006].

Суммируя полученные нами данные, можно предположить следующий механизм участия Т-хелперов в развитии гипертензивных расстройств при беременности. Длительная антигенная стимуляция инфекционными агентами и/или антигенами плода приводит к усилению поликлональной стимуляции Т-хелперов и активации Th2 типа, продуцирующих IL-6 с развитием воспалительных и аутоиммунных реакций. При этом продуцируются аутоантитела, стимулирующие ренин-ангиотензиновую систему, что приводит к развитию гипертензивных расстройств. Кроме того, в популяции периферических Т-хелперов формируются длительно живущие клетки памяти, которые при последующей беременности в результате рестимуляции могут способствовать развитию гестационной гипертензии.

Выводы:

1 .Медико-биологическими факторами риска, влияющими на развитие гипертензивных расстройств при беременности являются ожирение (0111=8,85), гипертензивные нарушения при предыдущей беременности (0111=8,5), пиелонефрит (0111=8,05) и его обострение при беременности (0111=7,59), ранний гес-тоз (ОШ=7,15); закрытая черепно-мозговая травма в анамнезе (ОШ=6,4), воспалительные заболевания органов малого таза (0111=5,61), активная уреаплазмен-ная инфекция при беременности (01И=4,0).

2. В периферической крови и в децидуальной оболочке плаценты при гес-тационных гипертензивных расстройствах изменяется уровень наивных Т-хелперов, что проявляется повышением их содержания: в децидуальной оболочке плаценты при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии по сравнению с контрольной группой; в периферической крови - при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии средней степени по сравнению с контрольной группой, при хронической артериальной гипертензии с присоединившейся преэклампсией - относительно показателей женщин с хронической артериальной гипертензией.

3. Развитие гестационных гипертензивных расстройств сопровождается изменением характера дифференцировки клеток памяти в популяции Т-хелперов. В популяции периферических Т-хелперов: повышается содержание терминально-дифференцированных клеток памяти при всех видах гипертензивных состояний при беременности; снижается уровень центральных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии относительно группы контроля, а при хронической артериальной гипертензии с присоединившейся преэклампсией - относительно хронической артериальной гипертензии. В децидуальной оболочке плаценты в популяции Т-хелперов снижается уровень претерминально-дифференцированных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии, повышается содержание центральных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии средней степени тяжести по сравнению с показателями контрольной группы.

4. В популяции Т-хелперов в периферической крови при гестационной артериальной гипертензии повышается содержание 1Шу+, 1Ь-4+ и 1Ь-6+ клеток, при преэклампсии средней степени тяжести 1Ь-4+ и 1Ь-6+ клеток, при тяжелой преэклампсии 1Ь-6+ клеток; в децидуальной оболочке плаценты при всех видах гипертензивных состояний при беременности повышается содержание ГЬ-6+ клеток по сравнению с показателями контрольной группы.

5. Показатели содержания центральных клеток памяти в популяции периферических СБ4+лимфоцитов в 28-36 недель гестации позволяют дифференцированно диагностировать хроническую артериальную гипертензию при значениях равных и больших 29%, и гестационную артериальную гипертензию при значениях меньших 29% с точностью 86,6%.

Практические рекомендации:

1. В группу риска на развитие гипертензивных расстройств и протеину-рии при беременности следует относить женщин, страдающих ожирением, хроническим пиелонефритом, имеющих гестоз при предыдущей беременности, воспалительные заболевания гениталий и закрытую черепно-мозговую травму в

анамнезе, с активной уреаплазменной инфекцией и перенесших ранний гестоз во время беременности.

2. Для дифференциальной диагностики артериальной гипертензии при беременности в III триместре следует определять в периферической крови женщин относительное содержание CD45RA-CD62L+ клеток в общей популяции CD4+ лимфоцитов. При значении этого показателя равного или менее 29% диагностируют гестационную артериальную гипертензию, при значении более 29% диагностируют хроническую артериальную гипертензию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

Публикации в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ:

1. Лазарева Ю.Ю., Гасанова Д.Д. Характер дифференцировки периферических Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов при гестозе // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 162-163.

2. Лазарева Ю.Ю., Гасанова Д.Д. Дифференцировка Т-клеток памяти при гестозе// Российский иммунологический журнал. - 2010,- Т. 4(13), №4. - С. 405.

3. Панова И.А., Кудряшова A.B., Гасанова Д.Д. Характеристика популяций децидуапьных Т-хелперов у женщин с гестозом при своевременных и преждевременных родах // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. -С. 435-436.

4. Кудряшова A.B., Гасанова Д.Д. Дифференцировка клеток памяти в популяции Т-хелперов при вызванной беременностью гипертензии // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. - 2011. -№2/1(35). - С. 40-41

Публикации в журналах, сборниках, материалах конференций и тезисы докладов:

1. Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Лазарева Ю.Ю., Гасанова Д.Д., Панова И.А. Особенности дифференцировки периферических т-лимфоцитов при неосложненной беременности, гестозе и синдроме задержки роста плода // Jurnali nazariy va klinik tibbiyot (Журнал теоретической и клинической медицины, Узбекистан). - 2010. - № 5. - С. 92-95.

2. Кудряшова A.B., Гасанова Д.Д., Панова И.А. Изменения дифференци-ровки и формирование клеток памяти в популяции периферических т-хелперов при гестозе // От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям: тезисы конференции. - СПб., 2010 -С. 42-43.

3. Гасанова Д.Д., Кудряшова A.B., Панова И.А. Характеристики дифферен-цировки и активации периферических Т-хелперов при гестозе // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2012 - С 48-49.

4. Лазарева Ю.Ю., Гасанова Д.Д., Сотникова Н.Ю., Панова И.А. Особенности дифференцировки Т-лимфоцитов при гестозе // Репродуктивное здоровье нового поколения: сборник научных трудов / под ред. А.И. Ма-лышкиной. - Иваново: ОАО «Изд-во «Иваново», 2010. - С. 225-228.

5. Кудряшова A.B., Сотникова Н.Ю., Панова И.А., Лазарева Ю.Ю., Гасанова Д.Д. Внутриклеточная продукция цитокинов цитотоксическими Т-лимфоцитами и Т-хелперами при гестозе II Актуальш питания пед!'атрп, акушерства та гшекологн. - 2011. - № 1. - С. 196-198.

6. Кудряшова A.B., Панова И.А., Гасанова Д.Д. Дифференцировка периферических CD4+ лимфоцитов при неосложненной беременности, гестаци-онной артериальной гипертензии и преэклампсии // VI Международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса (г. Москва, 17-20 января 2012 г.) // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. — M 2012.-С. 72-73.

ГАСАНОВА ДЖАНЕТ ДЯМУРОВНА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.05.2012. Формат 60x84 1/16.

Усл. печ. л. 1,39. Тираж 100 экз. Заказ №_.

Отпечатано в УИУНЛ ИГЭУ

153003, г. Иваново, ул. Рабфаковская, д. 34 Тел. (4932) 269-879

Оглавление диссертации Гасанова, Джанет Дямуровна :: 2012 :: Иваново

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гипертензивные расстройства при беременности: факторы риска, теории патогенеза, дифференциальная диагностика

1.2. Особенности функционального состояния Т-хелперов при гестационных гипертензивных расстройствах

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация и объем исследований

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ

ЖЕНЩИН

ГЛАВА 4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КЛЕТОК-ПАМЯТИ В ПОПУЛЯЦИИ СВ4+ ЛИМФОЦИТОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ПЛАЦЕНТЕ У БЕРЕМЕННЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1. Характеристика дифференцировки С04+ лимфоцитов и формирование клеток-памяти в периферической крови у беременных с гипертензивными расстройствами при беременности

4.2. Характеристика дифференцировки СБ4+ лимфоцитов и формирование клеток-памяти в децидуальной оболочке плаценты у беременных с гестационными гипертензивными расстройствами

ГЛАВА 5. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ПЛАЦЕНТЕ У БЕРЕМЕННЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

5.1. Характеристика дифференцировки ТЫ, ТИ2, ТЬЗ лимфоцитов в периферической крови у беременных с гипертензивными расстройствами при беременности

5.2. Характеристика дифференцировки ТЫ, ТЪ2, ТЬЗ лимфоцитов в децидуальной оболочке плаценты у беременных с гипертензивными расстройствами при беременности

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Гасанова, Джанет Дямуровна, автореферат

Актуальность проблемы.

