Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных с полиорганной недостаточностью и высоким риском развития геморрагических осложн

ДИССЕРТАЦИЯ
Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных с полиорганной недостаточностью и высоким риском развития геморрагических осложн - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных с полиорганной недостаточностью и высоким риском развития геморрагических осложн - тема автореферата по медицине
Балыкбаева, Лунара Габделовна Москва 2005 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.37
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных с полиорганной недостаточностью и высоким риском развития геморрагических осложн

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ МЕТОДА АНТИКОАГУЛЯЦИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14 00 37 - анестезиология и реаниматология

\

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2005

Работа выполнена в Научном Центре сердечно - сосудистой хирургии им. А Н Бакулева PAMII

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор М. Б. Ярустовский

доктор медицинских наук Н. Н. Самсонова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор К. Р. Гельфанд

доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Никифоров

Ведущая организация: Российский Научный Центр хирургии РАМН

Защита диссертации состоится 5 года в «

часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.01501 при Научном Центре сердечно - сосудистой хирургии имени А Н. Бакулева РАМН (121552, Рублевское шоссе, 135, конференц-зал № 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра сердечно

- сосудистой хирургии им. А. Н Бакулева РАМН.

<ß\ Я-кЛалЯ Автореферат разослан «--»---—f1—2005 года

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Д III Газизова

2Q06-4 2.9 П

Общая характеристика рабо i ы Актуальность исследования За последние 20 лет эволюции методов экстракорпорального очищения крови интерес к вопросу адекватной антикоагуляции не ослабевает у исследователей всего мира Во многом, ключевой причиной снижения эффективности и безопасности и, даже, ограничивающей порой применение ЗП'Г у критически тяжелых пациентов в ОИТ, является исходно тяжелые нарушения гемостаза у больных Высокий риск развития геморрагических осложнений в кардиохирургической практике обуславливает актуальность проблемы адекватной антикоагуляции при проведении ЗПТ В мировой литературе накоплен огромный материал по вопросу антикоагуляции, однако, в нашей стране применение многих из этих методов имеет пока ограниченный характер.

Традиционное использование антикоагуляции гепарином, даже в минимальной дозе у больных с риском развития геморрагий способно вызывать жизнеугрожающие кровотечения, в виду плохой элиминации антгасоагулянта и длительного периода его полураспада у уремических больных (Тал Н.К. et а! 2000, Moriniere Р el al 1998). По данным ряда авторов (Lile J. 2001, Jeffrey R et al 1998), применение антикоагуляции низкомолекулярными гепаринами (НМГ), позволяет снизить опасность развития фатальных геморрагических осложнений, однако, длительный период полужизни, лишь частичная, возможная нейтрализация нротамин сульфатом и наличие нередко возникающего кумулирующего эффекта при повторных болюсных введениях делают далеко не безопасным применение НМГ у больных с риском развития геморрагий (Moriniere Р et al 1998) Региональная антикоагуляция (РАК), являющаяся альтернативой системной антикоагуляции гепарином, продлевает время работы фильтра и экономит затраты на лечение, однако, отсутствие простых стандартных протоколов, сложность подбора дозы протамина по отношению к гепарину, необходимость в частом контроле за гемостазом и наличие побочных

эффектов протамина ограничивают ши] й№М@ЧШ№НАй(ф о метода в

БИБЛИОТЕКА

3

СПгггрв; ОЭ ЮО

П£Н«((}г KA |

SLi

клинической практике (Bel)omo R Et al 1993, Tan H.K. et al 2000) У ряда больных с выраженной тромбоцитопенией, гемодшпоцией, интраоперационной кровопотерей и пр, в виду высоко1 о риска развития кровотечения в раннем послеоперационном периоде, предпочтительно проведение ЗПТ без использования системной антикоагуляции (Bellomo R et al 1993, Chuang Pet al 2001) Одним из современных направлений в предотвращении тромбирования контура является его модификация гепарином и альбумином, в результате чего создается тромборезистснтная поверхность и становится возможным проведение терапии без антикоагулянтов в течение длительного времени (Ronco С et al 1988) Однако исследований, посвященных безопасности антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии у больных с высоким риском геморрагических осложнений после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения весьма мало, а вопрос о выборе метода остается малоизученным.

Цель настоящего исследования:оценить эффективное ib и безопасность применения различных методов антикоагуляции, разработать дифференцированные показания к их использованию и внедрить в практику у больных после кардиохирургических операций с высоким риском развития геморрагий.

Задачи исследования:

1 Определить возможность и оценить эффективность проведения ЗПТ без использования системной ангикоагуляции у больных с высоким риском развития кровотечения

2 Дата клиническую оценку эффективности применения модифицированного экстракорпорального контура (МЭКК), исследовать его тромборезистентные свойства и безопасность применения у больных с риском геморрагических осложнений

3 Изучить возможность применения низких доз (3-5 ед/ю/час) 1епарина при проведении антикоагуляции у больных с высоким риском развития кровотечения.

4 Определить показания к использованию НМГ при проведении ЗПТ

5 Изучить влияние РАК на состояние свертывающей системы крови и параметры гемодинамики у кардиохирургических больных

6 Определить дифференцированные показания для различных методов антикоагуляции у больных после операции на сердце и сосудах Научная новизна. В результате проведенной работы изучено применение

различных методов антикоагуляции при проведении ЗПТ и их влияние на свертывающую сисгему крови и гемодинамику у критически тяжелых пациентов с высоким риском развития геморрагий после операций па сердце и сосудах Впервые изучены возможности МЭКК у больных с высоким риском развития кровотечения Впервые в отечественной практике были использованы антикоагуляция НМГ и РАК при проведении ЗПТ у больных с высоким риском развития кровотечения после операций на сердце и сосудах, изучена возможность использования низких доз гепарина и проведение ЗПТ у больных с высоким риском геморрагий без использования системной анти коагуляции.

Практическая значимость Разработаны дифференцированные показания к применению различных методов анти коагуляции при проведении ЗПТ у больных с риском геморра!ий Разработаны протоколы и методики проведения различных методов антикоагуляции при проведении ЗПТ. а также разработан протокол проведения новой методики РАК. Положения выносимые на защиту:

1 У больных с высоким риском развития кровотечения и/или при наличии активного кровотечения, выраженной гипокоагуляции и тромбоцитоиении, гемодилюции и предполагаемой длительности процедуры не более 6 часов методом выбора является проведение ЗПТ без использования системной антикоагуляции

2 МЭКК обладает фомборезистентными свойствами, чю позволяет эффективно и безопасно проводить ЗГГГ длительностью более 10 часов при отсутствии необходимости введения антикоагулянтов в ходе процедуры

3 Системная антикоагуляция гепарином в минимальных дозах является методом выбора у больных с гемодюпоцией, умеренной тромбоцитопенией, коагулопатией и достаточной активности естественных антикоагулянтов.

4 Антикоагуляция НМГ при проведении экстракорпоральной терапии оправдана у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов, умеренной тромбоцитопенией, гипокоагуляцией, при обязательном мониторировании эффективности антикоагуляции с помощью исследования активности анти Ха фактора.

5 РАК гепарином является гемодинамически безопасным методом у больных оперированных на сердце и сосудах, позволяющий эффективно и безопасно проводить процедуры ЗПТ более 8-10 часов

6 Клиническое состояние больного, длительность предполагаемой процедуры, состояние коагулограммы, уровень тромбоцитопении и гемодшпоции являются критериями в оценке выбора метода антикоагуляции при проведении ЗПТ у больных с высоким риском геморрагических осложнений.

7 Дифференцированный подход к выбору метода ангикоагуляции позволяет эффективно предотвращать развитие тромбогеморрагических осложнений при проведении ЗПТ у больных с высоким риском развития кровотечения после операций на сердце и сосудах

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику лаборатории экстракорпоральной поддержки жизненно важных органов Научного Центра сердечно-сосудистой хирурши им А.Н Бакулева РАМН и могут быть использованы в работе других медицинских учреждений.

\пробаиия работы. Ма1ериалы диссертации доложены и обс\ждены на Юбилейной конференции Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов им А Шмидга - Ь Кудряшова, Москва, апрель 2003г , IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, декабрь 20031 ; Всероссийской конференции молодых ученых, Москва, май 2004г , IV Всероссийской конференции «Актуальные аспекты экстракорпоральною очищения крови в интенсивной герапии», Москва, май 2004 г

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных рабо!

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Иллюстрирована 14 рисунками и 31 тблицей Список литературы включает 29 работ отечественных и 194 мрубежных авторов

Материал и методы исследования

В основу работы положен анализ клинического течения 111 процедур ЗПГ.

проведенных в раннем послеоперационном периоде у 55 критически тяжелых пациентов с синдромом ПОН и высоким риском развития геморратических осложнений, оперированных в 2002 - 2004гг в НЦ ССХ им А Н Бакулева РАМН В зависимости ог выраженности тромбоцитопении, коа1улопатии, анемии и степени риска развития геморра! ических осложнений все пациенты были распределены на три группы (табл 1)

Табл.1. Распределение больных по группам

| Группы 1 1 I II III Вс<ч <> |

' Потгрмты 1 Ье) АК [ 1 1- адэкк ~Г -То—г Гепарин 3-5 с (/кг /час нмг РАК 1 |

| Ко 1ичеспво больных 1 10 15 10 10 " 1

! Ко жчсство процедур 1 16/0 15/2 ■>8/7 1?/(. 14/4 95/19 1

| ГД/ГДФ

Возраст пациентов колебался от 14 до 62 лет и в среднем сосшвил 51,3'2,5 лет, мужчин было 35 (63,6%), женщин - 20 (36,4%)

/

Основной массе больных была выполнена коррекция клапанной патологии сердца (рис 1)

нлпс в ИБС шпмс ивпс Рис. 1 Распределение больных в зависимости oí патологии.

При проведении ЗПТ без использования знтикоа) уляции ЭКК заполняли физиологическим pací вором без ¡епарина Контроль за ACT производили на 30 минуге после начала и спустя каждый час герапии

При использовании МЭКК модификация контура проводилась по методике, разработанной в 1995г в НЦССХ им А Н Бак>яева PAMII профессорами Новиковой СП и Добровой Н Б (патент РФ № 1097336 oí 1995 года) Забор проб для контроля за ACT производили из порта до фильтра на аналогичных этапах предыдущей группы

При осуществлении антикоагуляции в низкодозовом режиме, гепарин подавали в контур с постоянной инфузией с помощью насоса из расчета не более 3-5 ед/кг/час Перед началом работы производили болюсное введение 510-850ед 1епарина

В начале процедуры ЗПТ с использованием НМГ осуществляли болюсное введение фраксипарина из расчета 0,05 мл/10кг массы гела Мониторинг адекватности антикоагуляции производили на основании изучения активности анти Ха-фактора через 30 минут or начала процедуры и затем каждый час ЗПТ

При проведении региональной антикоагуляции, гепарин подавался в контур, а протамин сульфа! - через инфузомат непосредственно к боаьному через добавочный сегмент 5000ед (спарина разводили до 30мл 0,9% р-ром NaCl, а 50мг про i амина сульфата - до 40мл. чтобы достигнуть концентрации

препарата 1,25 мг в 1мл раствора Процедуру начинали с введения гепарина около 10 ед/кг/час и аналогичной скоростью подачи протамина сульфата (2-4 мл/час). В ходе процедуры для контроля ACT в контуре забор крови производили из венозной ловушки до диализатора, а из интактного сосудистого доступа (или до гепаринового насоса) производили забор проб для контроля за ACT больного.

