Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированный подход к прегравидарной подготовке и ведению беременности у женщин с "синдромом потери плода"

На правах рукописи

ВЛАДИМИРОВА 0030556 14

Наталья Юрьевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКЕ И ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С «СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА»

14.00.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск-2007

003055614

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Чнжова Галина Всеволодовна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Кулавский Василий Агеевич

доктор медицинских наук, профессор, Теплова Светлана Николаевна

Ведущая организация ГУ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится « оС/ » ф/-^///¿¿Ц/' 2007 в « ~7 »

_ /

на заседании диссертационного -бовет^Д 208 117 01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» (454092, г Челябинск, ул Воровского, 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

Автореферат разослан » (yfifóá.

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор, д.м.н. Долгушина В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Проблема репродуктивных потерь остается одной из самых актуальных в современном акушерстве (Кулаков В И, 1996, Сидельникова В М, 2001,2002; Краснопольский и соавт., 2004)

В последнее время в медицинской практике стал общепринятым термин «синдром потери плода», который объединил разные нозологии с точки зрения общности их патогенетических механизмов, в том числе, связанных с вирусной инфекцией (Бицадзе В.О., 2003)

Взгляд на вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ) и энтеровирусы, как на исключительно латентные вирусы, сравнительно недавно пересмотрен, и признана их этиологическая роль в развитии заболеваний матери, плода и новорожденного (Лозовская JIС и соавт., 1996, Исаков В А. и соавт, 1996, Когут Е П , 1998, Серов В Н и соавт., 1999, Сидельникова В.М, 2002). Между тем, научные исследования, посвященные взаимодействию герпес- и энтеровирусов, практически не проводились.

Возникновение временных дефектов иммунологической реактивности и формирование вторичной иммунологической недостаточности следует рассматривать как универсальный феномен патогенеза острых и хронических инфекций (Александрова Н Н, 1995; Дубенский В В , 1999, Blanchier Н. et al., 1994) Количественные и качественные расстройства иммунного реагирования, их глубина и продолжительность являются факторами, влияющими на течение и исход вирусной инфекции во время беременности. Вместе с тем, до настоящего времени нет четкого представления о механизмах воздействия различных вирусных агентов на иммунную систему и формирование иммунного ответа

Особенности нарушений иммунного статуса при различных видах вирусных инфекций изучены недостаточно, а результаты исследований иммунологических показателей у женщин с «синдромом потери плода» весьма противоречивы (Ледина А В, 2000,Сидельникова В М., 2002)

Подготовка женщин с вирусной этиологией «синдрома потери плода» требует не только элиминации инфекционного возбудителя из организма, но и восстановления дефектов иммунологической

реактивности Разработанные схемы дородовой подготовки унифицированы без учета особенностей иммунологических нарушений и вида вирусной инфекции (Замалеева P.C., 2001, Сидельникова ВМ. и соавт., 2001,2002). Между тем, индивидуальный подход к иммунокоррегирующей терапии может способствовать улучшению перинатальных исходов

В литературе отсутствуют четкие рекомендации о мерах профилактики ВУИ и внутриутробного инфицирования вирусной этиологии у беременных женщин группы высокого риска по его развитию. Программы иммунокоррекции требуют дальнейшей доработки с определением вида препарата, дозы, частоты курсов лечения и, особенно, сроков беременности, когда необходимо начинать терапию

Цель исследования

определение роли хронической вирусной инфекции и иммунных нарушений в формировании «синдрома потери плода» и разработка комплекса лечебно-диагностических мероприятий на этапе прегравидарной подготовки и в процессе беременности.

Задачи исследования

1 Провести сравнительный ретроспективный анализ репродуктивных потерь в разные сроки беременности на основе патологоанатомических и вирусологических сопоставлений

2 Изучить особенности клинического течения репродуктивных потерь и установить структуру вирусной инфекции у женщин с «синдромом потери плода» вне беременности

3 Определить диагностическую значимость маркеров различных вирусных инфекций у женщин с невынашиванием и перинатальными потерями на прегравидарном этапе

4 Выявить и установить тяжесть иммунных нарушений у женщин с «синдромом потери плода» в зависимости от вида хронической вирусной инфекции и ее активности

5.Разработать методы индивидуальной прегравидарной подготовки в зависимости от вида хронической вирусной инфекции и типа нарушений иммунного статуса и оценить их эффективность б Изучить исходы беременности и родов, состояние здоровья новорожденных от матерей с «синдромом потери плода» в анамнезе в

динамике профилактических мероприятий вертикальной передачи вирусов плоду и выработать основные принципы ведения беременности при высоком риске внутриутробного инфицирования

Научная новизна

■ Впервые проведен углубленный анализ причин репродуктивных потерь на разных сроках беременности, включая перинатальную смертность, на основе патологоанатомических и вирусологических исследований аутопсийного материала, и установлена роль вирусной инфекции в формировании «синдрома потери плода»

■ Выявлена структура и активность вирусных патогенов и их влияние на развитие морфофункциональных изменений в фетоплацентарном комплексе, что позволило определить основные механизмы прерывания беременности или гибели плода / новорожденного в зависимости от вида вирусного инфицирования.

■ Впервые определена диагностическая ценность различных маркеров в зависимости от вида и формы вирусной моноинфекции и вирусно-вирусных ассоциаций

■ Изучены особенности иммунологического статуса в зависимости от вида вирусной инфекции и установлены 4 типа нарушений качественных и количественных показателей звеньев иммунной системы

■ Разработанные методы прегравидарной подготовки адаптированы к конкретным видам вирусных инфекций или их сочетаний, что способствовало элиминации вирусов, подавлению активности процесса и сопровождалось выведением больных из иммуносупрессии

■ Разработанный алгоритм иммунокоррегирующей терапии во время беременности улучшает показатели перинатальной заболеваемости и смертности и является способом адекватной профилактики внутриутробного вирусного инфицирования плода.

Практическая значимость

Показана роль хронической вирусной моноинфекции (ВПГ, ЦМВ и энтеровирусы) и вирусно-вирусных ассоциаций в формировании «синдрома потери плода» на разных сроках беременности. Выявлены нарушения основных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, и установлены 4 типа иммунного ответа в

зависимости от локализации, взаимодействия и степени активности вирусов

Разработан и внедрен обязательный лечебно-диагностический алгоритм в комплексной подготовке к беременности женщин с привычным невынашиванием и перинатальными потерями, основанный на идентификации вирусного патогена, его локализации и типе иммунных нарушений

Доказано, что иммунокоррегирующая терапия в сочетании с эфферентными методами улучшает течение беременности, состояние здоровья новорожденных и снижает частоту вертикальной передачи вирусов плоду

Предложенные методы позволят индивидуализировать подходы к прегравидарному обследованию и лечению, оптимальному ведению последующей беременности, снизить количество репродуктивных потерь и улучшить перинатальные исходы

Положения, выносимые на защиту

1 Ведущая роль в формировании «синдрома потери плода» принадлежит хронической вирусной моноинфекции и вирусно-вирусным ассоциациям Вид репродуктивных потерь зависит от срока беременности, в котором произошло инфицирование, вида и степени активности вирусного патогена.

2 Диагностическая ценность различных маркеров вирусного инфицирования достоверно отличается в зависимости от типа, локализации, степени активности вирусов и их сочетаний (материал для исследования и применяемые методики верификации диагноза)

3.Изменения основных параметров Т и В- клеточного и гуморальных звеньев иммунитета формируют 4 типа качественных и количественных нарушений, взаимосвязанных с видом вирусного поражения

4 Комплекс прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода» и последующего ведения беременности должен включать диагностические маркеры в зависимости от вида вирусной инфекции и типа иммунного ответа с последующей их коррекцией, что позволяет индивидуализировать подходы к обследованию и лечению, а, следовательно, снизить количество репродуктивных потерь

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные препараты иммуноглобулинов и их применение в практике здравоохранения» (Хабаровск, 1998), VI Русско-Японском международном медицинском симпозиуме (Хабаровск, 1998), III Дальневосточной региональной конференции с всероссийским участием (Благовещенск, 1999), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и педиатрии» (Хабаровск, 2001), секции акушеров-гинекологов в рамках II, III и IV Международных конгрессов «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002, 2004, 2005 г), научно-практической конференции «Невынашивание беременности Проблемы и пути решения» (Благовещенск, 2005 год), IV Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Хабаровск, 2006)

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены в работу женских консультаций МУЗ «Родильный дом №2», МУЗ «Городская больница №11» г Хабаровска, Центра планирования семьи и репродукции человека, акушерского стационара ГУЗ «Перинатальный центр» МЗ Хабаровского края, гинекологического отделения Хабаровской больницы ГУ «ДВОМЦ» РЗ

Материалы диссертационной работы включены в курс лекций и практических занятий для клинических ординаторов и интернов, врачей стажеров на циклах постдипломного образования кафедр акушерства и гинекологии ДВГМУ и ИПКСЗ, разработаны и опубликованы 4 учебных пособия

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 39 научных работ, в том числе, получены 2 патента на изобретение

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 246 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических

рекомендаций и приложений, списка литературы. Работа иллюстрирована 46 таблицами, 21 рисунком Библиография содержит 307 источников литературы, в том числе 184 отечественных и 123 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Для решения задач и поставленной в работе цели обследование и лечение проведено у 1830 больных

Ретроспективно, по данным медицинской документации, проведено 338 морфологических и вирусологических сопоставлений аутопсийного материала репродуктивных потерь, в том числе, в сроках беременности 6-20 недель (62 образца хориона), 21-27 недель (74 органа плодов и плаценты), 28 недель-7 дней жизни (148 наблюдений). Группой контроля являлся хорион, забор которого производился при медицинском прерывании беременности до 12 недель (29 образцов), органы плодов и плацеггга при прерывании беременности в поздних сроках по социальным показаниям (25 образцов)

Вне беременности всем женщинам с «синдромом потери плода», обратившимся на специализированный прием по невынашиванию беременности, назначалась полная комплексная программа обследования (984 пациентки) Женщин с ПНБ было 780, с перинатальной смертностью (ПС) в анамнезе - 204 Совокупная частота распространения инфекции, как причины репродуктивных потерь, составила 81,7%.

С целью выяснения причины «синдрома потери плода» разработана программа обследования, включающая следующие методы исследования:

1 Клинические сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотры, общее клинико-лабораторное обследование

2. Инструментальные- УЗИ органов малого таза (5-7 и 21-23 дни менструального цикла), надпочечников, щитовидной железы

3 Гормональные исследование содержания гормонов в сыворотке крови иммуноферментным методом (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, ДГЭА-Б, прогестерон, эстрадиол, ТТГ, ТЗ, Т4) на 5-7 и

21-23 дни менструального цикла, измерение базальной температуры в течение 2 менструальных циклов

4 Генетические медико-генетическое консультирование, определение кариотипа супругов

5 Иммунологические определение субпопуляций Т-лимфоцитов с применением панели моноклональных антител методом непрямой иммунофлюоресценции, количества иммуноглобулинов в, М, А методом радиальной диффузии в геле по методу Манчини

6 Исследование системы тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза уровень растворимых мономеров фибрина, выявляемый с помощью этанолового и протаминсульфатного тестов, время свертывания крови, время рекальцификации или активированное частичное тромбопластиновое время, персистенция волчаночного антикоагулянта

7 Бактериологические бактериологический посев отделяемого цервикального канала и влагалища с определением чувствительности к антибиотикам

8 Вирусологические выявление антигенов ВПГ, ЦМВ, хламидий, микоплазм, уреаплазм в эпителиоцитах цервикального канала и моче новорожденных (ПЦР), обнаружение антигенов ВПГ, ЦМВ и энтеровирусов в венозной и пуповинной крови, моче, эндометрии, хорионе, плаценте, органах погибших плодов и новорожденных (РНИФ в культуре ткани), определение специфических антител класса биМк ВПГ, ЦМВ в крови (ИФА)

Все методы исследования применялись через 2-3 месяца после последнего неблагоприятного исхода беременности Специальные (вирусологические и иммунологические) методы исследования проводились не менее 2 раз с интервалом 14-30 дней для исключения ложноположительных результатов и временных изменений иммунологических показателей на внешнее воздействие.