Гипертензивные расстройства и протеинурия является актуальной проблемой акушерства, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной патологии [89,39.40]. Частота данной патологии составляет от 8% до 42% [74,33,39]. История акушерства за последние 50 лет демонстрирует неуклонное снижение материнской и перинатальной смертности уменьшения инфекционных, тромбоэмболических и травматических осложнений. Однако доля заболеваемости и смертности, обусловленная гипертоническими расстройствами, постоянно растет, становясь наиболее значимой проблемой патологии беременности [40]. Несмотря на постоянное внимание к данной проблеме во всем мире, вопросы этиологии гестоза, и механизмы развития гипертензивных процессов остаются спорными. В последнее время большое внимание уделяется роли иммунной системы в патогенезе гипертензивных расстройств и протиенурии при беременности [300,191]. Исследованиями прошлых лет было показано, что при гестозе развитие иммунного ответа сопровождается формированием пулов клеток памяти, способных отвечать быстрым созреванием и выполнением эффекторных функций [86]. Формирование эффекторных клеток памяти авторы связывают с усилением проницаемости плаценты для антигенов плодового происхождения. Однако эти изменения были описаны только для пула цитотоксических Т-лимфоцитов [35,36] и практически не исследованы в популяции СБ4+ лимфоцитов. Маркерами дифференцировки клеток памяти являются, экспрессируемые на их поверхности различные изоформы молекулы СЭ45, а также СЭ62Ь и ССЯ7 [137,156,208]. \Vilczynski с соавт. (2003) показали, что при преэклампсии возрастает пул С04+С04511А+ лимфоцитов, в то время как Панова И.А. (2007) отмечала снижение уровня СБ4+С045КА+ клеток у женщин с гестозом и в периферической крови, и в лейкоцитарном инфильтрате децидуальной оболочки плаценты. Характер экспрессии СБ62Ь и ССЯ7 молекул СБ4+ лимфоцитами при гипертензивных расстройствах во время беременности остается не исследованным.

Известно, что популяция С04+ клеток обладает уникальными способностями регулировать направленность реакций адаптивного иммунитета. Однако данные о содержании общей популяции Т-хелперов при гипертензивных расстройствах и протеинурии, приводимые различными авторами, достаточно противоречивы [22,289,205,181,286]. Некоторые исследователи отмечали преобладание при гестозе ТЫ клеток [251,300], другие - СБ4+ИЛ-4+ лимфоцитов [62] или не выявляли различий в соотношении ТЫ/ТЪ2 у женщин с неосложненным течением беременности и при гипертензивных расстройствах при гестации [273]. Кроме того, остается не исследованным вопрос о характере изменений уровня ТЪЗ (С04+Т0РР) лимфоцитов, играющих важную роль в поддержании иммунологического гомеостаза во время беременности [161,109].

Изучение процессов дифференцировки Т-хелперов и формирования различных пулов клеток памяти на системном и локальном уровнях позволит уточнить механизмы, определяющие развитие гипертензивных расстройств и протеинурии при гестации, и разработать новые критерии дифференциальной диагностики артериальной гипертензии во время беременности.

Цель исследования: на основании определения особенностей дифференцировки и продукции цитокинов Т-хелперами на системном и локальном уровнях у женщин с гипертензивными расстройствами и протеинурией во время беременности установить новые иммунные механизмы развития данной акушерской патологии, на основании чего разработать способ определения генеза артериальной гипертензии.

Задачи:

4. Разработать способ дифференциальной диагностики артериальной гипертензии у беременных на основании изучения особенности дифференцировки СЭ4+ лимфоцитов и формирования клеток памяти периферической крови.

Научная новизна исследования:

В современных условиях получены новые теоретические данные о ранжировании факторов риска развития гипертензивных расстройств и протеинурии в 28-36 недель беременности: наиболее значимыми факторами риска являются ожирение, гестоз при предыдущей беременности, пиелонефрит и его обострение при беременности.

Определена закономерность изменения содержания наивных клеток в популяции Т-хелперов при развитии гестационных гипертензивных расстройств, которая выражается в повышении их уровня в периферической крови при гестационной артериальной гипертензии, преэклампсии средней степени тяжести и при хронической артериальной гипертензии с присоединившейся преэклампсией, в децидуальной оболочке плаценты при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии.

Впервые установлены особенности дифференцировки центральных, претерминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти в популяции Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных. Показано, что в периферической крови при всех гипертензивных расстройствах при беременности дифференцировка клеток памяти в популяции Т-хелперов проходит до терминального этапа, а в децидуальной оболочке плаценты ограничивается формированием пула центральных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии средней степени тяжести.

Впервые показано, что основной закономерностью в дифференцировке ТЫ, ТЬ2, ТЬЗ клеток в популяции Т-хелперов при гестационных гипертензивных расстройствах является преобладание содержания 1Ь-6+ ТЫ лимфоцитов в периферической крови и в децидуальной оболочке плаценты.

Практическая значимость:

В клиническую практику предложен способ определения генеза артериальной гипертензии у беременных на основании определения в периферической крови относительного содержания СВ45КА-СБ62Ь+ клеток в общей популяции СБ4+ лимфоцитов у женщин с артериальной гипертензией в III триметре беременности.

Положения, выносимые на защиту:

Апробация работы: Основные результаты исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010г.); VIII конференции иммунологов Урала (Сыктывкар, 2010г.); конференции «Клиническая иммунология и иммуногенетика - междисциплинарные проблемы» (Ташкент, 2010г.); 4 Всероссийской конференции «Иммунология репродукции» (Пермь, 2011г.); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011г.), научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ "ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова" Минздравсоцразвития России (Иваново, 2012г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцировка и функциональная активность Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных"

Выводы:

1 .Медико-биологическими факторами риска, влияющими на развитие гипертензивных расстройств при беременности являются ожирение (ОШ=8,85), гипертензивные нарушения при предыдущей беременности (0111=8,5), пиелонефрит (0111=8,05) и его обострение при беременности (0111=7,59), ранний гестоз (ОШ=7,15); закрытая черепно-мозговая травма в анамнезе (0111=6,4), воспалительные заболевания органов малого таза (0111=5,61), активная уреаплазменная инфекция при беременности (0111=4,0).

2. В периферической крови и в децидуальной оболочке плаценты при гестационных гипертензивных расстройствах изменяется уровень наивных Т-хелперов, что проявляется повышением их содержания: в децидуальной оболочке плаценты при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии по сравнению с контрольной группой; в периферической крови - при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии средней степени по сравнению с контрольной группой, при хронической артериальной гипертензии с присоединившейся преэклампсией относительно показателей женщин с хронической артериальной гипертензией.

3. Развитие гестационных гипертензивных расстройств сопровождается изменением характера дифференцировки клеток памяти в популяции Т-хелперов. В популяции периферических Т-хелперов: повышается содержание терминально-дифференцированных клеток памяти при всех видах гипертензивных состояний при беременности; снижается уровень центральных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии относительно группы контроля, а при хронической артериальной гипертензии с присоединившейся преэклампсией относительно хронической артериальной гипертензии. В децидуальной оболочке плаценты в популяции Т-хелперов снижается уровень претерминально-дифференцированных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии, повышается содержание центральных клеток памяти при гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии средней степени тяжести по сравнению с показателями контрольной группы.

4. В популяции Т-хелперов в периферической крови при гестационной артериальной гипертензии повышается содержание 1Ь-4+ и 1Ь-6+ клеток, при преэклампсии средней степени тяжести 1Ь-4+ и 1Ь-6+ клеток, при тяжелой преэклампсии 1Ь-6+ клеток; в децидуальной оболочке плаценты при всех видах гипертензивных состояний при беременности повышается содержание 1Ь-6+ клеток по сравнению с показателями контрольной группы.

5. Показатели содержания центральных клеток памяти в популяции периферических СЭ4+ лимфоцитов в 28-36 недель гестации позволяют дифференцированно диагностировать хроническую артериальную гипертензию при значениях равных и больших 29%, и гестационную артериальную гипертензию при значениях меньших 29% с точностью 86,6%.

Практические рекомендации:

1. В группу риска на развитие гипертензивных расстройств и протеинурии при беременности следует относить женщин, страдающих ожирением, хроническим пиелонефритом, имеющих гестоз при предыдущей беременности, воспалительные заболевания гениталий и закрытую черепно-мозговую травму в анамнезе, с активной уреаплазменной инфекцией и перенесших ранний гестоз во время беременности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Гасанова, Джанет Дямуровна

1. Абрамченко В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами). СПб. : Изд-во ДЕАН, 2001. - 400 с.

2. Акушерство и гинекология : клинич. рекомендации / Г. М. Савельева и др.. — 3-е изд., доп и испр. — М. : ГОЭТАР-Медиа, 2009.880 с.

3. Айламазян Э. К. Акушерство : учебник. — М. : Издательство Эксмо, 2007. — 450 с.

4. Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. Гестоз теория и практика. — М. : Медпресс-информ, 2008. — 272 с.