Методы исследования Мониторинг АД, ЧСС, Длп и ЦВД осуществляли с помощью монитора Hewlett Packard S68. Определение уровня гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов и тромбоцитов на автоматическом анализаторе крови фирмы «Соикег»(МД-11) США. Агрегационная способность тромбоцитов определялась с помощью аппарата АР 2111 Solar (Белоруссия). Активированное время свертывания крови (ACT) регистрировалось на аппарате Hemochron - 401 (Fresenius, Германия). Степень десорбции свободного гепарина с поверхности ЭКК определяли с помощью ACT с гепариназой на аппарате Medtronic (США) High Range Heparinase Test Cartridges. Активность анти Ха-фактора определяли тестом IL Heparin, производства США. Биохимические исследование концентрации аминотрансфераз и креатинина - кинетическим методом и фотометрией, мочевины - уреазным методом на аппарате «Cobas Mira Plus» (Hoffmann La Roche, Швейцария). Уровень Na+, К* исследовали ионоселективным методом. Эффективность работы фильтра оценивали по клиренсу мочевины_(С1 иг), рассчитывая по формуле:

С1 ur = Uri - Ur/Ur^Qb,

где Uri- концентрация мочевины до фильтра, Un- концентрация мочевины после фильтра, a Qb- скорость потока в контуре.

Статистическая обработка данных произведена на компьютере ШМ 486

Pentium II SX/33 с использованием программы Microsoft Excel 7 0.

Результаты исследования и их обсуждение В IA группу были включены 10 больных, которым было проведено 16 процедур интерм иттирующего ГД без применения системной

антикоагуляции Выбор метода был обусловлен выраженное! ью коагулопатии (ACT - ?00',75±31,34сек, АЧТВ - 78,23 (6,38сек), глубоким снижением активносш АТ-Ш (62,35+6,62%) и тромбоцитопенией (70,33±17,05хЮ9/л), глубиной анемии (lib - 82,3+9,97 г/л, Hi - 0,24±0,05 л/л), картиной ДВС-синдрома и клиникой желудочно-кишечного кровотечения у 40% пациентов. Длительноеib HIT у пациентов IA группы была 6,75+0,68 ч, в течение которых, проводилась коррекция водно-электролитного баланса и коллоидно-осмотического давления В ходе терапии состояние системы гемостаза не приводило к тромбозу и преждевременному прекращению работы ЭКК, а также не возникало необходимости в использовании антикоагулянтов в процессе процедур

*р<0,05 в сравнении с данными до начала 31ГГ **рХ),05 в сравнении с исходным ACT IA подгруппы

Рис.2. Динамика активированного времени свертывания при проведении ЗПТ у пациентов I группы

Ультрафильтрация во время терапии составила 2127+173,4 мл, при объеме трансфузии - 1390,7±185,2 мл, что позволяло достигнуть отрицательного баланса жидкости и сопровождалось снижением доз катехоламинов Активирующее действие поверхности ЭКК на систему гемостаза и трансфузия СЗГТ в ходе проведения процедур приводили к укорочению ACT (на 30%) (рис 2) и снижению эффективности работы фильтра (на 20%) (рис 3) Из-за высокого риска тромбирования ЭКК длительность терапии составляла не более 6 часов По нашему мнению, риск тромбоза ЭКК в отсутствии системной антикоагуляции становится вполне реальным среди больных этой

подгруппы по причине дефицита естественных антикоагулятов и плазминогена Обнаруженные в исходных данных коагулограммы пациентов выраженное угнетение свертывания позволили нам провести процедуры 31 IT без использования антикоагулянтов. АЧТВ, MHO, ТВ к окончанию ЗПТ сокращались.

*р-г0,05 и **р<0,0'5 в сравнении с исходными значениями в группах **р<0.05 в сравнении с *р

Рис. 3. Эффективность работы фильтра у пациентов I группы.

Отмечали повышения уровня фибриногена и активности естественных ангикоагулянтов. Но результатам проведенной нами работы не было отмечено ни одного случая кровотечения или преждевременного прекращения процедуры из-за тромбоза ЭКК, а также не возникало необходимости в переводе больных на другой метод антикоагуляции.

Ш грунну составили 10 больных, которым было проведено 17 процедур с использованием модификации контура. Применение метода было обусловлено выраженностью тромбоцитопении (66,73±21,05x109/л), коагулопатии (АСТ - 181,52±24,01сек, АЧТВ - 55,67±2,96 сек) и анемии (НЬ -90,68±6,95г/л, Ш - 0,26+0,03 л/л), наличием в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений и продолжающегося кровотечения во время процедуры ЗПТ у 80% больных Объем гемотрансфузиогаюй терапии у пациентов этой подгруппы был в большем объеме (603,36+37,98 мл/сут) в сравнении с 1А группой (р<0,05) Уровень АТ-Ш (77,84±6,8%) также был выше (р<0,05). Применение атромбогенной поверхности МЭКК позволяло нам проводить процедуры длительностью до 10,98+0,72ч Хотя результаты исследования

с ни I че.н.свовали оо ок)1С1вии песо имоыи в 1 знгикоагупянюв в 4 случаях к окончанию 1ера1 ' частичный тромбоз вено ¡ной ювушки мчорыи иреж ^временному око»1'1лиик-« ЗПТ 1 >

процедур \ пациентов яо« гр>ппы соспви 1 _ I -Г 1 снижению показагс-.си предка^ зь. и л^ьою 1 корри!ировать явления !инерволемин В тромборе зистентной поверхности М"ЖК ш>',во1я претелах 160 - ]Я1оек сокрашаясь лишь к (/кончай», (рис 2)

1 I V.

. " И

и ¡^Г/i ni

DA' Г с /епариныаи

В

L §§§1

Рис.4. Контроль десорбции гепарина с понермпк «и \! Ж'К

В ходе терапии мы не выявили сч'шесизенжм кич/ыии г пурина с поверх.нос1и МЭКК фис4) при высокой тромборе.иосм.м к <и > чнерхии!. 111 диализатора (рис 5) ЭффективноеIь работы фильтра .."Илча ми. »е^, - на С"о (рис 3)

до фильтра после фильтра

"*[>■"''в сравнении со írímí пием jo фи <ыр,1

Рис,5. Функциональная активноеи> i рнчбоии ин< i< проО „¡hcíh ис-шш и

и после диализа юра.

К концу 3ITT у больных достоверно сокращались времена свертывания крови, увеличивался уровень фибриногена, по-видимому за счет трансфузии СЗТТ (U62±268,87 мл) Сохраняющийся дефицит АТ-Ш, мы связываем с его потреблением в процессе терапии для контакта с иммобилизованным гепарином, что повышало атромбогенные свойства контура

Во IIA группе больных выбор метода системной АК с использованием минимальных доз гепарина (3-5ед/кг/час) был обусловлен снижением активности внутреннего и внешнего путей свертывания, достаточным содержанием естественных антикоагулянтов (91,97±3,65%) и тромбоцитопенией (128,85±17,1x10%), наличием у 27% больных геморрагий f В группу вошло 15 больных, которым было проведено 38 процедур ГД и 7 -ГДФ. Длительность процедур составила 10,6±0,52 ч Состояние системы гемостаза в процессе ЗПТ не приводило ни к тромбозу и преждевременному прекращению работы ЭКК, ни к геморрагическим осложнениям, а также не было необходимости в увеличении доз антикоагулянта во время процедуры Объем ультрафильтрации за процедуру составлял 2565+140,5 мл, что позволяло достигать отрицательного баланса жидкости на фоне сокращения доз катехоламинов. Показатели ACT до начала процедуры не превышали -159,96±14,85 сек (рис.6), а к концу терапии мы стремились добиться укорочения ACT, уменьшая расчетную дозу гепарина до 3 ед/кг/час. Это в то же время приводило к постепенному

145- исход 0.5 1 5 25 4 6 8 10

1 Ф IIA группа 159 96 201 66 1965 174 75 167 22 161 27 155 35 151 2

- * - III группа ACT контура 202 37 182 37 181 16 180.31 179 54 177.02 173.37

-"III группа ACT больного 155 11 170 77 164 22 159 01 157 92 154 09 151 2 149 7

*р<0,05

Рис.6. Динамика активированного времени свертывания при проведении ЗПТ у пациентов IIA и III групп.

снижению эффективности работы фильтра (что объясняется желанием

привести ACT к исходным значениям с целью предотвращения возможных

геморрагических осложнений), а также - трансфузией донорской плазмы,

гемоконцентрацией в ЭКК в результате ультрафильтрации, не ламинарного

потока крови в диализаторе и активирующим влиянием тромбогенной

поверхности контура (рис 7) К окончанию ЗГТТ отмечалось удлинение

ж 200-1 i 180 ■ 160 ■ 140-

120- 1 2 3 4 5 6 8 ю 4Ji;

—«—НА группа 17952 17622 166 89 15868 152 64 146 72 14013 135 42

—■—ИВ группа 17691 16749 165 88 16452 15482 13333

—•—Ш группа 19292 188 66 185 04 182 32 178 1 176 174 65 172 06

*р<0 по отношению к исходным чначениям **р<0,05 по отношению к *р

Рис. 7. Эффективность работы фильгра у пациентов II и III групп.

времен свертывания, повышение содержания фибриногена на 2,8% и активности плазминогена на 6.5%, возможно за счет трансфузии СЗП (421,4±87,8 мл) Содержание естественных антикоагулянтов снижалось на 215%. АЧТВ в ходе исследования не превышало 49 - 52 сек, что не требовало изменения дозы антикоагулянта, а применяемая доза гепарина (3-5 ед/кг/час) не явилась причиной каких-либо осложнений.

10 больным ИВ группы было проведено 6 процедур ГДФ и 12 - ГД с применением фраксипарина в дозе 0,05 мл/10кг массы тела Дефицит А'Г-Ш (54,69л 10,58%), протеина С (29,57+1,62%), выраженная тромбоцитопения (86,45±21,3%) и достоверно менее выраженная анемия (НЬ - 104,13±9,09 г/л, № - 0,30+0,02 л/л) в сравнении с пациентами других групп, обусловили выбор метода антикоагуляции у этих больных Дефицит естественных АК возможно объясняется интраоперационной их потерей с обильным кровотечением и/или печеночной недостаточностью у 50% исследуемых пациентов В связи с опасностью развития геморрагических осложнений, вследствие длительного

периода полураспада НМГ и их кумулирующей способности, мы предпочли болюсное введение фраксипарина в ЭКК до диализатора Коррекцию водно электролитного и метаболического балансов у пациентов этой ipymibi удавалось завершить за 6,94+0,83 ч терапии Из особенностей следует отметить во - первых, необходимость в дополнительном введении антикоагулянта (0,25 мг/кг) к 4 часу процедуры ГДФ в 4 случаях при подозрении на раннее тромбирование ЭКК, а во вторых, один случай массивного кровотечения после болюсного введения фраксипарина, вследствие необоснованно выбранного метода антикоагуляции у больного с выраженной тромбоцитопенией (37хЮ9/л), снижением активности внешнего пути свертывания (ПВ - 31,7 сек, ПТИ - 39,5%, MHO - 2,42, РФМК - 21мг%) Мы поддерживаем мнение ряда авторов (Gea RE, et al 2004, Farooq V, et al 2004, Thorevska N, et al 2004), которые считают, что антикоагуляция НМГ отнюдь не безопасная методика, требующая строгих показаний и нередко имеющая целый ряд противопоказаний Объем ультрафильтрации в ходе ЗТГГ составил 2860,8±173,Змл, а при ГДФ - 3100+125,9мл, что приводило к нормоволемии и снижению инотропной поддержки Высокий исходный уровень анти Ха-фактора (рис 8) объясняется необходимостью осуществления антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных на сердце и сосудах. К концу терапии снижение активности анти Ха-фактора достигло 77%, а эффективность работы фильтра снижалась на 24,6% (рис.6). У пациентов этой группы времена свертывания были

1 141 g 12-S 1 ■ 5 08* 06г 04 « 02-

исход 1 2 3 4 1 « |

¡анти Ха • фактор 0 61 1.32 1.31 0.97 0.14 0.49 0.306 1

Рис. 8. Динамика активности анти Ха - фактора у пациентов IIB группы

короче по сравнению с пациентами НА группы Выявленная нами неуклонная тенденция к сокращению времен свертывания в ходе терапии подтверждает мнение об отсутствии влияния НМГ на стандартные показатели коагулограммы К концу терапии отмечалась тенденция к укорочению времен свертывания, увеличивалось содержание фибриногена и естественных антикоагулянтов, при объеме трансфузии СЗП - 475±63,4 мл.