Среди всех обратившихся больных была выделена группа пациенток (499 человек), где причиной «синдрома потери плода» явился изолированный инфекционный фактор Основная группа (280 человек) была представлена женщинами с хронической вирусной инфекцией, которым проводилось комплексное вирусологическое и иммунологическое исследования. Случаи бактериальной и вирусно-

бактериальной инфекции были исключены В качестве контрольной группы было обследовано 30 здоровых небеременных женщин

На первом этапе прегравидарной подготовки 233 женщинам с «синдромом потери плода» проведен подбор иммунокоррегирующих препаратов тималином - 60 пациенткам, имунофаном - 45, лейкинфероном - 58, иммуноглобулином - 60 больным С целью элиминации вирусов при высоком риске внутриматочного инфицирования на одном из этапов прегравидарной подготовки применялся даларгин по 2 мг внутримышечно ежедневно 10 дней (НЮ. Владимирова, 1997) В ходе реабилитационной терапии женщин с «синдромом потери плода» за один месяц до планирования беременности применялся плазмаферез в дискретном режиме (Кулаков В.И. и соавт, 1998). Курс лечения включал 3 сеанса с удалением 30-50% объема циркулирующей плазмы за один сеанс, что относится к средним объемам. Перерыв между сеансами составлял 12 дня

Оценка эффективности оригинальных методик прегравидарной подготовки при «синдроме потери плода» вирусной этиологии проведена у 119 пациенток Группу сравнения, где проводилась традиционная прегравидарная подготовка, составили 25 женщин с «синдромом потери плода» и вирусной инфекцией

Анализ течения беременности, исхода родов и состояния здоровья новорожденных проведен у 207 беременных с репродуктивными потерями в анамнезе 98 пациенток, прошедших полный курс прегравидарной подготовки и запланировавших настоящую беременность, и 109 женщин без подготовки. Контрольную группу составили 43 условно здоровых беременных женщин с физиологическим течением гестационного процесса

Всем беременным проводились стандартные методы обследования Ультразвуковое исследование проводилось

гинекологическим больным и в сроках беременности 12-13, 23-24 и 32-33 недели с измерением биометрических показателей плода; оценкой состояния, месторасположения и степени зрелости плаценты, количества и качества околоплодных вод. Исследования осуществлялись с помощью ультразвуковых аппаратов «Aloka SSD-630» (Япония) и «Acusón Aspen» (Германия) Кардиотокография применялась с 32 недель беременности с вычислением ПСП (Демидов В Н, 1990) Мониторинг за состоянием плода в

III триместре беременности проводился с помощью

кардиотокографов «Hewlett-Packard» (Япония) и «Oksford» (Англия) Допплерометрия проводилась в 23-24 и 32-33 недели беременности с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны (Стрижаков АН и соавт, 2001)

Специальные методы диагностики были представлены комплексным вирусологическим и бактериологическим обследованием в I триместре беременности Исследование крови на наличие специфических иммуноглобулинов М к ВПГ и ЦМВ повторялось во II и III триместрах беременности.

Состояние здоровья детей оценивалось при рождении и выписке, в ходе наблюдения неонатологом, неврологом, кардиологом - по показаниям Всего обследовано 228 новорожденных, которым проводилось скрининговое обследование. Состояние при рождении оценивалось по шкале Апгар, взвешиванием, измерением длины, окружности головки и груди. Диагноз при выписке формировался после общеклинического обследования, проведения нейросонографии, электрокардиографии, ультразвукового исследования внутренних органов

Вирусологическое обследование новорожденных включало исследование пуповинной крови при рождении и мочи на 3-5 день жизни Внутриутробное вирусное инфицирование считалось достоверным при обнаружении специфических Ig М в пуповинной крови и/или двухкратном обнаружении антигенов вирусов в моче (Лозовская Л С и соавт, 1996, Кудашов Н.И, 1999, Lipitzs et al, 1997)

Результаты всех анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных исследований заносили в компьютерную базу при помощи ПГ1П Excel'97 Дальнейшую статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных средств анализа, входящих в состав ППП Excel'97 и ППП Statistica 5 0 Статистическая обработка данных проведена с помощью вариационной статистики с вычислением средних величин (М), ошибки средней (м), квадратичного отклонения Показатель достоверности различий (р) определен по таблице Стыодента-Фишера. Различия считались достоверными при значении р<0,05 При сравнении показателей по группам достоверность различий

вычисляли с использованием непараметрических критериев статистической оценки При р<0,05 вероятность безошибочного прогноза соответствовала 95 %, при р<0,01 - 99 %

Результаты исследования

Микробиологический и вирусологический скрининг аутопсийного материала подтвердил значимость вирусной инфекции в формировании «синдрома потери плода» Связь внутриутробного инфицирования с острым вирусным заболеванием, перенесенным матерью во время беременности, была исключена, поскольку для исследования отбирался аутопсийный материал от женщин, не имевших острых инфекционных заболеваний во время беременности Активация эндогенной вирусной инфекции во время беременности и внутриутробная инфекция плода явились одними из ведущих факторов неблагоприятного исхода беременности, что согласуется с данными Л С. Лозовской и соавт (1995,1996), В М Сидельниковой и соавт(1996,1999, 2001 2002)

Из 284 случаев потерь плода в различные сроки беременности в 190 (66,9%) были обнаружены инфекционные патогены В обеих контрольных группах были инфицированы только 7 (13%) образцов аутопсийного материала Пятикратная разница в частоте обнаружения вирусов и бактерий в основной группе по сравнению с контрольной свидетельствует о достоверной этиопатогенетической связи «синдрома потери плода» с инфекционными факторами (р<0,001). Обнаружение возбудителя или его маркеров в тканях эмбриона и плода является основанием для выделения нозологической формы перинатальной инфекции, что было подтверждено ранее В Л Тютюнник и соавт (2002, 2004)

51,5 % самопроизвольных выкидышей в различные сроки беременности и 66,2 % мертворождений и ранней неонатальной смертности этиологически связаны с энтеровирусами, ВПГ, ЦМВ или их сочетаниями 87,6% случаев ПС являлись следствием вирусной моноинфекцией.

Структура инфекционных патогенов в секционном материале заметно различается в зависимости от срока беременности В сроках от 6 до 20 недель частота встречаемости энтеровирусов и ВПГ, как этиологических агентов самопроизвольного прерывания

беременности, была высокой, но разница между ними недостоверна 42,1% и 36,8% соответственно.

Самопроизвольный выкидыш, замершая беременность 6-2(1 недель

основная группа п=62

группа контроля I п=29

Инфекция (+) Инфекция (-)

Самопроизвольный выкидыш 21-27 недель

5 ],.'(%

12%

_^

48,6% щ . -■

.

□

основная группа п=74

группа контроля П=25

Инфекция (в Инфекция (•)

Меотвооожлземость и неонатальная смертность

п=148

Инфекция (+) Инфекция (-)

Рис. I. Роль инфекции в формировании репродуктивных потерь.

С 21 недели энтеровирусы играют главенствующую роль. а значение ВПГ уменьшается в 2,5-3 раза, что совпадает с данными

исследований D A Baker (1990) Определенное значение для формирования выкидышей позднего срока имеет бактериальная инфекция (10,6%) Случаи ПС также наиболее часто были связаны с энтеровирусами (59,6%) Бактериальная инфекция обусловливала 14,1% случаев гибели плодов и новорожденных, из них в 1,8 % наблюдений выявлена микоплазма Роль ЦМВ в патогенезе репродуктивных потерь одинакова на протяжении всей беременности и не превышает 5,3%

Ранее считалось, что при ВУИ беременность редко донашивается до срока родов Наши исследования показали, что практически в половине случаев внутриутробного инфицирования происходят срочные роды Для ВУИ вирусной этиологии более характерны мертворождения, о чем свидетельствует двухкратная разница их частоты при сравнении вирусных и бактериальных инфекций

76,5% случаев ВУИ, как причины ПС, были обусловлены хронической вирусной моноинфекцией или ассоциацией вирусов Во всех проведенных исследованиях один и тот же вирус обнаруживался минимум в 3, а максимум во всех исследованных органах и в плаценте, что подтверждает этиологическую связь ВУИ с вирусной инфекцией. Поражения носили продуктивный или продуктивно-некротический характер и были типичны для тех или иных вирусов ( Мельникова С Е, 1998, Милованов А П, 1999) Хроническая вирусная инфекция является причиной формирования не только ВУИ При ПС от внутриматочной гипоксии и асфиксии вследствие ФПН, 64,3% случаев были обусловлены латентной вирусной инфекцией с развитием инфекционного процесса в органах и тканях плода Та же тенденция наблюдалась при ПОНРП и тяжелом течении гестоза, что совпадает с данными JI С Лозовской и соавт (1997). По нашим данным, 71,4 % ВПР сформировались вследствие вирусного инфицирования в периоде эмбриогенеза, из них 65% были обусловлены энтеровирусами, что согласуется с данными Е С. Лозовской и соавт (1994), О В Островской и соавт. (2004), D. М КоеПеисоавт (1992), L. Corey (1994), Р Cherouny и соавт (2000)

Таким образом, вирусологический и микробиологический мониторинг аутопсийного материала позволяет объективизировать причины репродуктивных потерь и исключить несовпадения клинического и патологоанатомического диагнозов

При оценке результатов вирусологической диагностики у женщин вне беременности зачастую возникают трудности, т к маркеры вирусных инфекций встречаются и у здоровых людей Так, антиген ВПГ обнаруживается у 13-24% здоровых женщин при исследовании мазков из цервикального канала, антиген ЦМВ - в 15% случаев (Филимончикова ИД. и соавт, 2002) Антигены энтеровирусов определяются в клетках осадка мочи у 10% здоровых людей Противогерпетические и противоцитомегаловирусные в выявляются у 50-100% женщин репродуктивного возраста (АвИв^у Л, 1992) В Хабаровском крае ^вк ВПГ выявляются в 87 - 100 % случаев, а к ЦМВ - в 98% случаев (Островская О.В и соавт, 1996) Поэтому факт анамнестического столкновения с вирусной инфекцией (наличие 1§ в) при обследовании женщин с «синдромом потери плода» не должен учитываться, как критерий постановки диагноза латентной вирусной инфекции

При оценке результатов вирусологического обследования этиопатогенетическая связь выявленных маркеров вирусных инфекций с «синдромом потери плода» считалась достоверной в случаях

■ выявления одного и того же вируса неоднократно в однородном клиническом материале,

■ выявления одного и того же вируса в разнородном клиническом материале,

■ вирусемии,

■ неоднократного наличия специфических ^ М к одному и тому же вирусу в крови,

■ обнаружения вирусных антигенов в эндометрии или органах погибшего плода,

■ обнаружения вирусных антигенов в аутопсийном материале самопроизвольных выкидышей или неразвивающейся беременности

Сравнительный анализ структуры вирусного инфицирования и особенностей иммунного статуса проведен у 176 женщин с ПНБ и 104 пациенток с ПС в анамнезе

В группе обследованных вирусная моноинфекция наблюдалась в 59,2% случаев, что полностью совпадает с результатами проведенных вирусологических и патоморфологических сопоставлений

Первое место занимает хроническая герпетическая инфекция, которая была выявлена у 23,9% обследованных женщин и встречалась в 7,2 раза чаще, чем в контрольной группе (р<0,001) У 15,2% больных выявлен клинически выраженный генитальный герпес (ГГ) На втором месте находилась латентная энтеровирусная инфекция (18,9%), частота обнаружения которой в основной группе превышала таковую в группе контроля в 5,7 раза (р<0,001) Третье место принадлежало ЦМВ-инфекции (16,4%), которая в группе здоровых женщин не встречалась вообще.