5. Астраух Н. В. Особенности фенотипа и цитокинового профиля децидуальных лимфоидных клеток при гестозе : автореф. дис.канд. мед. наук. — М., 2002. — 23 с.

6. Беньяминова А. Б. Клиническо гемостазиологические особенности у беременных с гестозами, циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом : автореф. дис. .канд. мед. наук.1. М., 2006. — 23 с.

7. Боровская Т. Ф., Ганьчева Е. А., Козлов В. К. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать плацента - новорожденный при угрозе прерывания беременности и ОПГ-гестозе // Иммунология. — 1998. — №4.— С. 46—48.

8. Василенко Л. В., Лернер Л. А. Некоторые аспекты патогенеза и диагностики гестозов // Вестник российской ассоциации акушеров -гинекологов. — 1999. — № 2. — С. 99—101.

9. Ветров В. В., Бутаев Г. К. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. — Т. 40, № 3. — С. 83—87.

10. Ветров В. В. Экстрагенитальные заболевания и гестоз // Акушерство и гинекология. — 2001. — № 4. — С.7—9.

11. Витковский Ю. А., Белокриницкая Т. Е., Кузник Б. И. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с поздним гестозом // Акушерство и гинекология. — 1998. —№3. —С. 13—15.

12. Влияние растворимых продуктов ткани плаценты на экспрессию адгезионных молекул эндотелиальными клетками ЕА НУ926 / О. И. Степанова и др. // Медицинская иммунология. — 2011. — Т. 13, № 6. — С. 589—596.

13. Возможности использования иммунологических показателей для прогнозирования осложнений беременности на ранних сроках гестации / М. И. Пелевина и др. // Russian Journal of Immunology. — 2006. — Vol. 9, Suppl. 3. —P. 113—114.

14. Волкова Э. Г., Синицын С. П. Артериальная гипертензия у беременных. Терапевтические аспекты проблемы. — Челябинск, ЧГМА, 2010.196 с.

15. Габелова К. А. Системная энзимотерапия в комплексном лечении гестоза, осложненного плацентарной недостаточностью // Жшочий л жар. — 2006. —№4. —С. 20.

16. Гестационные осложнения как результат нарушения процессов имплантации / О. Н. Садекова и др. // Проблемы репродукции. — 2011.5. —С. 96—103.

17. Гестоз—болезнь адаптации / В. Н. Серов и др.. — Новосибирск : РИПЭЛ плюс, 2001. — 208 с.

18. Гестоз : диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия / А. Н. Стрижаков и др.. — М. : Информед, 2007. — 79 с.

19. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности: национальные рекомендации. — М., 2010. — 40 с.

20. Дифференцированный анализ содержания IFNa и IFNy в сыворотке крови женщин с различным характером течения и исхода беременности / Н. С. Лукина и др. // Медицинская иммунология. — 2005.1. Т. 7, №2-3. —С. 309—310.

21. Иммунные механизмы развития гестоза / Л. В. Посисеева и др..

22. Иваново : ОАО «Издательство «Иваново», 2008. — 240 с.

23. Иммунологическая загадка беременности / Н. Ю. Сотникова и др.. — Иваново : Издательство МИК, 2005. — 276 с.

24. Иммунологические критерии доклинических и ранних форм ОПГ-гестозов / Т. С. Быстрицкая и др. // Иммунология репродукции : тез. докл. республик, конф. — Иваново, 1993. — С. 8.

25. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза / И. М. Поздняков и др. //Акушерство и гинекология. — 2008. — №6. — С. 3—6.

26. Интенсивность поглощения липидов моноцитами крови беременных / О.И.Степанова и др. //Акушерство и гинекология. — 2011.5. —С. 33—36.

27. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. — СПб. : ООО «Изд-во Фолиант», 2008. — 552 с.

28. Клинико-статистический анализ современных тенденций материнской смертности в России / Л. И. Суханова и др. // Здравоохранение РФ. — 2009. — № 4. — С. 14—19.

29. Константинова Н. А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. — М. : Медицина, 1996. — 256 с.

30. Коррекция нарушений гемостаза и профилактика кровотечений у беременных с гестозами / Р. Ч. Комендант и др. // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 46—48.

31. Крошкина Н. В. Роль децидуальных лимфоидных клеток в иммунорегуляторных процессах при беременности : автореф. дис. .канд. мед. наук. — М., 1997. — 19 с.

32. Кулаков В. И., Прошина И. В. Экстренное родоразрешение. — Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1996. — 276 с.

33. Кулаков В. И., Мурашко JI. Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 3—6.

34. Кустаров В. Н., Линде В. А. Гестоз : патогенез, симптоматика, лечение. — СПб. : Гиппократ, 2000. — 160 с.

35. Лазарева Ю. Ю., Гасанова Д. Д. Дифференцировка Т-клеток памяти при гестозе // Российский иммунологический журнал. — 2010. — Т. 4(13), №4. — С. 405.

36. Лазарева Ю. Ю., Сотникова Н. Ю. Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов в динамике неосложненной беременности и при гестозе // Проблемы репродукции. — 2010. — Спец. выпуск. — С. 87— 88.

37. Лазарева Ю. Ю., Сотникова Н. Ю., Кудряшова А. В. Влияние in vitro IL-2 и микроворсин хориона на дифференцировку клеток памяти в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов // Медицинская иммунология. — 2011. —Т. 13, №4-5. —С. 428.

38. Лукина Н. С. Значение определения инфекционного и цитокинового статуса у женщин в прогнозе развития осложнений беременности и перинатальной патологии : авт. дис. .канд. мед. наук. — Иваново, 2008. — 27 с.

39. Макаров И. О., Ткачева О. Н., Волкова Е. В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2010.— 136 с.

40. Макаров О. В., Волкова Е. В., Джохадзе Л. С. Клинические аспекты преэклампсии // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2011.4. —С. 29—35.

41. Мальгина Л. Ю. Участие апоптоза и факторов его регулирующих в патогенезе гестоза : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Иваново, 2010.24 с.

42. Мание С. С. Роль провоспалительного цитокина интерлейкина -1Р в патогенезе гестоза : автореф. дис. .канд. мед. наук. — Иваново, 2006.24 с.

43. Мартенова А. А. Популяционный состав лимфоидных клеток зрелой плаценты и их функциональная активность при неосложненной и осложненной беременности : автореф. дис. .канд. мед. наук. —М., 1988. — 22 с.

44. Медвинский И. Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе // Вестник интенсивной терапии. — 2000. — № 1. — С. 21—24.

45. Медвинский И. Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор методаанестезиологической защиты): автореф. дис. .д-ра мед. наук. — Челябинск, 2004.-43 с.

46. Мурашко Л. Е. Новые подходы к патогенезу и диагностике гестоза // Новые технологии в акушерстве и гинекологии : мат-лы науч. форума. — М, 1999.— С. 96—99.

47. Мурашко Л. Е., Ильинский И. М. Иммуноморфология почек после перенесенной преэклампсии // Акушерство и гинекология. — 2011. — №3. —С. 23—26.

48. Назаров П. Г. Реактанты острой фазы воспаления. — СПб. : Наука, 2001.—423 с.

49. Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе / Г. М. Савельева и др. // Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии. — 2010. — Т. 9, № 3. — С. 5—9.

50. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных / В. Г. Левченко и др. // Российский вестник акушера гинеколога. — 2010. — №3. — С. 21— 25.

51. Некоторые показатели иммунитета в диагностике претоксикоза у женщин с повышенным риском развития позднего токсикоза / К. В. Воронин и др. // Акушерство и гинекология. — 1991. — № 2. — С. 26—28.

52. Нецеевская М. А. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования гестозов : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000.- 34 с.

53. Особенности дифференцировки Т-хелперов при синдроме задержки развития плода и гестозе / Н. Ю. Сотникова и др. // Нижегородский медицинский журнал. — 2004. — № 4. — С. 160—162.

54. Особенности иммунного ответа беременных на ранних сроках гестации с впоследствии развившемся гестозом / Н. В. Крошкина и др. // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 3—5. — С. 381.

55. Особенности иммунного статуса беременных и новорожденных при гестозе / Ю. Ш. Калиева и др. // Проблемы ОПГ-гестозов : тез. докл.1. Чебоксары, 1996. — С. 46.

56. Особенности функционирования иммунной системы при беременности, осложненной поздним гестозом / Е. Р. Черных и др. // Акушерство и гинекология. — 1996. — № 2. — С. 21—23.

57. Оценка степени тяжести гестоза (по данным литературы) / И. С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. — 2008. — № 3. — С. 40—43.

58. Павлов А. В. Особенности функциональной активности периферических нейтрофилов в продуцируемых ими медиаторов при невынашивании беременности поздних сроков : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Иваново, 2011. — 24 с.

59. Панова И. А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин : автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 2007. — 46 с.