10 больным III группы было проведено 4 процедуры ГДФ и 14 - ГД с применением региональной антикоагуляции. Выбор метода был продиктован количеством тромбоцитов (138,33+9,7x10%) и их агрегационной способностью (35,8±6,28%), фибриногенемией, достаточной активностью АТ-Ш (92,14±10,68%), что обусловило применение гепарина (10ед/кг/час), а угнетение времен свертывания, фибринолиз, уровень гемодилюции потребовали нейтрализации гепарина протамина сульфатом (10мг/кг/час). 30% пациентов до начала терапии перенесли желудочно-кишечные кровотечения. Кроме того, при выборе метода АК учитывали исходное более стабильное состояние системы кровообращения у пациентов, вошедших в эту группу. В ходе проведения ЗПТ, длительность которой составила 10,42±0,76 ч, каких-либо осложнений, связанных с выбранным

ИСХОД 1 час 4 час • чае 10 чае

—добутрелс «.1 Г2 тл 7J ТЛ

доламин U м 3.2 гл

—адреналин ОМ ом ОМ ОМ »M

»добутрмс * допамин —♦—адреналин

*р<0,05

Рис. 9. Динамика инотропной поддержки в ходе ЗПТ у больных

III группы

методом антикоагуляции или негативного влияния протамина сульфата на гемодинамику у больных после операций на сердце и сосудах, нами выявлено

не было (рис 9) Мы не отмсгили отрицательного эффекта протамина на показатели гемодинамики у больных с исходно скомпрометированной системой кровообращения. Объем ультрафильтрации составил 2790+260,0 мл, что позволило достигнуть отрицательного баланса жидкости и приводило к достоверному снижению показателей гемодинамики (табл 2) Во всех случаях к окончанию терапии мы отмечали достоверное сокращение показателей ACT, при этом значения этого показателя в ЭКК было длинее в сравнении с ACT больного (рис.5).

Табл. 2. Параметры i емодинамики в ходе ЗПТ у больных III группы

Параметры Исход 1 час 4 час 8 час 10 час

АДср (ммргст) 78,3±3,5 98,2Л6Л 77,5±5,5 78,5±3,4 82±2,7 84,1±5,02

ЧСС (уд/мив) 100,5±11,2 98,9±9,8 94,5+10,2 92,3*10,5

ЦВД (ммргст) 13,8±3,7* Н,03+5,5 12±3,9 9,8±2,9 8,02±4,3*

Длп (ммргст) 15,7*4,4 14,6±3,2 12,5±3,6 10,614,9 8,9±2,3

*р<0,05

В 75% случаев (из-за желания привести ACT больного к исходным цифрам воизбежании возможных геморрагических осложнений) к окончанию процедур возникала необходимость в изменении соотношении гепарин/протамин сульфат в сторону увеличения дозы последнего (от 1/1 к 1/1,3 - 1/1,5), приводя ACT больного к исходным цифрам. Однако, в 12,5% случаях создавалась необходимость снижения дозы гепарина (от 1/1 к 0,5/1) из-за удлинения ACT в ЭКК выше 200 сек. В других 12,5% случаев - в сторону снижения дозы протамин сульфата (от 1/1 к 1/0,5) из-за укорочения ACT в крови больных ниже 140 сек Эффективность работы фильтра к концу процедуры снижались всего на 10% (рис 6). По данным коагулограммы времена свертывания до начала ЗПТ были короче, но без достоверных отличий по сравнению с пациентами IIB группы По окончании ЗПТ отмечалось укорочение ПТВ на 9%, а также не достоверный подъем естественных антикоагулянтов и РФМК (на 20%) Необходимо отметить, что

трансфузионная терапия СЗП в объеме - 315±66,59 мл и эритроцитарной массой - 525+53,8 мл достоверно не отличалась от таковых у пациентов других групп.

Таким образом, дифференцированный подход к выбору метода ангикоагуляции при проведении ЗПТ у больных с высоким риском развития кровотечений позволяет с одной стороны избежать в ближайшем послеоперационном периоде тяжелых геморрагических осложнений, приводящих нередко к летальному исходу, а с другой - преждевременного прекращения процедуры из-за тромбирования контура

Выводы.

1. Проведение заместительной почечной терапии без использования системной антикоагуляции оправдано при длительности процедур менее 6 часов у больных с выраженной гипокоагуляцией, тромбоцитопенией и гемодилюцисй, при наличии активного кровотечения или высокого риска геморрагических осложнений.

2. Применение модифицированного экстракорпорального контура позволяет эффективно проводить заместительную почечную терапию длительностью более 10 часов, при сохранении тромборезистентных свойств контура и отсутствии геморрагических осложнений у больных с выраженной гипокоагуляцией, тромбоцитопенией и гемодилюцией

3 Использование системной антикоагуляции гепарином в минимальных дозах (3-5 ед/кг/час) является оправданным у больных с гемодилюцией, умеренной чромбоцигопенией, коагулопатией, достаточной активностью естественных антикоагулянтов и наличием риска геморрагии.

4. Антикоагуляция НМГ в дозе 0,05 мл/10 ю- веса показана у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов, умеренной тромбоцитопении, гипокоагуляции и длительности процедуры не более 6 часов, с обязательным мониторингом эффективности антикоагуляции с помощью исследования активности анти Ха - фактора.

5 Региональная ангикоагуляция гепарином была эффективна у больных бет значимой тромбоцитопении, с выраженной гемодилюцией и коагулопатией, фибриногенемией, при достаточном уровне AT - III и высоком риске кровотечения, при необходимости проведения процедур свыше 8-10 часов.

6. При обоснованных показаниях применение региональной антикоагуляции гепарином является гемодинамически безопасным методом у больных после кардиохирургических операций и высоким риском развития геморрагических осложнений

7. Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции с учетом степени различий в спектре показателей свертывающей системы крови (удлинения АЧТВ, ACT, MHO, фибриногенемией, дефицитом активности естественных антикоагулянтов и плазмипогена, уровнем тромбоцитопении), длительности предполагаемой процедуры и клинического состояния больного обеспечивает эффективное и безопасное проведение заместительной почечной терапии у больных с высоким риском развития кровотечения

Практические рекомендации

1 При выборе метода антикоагуляции необходимо ориентироваться на клиническое состояние больною, длительность предполагаемой процедуры, показатели коагулограммы ACT, АЧТВ, ПВ, ТВ, MHO т д., уровень тромбоцитопении и гемодилюции.

2 Для адекватного проведения терапии у больных с высоким риском развития кровотечения рекомендуется заместительная почечная терапия:

- без использования антикоагулянтов при следующих показателях ACT >200 сек, АЧТВ >70 сек, количестве тромбоцитов <70х109/л, гематокрите <0,24л/л, и предполагаемой длительности процедуры менее 6 часов

без системной антикоагуляции с модификацией экстракорпорального контура при: ACT >180 сек, АЧТВ >50 сек, количестве тромбоцитов <70x109/л, гематокрите >0,24л/л и предполагаемой длительности процедуры более 6 часов

- с антикоагуляцией гепарином в минимальных дозах при: ACT <180 сек, АЧТВ <50 сек, количестве тромбоцитов >70x10%, гематокрите >0,24л/л, активности AT - Ш не менее 80%

- с антикоагуляцией низкомолекулярным гепарином при. ACT <130 сек, АЧТВ <45 сек, количестве тромбоцитов <80x109/л, гематокрите >0,24л/л, активности AT - Ш менее 60% и предполагаемой длительности терапии не более 6 часов.

- с региональной антикоагуляцией при: ACT <180 сек, АЧТВ <50 сек, количестве тромбоцитов >130х109/л, гематокрите <0,24л/л, активности AT - П1 более 80% и длительности терапии более 6 часов.

Для безопасного проведения антикоагуляции необходимо соблюдение следующих условий:

S Мониторинг адекватности антикоагуляции осуществлять на этапах, спустя 30 минут после начала процедуры, а затем через каждый час терапии. S При проведении процедуры без системной антикоагуляции или использовании низких доз гепарина в ходе заместительной почечной терапии мониторинг адекватности антикоагуляции рекомендуется производить на основании данных ACT. ^ При проведении антикоагуляции низкомолекулярными гепаринами необходимо осуществлять контроль за адекватностью антикоагуляции по активности анти Ха - фактора (не менее 0,2 анти Ха МЕ/мл).

^ При проведении региональной антикоагуляции гепарином контроль значений ACT производить как в экстракорпоральном контуре, так и у больного.

S По необходимости производив контроль всех показателей коагулограммы.

S При проведении антикоагуляции гепарином в минимальной дозе к концу терапии по результатам значения ACT в целях обеспечения безопасности рекомендуется снижать дозу гепарина с 5 до 3 ед/кг/час.

S При появлении признаков тромбирования экстракорпорального контура (по данным чрансмсмбранного и венозною давлений) в ходе аптикоагуляции низкомолекулярными гепаринами к 4 часу терапии нередко возникает необходимость в дополнительном болюсном введении антикоагулянта в дозе 0,25 мл/10 кг веса.

S При региональной гепаринизации зачастую к окончанию процедур необходимо повышать дозу протамина сульфата на 25 -50% по отношению к гепарину, для нейтрализации излишка гепарина в целях профилактики осложнений п постдиализном периоде.

Список научных трудов по теме диссертации

М.Б.Ярустовский, Н Н.Самсонова, Л Г Климович, Л.Г.Балыкбаева. Состояние вопроса антикоагуляции при эфферентных меюдах очистки крови у больных с высоким риском кровотечения после операции на сердце и сосудах Тезисы Тромбоз, кровоточивость и болезни сосудов 2003 год. Приложение №2.

М. Б. Яр уст окский, С.П.Новикова, Н.Н.Самсонова, Р Г.Григорьянц, Л.Г Балыкбаева, Р А Гсптнер Результаты применения

модифицированного эксгракорпоральною контура при проведении заместительной почечной терапии у больных в послеоперационном периоде с высоким риском кровотечения Тезисы Бюллетень НЦССХ им Л II Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания Т 4 №11 Ноябрь 2003г.