Ассоциации вирусов встречаются несколько реже и в основном представлены двумя вирусами У 7,6% обследованных женщин была выявлена ассоциация всех трех изучаемых вирусов

У 280 пациенток основной группы при обследовании вне беременности выявлено 415 случаев вирусного инфицирования 39,8% - ВПГ, 31,7% - ЦМВ, 28,7% - энтеровирусами Частота выявления различных вирусов несколько противоречит данным В М Сидельниковой и соавт (2001), что, по-видимому, связано с применением нескольких методов обследования и повышением достоверности диагностики

Ведущая роль ВПГ I типа (61,2 % инфицированных ВПГ больных) в этиологии генитального герпеса совпадает с данными Л. А Марченко (1997), А. П Никонова (1997), Г Т Сухих (1999), М Агуа^ и соавт (1995), а высокая распространенность латентной формы (84,8 % больных) - с результатами исследований М А Власовой (1991), Н. И Кудашова (1991), М Вилкой соавт (1988)

Диагностическая ценность исследования того или иного клинического материала изучалась в зависимости от вида вирусной инфекции

При бессимптомной герпетической инфекции наибольшее диагностическое значение имеет обнаружение антигена ВПГ в мазке из цервикального канала в сочетании с определением маркера реактивации - специфических ^М (53,9 %) При цитомегалии основное диагностическое значение имеет исследование крови на наличие специфических 1§М Энтеровирусы чаще всего обнаруживаются в моче и крови (58,2 %), в моче и продуктах потерянных беременностей (26,1 %)

Из 44 случаев обнаружения ВПГ в эндометрии 35 сочетались с определением вирусного антигена в мазке, что составило 79,5%

Герпетическая инфекция имела генитальную локализацию у 98,8% больных Реактивация латентной герпетической инфекции наблюдалась у 58,2% пациенток Восходящий путь инфицирования встречался в 26,7% случаев, о чем свидетельствует обнаружение антигена ВПГ в эндометрии и продуктах потерянных беременностей

Таким образом, для обнаружения герпетической инфекции и доказательства ее этиологической роли обязательно исследование мазка и определение специфических ^М в крови однократно При этом диагностическая ценность исследования мазка весьма высока, а исследование эндометрия и продуктов потерянных беременностей проводить необязательно

Идентификация латентной ЦМВ-инфекции требует неоднократного исследования крови для обнаружения специфических антител класса М Взятие мазка из цервикального канала также обязательно, хотя в 55,7 % случаев ЦМВ имеет экстрагенитальнуго локализацию Исследование слизистой оболочки полости матки на наличие ЦМВ нецелесообразно

Обнаружение энтеровирусной инфекции является наиболее сложным этапом обследования пациенток, поскольку должно включать исследование крови, мочи, продуктов потерянных беременностей и/или эндометрия При отсутствии таких диагностических возможностей наиболее ценным методом исследования является определение энтеровирусов в клетках осадка мочи

Иммунный статус изучался отдельно у 127 женщин с ПНБ и 96 с ПС в анамнезе, обусловленных вирусной инфекцией, при сопоставлении с группой сравнения (115 вируснегативных пациенток с «синдромом потери плода») и группой контроля (27 здоровых женщин репродуктивного возраста) Нарушения иммунологических показателей при ПНБ и ПС за счет хронической вирусной инфекции были однонаправлены, поэтому путем суммирования результатов исследования была сформирована основная группа, представленная 223 вирусинфицированными пациентками с потерями плода в анамнезе

Вне зависимости от конкретного вида вирусной инфекции у вирусинфицированных женщин с «синдромом потери плода», как правило, выявляются Т-лимфоцитопенический синдром и дисиммуноглобулинемия, что, по мнению Д К Новикова (2003),

отражает синдром стойкой иммуномодуляции и в отдельных моментах согласуется с данными А В Лединой (2000)

Наиболее характерным проявлением дисбаланса в клеточном звене иммунитета является значительное (в 2 раза) снижение ИРИ Нарушение нормального соотношения Т-лимфоцитов является свойством инфекционного процесса (Чешик С Г и соавт , 2000)

Кроме выраженного снижения Т-хелперов наблюдается достоверное снижение содержания ЫК Поскольку натуральные киллеры осуществляют цитотоксическую функцию независимо от антителогенеза, снижение их количества способствует циркуляции множества клеток, инфицированных вирусами (Александрова Н Н, 1995) Угнетение 1ЯК, кроме того, поддерживает хронизацию инфекционного процесса и появление персистирующих форм инфекции (Дубенский В В , 1999)

Количество В-лимфоцитов практически не изменяется Однако наблюдается дисиммуноглобулинемия повышение содержания ^ М в 2,3 раза, А - в 1,4 раза на фоне снижения в в 1,3 раза По мнению И С Френдлин (1997), высокое содержание 1с М является признаком активации иммунного ответа на антиген возбудителя В отличие от наших данных А В Ледина (1996) у женщин с ПНБ не выявила отклонений показателей гуморального иммунитета от нормальных параметров

При оценке состояния иммунной системы у женщин с «синдромом потери плода» в зависимости от вида вирусного инфицирования было установлено, что при различных вирусных инфекциях и их сочетаниях нарушения иммунной системы различны по степени выраженности и затрагивают различное количество изучаемых параметров

Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса имели место при латентной форме ГГ и вирусно-вирусной ассоциации ВПГ, ЦМВ и энтеровирусов Обнаружено значительное снижение всех показателей Т-звена иммунитета Т-лимфоцитов (в 1,6-2 раза), Т-хелперов (в 2-2,8 раза) и МК (в 3 раза) ИРИ, как критерий оценки динамического равновесия в иммунной системе, бы л максимально низкий и равнялся 0,89 Наблюдалось повышение содержания В-лимфоцитов, ^Ми^А О были значительно снижены Снижение содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и повышение содержания В-лимфоцитов при герпетической инфекции согласуется с данными В

А Исакова (1996), Н В Орджоникидзе (2002), а резкое угнетение ИК способствует хронизации вирусной инфекции и появлению персистентных форм (Дубенский В В , 1999)

Выраженные нарушения клеточного звена иммунитета при незначительных изменениях гуморального диагностированы при латентной ЦМВ-инфекции или сочетаниях ЦМВ с ВПГ или ЦМВ с энтеровирусами Количество ^ в и В-лимфоцитов было физиологичным. Преимущественные нарушения Т-клеточного звена иммунитета при ЦМВ-инфекции сопоставимы с результатами исследований В М Сидельниковой и соавт (1996, 2002), С Г Чешик и соавт (1995,2000) Именно значительные дефекты клеточного звена иммунитета обусловливают длительную персистенцию ЦМВ с долговременной и частой реактивацией, которая в представленном исследовании обнаружена у 94,5 % больных

Снижение ИРИ и Т-хелперов при латентной энтеровирусной инфекции сопоставимо с результатами исследований А В Лединой и соавт (1996) Вместе с тем, изменений в количестве Т- и В-лимфоцитов, МК в нашем исследовании не обнаружено

При клинически выраженном ГГ состояние Т-звена иммунитета было практически физиологичным Среди параметров клеточного иммунитета статистически значимые различия выявлены только в процентном содержании СЭ4+, хотя ИРИ соответствовал 1,8, что было сопоставимо с его величиной в группе контроля Показатели иммунной системы женщин с генитальным герпесом не отличались от данных, представленных в работе В В Дубенского (1999), но разнились с показателями Л А Марченко (1997) Нарушение В-звена иммунитета были наиболее значительными количество В-лимфоцитов увеличивалось в 1,5 раза, IgM - в 2,8 раза, 1§А - в 2,4 раза уменьшались в 1,3 раза Данная особенность

рецидивирующих форм генитального герпеса подтверждает ранее полученные результаты исследований В В. Дубенского (1999)

При сравнении иммунологических показателей в группах женщин с энтеровирусной и герпесвирусными инфекциями достоверные различия наблюдались в содержании С03+, СБ4+, СБ 16+, ИРИ и иммуноглобулинов классов А и М

При сравнении иммунологических показателей в группах, инфицированных каким-либо герпес-вирусом, статистически

значимые различия выявлены только в содержании С03+, СВ22+ и ДО

Различия в иммунологических показателях у женщин с латентной и клинически проявляющейся формой ГГ показали, что статистически значимые различия наблюдались в процентном содержании СБ 3+, СБ 4+, СБ 16+, величине ИРИ, количестве 1§ М и Ы А

Проведенные исследования иммунного статуса у женщин с «синдромом потери плода» в зависимости от вида вирусной инфекции позволили выделить 4 типа нарушений, которые различались степенью выраженности, количеством измененных параметров и тем, какое из звеньев иммунной системы затронуто более значительно

I тип иммунных нарушений представлял собой вторичное иммунодефицитное состояние, где изменения затрагивали оба звена иммунитета, причем всех изучаемых параметров, а степень этих нарушений была максимально выражена I тип иммунных нарушений наблюдался у женщин с «синдромом потери плода», обусловленном латентной формой ГГ или вирусно-вирусной ассоциацией всех трех изучаемых вирусов (ВПГ, ЦМВ, энтеровирусы)

II тип нарушений иммунного статуса выявил преимущественный дефицит клеточного звена иммунитета при незначительных изменениях гуморального звена По сравнению с I типом выявлено нарушение 4 параметров Т-звена и 2 - В-звена иммунитета Направленность изменений была такая же, а степень -менее значительной II тип нарушений параметров иммунной системы был обнаружен у женщин с «синдромом потери плода», обусловленном латентной ЦМВ-инфекцией, ассоциацией ЦМВ и ВПГ или ЦМВ с энтеровирусами

III тип иммунных нарушений характеризовался невыраженными изменениями, поскольку в клеточном иммунитете было снижено только два параметра, а в гуморальном - только один III тип был характерен для «синдрома потери плода», обусловленного латентной энтеровирусной инфекцией или вирусно-вирусной ассоциации энтеровирусов с ВПГ

IV тип нарушений параметров иммунной системы установлен у пациенток с клинически выраженной формой ГГ Данный тип характеризовался выраженными нарушениями всех изучаемых

параметров гуморального иммунитета. Состояние клеточного звена иммунитета было практически физиологичным за исключением небольшого снижения процентного содержания Т-хелперов, которое не влияло на величину ИРИ

Таким образом, персистенция вирусных инфекций в организме женщины обусловливает не просто вирусоносительство, а значительные нарушения репродуктивной функции, приводящие к потерям плода в различные сроки гестации и новорожденных в первые дни жизни. Представленные данные свидетельствуют о том, что хронические вирусные инфекции при «синдроме потери плода» индуцируют вторичные иммунодефицитные состояния различной степени выраженности, которые в свою очередь способствует активизации самих вирусов (Сидельникова В.М., 2002).