60. Патогенез гестоза : (обзор) / А. И. Агапов и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2011. — Т. 7, № 4. — С. 813—816.

61. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И. С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. — 2008. — № 6. — С. 13—17.

62. Петрищев Н. Н., Дубина М. В. Дисфункция эндотелия микрососудов как фактор метастазирования // Вопросы онкологии. — 1999.1. Т. 45, № 5. — с. 484—492.

63. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия у беременных : рук-во для врачей / О. В. Макаров и др.. — М., 2010. 131с.

64. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременности : миф или реальность? / Р. И. Шалина и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2010. — Т. 9, № 4. — С. 82—87.

65. Прогностическое значение некоторых показателей клеточного иммунитета при позднем гестозе / О. В. Макаров и др. // Проблемы ОПТ -гестозов : тез. докл. — Чебоксары, 1996. — С. 59—60.

66. Прозоровский С. В., Раковская И. В., Вульфович Ю. В. Медицинская микоплазмология. — М. : Медицина, 1995. — 288 с.

67. Ранние нарушения продукции цитокинов при патологии беременности / Н. Ю. Сотникова и др. // Russian Journal of Immunology.2007. — Vol. 9, Suppl. 4. — P. 94.

68. Роль иммунологических нарушений в патогенезе развития гестоза / Н. Ю. Борзова и др. // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2004. — № 1. — С. 45—46.

69. Роль ранних нарушений продукции цитокинов в формировании патологии беременности / Н. Ю. Сотникова и др. // Российский иммунологический журнал. — 2007. — Т. 1(10), №3—4. — С. 258—265.

70. Савельева Г. М. Некоторые актуальные вопросы акушерства. Современные подходы // Мать и дитя : матер. VII Рос. форума. — М., 2005.1. С. 222—223.

71. Сафронов JI. А. Актуальные проблемы перинатальной патологии.1. М.: АНМИ, 2003. — 46 с.

72. Серов В. Н., Стрижаков А. Н., Маркин С. А. Руководство попрактическому акушерству. — М. : ООО «МИА», 1997. — 440 с.

73. Серов В. Н., Ильенко Л. Н., Дзокаева Ю. М. Синдром эндогенной интоксикации у беременных с гестозом // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. — М., 2004. — С. 218—219.

74. Сидорова И. С. Поздний гестоз. — М., 1996. — 236 с.

75. Сидорова И. С., Галинова И. Л. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. —Т. 5, № 1. —С. 75—81.

76. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Турина О. И. Клинико-диагностическое значение определения маркеров дисфункции эндотелия при лечении беременных с гестозом // Российский вестник акушера -гинеколога. — 2010. — Т. 10, № 6. — С. 9—13.

77. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Турина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — № 5. — С. 24—27.

78. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Турина О. И. Современная тактика лечения пациенток с преэклампсией различной степени тяжести // Акушерство и гинекология. — 2011. — № 6. — С. 42—46.

79. Современные аспекты патогенеза, клинических проявлений и диагностики гестоза / А. Н. Иванян и др. // Вестник российской ассоциации акушеров гинекологов. — 1998. — № 3. — С. 104—109.

80. Современный взгляд на концепцию развития полиорганной недостаточности при гестозе / И. Д. Медвинский и др. // Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного : сб. научн. тр. — Екатеринбург, 1999. — С. 25—31.

81. Содержание центральных и эффекторных клеток памяти и функциональные свойства Т-лимфоцитов новорожденных и взрослых приразличных способах активации in vitro / В. Ю. Талаев и др. // Иммунология. — 2005. — № 5. — С. 267—274.

82. Соколов Д. И. Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе : автореф. дис. д-ра биол. наук. — СПб., 2009. — 39 с.

83. Сотникова Н. Ю., Пелевина М. И., Кудряшова А. В. Возможности использования иммунологических параметров для раннего прогнозирования осложнений беременности // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, № 2—3. — С. 190—191.

84. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом / Г. Т. Сухих и др. // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 22—25.

85. Спорные вопросы артериальной гипертензии в период беременности / О. Н. Ткачева и др. . // Фарматека. — 2012. — № 4. — С. 20—26.

86. Степанова Р. Н. Профилактика неблагоприятных материнских и перинатальных исходов беременности при высоком риске развития гестоза // Российский вестник акушера гинеколога. — 2001. — № 1. — С. 43—45.

87. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Д. И. Соколов и др. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVI, № 4. — С. 17—23.

88. Характеристика иммунного статуса женщин с различными формами поздних гестозов / JI. Б. Брагина и др. // Иммунология репродукции : тез. докл. республ. конф. — Иваново, 1993. — С. 9.

89. Царькова P. X. Особенности иммунного ответа на системном и локальном уровнях у женщин с гестозом и хламидийно вирусной инфекцией : автореф. дис. . .канд. мед. наук. — Иваново, 2003. — 23 с.

90. Чистякова Г. Н., Газиева И. А., Ремизова И. И. Оценка системы цитокинов при беременности, осложненной гестозом // Акушерство игинекология. — 2006. — № 2. — С. 25—28.

91. Шалина Р. И. Патогенетическое обоснование профилактики тяжелых форм гестоза в первом триместре беременности // Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы : матер. 1-й междунар. конф. — М.: Издательство РУДН, 2002. — С. 21—25.

92. Ширшев С. В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. В 2-х т. Т. 2. — Екатеринбург : УрО РАН, 2002. — 557 с.

93. Ширшев С. В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий. — Екатеринбург : УрО РАН, 2009. — 582 с.

94. Шифман Е. М. Преэклампсия, эклампсия и HELLP-синдром. — Петрозаводск : Интеллект, 2000. — 430 с.

95. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Альфа-фетопротеин диагностическое значение в акушерстве // Акушерство и гинекология. — 2002. —№5. —С. 8—10.

96. Щербавская Е. А. Изменение цитокинового профиля как адаптивных процесс в ходе прогрессирования гестоза // Проблемы репродукции. — 2003. — № 3. — С. 49—53.

97. Щербаков В. И., Поздняков И. М. Изменение некоторых показателей иммунитета при различных формах гестозов // Russ. J. of Immunol. — 1999. — Vol. 4. — P. 205.

98. Экстратимическая реаранжировка генов антигенного рецептора сфТ-лимфоцитов при беременности / С. В. Ширшев и др. // Биохимия. — 2007. — Т. 72, № 9. — С. 1207—1213.

99. Юркевич О. И. Эндогенная интоксикация при гестозе и дифференцированные методы эфферентной терапии : автореф. дис. .канд. мед наук. — СПб., 1996. — 24 с.

100. Ярилин А. А. Иммунология : учебник. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. —752 с.

101. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia / A. Hennessy et al. // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163, № 6. — P. 3491—3495.

102. A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss / G. I. Yenicesu et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 19, № 2. — P. 99—104.

103. Aberrant uterine natural killer (NK)-cell expression and altered placental and serum levels of the NK-cell promoting cytokine interleukin 12 in preeclampsia / N. Bachmayer et al. // Am. J. Reprod Immunol. — 2006. — Vol. 56(5-6). — P. 292—301.

104. Abo T. Extrathymic pathways of T-cell differentiation and immunomodulation // Int. Immunopathol. — 2001. — Vol. 1. — P. 1261—1273.

105. Ackerman M., Evans N., Eclund M. Systemic inflammatory Response Syndrom, Sepsis and nutritional support // Crit. Care Nuts Clin, of North Am. — 1994. — Vol. 6. — P. 321—340.

106. Activated T lymphocytes in pre-eclampsia / D. Darmochwal-Kolarz et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2007. — Vol. 58(1). — P. 39^5.

107. Agace W. W. Tissue-tropic effector T cells : generation and targeting opportunities // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — Vol. 6. — P. 682—692.

108. Agonistic antibodies directed at the angiotensin II, ATI receptor in preeclampsia / R. Dechend et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2006. — Feb. — Vol. 13(2). — P. 79—86.

109. Agonistic autoantibodies to the ATI receptor in a transgenic rat model of preeclampsia / R. Dechend et al. // Hypertension. — 2005. — Vol. 45(4). — P. 742—746.

110. Al Sallout R. J., Sharif F. A. Polymorphisms in NOS3, ACE and PAI-1 genes and risk of spontaneous recurrent miscarriage in the Gaza Strip // Med. Princ. Pract. — 2010. — Vol. 19, № 2. — P. 99—104.

111. An association between cytomegalovirus infection and preeclampsia : a case-control study and data synthesis / F. Xie et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2010. — Vol. 89(9]. — P. 1162—1167.

112. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia / S. Rana et al. // Circulation. — 2012. — Vol. 125(7). —P. 911—919.