3 М Ь Яр>ск)вский II Н Самсонова Л Г Базыкбаева, С П Новикова. JII Климович, Р Г I ригорьянц Применение заместительной почечной терапии без использования системной антикоагуляции у больных с высоким риском кровотечения после операций на сердце и сосудах Нефрология и диализ Том 6 №2 2004г

4 Л Г Балыкбаева Атикоагуляиия при проведении заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных с высоким риском кровотечения Тезисы Бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН Сердечио-сосудисгые заболевания т 5, №5 май 2004i

5 Л Г Балыкбаева, М Б Ярустовский, Н Н Самсонова, Л Г Климович, Р Г Григорьянц Ahíикоа! утяция при проведении заместительной почечной терапии у кардиохирургических ботьных с высоким риском развития геморрагических осложнений Гезисы IV международная конференция «Актуальные аспекты эксгракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» май 2004г

6 М Б Ярусювский, НН Самсонова, Л1 Балыкбаева Л Г Климович, Р Г Григорьянц, РАГепгнер Оценка различных меюдов аптикоагулянии при проведении замести i елыгой почечной герапии у больных с высоким риском развития кровотечения после операций на сердце и сосудах Нефрология и диализ Том 6 №4 2004

7 М Б Ярустовский, Р Г Гриюрьянц, М.Б Абрамян, РАГентнер, OBI омаровский, Л Г Балыкбаева Заместительная почечная терапия у детей после радикальной коррекции сложных врожденных пороков сердца Нефрология и диали i Том 6 №1 2004

8 М Б Ярусювский, Р Г Гриюрьянц, МБ Абрамян, Д Г Страхов, О В Томаровский, Л Г Балыкбаева Заместительная почечная терапия у критически тяжелых пациентов после кардиохирургических операций Постоянная или ижермитгирующая меюдика'' Нефрология и диализ Гом 5 №1 2003

9 МЬ Ярустовский, P Г Григорьянц, М Б Абрамян, Д 1 Страхов, О В Томаровский, JIГ Балыкбаева Первый опыт сочетаннот о применения i емодиафильтрации on-line и дискретного мембраннот плазмафереза у больной с синдромом полиорганной недостаточности после кардиохирурт ической операции Тезисы Бюллетень НЦССХ им Л Н Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания, т 4, №6 июнь 2003г

10МБ Ярустовский, Р.Г Григорьянц, М Б.Абрамян, Р А Гептнер, О В Томаровский, Л.Г Балыкбаева Заместительная почечная терапия у детей, находящихся в критическом состоянии после операции на открытом сердце Тезисы IV международная конференция «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» май 2004г.

Издательская лицензия ЛР № 065802 от 09.04.98. Подписано в печать 20.01.2005. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ 18.

Отпечатано в типографии ООО «Мультииринт» 121352, г. Москва, ул. Давыдковская, д. 10, корп. 6. Тел.: 230-44-17

I

i

t)

«

9

С.

*

I

1 i

РНБ Русский фонд

2006-4 2917

- 1 9 35

i

л

 
 

Оглавление диссертации Балыкбаева, Лунара Габделовна :: 2005 :: Москва

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Заместительная почечная терапия и ее особенности у кардиохирургических больных после операций с искусственным кровообращением

1.1. Патогенетические факторы развития синдрома гипокоагуляции у кардиохирургических больных после операций с искусственным кровообращением

1.2. Влияние экстракорпорального контура на систему свертывания крови

1.3. Методы антикоагуляции используемые при проведении заместительной почечной терапии

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты исследования

ГЛАВА 4. Обсуждение

ВЫВОДЫ

 
 

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Балыкбаева, Лунара Габделовна, автореферат

В сердечно - сосудистой хирургии с проблемой гемостаза врач сталкивается на всех этапах лечения пациента. Особую проблему гемостаз представляет при операциях на открытом сердце, поскольку для проведения таких операций требуется глубокая антикоагуляция с использованием гепарина.» (5). Нередко, операции на сердце в условиях искусственного кровообращения и гипотермии приводят к нарушениям системы гемостаза, носящих гипокоагуляционный характер, а в некоторых случаях с развитием ДВС - синдрома и ПОН. Не менее остро проблема гемостаза стоит и в сосудистой хирургии. В связи с этим, актуальным становится вопрос адекватной антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии у больных, оперированных на сердце и сосудах в условиях искусственного кровообращения.

Заместительная почечная терапия является наиболее оправданным и часто используемым методом для лечения острой почечной недостаточности в отделениях интенсивной терапии. Для получения стойкого положительного эффекта при любом методе заместительной почечной терапии экстракорпоральный контур должен функционировать достаточно длительно и адекватно, что требует использования антикоагулянтов в целях предотвращения тромбирования мембраны гемофильтра и максимализации времени "жизни" экстракорпорального контура (169). С одной стороны неадекватная антикоагуляция ведет вначале к уменьшению эффективности метода (за счет снижения скорости ультрафильтрации и уменьшения клиренса веществ), а в последующем приводит к тромбированию фильтра. Это обуславливает необоснованную потерю крови пациента и значительное увеличение стоимости терапии. С другой стороны, избыточная антикоагуляция может быть причиной тяжелых геморрагических осложнений, которые по данным МеЫа Я.Ь. (126) наблюдаются до 26% случаев.

Исследований, посвященных безопасности антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии у больных с высоким риском геморрагических осложнений после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения весьма мало, а вопрос выбора метода остается малоизученным.

В литературе описано много методик антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии. Каждая из них имеет свои преимущества и недостатки (134). К этим методам относятся: низкодозовая гепаринизация, региональная антикоагуляция гепарином, использование низкомолекулярных гепаринов, простаноидов и других препаратов (134).

Наиболее распространенным и часто применяемым антикоагулянтом является гепарин. Этот препарат используется как при нормальных показателях коагулограммы, так и при имеющейся патологии свертывающей системы крови, относящих больного в группу риска по развитию кровотечения (150). Отличия применения заключаются только в дозировке гепарина, которая в два раза снижается при риске развития геморрагии. По данным зарубежных авторов (150, 192) даже в дозе до 10 ед/кг/час вероятность развития кровотечения остается высокой у больных с коагулопатией, поскольку гепарин плохо элиминируется из организма, не выводится через фильтр, обладает длительным периодом полужизни у уремических больных с нарушением функции почек, вызывает гепарининдуцированную тромбоцитопению.

Кроме применения стандартного гепарина также возможно проведение антикоагуляции низкомолекулярными гепаринами, которые предупреждают тромбообразование за счет инактивации только Ха-фактора свертывания, менее воздействуя на тромбин через AT-III, чем гепарин и может снижать риск развития кровотечения. Однако для мониторинга адекватности этого вида антикоагуляции требуется определение концентрации анти Ха-фактора в крови, что значительно повышает стоимость и усложняет терапию. Стандартные тесты не могут являться критериями оценки эффективности данного метода антикоагуляции (126). Длительный период полужизни, плохая элиминация через фильтр при фильтрации и диализе, лишь частичная нейтрализация протамином, необходимость повторного введения препарата при длительности процедуры свыше 4 часов и наличие кумулирующего эффекта при повторном болюсном введении, вероятность возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении делают также не безопасным применение низкомолекулярных гепаринов у больных с высоким риском развития кровотечения (134).

Альтернативой системной антикоагуляции гепарином является применение региональной антикоагуляции гепарином с последующей его нейтрализацией протамином сульфатом. По мнению ряда авторов (42, 192), эта методика является эффективной и безопасной. Гепарин - протаминовая антикоагуляция предпочтительна у большинства больных, так как продлевает время работы фильтра и следовательно экономит затраты на лечение. Однако, в виду отсутствия простых стандартных протоколов, а также из-за сложности подбора дозы протамина по отношению к гепарину требуется частый контроль за гемостазом, который по стоимости становится равным количеству сэкономленных средств. Протамин, нейтрализуя гепарин, элиминируется быстрее, что может привести к остаточной активности гепарина и возвращение препарата в кровеносное русло диктует необходимость дополнительного титрования протамина (15). Кроме того, следует упомянуть и о серьезных побочных эффектах протамина: бронхоспазм, спазм сосудов легких, ^ Е - связанные реакции, гипотензия. Однако исследований и публикаций, посвященных изучению вопросов применения методов региональной аптикоагуляции крайне мало у больных с кардиологическими и сосудистыми заболеваниями, не изучено их влияние на показатели гемодинамики у этой группы больных.

Многие исследователи при продолжающемся кровотечении считают нецелесообразным применение антикоагулянтов (55). При этом одним из выходов считают использование предилюционного способа замещения растворов при проведении заместительной почечной терапии (42, 192) Этот метод снижает уровень гематокрита и концентрацию белка в плазме на входе в гемофильтр, что повышает клиренс веществ и позволяет уменьшать количество вводимого в контур антикоагулянта. Однако, по мнению ряда авторов (211) данная методика чревата развитием неприемлемо быстрого тромбоза экстракорпорального контура и возможна у больных с выраженной коагулопатией, когда ACT превышает 150 сек. Важным условием этого метода является краткость процедуры, профилактическая смена экстракорпорального контура, гемодинамическая стабильность больных, что удорожает лечение и делает трудоемким процедуру.

Одним из современных направлений в предотвращении тромбирования экстракорпорального контура является их обработка растворами белка и антикоагулянта. Считают, что в результате этого получают поверхность, которая не вызывает активации системы свертывания крови и становится возможным проведение заместительной почечной терапии без антикоагулянтов в течение продолжительного периода времени, таким образом исключая риск развития кровотечения (128). Однако, остается полностью неисследованным вопрос о возможности и эффективности использования мембраны и линий экстракорпорального контура после их обработки альбумином, связанным с гепарином, публикаций по этой методике крайне мало как в зарубежных источниках, так и в отечественной литературе.

До настоящего времени при проведении заместительной почечной терапии в НЦССХ им Л. II. Бакулева у больных с высоким риском развития кровотечения применялись в качестве антикоагулянта гепарин в низких дозах или фраксипарин, или процедура проводилась без препаратов, тормозящих процесс свертывания крови. В конце 90-х годов прошлого столетия в НЦССХ начата работа в области использования модифицированного экстракорпорального контура у больных с высоким риском кровотечения после кардиохирургических операций. В основе этого метода лежит обработка экстракорпорального контура гепарином и альбумином по методике разработанной в 1995г. в НЦССХ им А. Н. Бакулева РАМН профессорами Новиковой С.П. и Добровой Н.Б. несколько лет назад первый опыт (7) использования модифицированного экстракорпорального контура показал достаточно обнадеживающие результаты и необходимость в дальнейшей работе в этом направлении.

В доступной нам отечественной литературе мы не обнаружили результатов исследований, определяющих дифференцированные показания к различным методам антикоагуляции у больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии после операции на сердце и сосудах.

Целью настоящего исследования являлось На основании анализа клинических и лабораторных данных оценить эффективность и безопасность применения различных методов антикоагуляции, разработать дифференцированные показания к их использованию и внедрить в практику у больных после операции на сердце и сосудах с высоким риском развития или продолжающимся кровотечением.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи

1. Определить возможность и оценить эффективность проведения заместительной почечной терапии без использования системной антикоагуляции у больных с высоким риском развития кровотечения.

2. Дать клиническую оценку эффективности применения модифицированного экстракорпорального контура, исследовать его тромборезистентные свойства и безопасность применения у больных с риском геморрагических осложнений.

3. Изучить возможность применения низких доз (3-5 ед/кг/час) гепарина при проведении антикоагуляции у больных с высоким риском развития кровотечения.

4. Определить показания к использованию низкомолекулярных гепаринов при проведении заместительной почечной терапии.

5. Изучить влияние региональной анткоагуляции на состояние свертывающей системы крови и параметры гемодинамики у кардиохирургических больных.

6. Определить дифференцированные показания для различных методов антикоагуляции у больных после операции на сердце и сосудах.