Лечение и реабилитация больных с репродуктивными потерями в анамнезе могут бьггь связаны не только с необходимостью элиминации возбудителя, но и восстановления дефектов иммунологической реактивности. Для выработки алгоритма лечебных мероприятий в комплексной подготовке к беременности очень важно знать закономерности циркуляции обнаруженных вирусов. Кроме того, необходимо учитывать, что основными факторами вертикальной передачи вирусов эмбриону и плоду является вирусемия и реактивация вирусной инфекции (White D., 1995).

При I типе нарушений, кроме иммунокоррегирующих мероприятий, возникает необходимость элиминировать вирусы из генитального тракта (81 % - из цервикального канала и 55,6 % - из эндометрия), и тем самым попытаться исключить восходящий путь инфицирования плодного яйца в ходе последующей беременности. Также необходимо подавление реактивации латентно существующей вирусной инфекции (42,9 % больных).

При П типе иммунологических нарушений основной целью подготовки к беременности должно стать подавление активного состояния вирусной инфекции (94,5% случаев) и нормализация параметров клеточного иммунитета.

У женщин с Ш типом нарушений иммунного статуса требуется дополнительная терапия, направленная на элиминацию вирусов, поскольку в 25,2 % случаев диагностировано вирусное поражение эндометрия.

При клинически выраженном генитальном герпесе (IV тип) цели реабилитации должны значительно отличаться от состояния латентного существования вируса и включать поэтапную химиотерапию и иммунокоррекцию (Марченко Л.А., 1997,2002)

В связи с многофакторной и разнонаправленной иммуносупрессией при различных хронических вирусных инфекциях или их сочетаниях появилась необходимость в дифференцированном подходе к реабилитационной терапии у больных с «синдромом потери плода», что согласуется с данными И. Д Евтушенко и соавт. (1999)

Клиническая эффективность иммунокорректоров в данном исследовании определялась методом пробного лечения, что совпадает с данными Д К. Новикова (2003) В качестве критериев оценки эффективности рассматривались три вида воздействий, наиболее оптимальным из которых являлось выравнивание показателей как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета.

В последующем целенаправленно применялись наиболее распространенные и, по данным литературы, эффективные препараты- тималин, имунофан, лейкинферон и поливалентный иммуноглобулин.

Пробное лечение различными иммунокоррегирующими препаратами проведено 223 женщинам Иммунологические параметры оценивались через 14 дней после проведения иммунокоррегирующей терапии Последующий этап лечения во всех группах начинался не ранее 1 месяца после окончания предыдущего

В ходе пробного лечения было установлено, что выравнивание всех нарушенных параметров иммунной системы у женщин с I типом иммунологических нарушений происходило под влиянием тималина и иммуноглобулина (по 50% больных соответственно) Поливалентный иммуноглобулин, который обладает заместительным действием и тем самым коррегирует гипогаммаглобулинемию, вводился для восстановления резко сниженного уровня в на I этапе подготовки, что согласуется с данными Е М Демидовой (1996), Н.И. Ильиной, (2000). Тималин назначался на II этапе для преимущественной коррекции Т-клеточного звена иммунитета (Хаитов Р.М., Пинегин Б В., 2000).

У женщин с латентным ГГ важнейшей задачей прегравидарной подготовки являлась элиминация вируса В условиях ослабленного

иммунологического контроля полная элиминация внутриклеточно расположенного ВПГ не только становится невозможной, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса, что подтверждается высокой частотой восходящего инфицирования и передачи вируса (Исаков В А. и соавт, 1996)

Учитывая, что у женщин данной группы почти в 60% случаев выявляется одновременное вирусное поражение эпителия цервикального канала и эндометрия, с целью элиминации вирусных патогенов на III этапе назначался даларгин (Богач В.В, 1991, Владимирова НЮ., 1997) Кроме элиминирующего эффекта препарата использовалась его способность регулировать параметры гуморального иммунитета

С целью подавления реактивации вирусной инфекции и возвращения ее в латентное состояние перед планируемой беременностью на IV этапе проводился дискретный плазмаферез

Таким образом, у женщин с латентной формой ГТ или сочетанием латентных ВПГ-, ЦМВ- и энтеровирусной инфекций применялась комплексная, четырехэтапная прегравидарная подготовка, необходимость которой была обусловлена выраженным иммунодефицитным состоянием (рис 2)

Оценка эффективности оригинальной методики прегравидарной подготовки при I типе иммунных нарушений выявила значительный иммунокоррегирующий эффект у 81,2% пациенток Элиминация вирусных патогенов из цервикального канала произошла у 69,6% больных, а интрацервикальная локализация вирусов обнаруживалась в 6,5 раз реже (р<0,01) Элиминация вирусов из эндометрия после проведенной подготовки наблюдалась в 44,2% случаев, а признаки реактивации вирусной инфекции - в 2,6 раза реже

Способ лечения латентной формы гениталыюго герпеса у женщин с синдромом потери плода защищен патентом РФ № 2261722 на изобретение от 02 04 2004 г (зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 10 2005 г)

При II типе иммунных нарушений наиболее выраженный иммунокоррегирующий эффект в ходе пробного лечения наблюдался при применении тималина. Под влиянием проведенного лечения происходила нормализация Т-лимфоцитов, Т-хелперов, NK с выравниванием величины ИРИ до физиологического уровня (1,97)

Высокая эффективность препарата тимического происхождения, выявленная в ходе проведения пробного лечения, подтверждалась данными В. М. Сидельниковой и соавт (1996), С Т Чешик и соавт. (2000), В. Н. Серова и соавт (1997)

Рис 2 Способ прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода», обусловленным латентной формой генитального герпеса; сочетанием латентных ВПГ, ЦМВ и энтеровирусной инфекций

На II этапе лечения проводился плазмаферез. Активное состояние вирусной персистенции было подавлено у 72,9% больных (рис.3).

Необходимо отметить, что при данном типе нарушений иммунного статуса персистенция вирусов в эндометрии была минимальной (14,5%), и риск заражения плодного яйца, по

результатам исследования продуктов потерянных беременностей, не прослеживался. Поэтому, при проведении прегравидарной подготовки элиминация вирусных антигенов из тканей полового тракта целью не являлась, но интрацервикальная локализация вирусных патогенов в процессе прегравидарной подготовки снизилась в 2 раза.

РисЗ. Способ прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода», обусловленным латентной ЦМВ - инфекцией, сочетанием ЦМВ и ВПГ, ЦМВ и энтеровирусной инфекций

Таким образом, применение тималина и плазмафереза на этапе планирования беременности у женщин со II типом иммунных нарушений способствовало восстановлению поврежденных параметров Т-клеточного звена иммунитета, подавлению активного состояния вирусной инфекции, снижению вирусурии и вирусемии.

Применение методики пробного лечения у больных с III типом нарушений иммунного статуса показало 100% эффективность лейкинферона, выражающуюся в выравнивании показателей обоих звеньев иммунитета (рис 4). По данным В П Кузнецова и соавт (1996,1998), лейкинферон запускает цепь цитокиновых реакций, позволяя макроорганизму самому отрегулировать дефектные звенья иммунологической системы Назначение данного препарата может

проводиться без исследования иммунограммы, поскольку не вызывает лейкопении и резких колебаний иммунного статуса

Рис 4 Способ прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода», обусловленным латентной формой энтеровирусной инфекции, сочетанием энтеровирусов и ВПГ.

Основной целью иммунокоррегирующей терапии у больных с III типом нарушений иммунного статуса, обусловленным латентной формой энтеровирусной инфекции или сочетанием энтеровирусов с ВПГ, являлось восстановление уровня Т-хелперов с выравниванием ИРИ, снижение повышенного количества Ig М. При этом все остальные физиологические показатели иммунитета должны были остаться в пределах физиологической нормы

Изучение иммунологических показателей после лечения показало выравнивание процентного содержания Т-хелперов с нормализацией ИРИ (1,96) и достоверное снижение содержания ^ М (р<0,001) Значительный иммунокоррегирующий эффект в ходе оригинальной методики прегравидарной подготовки выявлен у 81% пациенток

Данный способ прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода» защищен патентом РФ № 2254873 на изобретение от 10 12 2003 г (зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 Об 2005 г)

IV тип иммунологических нарушений наблюдался у женщин с клинически выраженным генитальным герпесом Цели прегравидарной подготовки значительно отличались от тех, которые были поставлены при вирусной латенции, и включали последовательное назначение химиопрепаратов и иммунотерапии, что согласовывалось с данными В А Исакова и соавт (1996), Л А Марченко (1997,2000) Ацикловир применялся эпизодически, в момент обострения инфекции (рис 5)

Поскольку у больных с клинически выраженным генитальным герпесом была выявлена высокая концентрация ^ А и М, как индикатор иммунологической недостаточности, появилась необходимость проведения III этапа иммунокоррегирующей терапии имунофаном. На IV этапе проводился лечебный плазмаферез

Под влиянием четырехэтапного лечения происходило выравнивание относительного содержания СБ22+, нормализация иммуноглобулинов А, М и в Восстановление нарушенных параметров гуморального иммунитета в динамике лечения имунофаном совпадает с данными В, И Покровского и соавт (1998).

После комплексной терапии длительность манифестации рецидива генитального герпеса сокращалась с 7,6 до 3 дней, а межрецидивный промежуток удлинялся с 28,7 до 56,2 дней. Кроме того, выявлено улучшение клинической симптоматики рецидива генитального герпеса, что связано с нормализацией иммунной системы и отсутствием продолжительного повреждения тканей (Тютюнник В.Л, 2002)

В момент обострения генитального герпеса -ацикловир 200 мг 5 раз в день 5 дней, смазывание участков поражения ацикловировой мазью

1

I

Через 1 месяц - лечебный дискретный

плазмаферез _3 раза_

I

Через 1 месяц - планирование беременности

Рис.5. Способ прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода» и клинически выраженным генитальным герпесом Таким образом, в результате проведенных исследований выработан новый подход к терапии вирусных инфекций у женщин с «синдромом потери плода» - видовая иммунокоррекция дефектов иммунологической реактивности. Полученные в ходе прегравидарной подготовки результаты о различной эффективности

иммунокорректоров позволили адаптировать лечение к конкретным формам вирусного инфицирования у женщин с «синдромом потери плода», что сопровождалось выведением больных из состояния иммуносупрессии, способствовало подавлению реактивации латентно существующего вируса, элиминации вирусных патогенов из крови, цервикального канала и эндометрия

Оценка эффективности оригинальных методик прегравидарной подготовки проведена путем сравнения исходов беременности для матери и плода между 98 ребилитированными вне беременности женщинами и 67 из 109 пациенток, взятых под наблюдение с первых недель беременности и прошедших комплексное обследование и лечение при беременности без подготовки к ней Для женщин обеих групп применялся одинаковый диагностический и лечебный алгоритмы (рис 6)

Всем беременным применялся поливалентный иммуноглобулин для внутривенного введения производства Хабаровского завода бактерийных препаратов, содержащий антитела к 20 инфекционным агентам, в том числе и к ВПГ, ЦМВ и энтеровирусам Внутривенное капельное введение препарата осуществлялось в дозе 50 мл через день 3 раза в 8-12 и 20-24 недели беременности (Владимирова Н Ю , 1997, Сидельникова В М , 2002)