113. Angiotensin II hypertension is attenuated in interleukin-6 knockout mice / D. L. Lee et al. //Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. — 2006.— Vol. 290(3). —H935-H940.

114. Angiotensin II type 1 autoantibody induced hypertension during pregnancy is associated with renal endothelial dysfunction / M. R. Parrish et al. // Gender Med. —2011. — Vol. 8(3). — P. 184—188.

115. Angiotensin II type 1 receptor antibodies and increased angiotensin II sensitivity in pregnant rats / K. Wenzel et al. //Hypertension. — 2011.— Vol. 58(1). —P. 77—84.

116. Angiotensin receptor agonistic autoantibodies induce preeclampsia in pregnant mice / C. C. Zhou et al. // Nat Med. — 2008. — Vol. 14(8). — P. 855—862.

117. Angiotensin receptor agonistic autoantibody is highly prevalent in preeclampsia: correlation with disease severity / A. H. Siddiqui et al. // Hypertension. — 2010. — Vol. 55(2). — P. 386—393.

118. Angiotensin receptors, autoimmunity and preeclampsia / Y. Xia et al. // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179(6). — P. 3391—3395.

119. Are polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes associated with recurrent spontaneous miscarriages / C. Goodman et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2009. — Vol. 62, № 6. — P. 365—370.

120. Association of angiotensin-converting enzyme insertion-deletion polymorphism with preeclampsia / B. Miskovic et al. // Coll. Antropol. — 2008. — Vol. 32, № 2. — P. 339—343.

121. Association of Helicobacter pylori infection with systemic inflammation in preeclampsia / Y. Ust Un et al. //J. Matern. Fetal Neonatal Med. —2010. — Vol. 23, №4. — P. 311—314.

122. Autoantibody against ATI receptor from preeclamptic patients induces vasoconstriction through angiotensin receptor activation / X. Yang et al. // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26(8). — P. 1629—1635.

123. Autoantibody-mediated IL-6-dependent endothelin-1 elevation underlies pathogenesis in a mouse model of preeclampsia / С. C. Zhou et al. // J. Immunol. — 2011. — Vol. 186( 10). — P. 602Ф-6034.

124. Azizieh F., Raghupathy R., Makhseed M. Maternal cytokine production patterns in women with pre-eclampsia // Am. J. Reprod Immunol. — 2005. — Vol. 54, № 1. — . 30—37.

125. Badovinac V. P., Harty J. T. Manipulating the rate of memory CD8+ T-cell generation after acute infection // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179(1). — P. 53—63.

126. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship : is successful pregnancy a Th2 phenomenon? / T. G. Wegmann et al. // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 14. — P. 353—356.

127. Bolis P. F., Franchi M. T-lymphocyte subpopulation in preeclampsia // Acta Eyrop. Fertil. — 1982. — Vol. 13. — P. 191—192.

128. Brosens I. A., Dixon H. G., Robertson W. B. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia // Obstet Gynecol Annu. —1972. — P. 177-191.

129. Casart Y. C., Tarrazzi K., Camejo M. I. Serum levels of interleukin-6, interleukin-lbeta and human chorionic gonadotropin in preeclamptic and normal pregnancy // J. Gynecol Endocrinol. — 2007. — Vol. 23(5). —P. 300—303.

130. Cause-effect relatioships between circulating placental angiogenic proteins and serum IL-2, IL-6 and IL-10 levels in pregnant women with preeclampsia / E. Dimitrakova et al. // Akush. Ginekol. — 2007. — Vol. 46(9). —P. 4—8.

131. CD4 memory T cells : what are they and what can they do? / M. K. L. MacLeoda et al. // Semin Immunol. — 2009. — Vol. 21(2). — P. 53—61.

132. Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in preeclamptic and normotensive pregnant women / Y. Kocyigit et al. // Gynecol Endocrinol. — 2004. — Vol. 19, № 5. — P. 267—273.

133. Changes in systemic type 1 and type 2 immunity in normal pregnancy and pre-eclampsia may be mediated by natural killer cells / A. M. Borzychowski et al. // Eur. J. Immunol. — 2005. — Vol. 35(10). — P. 3054—3063.

134. Characterization of subsets of CD4+ memory T cells reveals early branched pathways of T cell differentiation in humans / K. Song et al. // PNAS. — 2005. —Vol. 102(22). —P. 7916—7921.

135. Circulating cytokines, chemokines and adhesion mo lecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / A. Szarka et al. // http://www.biomedcentral.com/1471-2172/! 1/59.

136. Circulating free fetal nucleis acids in maternal plasma end preeclampsia / B. Vilkova et al. // Med. Hypotheses. — 2010. — Vol. 74(6).1. P. 1030—1032.

137. Clinical implication of recent advances in our understanding of IL-17 and reproductive immunology / S. Saito et al. // Expert. Rev. Clin. Immunol. — 2011. —Vol. 7(5). —P. 649—657.

138. Conde-Agudelo A., VillarJ., Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia : systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. —2008. —Vol. 198(1). — P. 7—22.

139. Connection between human leucocyte antigens D region and T helper cytokines in preeclampsia / A. E. Omu et al. // Arch Gynecol Obstet. — 2004.

140. Vol. 269, № 2. — P. 79—84.

141. Conrad K. P., Miles T. M., Benyo D. F. Circulating levels of immunoreactive cytokines in women with preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. — 1998. — Vol. 40. —P. 102—111.

142. Constraints in antigen presentation severely restrict T cell recognition of the allogeneic fetus / A. Erlebacher et al. // J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117. —P. 1399—1411.

143. Conversion of peripheral CD4+CD25- T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-p induction of transcription factor Foxp3 / W. Chen et al. // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198. — P. 1875—1886.

144. C-reactive protein levels, blood pressure and risks of gestational hypertensive complications : the Generation R. Study / L. Jongel et al. // J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29(12). — P. 2413—2421.

145. Cytokine expression in peripheral blood lymphocytes indicates a switch to T(HELPER) cells in patients with preeclampsia / D. T. Rein et al. // J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 54, № 1-2. — P. 133—142.

146. Cytokine mapping of sera from women with preeclampsia and normal pregnancies / Y. Jonsson et al. // J. Reprod Immunol. — 2006. — Vol. 70,1.2. —P. 83—91.

147. Cytokine production by monocytes, NK cells, and lymphocytes is different in preeclamptic patients as compared with normal pregnant women / A. L. Van Nieuwenhoven et al. // Hypertens Pregnancy. — 2008. — Vol. 27(3).1. P. 207—224.

148. Cytokine synergy in antigen-independent activation and priming of naive CD8+ T lymphocytes / S. Ramanathan et al. // Rev. Immunol. — 2009.1. Vol. 29(3). — P. 219—239.

149. Decidua as a site of extrathymic V gamma I T-cell differentiation / S. Hayakawa et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1996. — Vol. 35. — P. 233— 238.

150. Decidual lymphocyte subsets in pregnant women / J. R. Wilczynski et al. // Ginekol. Pol. — 2001. — Vol. 72(12). — P. 1233—1239.

151. Decreased effector memory CD45RA+CD62L- CD8+ T cells and increased central memory CD45RA-CD62L+ CD8+ T cells in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients / A. Maldonado et al. // Arthritis Res. Ther. — 2003. — Vol. 5. — R91—R96.

152. Decreased number of FoxP3+regulatory T cells in preeclampsia / G. Toldi et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2008. — Vol. 87(11). — P. 1229—1233.

153. Detection of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzymegene in preeclampsia / N. Zhou et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. — 2008. — Vol. 16, № 1. — P. 29—31.

154. Differential levels of interleukin 6 in maternal and cord sera and placenta in women with pre-eclampsia / S. Al-Othman et al. // Gynecol Obstet Invest. —2001, —Vol. 52, № 1, —P. 60—65.

155. Differential levels of T helper cytokines in preeclampsia : pregnancy, labor and puerperium / A. E. Omu et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1999. — Vol. 78, № 8. — P. 675—680.

156. Distinct subsets of regulatory T cells during pregnancy : is the imbalance of these subsets involved in the pathogenesis of preeclampsia? / A. Steinborn et al. // Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 129(3). — P. 401—412.

157. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking : systematic review of controlled studies // BMJ. — 2005. — Vol. 330.1. P. 565.

158. Dudley D. J. Is pre-eclampsia a Th-l-type immune condition? // J. Reprod. Immunol. — 1997. — Vol. 34, № 2. — P. 159—161.

159. Elevated maternal IL-16 levels, enhanced IL-16 expressions in endometrium and leukocytes, and increased IL-16 production by placental trophoblasts in women with preeclampsia / Y. Gu et al. // J. Immunol. — 2008.