Научная новизиа и практическая значимость

У В результате проведенной работы впервые в стране изучено применение различных методов антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии, их влияние на свертывающую систему крови и кровообращение у критически тяжелых пациентов с высоким риском геморрагических осложнений после операций на сердце и сосудах. Впервые разработаны дифференцированные показания к применению различных методов антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии и изучены возможности модифицированного экстракорпорального контура у больных с высоким риском развития кровотечения. Впервые в отечественной практике были использованы антикоагуляция низкомолекулярными гепаринами и региональная антикоагуляция гепарином при проведении заместительной почечной терапии у больных с высоким риском развития кровотечения после операций на сердце и сосудах, разработан протокол проведения качественно новой методики региональной антикоагуляции, изучены возможность использования низких доз гепарина и проведение заместительной почечной терапии у больных с высоким риском геморрагических осложнений без использования системной антикоагуляции. Разработаны протоколы и методики проведения различных методов анти коагуляции.

Работа выполнена в лаборатории экстракорпоральных методов поддержки жизненно важных органов (рук - д.м.н. проф. Ярустовский М.Б.), лаборатории гематологии (рук - д.м.н. Самсонова H.H.), отделении реанимации (рук - д.м.н. проф. Лобачева Г.В.), лаборатории биохимии материалов (рук - д.х.н. проф. Новикова С.П.), лаборатории биохимии (рук -д.м.н. Егорова М.О.). Всем сотрудникам перечисленных отделений и лабораторий, принимавших участие в совместных исследованиях, автор выражает глубокую признательность.

Особую благодарность автор выражает проф. Новиковой С.П., д.м.н. Лобачевой Г.В., д.б.н. Климович Л.Г., д.м.н. Григорьянцу Р.Г. за помощь и поддержку в процессе проведения исследования.

Автор приносит глубокую благодарность и признательность дирекции НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН (директор - д.м.н., академик РАМН Бокерия Л.А.), научным руководителям доктору медицинских наук Ярустовскому М.Б. и доктору медицинских наук Самсоновой H.H. за научное руководство, постоянную помощь и создание благоприятных условий для выполнения данной работы.

12

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных с полиорганной недостаточностью и высоким риском развития геморрагических осложн"

143 ВЫВОДЫ

1. Проведение заместительной почечной терапии без использования системной антикоагуляции оправдано при длительности процедур менее 6 часов у больных с выраженной гипокоагуляцией, тромбоцитопенией и гемодилюцией, при наличии активного кровотечения или высокого риска геморрагических осложнений.

2. Применение модифицированного экстракорпорального контура позволяет эффективно проводить заместительную почечную терапию длительностью более 10 часов, при сохранении тромборезистентных свойств контура и отсутствии геморрагических осложнений у больных с выраженной гипокоагуляцией, тромбоцитопенией и гемодилюцией.

3. Использование системной антикоагуляции гепарином в минимальных дозах (3-5 ед/кг/час) является оправданным у больных с гемодилюцией, умеренной тромбоцитопенией, коагулопатией, достаточной активностью естественных антикоагулянтов и наличием риска геморрагий.

4. Антикоагуляция НМГ в дозе 0,05 мл/10 кг веса показана у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов, умеренной тромбоцитопении, гипокоагуляции и длительности процедуры не более 6 часов, с обязательным мониторингом эффективности антикоагуляции с помощью исследования активности анти Ха -фактора.

5. Региональная антикоагуляция гепарином была эффективна у больных без значимой тромбоцитопении, с выраженной гемодилюцией и коагулопатией, фибриногенемией, при достаточном уровне AT - III и высоком риске кровотечения, при необходимости проведения процедур свыше 8-10 часов.

6. При обоснованных показаниях применение региональной антикоагуляции гепарином является гемодинамически безопасным методом у больных после кардиохирургических операций и высоким риском развития геморрагических осложнений.

7. Дифференцированный подход к выбору метода антикоагуляции с учетом степени различий в спектре показателей свертывающей системы крови (удлинения АЧТВ, ACT, MHO, фибриногенемией, дефицитом активности естественных антикоагулянтов и плазминогена, уровнем тромбоцитопении), длительности предполагаемой процедуры и клинического состояния больного обеспечивает эффективное и безопасное проведение заместительной почечной терапии у больных с высоким риском развития кровотечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе метода антикоагуляции необходимо ориентироваться на клиническое состояние больного, длительность предполагаемой процедуры, показатели коагулограммы: ACT, АЧТВ, ПВ, ТВ, MHO и т.д.; уровень тромбоцитопении и гемодилюции.

2. Для адекватного проведения терапии у больных с высоким риском развития кровотечения рекомендуется заместительная почечная терапия:

- без использования антикоагулянтов при следующих показателях: ACT >200 сек, АЧТВ >70 сек, количестве тромбоцитов <70x109/л, гематокрите <0,24л/л; и предполагаемой длительности процедуры менее 6 часов. без системной антикоагуляции с модификацией экстракорпорального контура при: ACT >180 сек, АЧТВ >50 сек, количестве тромбоцитов <70x109/л, гематокрите >0,24л/л и предполагаемой длительности процедуры более 6 часов.

- с антикоагуляцией гепарином в минимальных дозах при: ACT <180 сек, АЧТВ <50 сек, количестве тромбоцитов >70x109/л, гематокрите >0,24л/л, активности AT - III не менее 80%.

- с антикоагуляцией низкомолекулярным гепарином при: ACT <130 сек, АЧТВ <45 сек, количестве тромбоцитов <80x109/л, гематокрите >0,24л/л, активности AT - III менее 60% и предполагаемой длительности терапии не более 6 часов.

- с региональной антикоагуляцией при: ACT <180 сек, АЧТВ <50 сек, количестве тромбоцитов >130х109/л, гематокрите <0,24л/л, активности AT - III более 80% и длительности терапии более 6 часов.

3. Для безопасного проведения антикоагуляции необходимо соблюдение следующих условий:

S Мониторинг адекватности антикоагуляции осуществлять на этапах: спустя 30 минут после начала процедуры, а затем через каждый час терапии. •S При проведении без системной антикоагуляции или использовании низких доз гепарина в ходе заместительной почечной терапии мониторинг адекватности антикоагуляции рекомендуется производить на основании данных ACT. S При проведении антикоагуляции низкомолекулярными гепаринами необходимо осуществлять контроль за адекватностью антикоагуляции по активности анти Ха — фактора (не менее 0,2 анти Ха МЕ/мл).

S При проведении региональной антикоагуляции гепарином контроль значений ACT производить как в экстракорпоральном контуре, так и у больного.

S По необходимости производить контроль всех показателей коагулограммы.

S При проведении антикоагуляции гепарином в минимальной дозе к концу терапии по результатам значения ACT в целях обеспечения безопасности рекомендуется снижать дозу гепарина с 5 до 3 ед/кг/час.

S При появлении признаков тромбирования экстракорпорального контура (по данным трансмембранного и венозного давлений) в ходе антикоагуляции низкомолекулярными гепаринами к 4 часу терапии нередко возникает необходимость в дополнительном болюсном введении антикоагулянта в дозе 0,25 мл/10 кг веса. При региональной гепаринизации зачастую к окончанию процедур необходимо повышать дозу протамина сульфата на 25 - 50% по отношению к гепарину, для нейтрализации излишек гепарина в целях профилактики осложнений в постдиализном периоде.

147

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Балыкбаева, Лунара Габделовна

1. Баркаган 3. С., Момот А. П. Основы диагностики нарушений гемостаза. Издательство «Ньюдиамед-Ао». Москва-1999 с.9.

2. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. Издательство «Ньюдиамед-АО» .М.-1998 .стр.3-4.

3. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. Издательство «Ньюдиамед-АО» .М.- 2001.

4. Бокерия Л.А. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева. Том 3, №1, 2002.

5. Бокерия Л.А., Самуилова Д.Ш., Шведунова В.Н., Самсонова H.H. Маркеры воспалительного ответа после радикальной коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. «Грудная и сердечно сосудистая хирургия 2. №3, 2003 стр. 27-35.

6. Григорьянц Р.Г. Заместительная почечная терапия в периоперационном периоде у критически тяжелых пациентов с заболеваниями сердца и сосудов. Докт. дисс. Москва 2002.

7. Дементьева И.И. Патологические основы нарушения гомеостаза и реологии крови у больных в критическом состоянии. Первая

8. Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». Москва 2003.стр.23.

9. Дмитриева В.А. Иммунологические аспекты искусственного кровообращения. Докт. дисс. 1969.

10. П.Казаков С.П. Изменение реологических свойсив крови и морфологии эритроцитов у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Канд. дисс. Санкт-Петербург 1996г.

11. Левтов В.А., Ригерер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. М., 1982.,269-275.

12. Лобачева Г.В. Факторы риска развития ранних осложнений и их коррекция у больных после операций на открытом сердце. Докт. дисс. Москва 2000 г.

13. Мелкумян A.JI. Патогенетическое обоснование использования фраксипарина в реконструктивной сосудистой хирургии. Канд. дисс. Москва-2000.

14. Мипас Бонни JI., Джоубс Дэвид Р., Горман Роберт К. Терапия кровотечений и коагулопатий после операции на сердце. «Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания»2002, том 3, №4.

15. Никифоров Ю.В. Функция системы кровообращения и ее коррекция при проведении изолированной ультрафильтрации, гемодиализа и гемофильтрации у оперированных больных. Автореферат дисс. д-ра мед. наук Москва-1996.

16. П.Новикова С.П., Доброва Н.Б. Способы создания биоматериалов с повышенной тромборезистентностью. Симпозиум биопротезы в сердечно-сосудистой хирургии. Россия 1995.

17. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва-1999.

18. Поспелова Е.П. Гемокоагуляция и некоторые показатели гомеостаза при протезировании клапанов у больных приобретенными пороками сердца. Докт. дисс. Москва-1974.

19. Рудакова В.Е., Городецкий В.М. Динамика изменений параметров гемостаза у больных сепсисом. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». Москва 2003.стр. 141142.

20. Самсопова H.H. Клинико-лабораторное обоснование трапсфузионной тактики в сердечно-сосудистой хирургии. Докт. дисс. 1998.

21. Самуилова Д.Ш. Воспалительный ответ и гемостаз. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». Москва 2003.стр.144.

22. Сидоренко Б.А.,Преображенский Д.В. Антитромботичские препараты , применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (часть 1) Кардиология, 1,1996.

23. Трекова H.A., Яворовский А.Г. Системный воспалительный ответ и его профилактика у кардиохирургических больных. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». Москва 2003.стр.48.

24. Фред Дж. Ш. Патофизиология крови Издательство Бином. М.2001.стр. 193.)

25. Черкас Д.Д. Сравнительная оценка влияния различных экстракорпоральных систем на гемокоагуляционный статус кардиохирургических больных. Кандид. Дисс. Ленинград-1989.

26. Чухнов С.А. Интенсивная терапия при кровотечениях в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Кандид. Дисс. Москва-2003.

27. Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Чернова A.B., Чиликина Г.В., Матвеева Ю.Г. Молекулярные и клеточные механизмы развития осложнений после искусственного кровообращения и пути ихкоррекции. Журнал Трансплантология и искусственные органы 1996; 3-4: 49-55;

28. Aarts РААМ, Heethaar RM, Sixma JJ. Red blood cell deformability influences platelet vessel wall interaction in flowing blood. Blood 1983;62:214-217)

29. Abbs 1С, Cameron YS. Epidemiology of acute renal failure in the intensive car unit. In Ronco C, Bellomo R, eds. Crit. Car nephrology. Derdrecht, The Netherlands, Kluwer Academy Publish. 1998: 133-142.