Анализ течения беременности показал, что применение прегравидарной подготовки позволяет повысить частоту неосложненного течения гестационного процесса в 2 раза, что согласуется с данными Л В Тютюнник (2004)

В структуре осложнений в обеих группах на первом месте была угроза прерывания беременности, которая при инфекционном генезе невынашивания характерна для 1 и II триместров и является проявлением непосредственного токсического действия вирусов на эмбрион В группе женщин, не планировавших беременность, она встречалась в 2,3 раза чаще (р<0,01)

Наиболее важными факторами неблагоприятного течения гестационного процесса являлись срок появления и кратность повторения симптомов прерывания беременности Эффективность дородовой подготовки демонстрирует снижение частоты рецидивирующей угрозы позднего выкидыша с 62,7% до 5,1% и угрожающего раннего выкидыша - в 2 раза

Рис 6 Алгоритм ведения беременности у женщин с «синдромом потери плода» и хронической вирусной инфекцией

Угроза прерывания беременности в ранних сроках является проявлением усиления компенсаторно-приспособительных механизмов на фоне патологического функционирования формирующейся плаценты, возможно, за счет вирусного поражения эндометрия, клеток формирующихся плода и плаценты (Кулаков В И и соавт, 2004, Corey L, 1997) Более благоприятное течение I триместра беременности представляется нам исключительно важным ввиду возможности физиологичного течения периода эмбриогенеза и формирования плаценты

Проведение эффективной прегравидарной подготовки позволило достоверно снизить частоту развития нарушений функционирования фето-плацентарного комплекса с 80,6% до 21,5% При этом фето-плацентарная недостаточность (ФПН) наблюдалась только у 8,2% реабилитированных женщин, что в 4 раза реже, чем у беременных без предварительной прегравидарной подготовки В исследованиях В J1 Тютюнник (2004) разница в возникновении ФПН в зависимости от проведения прегравидарной подготовки составляет 2,5 раза

Невынашивание беременности отмечено у 2% реабилитированных и 20,9% беременных без проведения прегравидарной подготовки Во второй группе частота раннего и позднего прерывания беременности была одинаковой (по 10,5% соответственно)

Планирование беременности у женщин с «синдромом потери плода» позволило снизить количество преждевременных родов с 24,5% до 2,1%, что значительно превышает разницу, представленную в исследованиях JI В Тютюнник (2004) Количество патологических родов также снижалось в 1,3 раза, хотя распространенность патологии в родах в обеих группах была высокой, прежде всего, за счет операций кесарева сечения (22,9% в группе реабилитированных и 41,5% в группе нереабилитированных женщин)

Показатель ПС в группе с прегравидарной подготовкой составил 10,2%о, тогда как среди пациенток, не планировавших беременность -74,1%о В первой группе от 0 до 6 дней жизни умер один ребенок, во второй - двое детей Кроме того, в группе нереабилитированных женщин отмечено два случая мертворождений, что составило 35,64%о В соответствии с патологоанатомическими заключениями

причиной перинатальной смертности в обеих группах была внутриутробная инфекция.

Проведение подготовки к беременности позволило снизить заболеваемость новорожденных с 740%о до 154,в%о , т.е. в 4,8 раза. Количество заболеваний на одного ребенка у женщин без прегравидарной подготовки было достоверно выше (2,2 по сравнению с 1,1 в фунпе реабилитированных женщин).

Среди 195 родившихся во всех группах детей 54 (27,7%) были внутриутробно инфицированы вирусными инфекциями (рис.7). Частота внутриутробного вирусного инфицирования в группе женщин, не планировавших беременность, превышала таковую в группе реабилитированных в 5,4 раза и в !5 раз - у здоровых беременных. Частота внутриутробного вирусного инфицирования среди здоровых беременных женщин согласуется с данными 3. Л. Мухитдиновой (1991).

□ без клиники 0 ВУИ

О Перинатальная смертность

□ Заболевания раннего неонатального периода

Рис.7. Частота вертикальной передачи вирусов плоду и ее исходы.

Наиболее часто внутриутробное вирусное инфицирование проявлялось различными заболеваниями раннего неонатального периода (61,1% детей). У 33 вирусинфи цированных детей обнаружено 79 заболеваний (по 2,4 заболевания на одного ребенка). У вируснсгативных детей от женщин с «синдромом потери плода» случаев заболеваемости раннего неонатального периода было 18 (по

1 заболеванию на одного ребенка) В 20,4% случаев диагностирована клинически выраженная внутриутробная инфекция. В группе реабилитированных женщин таких детей было 1%, нереабилитированных - 18,5% У 18,5% вирусинфицированных новорожденных внутриутробное вирусное инфицирование не имело никаких клинических проявлений, причем таких детей было больше в группе женщин, получивших дородовую подготовку (11,2%)

Таким образом, анализ полученных данных позволяет утверждать, что индивидуализация прегравидарной подготовки, планирование беременности и динамическое наблюдение за ее течением с использованием иммуноглобулинотерапии снижает

- частоту осложнений гестационного процесса в 2 раза, в том числе, плацентарную недостаточность почти в 4 раза,

- частоту невынашивания и недонашивания беременности в 10 и 12 раз соответственно,

- показатель перинатальной смертности в 7 раз, в том числе, ранней неонатальной смертности - в 3,8 раза,

- заболеваемость новорожденных в 4,8 раза,

- внутриутробное вирусное инфицирование плодов и новорожденных и, как следствие, раннюю неонатальную заболеваемость в 9 раз

Наше мнение о том, что назначение иммуноглобулинов возможно с ранних сроков беременности, доказано опытным путем в ранее проведенных исследованиях и соответствует данным других авторов (Хаитов Р М, Пинегин Б В., 2000) Использование иммуноглобулинов снижает активность вирусной инфекции и, соответственно, риск неблагоприятного исхода беременности, однако, не исключает вероятность инфицирования плода (Шнепф Ф , 2002) Вышеизложенные результаты исследования о течении беременности и исходе родов у женщин с «синдромом потери плода», не планировавших беременность, несмотря на применение иммуноглобулина во время беременности, свидетельствуют о необходимости совершенствования методов иммунокоррекции гестационного процесса при наличии персистирующей вирусной инфекции

У 42 вирусинфицированных женщин с «синдромом потери плода» в анамнезе без подготовки к беременности, за 2 недели до назначения иммуноглобулина проводилось 3 сеанса дискретного

плазмафереза За время беременности каждой женщине проведено 2 курса лечения в 8-12 и 20-24 недели беременности

Группа сравнения была представлена 67 беременными без прегравидарной подготовки, которым на протяжении беременности назначалась только иммуноглобулинотерапия

Анализ течения беременности показал снижение частоты угрозы прерывания беременности в 2,6 раза, развития нарушений в фето-плацентарном комплексе - в 2,3 раза, в том числе, ФПН - в 2,4 раза. Последовательное назначение плазмафереза и иммуноглобулина у беременных с хронической вирусной инфекцией позволило в полной мере профилактировать тяжелые формы гестозов и преждевременную отслойку плаценты

Анализ исходов родов установил снижение частоты невынашивания беременности в 2,2 раза, особенно, самопроизвольное ее прерывание на поздних сроках (с 10,4% до 0). Частота донашивания беременности до 37 недель повысилась на 11,4% (р<0,01)

Последовательное применение плазмафереза и иммуноглобулина позволило снизить показатель перинатальной смертности с 74,1%о до 25,6%о, прежде всего, за счет ранней неонатальной смертности Анализ состояния здоровья новорожденных показал значительное улучшение перинатальных исходов для новорожденных, увеличение количества здоровых детей почти в 3 раза, уменьшение частоты вертикальной передачи вирусов плоду - в 1,7 раза Количество вирусинфицированных новорожденных без клинических проявлений инфекции повысилось с 3,7% до 10,3% Случаев внутриутробной инфекции также было значительно меньше - 7,7% по сравнению с 18,5% в группе нереабилитированных женщин, которым проводилась только иммуноглобулинотерапия

Таким образом, последовательное применение плазмафереза и иммуноглобулина у беременных женщин с «синдромом потери плода» и хронической вирусной инфекцией позволило снизить частоту возникновения угрозы прерывания беременности в 2,6 раза, ФПН - в 2,4 раза, частоту невынашивания беременности в 2,2 раза, показатель перинатальной смертности в 3 раза, а перинатальной заболеваемости - в 2,8 раз

ВЫВОДЫ

1 Вирусологическое исследование аутопсийного материала способствует объективизации структуры причин репродуктивных потерь и повышению эффективности прегравидарной подготовки таких больных на этапе планирования беременности Вирусно-бактериальная инфекция обусловливает 61,3% ранних и 51,4% поздних самопроизвольных выкидышей, 74% случаев перинатальной смертности.

2 В структуре инфекционного поражения аутопсийного материала 51,5% самопроизвольных выкидышей в различные сроки беременности, 66,2% мертворождений и ранней неонатальной смертности этиологически связаны с энтеровирусами, ВПГ и ЦМВ или их сочетаниями

В ранние сроки беременности этиологическое значение энтеровирусов и ВПГ практически равнозначно (42,1 и 36,8%) После 20 недель доминируют энтеровирусы, частота герпетической инфекции уменьшается в 2,5-3 раза Роль ЦМВ в патогенезе репродуктивных потерь одинакова на протяжении всей беременности (5,3%)

3 Клиническое течение осложненной беременности у вирусинфицированных женщин практически сопоставимо с данными ретроспективных патологоанатомических и вирусологических исследований Для «синдрома потери плода» вирусной этиологии нехарактерна замершая беременность (17,8%), срочные и преждевременные роды наблюдаются одинаково часто (50,8% и 49,2% соответственно), плодовые потери обусловлены самопроизвольными выкидышами на сроке 6-8 недель (71%) или случаями перинатальной смертности (59,3%) вследствие внутриутробной инфекции (61%), врожденных пороков развития (21,2%), внутриматочной гипоксии плода и асфиксии новорожденного (17,8%)

4 Структура вирусного инфицирования у женщин с привычным невынашиванием беременности и перинатальной смертностью в анамнезе практически идентична и представлена моноинфекцией в 59,2% случаев Первое место занимает хроническая герпетическая инфекция (23,9%), второе - латентная энтеровирусная инфекция (18,9%), третье - цитомегаловирусная инфекция (16,4%) Ассоциации вирусов встречаются реже и, в основном,

представлены двумя вирусами 7,6% больных инфицированы ВПГ, ЦМВ и энтеровирусами

5 Диагностическая значимость маркеров различных вирусных инфекций у женщин с «синдромом потери плода» зависит от вида вирусной инфекции, формы и степени их активности

При герпетической моноинфекции достоверное диагностическое значение имеет обнаружение антигена ВПГ в мазке из цервикального канала (100%) и определение специфических IgM в крови однократно (53,9%) Идентификация ЦМВ требует неоднократного исследования крови для обнаружения специфических IgM (54,3%) и определения вирусного антигена в мазке Для энтеровирусной моноинфекции в 100% случаев характерна циркуляция вируса в крови и экскреция его с мочой

6 При существовании двух герпес-вирусов частота обнаружения ВПГ в генитальном тракте снижается до 87,5%, а ЦМВ - составляет 45,8%) Реактивация процесса наблюдается в 93,8% случаев