160. Vol. 181, №6. —P. 4418—4422.

161. Elevated maternal soluble gpl30 and IL-6 levels and reduced gpl30 and SOCS-3 expressions in women complicated with preeclampsia / Y. Wang et al. // Hypertension. — 2011. — Vol. 57(2). — P. 336—342.

162. Elevations of serum interleukin-12 concentrations in women with severe pre-eclampsia and HELLP syndrome / D. J. Dudley et al. // J. Reprod. Immunol. — 1996. — Vol. 31, № 1-2. — P. 97—107.

163. Expansion of the fraction of Thl cells in women with preeclampsia : inverse correlation between the percentage of Thl cells and the plasma level of PAI-2 / A. Ohkuchi et al. //Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 46, № 4. —P. 252—259.

164. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia / D. F. Benyo et al. // J. Clin Endocrinol Metab. — 2001. — Vol. 86, № 6. — P. 2505—2512.

165. Expression of the placental cytokines tumor necrosis factor alpha, interleukin lbeta, and interleukin 10 is increased in preeclampsia / B. K. Rinehart et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 181, № 4. — P. 915—920.

166. Fetal DNA clearance from maternal plasma is impaired in preeclampsia / T. W. Lau et al. // Clin. Chem. — 2002. — Vol. 48. — P. 2141—2146.

167. Fractional excretion of tumor necrosis factor-alpha in women with severe preeclampsia / M. Cackovic et al. // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 112(1). —P. 93—100.

168. Gammill H. S., Nelson J. L. Naturally acquired microchimerism // Int. J. Dev. Biol. — 2010. — Vol. 54(2-3). — P. 531—543.

169. Geginat J., Sallusto F., Lanzavecchia A. Cytokine-driven proliferation and differentiation of human naive, central memory and effector memory CD4+ T cells // J. Exp. Med. — 2001. — Vol. 194(12). — P. 1711— 1719.

170. Gleicher N. Pospartum depression an autoimmune disease? // Autoimmun Rev. — 2007. — Vol. 6(8). — P. 572 —576.

171. Growth factors in pregnancy complications with preeclampsia / D. A. Bielecki et al. // Ginekol. Pol. — 2002. — Vol. 73(5). — P. 422^29.

172. GuptaS., Agrawal S., Gollapudi S. Differential effect of human Herpesvirus 6A on cell division and apoptosis among naive and central andeffector memory CD4+ and CD8+ T-cell subsets // J. Virology. — 2009. — Vol. 83(11).1. P. 5442—5450.

173. Herse F. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia // Hypertension. — 2007. — Vol. 49, № 3.1. P. 604—611.

174. Hirano T. Interleukin 6 in autoimmune and inflammatory diseases : a personal memoir // Proc. Jpn. Acad. — 2010. — Vol. 86(7). — P. 717—730.

175. Homeostasis of naive and memory CD4+ T cells : IL-2 and IL-7 differentially regulate the balance between proliferation and Fas-mediated apoptosis / S. Jaleco et al. // J. Immunol. — 2003. — Vol. 171(1). — P. 61— 68.

176. Host inflammatory response profiling in preeclampsia using an in vitro whole blood stimulation model / J. A. Brewster et al. // Hypertens. Pregnancy. — 2008. — Vol. 27(1). — P. 1—16.

177. Huppertz B. Placental origins of preeclampsia : challenging the current hypothesis // Hypertension. — 2008. — Vol. 12, № 6. — P. 747—755.

178. Hypertension in response to AT1-AA : Role of reactive oxygen species in pregnancy-induced hypertension / M. R. Parrish et al. // Am. J. Hypertens. — 2011. — Vol. 24(7). — P. 835—840.

179. Imbalance of T-cell transcription factors contributes to theThl type immunity predominant in pre-eclampsia / Z. Jianjun et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 63(1). — P. 38—45.

180. Immune cell CD62L and CDlla expression in response to a psychological stressor in human hypertension / P. J. Mills et al. // Brain. Behav. Immun. — 2003. — Vol. 17(4). — P. 260—267.

181. Immunology of Preeclampsia / L. Matthiesena et al. // Immunology of Pregnancy. Chem Immunol Allergy. Basel, Karger. — 2005. — Vol. 89, —P. 49—61.

182. Immunomodulation in Normal Pregnancy and Pre-Eclampsia / I. L. Sargent et al. // Reproductive Immunology / eds. Satish K. Gupta. — Narosa Publishing House, 1999. — P. 198—205.

183. Increased prevalence of IL-17-producing peripheral blood lymphocytes in pre-eclampsia / G. Toldi et al. // Am. J. Reprod. Immunol.— 2011. — Vol. 66(3). —P. 223—229.

184. Increased T-helper-l-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia / S. Saito et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — Vol. 41(5). — P. 297—306.

185. Influence of maternas nutritional status, weight gain and energy intake on fetal growth in high-risk pregnancies / R. M. Nomura et al. // Rev. Bras. Gynecol. Obstet. — 2012. — Vol. 34(3). — P. 107—112.

186. Interactions between inflammatory and oxidative stress in preeclampsia / Y. Q. Ouyang et al. // Hypertens. Pregnancy. — 2009. — Vol. 28, № 1. —P. 56—62.

187. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans / M. G. Roncarolo et al. //Immunol Rev. — 2006. — Vol. 212. — P. 28—50.

188. Interleukin-12 and pre-eclampsia / G. P. Sacks et al. // J. Reprod. Immunol. — 1997. — Vol. 34, № 2. — P. 155—158.

189. Interleukin-12 secretion by peripheral blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclamptic patients / M. Sakai et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 47, № 2. — P. 91— 97.

190. Interleukin-6 concentrations in the placenta and blood in normal pregnancies and preeclampsia / M. Hayashi et al. // Horm Metab Res. — 2005. — Vol. 37, № 7. — P. 419^24.

191. Interleukin-6 induces oxidative stress and endothelial dysfunction by overexpression of the angiotensin II type 1 receptor / S. Wassmann et al. // Circ Res. — 2004. — Vol. 94(4). — P. 534—541.

192. Interleukin-6, tumor necrosis factor and soluble tumor necrosis factor receptor in women with preeclampsia / G. S. Vince et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 102. — P. 20—25.

193. Imbalance of serum T helper 1- and 2-type cytokines in preeclampsia and gestational hypertension / G. Chaouat et al. // Reprod. Biomed. Online. — 2007. — Vol. 14, № 2. — P. 256—266.

194. Jurisicova A., Detmar J., Caniggia I. Molecular mechanisms of trophoblast survival : from implantation to birth // Birth. Defects. Res. C. Embryo. Today. — 2005. — Vol. 75. — P. 262—280.

195. Khosrotehrani K., Bianchi D. W. Multi-lineage potential of fetal cells in maternal tissue : a legacy in reverse // J. Cell. Sci. — 2005. — Vol. 118.1. P. 1559—1563.

196. Kruger K., Mooren F. C. T cell homing and exercise // Immunol. Rev. — 2007. — Vol. 13. — P. 37—54.

197. LaMarca B., Brewer J., Wallace K. IL-6-induced pathophysiology during pre-eclampsia : potential therapeutic role for magnesium sulfate? // Int. J. Infereron Cytokine Mediator Res. — 2011 — Vol. 1(3). — P. 59—64.

198. LaMarca B. Progress toward identifying potential markers for Preeclampsia : Role of agonistic autoantibody to the angiotensin II type I receptor (AT1-AA) // Hypertension. — 2010. — Vol. 55(2). — P. 236—237.

199. LaMarca B., Wallace K., Granger J. Role of angiotensin II type I receptor agonistic autoantibodies (AT1-AA) in preeclampsia // Curr Opin Pharmacol. —2011. —Vol. 11(2). —P. 175—179.

200. Laresqoiti-Servitie E., Gomes-Lopes N., Olson D. M. An immunological insight into the origins of pre-eclampsia // Hum. Reprod. Update.2010. —Vol. 16(5). —P. 510—524.

201. Life and death of lymphocytes : a role in immunesenescence / S. Gupta etal. // Immunity & Ageing. — 2005. — Vol. 2(12). — P. 1—15.

202. Lymphocyte populations and subpopulations in peripheral blood of pregnant women with pre-eclampsia / E. Dimitrakova-Dzhambazova et al. // Akush. Ginekol. — 2005. — Vol. 44(1). — P. 40^14.

203. Lymphocyte subset distribution and cytokine secretion in third trimester decidua in normal pregnancy and preeclampsia / J. R. Wilczynski et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2003. — Vol. 109(1). — P. 8— 15.

204. Lymphocyte subsets and autoantibodies in pregnancies complicated by placental disorders / L. Matthiesen et al. // Amer. J. Reprod. Immunol. — 1995. —Vol. 33, № 1. —P. 31—39.