30. Abramson S, Niels JL. Anticoagulation in CRRT. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999 8(6): 701-7.

31. Aggarvval A, Whitaker DA, Rimmer JM, Solomon RJ, Sobel BE, Schneider DJ. Attenuation of platelet reactivity by enoxaparin compared with unfractionated heparin in patients undergoing haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2004 19(6): 1559-63.

32. Alarabi AA, Wikstroin B, Danielson BG. Continuous arteriovenous hemodialysis and hemofiltration in acute renal failure: comparison of uremic control. Contrib Nephrol 1991:93: 61-64.

33. Anastassiades E, Lane D.A. A low molecular weight heparin (fragmin) for routine hemodialysis. Clin Nephrol 1989, 32: 290-296 (A).

34. Andrassy K, Ritz E. Uremia as a cause of bleeding. AmJNeph 1985;5:313-9.

35. Ardekian L., Gaspar R., Peled M.,Brener B. Does low-dose aspirin therapy complicate oral surgical procedures? J. of the Am. Dental Ass. V 131, N 3 p 331-5,2000.

36. Athirakul K, Conlon P, Schwab S. Cuffed central venous hemodialysis catheters and adequency of dialysis. JamSocNephrol 1998;7:1402p

37. Bannan S, Danby A, Cowan D, Ashraf S, Martin PG. Low heparinization with heparin-bonded bypass circuits: is it a safe strategy?. Annals Thoracic Surgery 1998;63:663-668

38. Barraud F, Ferrand E, Hira M, Chagneau C, et al. Variation of platelet count during continuous venovenous hemofiltration. Proceds Continuous hemofiltration therapies in the ICU, Paris 1996,pl2.

39. Bastien O, French P, Paulus S, Filley S, Berniyer M, Dechavanne M. Antithrombin 111 deficiency during continuous veno-venous hemofiltration. Contrib Nephrol 1995; 116: 154-158

40. Bellomo R, Teede H, Boyce N. Anticoagulant regimens in acute continuous hemodiafiltration : a comparative study. Intensiv Car Med 1993; 19: 329332.

41. Bellomo R. Treatment of ARF. The B.E.S.T. Kidney Results. The 8-th International Conference on CRRT. 2003: 335-338.

42. Benigni A, Boccardo P, Galbusera M, Monteagudo J, De Marco L, at al. Reversible activation defect of the platelet glycoprotein llb-llla complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis 1993; 22(5):668-76.

43. Biancofiore G, Esposito M, Bindi L, Stefanini A, Bisa M, Mosca F. Regional filter heparinization for CVVHF in liver transplant recipients. Minerva Anestesiol. 2003 69(6): 527-34; 534-8.

44. Boldt J, Menges T, Wollbruck M, Sonneborn S, Hempelmann G. Continuous hemofiltration and platelet function in critically ill patients. Crit Car Med 1994;22: 1150-1160.

45. Brush K., Bilodeau M.L. Continuous renal replacement therapy. Int Anest Clin. 2001 39:111-25

46. Burtler I, Pathi VL, Paton RD, Logan RW. Acut-phase responses to cardiopulmonary bypass in children. Ann Thorac Surg 1996; 62 (2): 538542.

47. Buturovic J, Zemva Z, Ponikvar R. Filling a dialysis circuit with albumin does not prevent platelet activation during h/d: in vivo study. Artif Organs 1994; 18: 875-879.

48. Calatzis A., Toepfer M., Schramm W., Spannagl M. Citrate anticoagulation for extracorporeal circuits. Nephron 2001 89:233-6

49. Casati S, Graziani G, Ponticelli C. Hemodialysis without anticoagulants in patient with high bleeding risk. Int J Artif Organs 1998; 5: 233-236

50. Casati S, Moia M, Graziani G. Hemodialysis without anticoagulants: efficiency and hemostatic aspects. Clin Neprol 1996; 21: 102-105

51. Cazenave JP, Mulvihill. Interactions of blood with surfaces: hemocompatibility and thromboresistance of biomaterials. Contrib Nephrol 1988;62: 118-127.

52. Chow SL, Zammit K, West K, Dannenhoffer M. Correletion of antifactor Xa concentrations with renal function in pation on enoxaparin. J Clin Pharmacol 2003, 43(6): 586-90.

53. Chuang P., Parikh C., Reilly R F. Anticoagulation in hemodialysis patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J Nephrol 2001 21:226-31

54. Churchill DN. Efficiency and biocompatibility of membranes. Contrib Nephrol 1995;113:60-71.

55. Ciccetti T, Senatore RP, Fransima F, Ferrari S, Striano U, Milei M, Cosentino S. Dialysis treatment using an ethylene vinyl alcohol membrane and no anticoagulation for chronic uremicpatients. Artif Organs 1993;17:816-819.

56. Cox MJ, Rees OC, Martinson JJ, Clegg JB. Evidence for a single origin of V Leiden. Brit J Haematol 1996; 92: 1022-1025.

57. Davenport A, Kirby SA, Hemofiltration / dialysis treatment in patients with acute renal failure. Car Crit 111 1996;12: 54-58.

58. Davenport A, Will EJ, Davison AM. The effect of the direction of dialysate flow on the efficiency of continuous artereovenous hemodialysis. Blood Purif 1990;8:329-336.

59. Davenport A, Worth DP, Will EJ. Hypochloraemic Alkalosis after high flux continuous hemofiltration and continuous arteriovenous hemofiltration with dialysis. Lancet 1988; 1:658

60. Davenport A,Will EJ, Davison AM. Comparison of the use of standard heparin and prostacyclin anticoagulation in spontaneous circuits in patients with combined acute renal and hepatic failure. Nephron 1994; 66: 431-437.

61. Davenport A,Will EJ, Davison AM.The effect of prostacyclin on intracranial pressure in patients with acute hepatic and renal failure. Clin Nephrol 1991;25:151-157

62. Davenport A. CRRT in the management of patients with liver disease. Seminars Dial 1998;9:78-84

63. Davenport A. The coagulation system in the critically ill patient with acute renal failure and the effect of an extracorporeal circuit. Am JkidDis 1998 in press.

64. David S, Cambi V. Hemofiltration: predilution versus post dilution. Contrib Nephrol 1992;96:77-85

65. Daxenos R., Hassell M., Franck M., van der Savde, Jeroen P. Optimizing dialysis dose by increasing blood flow rate in patients with reduced vascular access flow rate. Am. J. of Kidney Dis. 2001 38:948-955

66. De Vos JY. Anticoagulation therapy in acuit renal failure extracorporel treated patients. 2002, Supp 2: 30-3.

67. Despotis GJ, Levine V, Joist JH, Joiner-Maier D. Antitrombin III during cardiac surgery: effect on response of activated clotting time to heparin and relationship to marcers of hemostatic activation. Anesth Analg. 1998 Nov; 87(5): 1215.

68. Deykin D. Uremic bleeding. Kidney Int 1983;24:698-705.

69. Dhondt A., Van-Biesen., Lameire N. Selected practical aspects of intermittent hemodialysis in ARF. Contrib-Nephrol. 2001 132:222-35

70. Docci D, Turci F, Delvecchio C, Lack of evidence for the role of secondary hyperparathyroidism in the pathogenesis of uremic thrombocytopathy. Nephron 1986;43:28-32.

71. Eknoyan G, Wacksman SJ, Glueck HI, Will JJ. Platelet function in renal failure. N Engl J Med 1969;13:677-81.

72. Ellis A, Wendon J. Circulatory, respiratory, cerebral and renal derangements in acute liver failure: pathophysiology and management. Siminars Liver Dis 1998;16:379-388.

73. Erdenm Y, Haznedaroglu IC, Celik I, Yalcin AU, Turgan C, Caglar S. Coagulaition, fibrinolysis and fibrinolysis inhibitors in hemodialysis patients: contribution of arteriovenous fistula. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1299-1305.

74. Escolar G, Cases E, Bastida M, Garrido M, Lopez J, at al. Uremic platelets have a functional defect affecting the interaction of von Willebrand factor with glycoprotein llb-llla. Blood 1990;76:1336-40.

75. Evenpoel P., Maes B., Vanvvalleghem S., Kuypers D. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate. Am J Kid Dis 2002 39:315-323

76. Farooq V, Hegarty J, Lamerton EH, Mitra S. Serious adverse incidents with the usage of low molecular weight heparins in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis.2004, 43(3): 531-7.

77. Favre H, Martin Y, Stoerinann C. Anticoagulation in continuous extracorporeal renal replacement therapy. Seminars Dial 1998;9: 112-118.

78. Fernandez F, Goudable C.Low haematocrit and prolonged bleeding time in uraemic p-atients:effect of red cell transfusions. Br J Haematol 1985;59:139-48.

79. Gawaz MP, Dobos G, Spath m, Schollmeyer P, Gurland HJ, at al. Impaired Function of platelet membrane glycoprotein llb-llla in end-stage renal disease. J Am Soc Neph 1994;5: 36-46.

80. Gea RE, Barrai Vinals N, Manso Mardones P. A contribuition safety on using low molecular weight heparin patients with renal failure. Farm Hosp. 2004 28(2): 101-5.

81. Geoffrey A. Block and Richard D. Swaetz Bleeding and hemostatic defects in uremia. Critical Car Nephrology 1998 ; 783-792.

82. Golper TA. Continuous arteriovenous hemofiltration in acute renal failure. AmJKidDis 1985;6: 373-386.

83. Grainick HR, McKeown LP, Williams SB, Shafer BC. Plasma and platelet von willebrand factor defects in uremia. Am J Med 1988;85:806-10.

84. Gralnick HR, Rick ME, Mc Keown LP,at al.Platelet von Willebrand factor: an important determinant of the bleeding time in type I von Willebrand's disease. Blood 1986;68(1):58-61.

85. Greiber S, Weber U, Galle J, Bramer p, Schollmeyer P. Activated clotting time is not a sensitive parameter to monitor anticoagulation with low molecular weigth heparin in haemodialysis. Nephron 1997;76:15-19 (B)

86. Gretz N, Quintel M,Ragaller M, Odenwalder W, Bender HJ, Rohmeiss P, Strauch M. Low-dose heparinisation for anticoagulation in intensive care patients on continuous hemofiltration. ContribNephrol 1995; 116:130-135.

87. Guillet B, Simon N, Sampol JJ, Lorec-Penet AM. Pharmacokinetics of the low molecular weight heparin during 48 h after bolus administration as an anticoagulant in haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003, 18(11): 2348-53.

88. Hafner G, Klingel R, Wandel E. Laboratory control of minimal heparinization during hemodialysis in patients with a risk of haemorrage. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 221-226 (B).

89. Hakim RM. Clinical implications of hemodialysis membrane biocompatibility. Kid Int 1993;44: 484-494.

90. Hattersley P.G. Activated coagulation time of whole blood. JAMA-1966.-vol.-196.-p.436-44.

91. Hesselvik F, Blomback M, Brodin B, Mailer R. Coagulation fibrinolysis and kallikrein systems in sepsis: relation to outcome. Crit Care Med 1989; 17: 724-733.

92. Hirsli J., Anand S., Halperin J.L., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy: Heparin. A Statemen for healthcare professionals from the American Heart Association//Circulation. 2001. vol.103, p.2994-3018.

93. Holt AW, Bierer P, Berstein AD, Bury LJ, Vedig AE. Continuous renal replacment therapy in critically ill patients: monitoring circuit function. AnaesthIntensCarl996;24:423-429.

94. Hong J, Larsson A, Ekdahl K N. Contact between a polymer and blood: seqwents leading to thrombin generation. J Lab Clin Med. 2001 aug. 138(2): 139-45.