При сочетании одного из герпес-вирусов с энтеровирусами в 100%) случаев отмечается активность вирусного процесса, при этом ЦМВ в цервикальном канале не выявляется, а ВПГ обнаруживается в 100% Одновременная циркуляция всех трех вирусов в эпителии цервикального канала диагностируется для ВПГ и энтеровирусов в 100% наблюдений, ЦМВ - у 61,9% женщин с признаками реактивации вирусного патогена

7 Изменения иммунного статуса у женщин с «синдромом потери плода» носят разнонаправленный характер качественных и количественных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета (4 типа иммунных нарушений)

■ I тип наблюдается при латентной форме генитального герпеса и вирусно-вирусной ассоциации ВПГ, ЦМВ и энтеровирусов и характеризуется вторичным иммунодефицитным состоянием

■ II тип установлен при латентной ЦМВ-инфекции и ассоциациях ЦМВ и ВПГ или ЦМВ и энтеровирусов, и представляет собой преимущественный дефицит клеточного звена при незначительных изменениях гуморального

■ III тип иммунных нарушений характеризуется невыраженными изменениями двух параметров в клеточном и одного - в гуморальном звене иммунитета и преобладает у женщин с

латентной энтеровирусной инфекцией или сочетанием энтеровирусов с ВПГ ■ IV тип выявлен у пациенток с клинически выраженной формой генитального герпеса и представлен практически физиологическим состоянием клеточного звена и выраженным повышением параметров гуморального звена иммунитета

8 Алгоритм лечебных мероприятий на этапе планирования беременности при I типе иммунных нарушений должен предполагать элиминацию вирусов из генитального тракта, преодоление вторичного иммунодефицитного состояния, подавление активного состояния вирусной инфекции

При II типе нарушений иммунного статуса основными целями прегравидарной подготовки является подавление реактивации вирусной инфекции и нормализация параметров клеточного звена иммунитета

У женщин с III типом нарушений требуется преодоление вирусемии, элиминирующее воздействие на вирусы, выравнивание Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса

При клинически выраженном генитальном герпесе реабилитация проводится для уменьшения клинической симптоматики рецидива заболевания, удлинения межрецидивного периода, нормализации параметров гуморального звена иммунитета

9 Применение иммунокорректоров у женщин с «синдромом потери плода» вне беременности в зависимости от типов иммунных нарушений приводит к выравниванию нарушенных параметров клеточного и/или гуморального звеньев иммунитета (73-81% больных) Применение даларгина позволяет элиминировать вирусы из шейки матки и эндометрия (в 44-69% случаев), а плазмафереза -снизить частоту выявляемое™ маркеров активного состояния вирусной инфекции в 2-2,5 раза У женщин с клинически выраженным генитальным герпесом сокращается длительность манифестации рецидива заболевания в 2,5 раза и увеличивается межрецидивный промежуток с 28,7 до 56,2 дней

10 Индивидуализация программ прегравидарной подготовки, планирование беременности и динамическое наблюдение за ее течением с использованием иммуноглобулинотерапии позволяет снизить частоту осложнений гестационного процесса в 2 раза,

невынашивания и недонашивания беременности - в 10 и 12 раз соответственно, перинатальную смертность - в 7 раз, заболеваемость - почти в 5 раз

11. Риск вертикальной передачи вирусов плоду у вирусинфицированных женщин с «синдромом потери плода» в анамнезе составляет 34,2% со снижением частоты рождения вирусинфицированных детей после прегравидарной подготовки с 72,2% до 13,3% Наиболее часто внутриутробное вирусное инфицирование проявляется заболеваниями раннего неонатального периода (61,1%) или симптомами внутриутробной инфекции (20,4%) Проведение прегравидарной подготовки позволяет снизить частоту внутриутробной инфекции, тяжелых перинатальных повреждений центральной нервной и сердечно-сосудистой систем у новорожденных

12 При отсутствии прегравидарной подготовки в алгоритм иммунокоррекции у беременных с «синдромом потери плода» и хроническими вирусными инфекциями целесообразно включать плазмаферез до назначения иммуноглобулинотерапии, что снижает возможность трансплацентарной передачи вирусов плоду в 1,7 раза, показатели перинатальной заболеваемости и смертности в 2,8 и 3 раза соответственно

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

■ Аутопсийный материал при самопрозвольных выкидышах и замерших беременностях (хорион), в случаях перинатальной смертности (органы плодов и новорожденных, плацента) должен подвергаться вирусологическому исследованию, что может способствовать целенаправленному обследованию женщины вне беременности и повышению эффективности прегравидарной подготовки

■ При обследовании женщин с «синдромом потери плода» для идентификации хронических вирусных инфекций следует использовать не менее двух достоверных методов диагностики двухкратно Диагностика герпетической и цитомегаловирусной инфекции требует обязательного исследования мазка методом полимеразной цепной реакции Интрацервикальная локализация вируса простого герпеса чаще всего свидетельствует о его наличии в эндометрии Определение специфических иммуноглобулинов М в крови при герпетической инфекции проводится однократно, при

цитомегаловирусной инфекции - не менее двух раз Наиболее ценным методом обнаружения энтеровирусов является двухкратное исследование мочи и крови

■ Иммунокоррекция на этапе планирования беременности у женщин с «синдромом потери плода» должна проводиться с учетом вида вирусной инфекции и типа нарушений иммунного статуса При латентной форме генитального герпеса препаратами выбора являются иммуноглобулин, тималин и даларгин, а при рецидивирующих формах заболевания - имунофан Наиболее эффективными средствами иммунокоррекции при цитомегаловирусной инфекции является тималин, а при энтеровирусной инфекции - лейкинферон и даларгин При любой форме вирусной инфекции заключительным этапом прегравидарной подготовки должен быть дискретный плазмаферез

■ Беременные с «синдромом потери плода» в анамнезе входят в группу высокого риска по невынашиванию беременности, формированию фето-плацентарной недостаточности, перинатальной заболеваемости и смертности Диагностический алгоритм должен включать комплексное вирусологическое исследование при первой явке на учет по беременности и повторное определение маркеров вирусных инфекций во II триместре беременности Новорожденным детям от вирусинфицированных матерей обязательно проводится вирусологическое исследование пуповинной или венозной крови и мочи в первые 5 дней жизни

■ При динамическом наблюдении за течением гестационного процесса, с целью профилактики вертикальной передачи вирусов плоду необходима иммуноглобулинотерапия не менее двух раз При отсутствии прегравидарной подготовки у беременных с «синдромом потери плода» перед назначением иммуноглобулинов применяется плазмаферез, что позволяет улучшить показатели перинатальной заболеваемости и смертности

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Терапия иммуноглобулинами направленного действия при привычном невынашивании вне и во время беременности / НЮ. Владимирова, ЕП Когут, ОБ Янн, О В Островская //

Современные препараты иммуноглобулинов и их применение в практике здравоохранения Материалы научно-практической конференции - Хабаровск, 1998 -С 7

2. Состояние здоровья детей от женщин, беременность которых осложнилась плацентарной недостаточностью /НЮ Владимирова, В К Козлов, Е П. Когут, Е Б Наговицина, М А Власова // V конгресс педиатров России- Тезисы докладов -1998 -С 52

3 Тактика ведения вирусинфицированных женщин с осложненным акушерским анамнезом вне и во время беременности / НЮ. Владимирова, Е П Когут, О В Островская, М А. Власова, Н Г Ивахнишина // Тезисы VI Русско-Японского международного медицинского симпозиума -Хабаровск, 1998 -С 27-28.

4 Течение беременности и исход родов у женщин с пиелонефритами /НЮ Владимирова, Г В Чижова, Н Г Бессмертная // Новые технологии в акушерстве и гинекологии-Материалы научного форума. - М, 1999 - С 141

5 Владимирова Н Ю , Бессмертная Н Г. Перинатальные исходы на фоне пиелонефрита беременных /НЮ Владимирова, Н Г Бессмертная // Основные направления формирования здоровья человека на Севере Материалы научной конференции -Красноярск, 1999 - С 44-47

6. Основные принципы акушерской тактики при ведении женщин с осложненным акушерским анамнезом /НЮ Владимирова, Е П Когут, Д X Ян // Новые научные технологии в Дальневосточном регионе Материалы III Дальневосточной региональной конференции с всероссийским участием -Благовещенск, 1999 - С 45-46

7 Применение даларгина в комплексной реабилитационной терапии привычного невынашивания беременности /НЮ Владимирова // Новые научные технологии в Дальневосточном регионе. Материалы III Дальневосточной региональной конференции с всероссийским участием - Благовещенск, 1999 - С.47-49

8 Применение иммуноглобулина направленного действия у беременных с урогенитальной инфекцией / Г В Чижова, Н Ю Владимирова, Е П Когут, Д X Ян // VI Российский

национальный конгресс «Человек и лекарство»- Тезисы докладов -Москва, 1999 -С344.

9. Иммуноглобулинотерапия как способ профилактики перинатальной заболеваемости в группах беременных женщин высокого риска / НЮ Владимирова // Наука Хабаровскому краю Материалы II краевого конкурса работ молодых ученых и аспирантов - Хабаровск: ДВО РАН, 2000 - С. 130-144

10. Комплексная профилактика и терапия пиелонефрита, ФПН и послеродовых осложнений у беременных с урогенитальной инфекцией / Г.В Чижова, Н.Ю Владимирова, Н Г Бессмертная // Дальневосточный медицинский журнал - 2000 - № 3 -С. 17-19

11. Профилактика внутриутробного инфицирования плода при беременности на фоне пиелонефрита с развитием плацентарной недостаточности /НЮ Владимирова, В. К Козлов, Е П Когут // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов. — Москва, 2000 — С 322.

12 Лечебно-профилактическая эффективность пиобактериофага при беременности на фоне пиелонефрита /НЮ Владимирова, Е П Когут, Г. Н Холодок // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва,

2000 -С 322.

13. Роль персистирующих вирусных инфекций в формировании перинатальных потерь/ Н Ю Владимирова, Е Б Наговицына, А Л Сятковская // Дальневосточный медицинский журнал -

2001 - № 3 -С. 5-8

14 Состояние эндокринной системы у женщин с хронической вирусной внутриматочной инфекцией и привычным невынашиванием беременности / Е П Когут, Н Ю Владимирова, Р. В Учакина, О В Островская, М.А Власова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2001 -№2 - С 2832

15. Эпидемиологические аспекты репродуктивных потерь / НЮ Владимирова, Е.Б Наговицына, А.Л Сятковская // Проблемы репродукции - 2001 - № 3

16. Этиологическая структура привычного невынашивания беременности в Хабаровском крае / НЮ. Владимирова //

Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - № 1. - С 3942.

17 Основные причины развития «синдрома потери плода» и методы его коррекции/ НЮ Владимирова // Актуальные проблемы акушерства и педиатрии Материалы научно-практической конференции -Хабаровск, 2001 -С 18-19

18. Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики плацентарной недостаточности / НЮ. Владимирова // Здравоохранение Дальнего Востока - 2002 - № 2. - С. 64 - 69.

19. Современные аспекты диагностики и терапии нарушений в фетоплацентарном комплексе. Учебное пособие / Г В Чижова, Н. Ю. Владимирова. - Министерство Здравоохранения Хабаровского края, Институт повышения квалификации специалистов Здравоохранения. - Хабаровск, 2002. - 86 с. Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для слушателей системы послевузовской подготовки специалистов "

20. Избранные вопросы перинатальных инфекций, эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика /НЮ Владимирова, Г В. Чижова - Министерство Здравоохранения Хабаровского края, Институт повышения квалификации специалистов Здравоохранения - Хабаровск, 2004 - 103 с. Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для слушателей системы послевузовской подготовки специалистов "

21 Состояние фетоплацентарного комплекса у женщин с латентной вирусной инфекцией / НЮ Владимирова, Г В Чижова // Проблемы беременности - 2003. - №7. - С 79-80.