205. Lymphocyte subsets and preeclampsia / L. M. Balderas Pena et al. // Ginecol. Obstet. Mex. — 2008. — Vol. 76(6). — P. 327—335.

206. Mahmoud F., Omu A., Abul H. Lymphocyte subpopulations in pregnancy complicated by hypertension // J. Obstet Gynecol. — 2003. — Vol. 23, № 1. —P. 20—26.

207. Malinovski A., Szpakowsri M., Tchorzeski Z. T-Lymphocyte subpopulation and Lymphocyte proliferative Activity in normal and Preeclamptic Pregnancy // Europ. J. Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 53. — P. 27—31.

208. Maternal lymphocyte subpopulations (CD45RA+ and CD45RO+) in preeclampsia / T. Chaiworapongsa et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002.

209. Vol. 18, №4, — P. 889—893.

210. Maternal Circulating TNF-a Levels are Highly Correlated with IL-10 Levels, but not IL-6 and IL-8 Levels, in Women with Pre-Eclampsia / David F. Lewis et al. // Am. J. Reprod Immunol. — 2009. — Vol. 62(5). — P. 269— 274.

211. Maternal microchimerism in healthy adults in lymphocytes, monocyte/macrophages and NK cells / L. S. Loubiere et al. // Lab. Invest. — 2006. — Vol. 86. — P. 1185—1192.

212. Maternal peripheral T-helper 1-type and T-helper 2-type immunity in nonpreeclamptic twin pregnancies / S. Suzuk et al. // Gynecol. Obstet. Invest.2002. — Vol. 53, № 3. — P. 140—143.

213. Maternal plasma levels of cytokines in normal and preeclamptic pregnancies and their relationship with diastolic blood pressure and fibronectin levels / R. Madazli et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2003. — Vol. 82(9). — P. 797—802.

214. Maternal plasma transforming growth factor beta 1 concentrations in preeclamptic and normotensive pregnant Zimbabwean women / D. A. Enquobahrie et al. // J. Matern Fetal Neonaral Med. — 2005. — Vol. 17 (5). — P. 343—348.

215. Maternal serum levels of pro-inflammatory cytokines in missed andthreatened abortion / R. Paradisi et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2003.

216. Vol. 50, № 4. — P. 302—308.

217. Maternal serum levels of TNF-alpha and IL-6 long after delivery in preeclamptic and normotensive pregnant women / N. Vitoratos et al. // http: hindawi .com j ournals/mi/2010/908649.

218. Memory T cells / ed. by Maurizio Zanetti , Stephen P. Schoenberger // Advances in Experimental Medicine and Biology. — 2010. — Vol. 684. — 203 P

219. Methylenetetrahy drofolate redyctase 677 C — T polymorphism and plasma folate in relation to preeclampsia risk among Peruvian women / M. A. Williams et al. // Matern. Fetal Neonatal Med. — 2004.— Vol. 15. — P. 337—344.

220. Moldenhauer L. M., Hayball J. D., Robertson S. A. Conceptus antigens activate the maternal immune response in pregnancy utilising maternal antigen presenting cells // J. Reprod. Immunol. — 2006. — Vol. 71. — P. 148.

221. Murine fetal resorption and experimental pre-eclampsia are induced by both excessive Thl and Th2 activation / S. Hayakawa et al. // J. Reprod. Immunol. — 2000. — Vol. 47, № 2. — P. 121—138.

222. Mutation in complement regulatory proteins predispose to preeclampsia: a genetic analysis of the promise cohort / J. E. Salmon et al. // PLoSMed. —2011. —Vol. 8(3).— e 1001013.

223. Naicker T., Khedun S. M., Moodley J. Transforming growth factor beta (1) levels in platelet depleted plasma in African women with preeclampsia // J. Obstet. Gynaecol. — 2002. — Vol. 22(3). — P. 279—282.

224. Natural history of fetal cell microchimerism during and following murine pregnancy / K. Khosrotehrani et al. // J. Reprod. Immunol. — 2005.1. Vol. 66. —P. 1—12.

225. Nephrolithiasis during pregnancy : characteristics, complications and pregnancy outcome / E. Rosenberg et al. // World. J. Urol. — 2011. — Vol. 29(6). —P. 743—747.

226. Obar J. J., Khanna K. M., Lefrancois L. Endogenous naive CD8+ T cell precursor frequence regulates primary and memory responses to infection // Immunity. — 2008. — Vol. 28. — P. 859—869.

227. Oral Tolerance / H. L. Weiner et al. // Immunol. Rev. — 2005. — Vol. 206. —P. 232—259.

228. Orshal J. M., Khalil R. A. Interleukin-6 impairs endothelium-dependent NO-cGMP-mediated relaxation and enhances contraction in systemic vessels of pregnant rats // Am. J. Physiol Regul Integr Comp Physiol. — 2004. — Vol. 286(6). — R1013-R1023.

229. Padmini E., Uthra V. Role of Ureaplasma Urealyticum in altering the endothelial metal concentration during preeclampsia // Placenta. — 2012. — №33(4). —P. 304—311.

230. Padmini E., Uthra V., Lavanya S. HSP70 overexpression in response to ureaplasma urealyticum-mediated oxidative stress in preeclamptic placenta // Hypertens. Pregnancy. — 2011. — Vol. 30(2). — P. 133—143.

231. Peripheral blood mononuclear cell CD62L and CD1 la expression and soluble interstitial cell adhesion molecule-1 levels following infused isoproterenol in hypertension / P. J. Mills et al. // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20(2). — P. 311—316.

232. Placental malarial infection as a risk factor for hypertensive disorders during pregnancy in Africa : a case-control study in an urban area of Senegal, West

233. Africa / C. T. Ndao et al. // Am. J. Epidemiol. — 2009. — Vol. 170, № 7. — P. 847—853.

234. Placental microparticles, DNA, and RNA in preeclampsia / C. Rusterholz et al. // Hypertens. Pregnancy. — 2011. — Vol. 30(3). — P. 364— 375.

235. Placental protein 13 as an early predictor in egyptian patients with preeclampsia, correlation to risk, and association with outcome / W. S. El Sherbiny et al. // J. Investig. Med. — 2012. — Vol. 60, № 5. — P. 818—822.

236. Plasma and placental levels of interleukin-10, transforming growth factor-betal, and epithelial-cadherin in preeclampsia / A. Benian et al. // Obstet Ginecol. — 2002. — Vol. 100(2). — P. 327—331.

237. Plasma concentrations of Lp(a) and TGF-betal are altered in preeclampsia / S. Djurovic et al. // Clin Genet. — 1997. — Vol. 52(5). — P. 371—376.

238. Plasma interleukin-12 is elevated in patients with preeclampsia / Y. Daniel et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1998. — Vol. 39, № 6. — P. 376—380.

239. Pre-eclampsia is associated with dendritic cell recruitment into the uterine deciduas / S. L. Huang et al. // J. Pathol. — 2008. — Vol. 214(3). — P. 328—336.

240. Pre-eclampsia is not associated with changes in the levels of regulatory T cells in peripheral blood / S. Paeschke et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2005. — Vol. 54(6). — P. 384—389.

241. Preeclampsia-related inflammatory cytokines regulate interleukin-6 expression in human decidual cells / C. J. Lockwood et al. // Am. J. Pathol. — 2008, —Vol. 172(6). —P. 1571—1579.

242. Preserved immune system in long-term asymptomatic vertically HIV-1 infected children / S. Resino et al. // Clin. Exp. Immunol. — 2003. — Vol. 132. —P. 105—112.

243. Prothrombotic genotypes are not associated with preeclampsia and gestational hypertension : results from a large population-dfsed study and systematic review / E. R. Morrison et al. // Thromb. Haemost. — 2002. —Vol. 87. —P. 779—785.

244. Quantitative analysis of peripheral blood ThO, Thl, Th2 and the Thl : Th2 cell ratio during normal human pregnancy and preeclampsia / S. Saito et al. // Clin. Exp. Immunol. — 1999. — Vol. 117, № 3. — P. 550—555.

245. Recombinant interleukin-7 induced proliferation of naive macaque CD4+ and CD8+ T cells in vivo / M. Moniuszko et al. // J. Virology. — 2004. — Vol. 78(18). — P. 9740—9749.

246. Relation between circulating angiotensin II type 1 receptor agonistic autoantibodies and soluble fins-like tyrosine kinase 1 in the pathogenesis of preeclampsia / H. Stepan et al. // J. Clin Endocrinol Metab. — 2006. — Vol. 91(6). — P. 2424—2427.

247. Relation between plasma endothelin 1 levels and T helper 1 : T helper 2 cell immunity in women with preeclampsia / T. Kuwajima et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2001. — Vol. 52, № 4. — P. 260—263.