95. Hunt BJ. Acquired coagulation disorders. In Weatherall DJ,Ledingham DJJ, Warrell DA(Eds), Oxford Texbook of Medicine, Oxford Medical Publishers, 3rd Ed, 1996:p3653-3661.

96. Iatrou C,Antonopoulou S ,Andrikopoulos NK, at al. The influence of parathyroid hormone on platelet-activating factor (PAF) blood levels in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1995;43(1); 60-3.

97. Ignarro LJ.Physiolog6 and pathophysiology of nitric oxide. Kidney Int 1996;49(s55):S2-5.

98. Jan J.De Waele, Sebastiaan Van Cauwenberghe, Eric Hoste, Dominique Benoit, Francis Colardyn. The use of the activated clotting time for monitoring heparin therapy in critically ill patients. Intensive Car Medicine 2003,29,pp.325-328.

99. Jean G, Chazot C, Vanel T, Charra B, Terrat JC, Calemard E, Laurent G. Central venous catheters for hemodialysis : looking for optimal blood flow. Nephrol Dial Transplant 1997;12: 1689-1691.

100. Jeffrey RF, Khan AA, Douglas JT, Will EJ, Davison AM. Anticoagilation with low molecular weight heparin (fragmin) duringcontinuous hemodialysis in the intensive care unit. Artif Organs 1998;17: 717-720

101. Jorgensen K, Stoffersen E. AT-III in uremia. Scand J Urol Nephrol. 1979; 13(3): 299-303.

102. Jorgensen M, Eriksen HO, Tranebjaerg L. Plasma AT-III concentraion in patients on regular heamodialysis treatment. Nephron. 1985; 40(1): 22-4.

103. Kaplan AA, Longnecker RE, Folkert VW. Suction assisted continuous arteriovenous hemofiltration. TransAmSocArtiflnternOrgans 1983;29:408-413.

104. Kaplan AA. Continuous arteriovenous hemofiltration and related therapies. In Replacement of Renal Function by Dialysis (Eds) Jacobs C, Kjellstrand KE, Koch KM, Winchester JF, Kluwer Academic Publishers, Boston, 4th edition, p390-417.

105. Kirklin J.K., Westaby St, Blackstone A.H., Kirklin J.W., Chenoweth D.E., Pacifico A.D. Complement and damaging of cardiopulmonary bypass. Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86:845-857.

106. Kramer P, Bohler J, Kehr A, et al. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1982;28: 28-32.

107. Kutsogiannis D,, Mayers I., Chin W., Gibney R. Regional citrate anticoagulation in CVVHF. Am J Kidn Dis 2000 35:802-811

108. Lai K.N, Wang A.Y. Use of low-dose low molecular weight heparin in hemodialysis. Am J Kidney Dis 1996, 28: 721-726 (B).

109. Lai KN, Yin JA, Yuen PM. Protein C, S and AT-III levels in patients continuous ambulatory peritoneal dialysis and hemodialysis. Nepron. 1990; 56(3): 271-6.

110. Lane DA, Bowry SK. The scientific basis for selection of measures of thrombogenicity. NephrolDialTransplant 1994;9:Suppl2,p 18-28.

111. Langenecker SA, Felfering M, Werba A,et al. Anticoagulation with prostacyclin and heparin during continuous venovenous hemofiltration. Crit CarNeph 1998.

112. Langley PG, Keays R, Hughes RD, Forbes A, Delvos U, Williams R. Antithrombin 111 supplementation reduces heparin requirement and platelet loss during hemodialysis of patients with fulminant hepatic failure. Hepatol 1991;14:251-256.

113. Larsson SO, Hedner U, Nilsson IM. On coagulation and fibrinolysis in acute renal insuffiency. Acta Med Scand 1971;189:443-51.

114. Lavaud S, Canivet E, Wuillai A, Maheut H, Randoux C. Optimal anticoagulation strategy in heamodialysis with heparin-coated polyacrylonitrile membrane. Nephrol Dial Transpl 2003, 18(10): 2097-104.

115. Lile J. Low-molecular-weight heparin administration in patients with end-stage renal disease. Pharmacotherapy. 2001 21:1017

116. Lindhoff-Last E, Betz C, Bauersachs R. Use of a low-molecular-weight heparinoid (danaparoid sodium) for continuous renal replacement therapy in intensive care patients. Clin Appl lirom Hemost. 2001 7(4): 300-4.

117. Livio M, Marchesi D, Remuzzi G, Gotti E, Mecca G, Gaetano G. Uremic bleeding: role of anemia and beneficial effect of red cell transfusions. Lancet 1982;2:1013-5/

118. Lung S, Kuchle, Fricke H, Schiffl H. Biocompatible intermittent hemodialysis. NewIIorizons 1995;3:680-687.

119. MacLean AG, Goddard J, Harber M, Niadoo R, Davenport A, Sweny P. Lactate free dialysate for continuous hemodiafiltration. Effects on control of acidosis, blood pressure and inotrope requirement. AamSocNephrol 1996;7:1413p.

120. Mahul P, Raynaund J, Favre JP, Jospe R, Decousus H, Auboyer C. Heparin-induced thrombopenia during hemodialysis in intensive care: use of a low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (Orgaran). Annal Francias Anesthes Reanimation 1995;14:29-32

121. Martin PY, Chevrolet JC, Suter P, Favre H. Anticoagulation in patients treated by continuous venovenous hemofiltration: a retrospective study. Am JkidDis 1994;24: 806-812.

122. McLaughlin K,Jones B, Mactier R, Porteus C. Long-term vascular access for hemodialysis using silicon dual lumen catheters with guidewire replecment of catheters for technique salvage. AmJKidDis 1997;29: 553559.

123. Mehta RL, McDonald BR, Aguilar MM, Ward DM. Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidlnt 1990;38:976-981.

124. Mehta RL. Anticoagulation strategies for continuous renal replacement therapies: what works? AmJKidsDis 1998:28:Suppl 3 ,S8-S14.

125. Michaud D. Trisodiuin citrate anticoagulation therapy. Dinamics 2001 12:12

126. Mirow N, Brinkmann T, Minami K, Tenderich G, Korfer R. Low dose systemic heparinization combined with heparin -coated extracorporeal circulatio. J Cardiovasc Surg. 2001 Oct; 42(5): 579-85.

127. Monagle P, Andrew M, Halton J, Marlar R, Vedh P. Homozygous protein C deficiency: description of a new mutation and successful treatment with low molecular weight heparin. Thromb Haemost. 1998 79(4): 756-61.

128. Monchi M, Berglnnans D, Ledoux D, Canivet J, Dubois B. Citrate vs. heparin for anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration: a prospective randomized study. Intensive Car Med 2004, 30(2): 260-5.

129. Monhart V, Petru K. Use of the low-molecular heparin, Fraxiparine, during of hemodialysis. Cas Lek Cesk. 1998 137(1): 18-21.

130. Morabito S, Guzzo I, Solazzo A, Muzi L, Luciani R, Pienicci A. CRRT: anticoagulation in critical ill at high risk of bleeding. J Nephrol. 2003 16(4): 566-71.

131. Morikawa K, Akizawa T, Koshikawa S. Application for FUT 175, protease inhibitor, for an anticoagulant to hemodialysis. JpnJArtifOrgans 1983;12:75.

132. Moriniere P, de Cagny B, el Esper N, Jean M. Achard. Antithrombotic management of the blood circuit in intermittent renal replacement therapy.Critical Car Nephrology 1998;1427-1439.

133. Murray P., Hall Y. Renal Replacment Therapy in ARF. Am. J. Respir. Crit. Med. 2000 162:777-781.

134. Nielsen OJ, Thaysen JH. Erythropoietin deficiency in acute tubular necrosis. J Int Med 1990;227:373-80.

135. Norden AT. Polymorphisms of human platelet membrane glycoproteins: structure and clinical significance. Thrombosis and haemostasis 1995;74:345-351

136. Novvak MA, Campbell TE. Profound hypercalemia in continuous veno-venous hemofiltration dialysis with trisodium citrate anticoagulation and hepatic failure. Clin Cliern 1997;43:412-413.

137. Nurmohamed MT, Knipscheer HC, Stevens P, Krediet RT, Roggekamp MC, Berckmans, ten Cate JW. Clinical experience with a new antithrombotic (dermatan sulfate) in chronic dialysis patients. Clinic nephrol 1993;39: 166-171.

138. Ohtake Y, Hirasawa H, Sugai T, Oda S, Shiga H, Matsuda K, Kitamurs. Nafamostat mesylate as anticoagulation! in continuous hemofiltration and continuous hemodialysis. Contrib Nephrol 1991;93:215-217

139. Olbricht C, Mueller C, Schurek HJ, Stolte H. Treatment of acute renal failure in payients vviyh multiple organ failure by continuous spontaneous hemofiltration. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1982;28: 33-37.

140. Olbricht CJ, Haubitz M, Habel U, Frei U, Koch K-M. Continuous arteriovenous hemofiltration: in vivo functional characteristics and its dependence on vascular access and filter design. Nephron 1990; 55: 49-57.

141. Optniy K, Polanska K, Vit L, Novak I, Kasal E. The effect of heparin rinse on the biocompatibility of continuous veno-venous hemofiltration. Int J Artif Organs. 2002, 25(6): 520-8.

142. Ouseph R, Ward R.A. Anticoagulation for intermittent hemodialysis. Semin Dial 2000, 13: 181-187 (13).

143. Pabinger C. Blood. 1986 vol.53-№2 p.63-75.

144. Palsson R., Niles J. Regional citrate anticoagulation in patients with high-risk of bleeding. Kidney Int 1999 55:1991-1997

145. Paparella D., Tupputi Schinosa L. Management of coagulative disorders in the critically ill. Int Car Med 2000 26:1863-1866

146. Pittard J.D. Heparin therapy in routine hemodialysis. Nephrol-New-Issues. 2001 15:73-5

147. Plötz FB, Oeveren W, Bartlett RH, Wildevur CR. Blood activation during extracorporeal life support. J Tliorac Cardiovasc Surg 1993., 105(5): 823-32.

148. Polkinghome KR, McMahon LP, Becker GJ. Pharmacokinetic studies of dalteparin (Fragmin), enoxaparin (Clexane), and danaparoid sodium (Orgaran) in stable hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002 40(5): 990-5.

149. Rabiner S, Hrodek O. Platelet Factor 3 in normal subjects and patients with renal failure. J Clin Invest 1968;47:901-12.

150. Ranucci M, Cazzaniga A, Soro G, Isgro G. The AT-III saving effect of reduced systemic heparinization and heparin-coated circuits. J Cardiothorac Vase Anest. 2002 Jun; 16(3): 316-20.

151. Ranucci M. AT III. Key factor in extracorporeal circulation. Minerva Anestesiol. 2002 May; 68(5): 454-7.

152. Rao AK. Uraemic platelets. Lancet 1986;1:913-4.

153. Remuzzi G ,Donati MB,Gaetano G.Livio M.,et al.Altered platelet and vascular prostaglandin generation in patients with renal failure and prolonged bleeding times. Thromb Res 1978;13:1007-15/

154. Remuzzi G, Benigni A, Dodesini P, et al. Reduced platelet thromboxane formation in uremia. Evidence for a functional cyclooxygenase defect. J Clin Invest 1983;71:762-8

155. Remuzzi G, Perico N, Zoja C, Corna D, Macconi D,et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the bleeding tendency of uremia. J Clin Invest 1990;86:1768-71.