22. Иммунный статус у женщин с синдромом потери плода вирусной этиологии/ Н Ю Владимирова, Г В Чижова // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - М., 2003 -С. 43-44

23. Дифференцированный подход к реабилитационной терапии синдрома потери плода вирусной этиологии / Н.Ю Владимирова, Г В. Чижова // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2004. - С 46-47

24 Способ прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода» / Н Ю. Владимирова, Г.В Чижова // Патент на изобретение №2254873 от 10 12 2003, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 27 06 2005

25 Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с «синдромом потери плода» /НЮ Владимирова // Патент на изобретение №2261722 от 02 04 2004, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 10 10 2005

26 Плацентарная недостаточность современные аспекты диагностики, терапии, профилактики / НЛО Владимирова // Методическое пособие, утвержденное письмом министерства Здравоохранения Хабаровского края № 7-3364 от 21 07 04 г для внедрения в ЛПУ края — Хабаровск, 2004 — 35 с

27 Опыт комплексной диагностики и лечения плацентарной недостаточности / Н Ю. Владимирова, И А. Баглай // Медицинская помощь - 2004. - № 5 - С 27-30

28. Изучение показателей иммунного статуса у женщин с синдромом потери плода в зависимости от вида латентной вирусной моноинфекции /НЮ Владимирова, Г.В. Чижова // Медицинская иммунология -2004 -Том 6, №6 -С. 547-551

29 Механизмы формирования репродуктивных потерь / Л.М Гюльмамедова, Н.Ю. Владимирова, Г В Чижова // Здравоохранение Дальнего Востока -2005 -№4.-С 5-10

30 Состояние иммунного статуса у женщин с синдромом потери плода и латентной вирусной инфекцией / Н.Ю. Владимирова, Л М Гюльмамедова, Г В Чижова // Здравоохранение Дальнего Востока - 2005 - № 5 - С 3-8

31 Роль инфекции в формировании самопроизвольных выкидышей/ Г В Чижова, Н Ю Владимирова, Л М Гюльмамедова // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов -2005 -№3 -С 12

32 Диагностическая значимость маркеров вирусной инфекции при «синдроме потери плода» / НЮ Владимирова, Л М Гюльмамедова // Материалы региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности Проблемы и пути решения». -Благовещенск, 2005 - С 25-26

33. Роль вирусно-бактериальной инфекции в формировании перинатальной смертности / JT М Гюльмамедова, Н Ю. Владимирова, Г В. Чижова // Материалы региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности Проблемы и пути решения». -Благовещенск, 2005. - С 27-28

34. Тактические подходы к прегравидарной подготовке женщин с «синдромом потери плода» в зависимости от вида вирусной инфекции и типа нарушений иммунного статуса / JI.M Гюльмамедова, Н.Ю Владимирова, Г В Чижова // Материалы региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности Проблемы и пути решения».-Благовещенск, 2005 -С 29-30

35. Современные аспекты невынашивания и недонашивания беременности учебное пособие /НЮ Владимирова Г В Чижова - Хабаровск, 2005 -21 с

36. Диагностическая ценность маркеров латентной вирусной инфекции у женщин с «синдромом потери плода» / НЮ Владимирова, Г.В Чижова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии - 2006 - №9. - С 82-87.

37. Алгоритм профилактики неблагоприятного исхода беременности на фоне персистирующей вирусной инфекции / В.Г. Никитин, Г В Чижова, Н Ю. Владимирова, Е Е Дорофеев // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения Материалы Международного конгресса -Хабаровск, 2006 - С 34-40

38. Прегравидарная подготовка женщин с «синдромом потери плода» и латентной цитомегаловирусной инфекцией / Н Ю Владимирова, В,Г Никитин, Г В Чижова // Материалы VIII всероссийского научного форума «Мать и дитя» - Москва, 2006 - С 62-63

39. Эффективность прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода» и латентными вирусными инфекциями на этапе планируемой беременности / Г В. Чижова, В Г Никитин, Н Ю. Владимирова // Материалы VIII всероссийского научного форума «Мать и дитя» - Москва, 2006.-С. 293-294

ВЛАДИМИРОВА Наталья Юрьевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКЕ И ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С «СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА»

14 00 01 - Акушерство и гинекология

Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Формат 60x84/16 Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Печать оперативная Уел печ л 2,39 Уч изд л 3,29 Тираж 100 экз Заказ 1-139

Отпечатано в издательском центре ГОУ ПДО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края 6800009, г Хабаровск, ул Краснодарская, 9

Проблема репродуктивных потерь остается одной из самых актуальных в современном акушерстве [2,16,32,126,151].

В последнее время в медицинской практике стал общепринятым термин «синдром потери плода», включающий привычный выкидыш на эмбрионической и преэмбрионической стадии, один и более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 и более недель, мертворождение и неонатальную смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или ФПН. Такое объединение ранее разных нозологий стало возможным с точки зрения общности их патогенетических механизмов [20].

Изучение патогенеза некоторых форм привычного невынашивания беременности, внутриутробной гибели плода, неразвивающейся беременности свидетельствует о высокой связи указанных осложнений с вирусной инфекцией [2,28,67,83,149,151,158].

Инфекционные заболевания занимают ведущее место в структуре перинатальной смертности, обуславливая в последние годы от 11 до 45% потерь плода [41,52,127,140,178]. Ведущими механизмами в патогенезе внутриутробного заражения является выраженное иммуносупрессивное действие вируса на организм плода и новорожденного, когда его иммунокомпетентные органы еще окончательно не сформированы [65].

Взгляд на ВПГ, ЦМВ и энтеровирусы, как на исключительно латентные вирусы, сравнительно недавно пересмотрен и признана их этиологическая роль в развитии заболеваний матери, плода и новорожденного [25,67,74,86,97,100,144,151,187,193,213,234,279]. Между тем, научные исследования, посвященные взаимодействию герпес- и энтеровирусов, практически не проводились.

До настоящего времени нет единой точки зрения о влиянии вирусов на внутриутробное существование эмбриона и плода [65,78,74,240,279,307]. Систематизированные данные о морфофункциональном состоянии ФПК, течении и исходе беременности, перинатальной заболеваемости и степени риска ВУИ в зависимости от вида вирусной инфекции и степени её активации у матери практически отсутствуют. Инфицирование женщин вирусами может не нарушать физиологическое течение беременности при отсутствии у них выраженных изменений иммунного статуса [25,74,66,247,253]. Однако, при некоторых вирусных инфекциях имеет место прямое поражение клеток лимфоидной системы с их разрушением, что приводит к количественному дефициту иммунокомпетентных клеток и нарушению функционирования иммунной системы [119].

Возникновение временных дефектов иммунологической реактивности и формирования вторичной иммунологической недостаточности следует рассматривать как универсальный феномен патогенеза острых и хронических инфекций [4,51,63,123,156,203]. Количественные и качественные расстройства иммунного реагирования, их глубина и продолжительность являются факторами, влияющими на течение и исход вирусной инфекции вне и во время беременности. Индуцируемые вирусами дефекты иммунологической реактивности являются, как правило, временными и транзиторными. Вместе с тем, до настоящего времени нет четкого представления о механизмах воздействия различных вирусных агентов на иммунную систему и формирование иммунного ответа.

По данным доступной нам литературы недостаточно изучены особенности нарушений иммунного статуса при различных видах вирусных инфекций, а результаты исследований иммунологических показателей у женщин с «синдромом потери плода» весьма противоречивы.

Подготовка женщин с вирусной этиологией «синдрома потери плода» требует не только элиминации инфекционного возбудителя из организма, но и восстановления дефектов иммунологической реактивности. Разработанные схемы дородовой подготовки унифицированы без учета особенностей иммунологических нарушений и вида вирусной инфекции [2,151]. Между тем, индивидуальный подход к иммунокоррегирующей терапии может способствовать улучшению перинатальных исходов.

В литературе отсутствуют четкие рекомендации о мерах профилактики внутриутробной инфекции и внутриутробного инфицирования вирусной этиологии у беременных женщин группы высокого риска по его развитию. Большинство исследователей, занимающихся вопросами инфектологии, признают необходимость проведения у беременных с высоким инфекционным индексом иммунокоррегирующей терапии [38,137,154,155,168,177]. Однако программы иммунокоррекции требуют дальнейшей доработки с определением вида препарата, дозы, частоты курсов лечения и, особенно, сроков беременности, когда необходимо начинать лечение.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось определение роли хронической вирусной инфекции и иммунных нарушений в формировании «синдрома потери плода» и разработка комплекса лечебно-диагностических мероприятий на этапе прегравидарной подготовки и в процессе беременности.

В работе были поставлены и решались следующие задачи:

1. Провести сравнительный ретроспективный анализ репродуктивных потерь в разные сроки беременности на основе патологоанатомических и вирусологических сопоставлений.

2. Изучить особенности клинического течения репродуктивных потерь и установить структуру вирусной инфекции у женщин с «синдромом потери плода» вне беременности.

3. Определить диагностическую значимость маркеров различных вирусных инфекций у женщин с невынашиванием и перинатальными потерями на прегравидарном этапе.

4. Выявить и установить тяжесть иммунных нарушений у женщин с «синдромом потери плода» в зависимости от вида хронической вирусной инфекции и её активности.

5. Разработать методы индивидуальной прегравидарной подготовки в зависимости от вида хронической вирусной инфекции и типа нарушений иммунного статуса и оценить их эффективность.

6. Изучить исходы беременности и родов, состояние здоровья новорожденных от матерей с «синдромом потери плода» в анамнезе в динамике профилактических мероприятий вертикальной передачи вирусов плоду и выработать основные принципы ведения беременности при высоком риске внутриутробного инфицирования плода.

Научная новизна

• Впервые проведен углубленный анализ причин репродуктивных потерь на разных сроках беременности, включая перинатальную смертность, на основе патологоанатомических и вирусологических исследований аутопсийного материала и установлена роль вирусной инфекции в формировании «синдрома потери плода».

• Выявлена структура и активность вирусных патогенов и их влияние на развитие морфофункциональных изменений в фетоплацентарном комплексе, что позволило определить основные механизмы прерывания беременности или гибели плода / новорожденного в зависимости от вида вирусного инфицирования.

• Впервые определена диагностическая ценность различных маркеров в зависимости от вида и формы вирусной моноинфекции или вирусно-вирусных ассоциаций.

• Изучены особенности иммунного статуса в зависимости от вида вирусной инфекции и установлены 4 типа нарушений качественных и количественных показателей звеньев иммунной системы.

• Разработанные методы прегравидарной подготовки адаптированы к конкретным видам вирусных инфекций или их сочетаний, что способствовало элиминации вирусов, подавлению активности процесса и сопровождалось выведением больных из иммуносупрессии.

• Разработанный алгоритм иммунокоррегирующей терапии во время беременности улучшает показатели перинатальной заболеваемости и смертности и является способом адекватной профилактики внутриутробного вирусного инфицирования плода.