248. Relationship between adenosine deaminase activity and cytokine-secreting T cells in normal pregnancy / Y. Yoneyama et al. // Obstet Gynecol. — 2002. — Vol. 100(4). — P. 754.

249. Risk factors for developing pneumothorax in full-term neonates with respiratory distress / I. Girard et al. //Arch Pediatr. — 2012. — Vol. 19(4).— P. 368—373.

250. Risk factors for hypertensive disorders of pregnancy in southern Brazil / C. A. Dalmäz et al. // Rev. Assoc. Med. Bras. — 2011. — Vol. 57, № 6. —P. 692—696.

251. Risk factors for preeclampsia : a study in Tehran. Iran / M. Kushanian et al. // Arch. Iran Med. — 2011. — Vol. 14(6). — P. 412—415.

252. Sacks G. P., Sargent K., Redman C. W. An innate view of humanpregnancy // Immunol. Today. — 1999. — Vol. 20, № 3. — P. 1 \4—118.

253. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets : functional, generation, and maintenance // Ann. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 22. — P. 745—763.

254. Serious preeclampsia among different immigrant groups / M. L. Urquia et al. // J. Obstet. Gynecol. Can. — 2012. — Vol. 34(4). — P. 348— 352.

255. Serum lipid levels in pregnancies complicated by preeclampsia / V. J. Lima et al. // Sao Paulo Med. J. — 2011. — Vol. 129, № 2. — P. 73—76.

256. Serum pro-inflammatory cytokines in physiological and pre-eclamptic pregnancies / M. Montagnana et al. // Gynecol. Endocrinol. — 2008. — Vol. 24(3). —P. 113—116.

257. Sharma A., Satyam A., Sharma J. B. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women // Am. J. Reprod. Immunol. — 2007. — Vol. 58(1). —P. 21—30.

258. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy : a systematic review / E.

259. Van den Boogaard et al. // Hum. Reprod. Update. — 2011. — Vol. 17(5). — P. 605—619.

260. Specific subsets of immune cells in human decidua differ between normal pregnancy and preeclampsia a prospective observational study / L. Rieger et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2009. — Vol. 7. — P. 132.

261. Sprague A. H., Khalil R. A. Inflammatory Cytokines in Vascular Dysfunction and Vascular Disease // Biochem Pharmacol. — 2009. — Vol. 78(6). —P. 539—552.

262. Stephen C., Jameson S. C., Masopust D. Diversity in T cell memory: An embarrassment of riches // Immunity. — 2009. — Vol. 31(6). — P. 859—871.

263. Subclinical infection as a cause of inflammation in preeclampsia / P. Lopez-Jaramillo et al. // Am. J. Ther. — 2008. — Vol. 15(4). — P. 373— 376.

264. Synchronous expansion of intermediate TCR-cells in the liver and uterus during pregnancy / M. Kimura et al. // Cell Immunol. — 1995. — Vol. 162. —P. 16—25.

265. Systemic increase in the ratio between Foxp3+ and IL-17-producing CD4+ T cells in healthy pregnancy but not in preeclampsia / B. Santner-Nanan et al. // J. Immunol. — 2009. — Vol. 183(11). — P. 70237030.

266. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia : the role of circulating cyncytiotrophoblast microparticles / J. Sarah et al. // J. Immunology. — 2007. — Vol. 178. — P. 5949—5956.

267. Systemic Thl/Th2 cytokine responses to paternal and vaccinationantigens in preeclampsia : no differences compared with normal pregnancies / Y. Jonsson etal. //Amer. J. Reprod. Immunol. — 2004.—Vol. 51.— P. 302— 310.

268. T helper 1- and T helper 2-type cytokine imbalance in pregnant women with pre-eclampsia / D. Darmochwal-Kolarz et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1999. — Vol. 86, № 2. — P. 165—170.

269. Taglauer E. S., Waldorf K. M. A, Petroff M. G. The hidden maternal-fetal interface : events involving the lymphoid organs in maternal-fetal tolerance // Int. J. Dev Biol. — 2010. — Vol. 54(2-3). — P. 421-^30.

270. Taylor R. N. Review : immunobiology of preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. — 1997. — Vol. 37(1). — P. 79—86.

271. TCR-independent proliferation and differentiation of human CD4+ T cell subsets induced by cytokines / J. Geginat et al. // Pathol. Biol. — 2003. — Vol. 51(2). — P. 64—66.

272. Thl/Th2/Thl7 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 63(6). — P. 601—610.

273. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications : a systematic review and meta-analysis / K. Abou-Nassar et al. // Thromb. Res. — 2011. — Vol. 128(1). — P. 77—85.

274. The changing maternal «self» hypothesis: a mechanism for maternal tolerance of the fetus / K. M. Adams et al. // Placenta. — 2007. — Vol. 28. — P. 378—382.

275. The expressions of intracellular cytokines in the lymphocytes of preeclamptic patients / D. Darmochwal-Kolarz et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 48, № 6. — P. 381—386.

276. The Immunomodulatory Role of Syncytiotrophoblast Microvesicles / J. Southcombe et al. // LoS One. — 2011. — Vol. 6(5). — e20245.

277. The outcome of T-cell costimulation through intercellular adhesion molecule-1 differs from costimulation through leucocyte function-associatedantigen-1 / J. E. Kohlmeier et al. // Immunology. — 2003. — Vol. 108. — P. 152—157.

278. The predominance of Thl7 lymphocytes and decreased number and function of Treg cells in preeclampsia / D. Darmochwal-Kolarz et al. // L Reprod Immunol. — 2012. — Vol. 93(2). — P. 75—81.

279. The role of cytokines in Thl/Th2 balance in pregnant women with transient hypertension / J. R. Wilczynski et al. // Ginekol. Pol. — 2000. — Vol. 71, № 6. — P. 464—468.

280. The role of invariant NKT cells in pre-eclampsia / E. Miko et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2008. — Vol. 60(2). — P. 118—126.

281. Toda A., Piccirillo C. A. Development and function of naturally occurring CD4+CD25+ regulatory N cells // J. Leucocyte Biol. — 2006. — Vol. 80. — P. 458—470.

282. Tortladze M., Kintraia N., Sanikidze T. Some considerations of immune metabolism at preeclampsia // Georgian Med. News. — 2011. — Vol. 201, —P. 24—27.

283. Transforming growth factor-betal 1 does not relate to hypertension in pre-eclampsia / A. Hennessy et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. — 2002. — Vol. 29(11).— P. 968—971.

284. Transforming growth factor-betal 1 serum levels in pregnancy and pre-eclampsia / A. Huber et al. // Acta Obstet Ginecol. Scand. — 2002. — Vol. 81(2). — P. 168— 171.

285. Transforming Growth Factor-P Expression in Human Placenta and Placental Bed in Third Trimester Normal Preeclampsia, and Fetal Growth

286. Restriction / F. Lyall et al. // American Journal of Pathology. 2001. - Vol. 159. - P. 1827- 1838.

287. Type 1 T regulatory cells / M. G. Roncarolo et al. // Immunol. Rev. — 2001. — Vol. 182. — P. 68—79.

288. Unsoeld H., Pircher H. Complex Memory T-Cell Phenotypes Revealed by Coexpression of CD62L and CCR7 // J. Virol. — 2005. — Vol. 79.1. P. 4510—4513.

289. Van Leeuwen E. M., Gamadia L. E., Baars P. A. Proliferation requirements of cytomegalovirus-specific, effector-typen human CD8+ T cells // J. Immunol. — 2002. — Vol.169. — P. 5838—5843.

290. Van Wijk M. J., Nieuwland R., Boer K. Microparticle subpopulations are increased in preeclampsia : possible involvement in vascular dysfunction? // Am. J. Obstet Gynecol. — 2002. — Vol. 187, № 2. — P. 450— 456.

291. Vazquez Rudrigues J. G., Flores Granados C. X. Maternal complications and HELLP syndrome // Med. Sp. — 2011. — № 79(4). — P. 183—189.

292. Williams M. A., Farrand A., Mittendorf R. Maternal second trimester serum tumor necrosis factor-alpha-soluble receptor 55(sTNFp55) and subsequent risk of preeclampsia // Am. J. Epidemiol. — 1999. — Vol. 149, № 4.1. P. 323—329.

293. Xia Y., Kellems R. E. Is preeclampsia an autoimmune d? // Clin. Immunol. —2009.—Vol. 133(1). —P. 1—12.

294. Xia Y., Kellems R. E. Receptor-activatiing autoantibodies and disease: preeclampsia and beyond // Expert. Rev. Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 7(5). —P. 659—674.

295. Yoneyama Y., Suzuki S., Sava R. Relation between adenosine and T-helper 1/ T-helper 2 imbalance in women with preeclampsia // Obstet Gynecol.2002. — Vol. 99, № 4. — P. 641—646.