156. Remuzzi G, Pusineri F. Coagulaition defects in uremia. Kidney Int 1988;33 (S24):S 13-7.

157. Remuzzi G. Bleeding disorders in uremia: pathophysiology and treatment. Adv Nephrol 1998; 18: 171-86.

158. Ronco C, Brendolan A, Bragantini L, Chiaramonte S, Feriani M, Fabris A, DelPAquila R, LaGreca G, Milan M. Continuous arteriovenous hemofiltration with AN69S membrane; procedures and experience. Kid Int 1988;33;suppl 24, S150-S153.

159. Ronco C. Continuous renal replacment therapies for the treatment of acute renal failure in intensive care patients. Clin Nephrol 1993; 40: 187198.

160. Sagedal S, Hartinann A, Sundstrom K. Anticoagulation intensity sufficient for li/d does not prevent activation of coagulation and platelets. Nephrol Dial Transpl 2001, 16: 987-993

161. Salmon J, Cardigan R, Mackie I, Cohen SL, et al. Continuous venovenous hemofiltraition using polyacrylonitrile filters does not activate contact system and intrinsic system coagulation pathways. Intensiv Car Med 1997;23: 38-43.

162. Saltassi D, Morgan C, Weesthuyzen Y. Comparison of low-molecular-weight heparin and standart unfractioned heparin for li/d anticoagulation. Nephrol Dial Transpl 1999, 14: 2698-2703.

163. Salzman EW, Neri LL. Adhesiveness of blood platelets in uremia. Thromb Diath Haemorrh 1966;15: 84-92.

164. Samuelsson O, Amiral J, Attman P-O, Bennegard K, Biorck S, Larsson G, Tengborn L. Heparin-induced thrombocytopenia during continuous hemofiltration. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1768-1771.

165. Schetz M. Anticoagulation in continuous renal replacement therapy. Contrib-Nephrol 2001 132:83-303

166. Schifft H., Lang SM., Fisher R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. N Engl J Med. 2002 346:305-310

167. Schinaldienst S., Goldammer A., Spitzauer S., Derfler K. Local anticoagulation of the extracorporeal circuit with heparin and subsequent neutralization with protamine. Am J Kidn Dis 2000 36:490-7

168. Schmidt B, Mujais SK. Evaluation of dialysis ineinbrane-blood compatibility: experimental methods. Contrib Nephrol 1995;113:32-44.

169. Schrader J, Kostering H, Kramer P, Scheler F. Antithrombin III substituition in dialysis-dependent renal insufficiency. Dtsch Med Wochenschr 1982, 107(48): 1847-50.

170. Schrader J, Kostering H, Scheler F. Significance of AT-III in kidney diseases. Behring Inst Mitt. 1986 Feb; (79): 216-30.

171. Schwab SJ, Onorato JJ, Scharar LR, Dennis PA. Hemodialysis without anticoagulation in hospitalized patients at risk for bleeding. Am J Med. 1987 Sept; 83(3): 405-10.

172. Seyfert UT, Helmling E, Hauck W, Skroch D, Albert W. Comparison of blood biocompatibility during haemodialysis with cuprophane and polyacrylonitrile membranes. Nephrol Dial Transplant 1991 ; 428-434 (B)

173. Shigemoto T, Shiinaoka H, Atagi K, Satani M. Optimal anticoagulation during continuous hemofilration and continuous hemodialysis for patients with multiple organ failure. Jpn J Artif Organs 1994;23:380-384

174. Sibylle A, Stephan C, Oismuller C. Anticoagulation of PGE2 and unfractionated heparin in CVVHF. Critical car ined. 1998 Jule; 39(2):213-45

175. Sieffert E, Mateo J, Deligeon N, Payen D. Continuous venovenous heinofiltration using heparin coated or non heparin coated membranes in critically ill patients. Proceds Continuous hemofiltration therapies Paris 1996,pl4-15

176. Signer M, McNally T, Screaton G, Mackie I, Machin S, Cohen SL. Heparin clearance during continuous venovenous hemofiltration. IntensiveCareMed 1994;20: 212-215.

177. Sloand EM, Sloand JA, Prodouz K, Klein HG, Yu MW, at al. Reduction of platelet glycoprotein IB in uremia. Br J Haematology 1991;77:375-81.

178. Sloand JA, Sloand EM. Studies on platelet membrane glycoproteins and platelet function during hemodialysis. JamSocNephrol 1997;8: 799-803.

179. Smith B., Gandhi P. Pharmacocinetics and pharmacodynamics of low molecular weight heparin and glycoprotein Iib/IIIa receptor antagonists in renal failure. J Tromb Thrombolysis. 2001 11:39-48

180. Smith D, Paganini EP, Suhoza K, Eisle G. Non-heparin continuous renal replacement therapy is possible. IS AO Press, 1986 pp. 226-230

181. Smoyer WE, McAdams C, Kaplan BS, Sherbottle JR. Determinants of survival in pediatric continuous hemofiltration. JamSocNephrol 1995;6: 1401-1409.

182. Stefanidis I, Hagel J, Kierdorf H, Maurin N. Influencing hemostasis during continuous venovenous hemofiltration after avcute renal failure: comparison with hemodialysis. Contrib Nephrol 1995;116:140-144.

183. Stevens PE, Davies SP, Brown EA, Riley B, Gower PE, Kox W. Continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Lancet 1988; 11: 150-152.

184. Stiekema JC, Van Griensen JM, Van Dinther TG, Cohen AF. A cross over comparison of the anti-clotting effects of three low molecular weight heparins and glycosaminoglycuron. Brit J Clin Pharmacol 1993;36:51-56

185. Swartz RD., Messana JM., Orzol S., Port FK. Comparing continuous hemofiltration with hemodialysis in patients with severe ARF. Am Jm Kidney Dis 1999 34:424-432

186. Tan H.K., Baldwin I, Bellomo R. Continuous veno-venous hemofiltration without anticoagulation in high-risk patients. Intensive car med. 2000 nov. 26(11): 1652-7.

187. Thorevska N, Sabahi R, Schiopescu I. Anticoagulation in hospitalized patients with renal insufficiency. Am College of Physicians. 2004, 125: 856863.

188. Tolwani AJ., Campbell RC., Schenk MB., Allon M. Simplified citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy. Kidney Int 2001 60:370-374

189. Tong SD, Godard P, Hsu LC. Nonthrombogenic hemofiltration system for acute renal failure. Blood Purif 1995;13:402p

190. Trottier SJ, Veremaki C, O'Brien J, Auer AI. Femoral deep vein thrombosis associated with central venous catheterization: results of a prospective, randomized trial. Crit Care Med 1995;23:52-59.

191. Turitto VT, Weiss HJ, Baumgartner HR. Rheological factors influencing platelet interaction with vessel wall surfaces. JRheol 1979;23:735-749.

192. Tuttle K.R., Worrall N.K., Lynn R.D. Predictors of acute renal failure after cardiac surgical procedures. Am. J. of Kidney Diseases. 2003 41:76-83.

193. Uchino S, Fealy N, Baldwin I. Contiuous venovenous hemofiltration without anticoagulation. ASAIO J. 2004 Jan-Feb; 50(1): 76-80.

194. Ueda A., Nagase S., Morito N., Yotsumoto M., Ohba S. Anaphyloctoid reaction indused by low molecular weight heparin in a hemodialysis patients. Nephron 2002 87:93-4

195. Urquhart G., Rebeyka D. Continuous venous hemodiafiltration with trisodium citrate anticoagulation in cardiac surgery patients. Dynamics. 2000 11:22-5

196. Van der Wetering J, Westendorp RGJ, van der Hoeven JG, Stolk B,Feuth JDM, Chang PC. Heparin use in continuous renal replacement therapies: the struggle between filter coagulation and patient hemorrhage. JamSocNephrol 1996;7:145-150

197. Vanholder RC, Camez AA, Veys NM, Soria J, Mirshahi M, Soria C, Ringoir R. Recombinant hirudin: a specific thrombin inhibiting anticoagulant for hemodialysis. Kid Int 1994;1754-1759.

198. Vanuytsel JL, Lins RL, Zachee P, Mattheeussen J, Hosten S. Comparison of different routes of administration of nadroparin in hemodialysis. Clin Nephrol. 1999 52(5): 322-5.

199. Vanwalleghem J., Maes B., Evenpouel P. Dialysis techniques in the critically ill patients. Acta-Clin-Belg. 2000 55:237-43

200. Vargas H. O., von Heymann, C., Lipps, MJ., et all. Hirudin versus heparin for anticoagulation in continuous renal replacemant therapy. Int Car Med 2001;Apr., 27(4): 673-9.

201. Von dem Borne PA, Meijers JC, Bouma BN. Effect of heparin on the activation of factor XI by fibrin bound thrombin. Thrombosis and Haemostasis 1996;76:347-353

202. Von Visger, Magee C. Low molecular weight heparins in renal failure. J Nephrol. 2003, 16(6): 914-6.

203. Vun CM, Evans S, Chong BH. Cross Reactivity study of low molecular weight heparins and heparinoid in heparin-induced thrombocytopenia. Thrombosis Research 1996;81:525-532

204. Wang M.J., Chiu I.S., Hsu C.M., Wang C.M., Lin P.I. Efficacy of ultrafiltration in removing inflammatory mediators during pediatric cardiac operations. Ann Cardiovasc Surg 1996; 61(2): 651-656.

205. Ward D.M., Mehta R.L. Extracorporeal management of acute renal failure patients at high risk of bleeding. Kidney International 1998, vol. 43,pp. S-237-244.

206. Ward DM. The approach to anticoagulation in patients treated with extracorporeal therapy in the ICU. Adv Renal Replacement Ther. 1997:

207. Ware JA, Clark BA, Smith M, Salzman EW. Abnormalites of cytoplasmic Ca2+ in platelets from patients with uremia. Blood 1989;73(1J: 172-6.

208. Webb AR, Mythen MG, Jacobson D, Mackie IJ. Maintaining blood flow in the extracorporeal circuit: hemostasis and anticoagulation. Intensiv Car Med 1995; 21: 84-93.

209. Whelen S; Carr M. E. Use of recombinant hirudin in heparin induced thrombocytopenia and trombosis and renal failure . Angiology.2001 oct. 52(10): 711-5.

210. Wynckel A, Bernieh B, Toupance O, N'Guyen PH, Wong T, Lavaud S, Chanard J. Guidelines to the use of enoxparin in slow continuous dialysis. Contrib Nephrol 1991 ;93:221 -224

211. Yohay DA, Buttery DW, Schwab SJ, Quarles LD. Continuous arteriovenous hemodialysis: effect of dialyzer geometry. Kid Int 1992; 42:448-451.

212. Yorres A., Gah G.M. Biocompatibility dialysis membrane and mobility patients with dialysis replacment therapy in ARF. 1999 Lancet 354:13371341

213. Zhang K, Hu Z, Yang Y, Fan H. Protective effect of heparin-coated circuits on the platelets during cardiopulmonary bypass. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci. 2003;23(4): 403-6.

214. Zobel G, Ring E, Kutting M, Grubbauer HM. Continuous arteriovenous hemofiltration versus continuous venovenous hemofiltration in critically ill pediatric patients. Contrib Nephrol 1991;93:257-260.

215. Zobel G, Ring E, Rodel S. Prognosis in pediatric patients with multiple organ system failure and continuous extracorporeal renal support. Contrib Nephrol 1995;116:163-168.

216. Zobel G, Trop M, Muntean W, Ring E, Gleaspach TA. Anticoagulation for continuous arteriovenous hemofiltration in children. Blood Purif 1988;6:90-95.