Практическая значимость Показана роль хронической вирусной моноинфекции (ВПГ, ЦМВ и энтеровирусы) и вирусно-вирусных ассоциаций в формировании «синдрома потери плода» на разных сроках беременности. Выявлены нарушения основных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, и установлены 4 типа иммунного ответа в зависимости от локализации, взаимодействия и степени активности вирусов.

Разработан и внедрен обязательный лечебно-диагностический алгоритм в комплексной подготовке к беременности женщин с привычным невынашиванием и перинатальными потерями, основанный на идентификации вирусного патогена, его локализации и типе иммунных нарушений. Иммунокоррегирующая терапия в сочетании с эфферентными методами улучшает течение беременности, состояние здоровья новорожденных и снижает частоту вертикальной передачи вирусов плоду.

Предложенные методы позволят индивидуализировать подходы к прегравидарному обследованию и лечению, оптимальному ведению последующей беременности, снизить количество репродуктивных потерь и улучшить перинатальные исходы.

Положения, выносимые на защиту

1. Ведущая роль в формировании «синдрома потери плода» принадлежит латентной вирусной моноинфекции и вирусно-вирусным ассоциациям.

Вид репродуктивных потерь зависит от срока беременности, в котором произошло инфицирование вида и степени активности вирусного патогена.

2. Диагностическая ценность различных маркеров вирусного инфицирования достоверно отличается в зависимости от типа, локализации, степени активности вирусов и их сочетаний (материал для исследования и применяемые методики верификации диагноза).

3. Изменения основных параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета формируют 4 типа качественных и количественных нарушений, взаимосвязанных с видом вирусного поражения.

4. Комплекс прегравидарной подготовки женщин с «синдромом потери плода» и последующего ведения беременности должен включать диагностические маркеры в зависимости от вида вирусной инфекции и типа иммунного ответа с последующей их коррекцией, что позволит индивидуализировать подходы к обследованию и лечению, а, следовательно, снизить количество репродуктивных потерь.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные препараты иммуноглобулинов и их применение в практике здравоохранения» (Хабаровск, 1998), VI Русско-Японском международном медицинском симпозиуме (Хабаровск, 1998), III Дальневосточной региональной конференции с всероссийским участием (Благовещенск, 1999), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и педиатрии» (Хабаровск, 2001), секции акушеров-гинекологов в рамках II, III и IV Международных конгрессов «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002, 2004, 2005 г.), научно-практической конференции «Невынашивание беременности. Проблемы и пути решения» (Благовещенск, 2005 год), IV Дальневосточной региональной научнопрактической конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Хабаровск, 2006).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ и факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГОУДПО «Института повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края.

Внедрение в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в работу женских консультаций МУЗ «Родильный дом №2», МУЗ «Городская больница №11» г. Хабаровска; Центра планирования семьи и репродукции человека ГУЗ «Перинатальный центр» МЗ Хабаровского края, гинекологического отделения Хабаровской больницы ГУ «ДВОМЦ» РЗ.

Материалы диссертационной работы включены в курс лекций и практических занятий для клинических ординаторов и интернов, врачей стажеров на циклах постдипломного образования кафедр акушерства и гинекологии ДВГМУ и ИПКСЗ.

По теме диссертации разработаны и опубликованы учебные пособия:

1. «Современные аспекты диагностики и терапии нарушений в фетоплацентарном комплексе» (рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для слушателей системы послевузовской подготовки специалистов);

2. «Избранные вопросы перинатальных инфекций: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика» (рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для слушателей системы послевузовской подготовки специалистов);

3. «Плацентарная недостаточность: современные аспекты диагностики, терапии, профилактики»: методическое пособие» (утверждено письмом министерства Здравоохранения Хабаровского края № 7-3364 от 21.07.04 г. для внедрения в ЛПУ края).

4. «Современные аспекты невынашивания и недонашивания беременности»: учебное пособие (утверждено ЦМС института повышения квалификации специалистов здравоохранения 20.10.2005).

Получены два патента на изобретение:

1. Способ прегравидарной подготовки женщин с синдромом потери плода. - Патент на изобретение №2254873 от 10.12.2003 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 27.06.2005.

2. Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода. - Патент на изобретение №2261722 от

02.04.2004. зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ

10.10.2005.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, в том числе, оформлено 2 учебно-методические пособия, 2 методических пособия, зарегистрировано 2 патента Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 246 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений, списка литературы. Работа иллюстрирована 46 таблицами, 21 рисунком. Библиография содержит 307 источников литературы, в том числе 184 отечественных и 123 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

I Вирусологическое исследование аутонениного материала способствует объективизации структуры причин репродуктивных потерь и повышению эффективности прегравидарной подготовки таких больных на этапе планирования беременности. Вирус но-бактериальная инфекция обусловливает 613% ранних и 51,4% поздних самопроизвольных выкидышей, 74% случаев перинатальной смертности.

2. В структуре инфекционного поражения аутопенйного материала 51,5% самопроизвольных выкидышей в различные сроки беременности, 66,2% мертворожден и Гг и ранней нсонатапькой смертности этнологически связаны с знтеровирусамн. ВПГ и ЦМВ или их сочетаниями.

В ранние сроки беременности этнологическое значение энтеровнрусов и ВПГ практически равнозначно (42,1 и 36,8%)- После 20 недель доминируют энтеровирусы, частота ВПГ уменьшается в 2,5-3 раза. Роль ЦМВ в патогенезе репродуктивных потерь одинакова ни протяжении всей беременности (5,3%)'

3. Клиническое течение осложненной беременности у внруеннфнцированных женщин практически сопоставимо с данными ретроспективных патологоанатом ических и вирусологических исследований. Для «синдрома потери плодам вирусной этнологии нехарактерна замершая беременность (17,8%); срочные и преждевременные роды наблюдаются одинаково часто (50,8% н 49,2% соответственно); плодовые потери обусловлены самопроизвольными выкидышами на сроке 6-8 недель (71%) или случаями перинатальной смертности (59,3%) вследствие внутриутробной инфекции (61%), врожденных пороков развития (21,2%). внутрнматочной гипоксии плода и асфиксии новорожденною (17,8%).

4. Структура вирусного инфицирования у женщин с привычным невынашиванием беременности и перинатальной смертностью в анамнезе практически идентична н представлена моноинфекцией в 59,2% случаев. Первое место занимает хроническая герпетическая инфекция (23,9%), второе

- латентная энтеровнруская инфекция (18,9%), третье - цнгомегаловнрусная инфекция (16,4%). Ассоциации вирусов встречаются реже и, в основном, представлены двумя вирусами. 7.6% больных инфицированы ВПГ, ЦМВ и энтсровнрусамн.

5,Диагностическая значимость маркеров различных вирусных инфекций у женщин с «синдромом потери плода» зависит от вида вирусной инфекции, формы и степени их активности.

При герпетической моноинфекции достоверное диагностическое значение имеет обнаружение антигена ВПГ в маэке из церанкального канала (100%) и определение специфических IgM в крови однократно (53,9%), Идентификация ЦМВ требует неоднократного исследования крови для обнаружения специфических IgM (54,3%) и определения вирусного антигена в мазке. Для энтсроннрусной моноинфекцнн в 100% случаев характерна циркуляция вируса в крови и экскреция его с мочой.

6,Прн существовании двух герпес-вирусов (ВПГ и ЦМВ) частота обнаружения ВПГ в геннтальном тракте снижается до 87,5%. в 11MB - составляет 45,8%. Реактивация процесса наблюдается в 93,8% случаев.

Прн сочетании одного нз герпес-вирусов с знтсровирусамн в 100% случаев отмечается активность вирусного проиесса, при этом ЦМВ в цервикальном канале не выявляется, а ВПГ обнаруживается в 100%. Одновременная циркуляция всех трех вирусов в эпителии цервикального канала диагностируется для ВПГ н энтеровирусов в 100% наблюдений, ЦМВ

- у 61,9% женщин с признаками реактивации виру енот патогена

7,Изменения иммунного статуса у женщин с «синдромом потери плодам носят разнонаправленный характер качественных и количественных показателей клеточного н гуморального звеньев иммунитета (4 типа иммунных нарушений):

- латентная энтеровирусная инфекция (I 8,9%), греты? - щггомегаловнрусная инфекция (16,4%). Ассоциации вирусов встречаются реже и, в основном, представлены двумя вирусами. 7,6% больных инфицированы ВПГ, ЦМВ и энтеровнруеами.

5.Диагностическая значимость маркеров различных вирусных инфекций у женщнн с «синдромом потерн плода» зависит от вида вирусной инфекции, формы н степени их активности.

Прн герпетической моиоинфскинн достоверное диагностическое значение имеет обнаружение антигена ВПГ в мазке из цервикального канала (100%) и определение специфических IgM в крови однократно (53,9%). Идентификация ЦМВ требует неоднократного исследования крови для обнаружения специфических IgM (54,3%) и определения вирусного антигена в мазке. Для энтеровирусной мононнфекцни в 100% случаев характерна циркуляция вируса в крови и экскреция его с мочой.

6.При существовании двух герпес-вирусов (ВПГ и ЦМВ) частота обнаружения ВПГ в генитальном тракте снижается до 87,5%, а ЦМВ - составляет 45,8%. Реактивация процесса наблюдается в 93,8% случаев.

Прн сочетании одного из гсрпсс-внрусов с энтеровнрусами в 100% случаев отмечается активность вирусного процесса, при этом ЦМВ в цервнкалыюм канале не выявляется, а ВПГ обнаруживается в 100%, Одновременная циркуляция всех трех вирусов в эпителии цервикального канала диагностируется для ВПГ и энтеровирусов в 100% наблюдений, ЦМВ

- у 61.9% женщин с признаками реактивации вирусного патогена.

7. Изменения иммунного статуса у женщин с «синдромом потери плода» носят разнонаправленный характер качественных и количественных показателей клеточного н гуморального звек!-ев иммунитета (4 типа иммунных нарушений):

I тип наблюдается при латентной форме геннтального герпеса и вирусно-вирусных ассоциациях (ВПГ, ЦМВ и энтеровирусы) и характеризуется вторичным нммуиодефиинтным состоянием,

II тип установлен прн латентной ЦМВ - инфекции и ассоциациях ЦМВ и ВПГ или ЦМВ и энтеровирусы, и представляет собой преимущественный дефицит клеточного звена при незначительных изменениях гуморального.

• III тип иммунных нарушении характеризуется невыраженными изменениями двух параметров в клеточном и одного - в гуморальном звене иммунитета и преобладает у женщин с латентной энтеровирусной инфекцией или сочетанием энтеровнрусов с ВПГ.

• IV тип выявлен у пациенток с клинически выраженной формой геннтального герпеса н представлен практически физиологическим состоянием клеточного звена н выраженным повышением параметров гуморального звена иммунитета,

8. Алгоритм лечебных мероприятий на этапе планирования беременности при I типе иммунных нарушений должен предполагать элимннаиню вирусов из геннтального тракта, преодоление вторичного иммунодефицит ого состояния, подавление активного состояния вирусной инфекции,

При II типе нарушений иммунного статуса основными целями прегравидарной подготовки является подавление реактивации вирусной инфекции и нормализация параметров клеточного звена иммунитета.

У женщин с Ш тнгюм нарушений требуется преодоление виру семи и, элиминирующее воздействие на вирусы, выравнивание Т-хслпсров и нммунорегуляторного индекса,

При клинически выраженном геннтальном герпесе реабилитация проводится для уменьшения клинической симптоматики рецидива заболевания, удлинения межрецнднвного периода, нормализации параметров ту морального звена иммунитета,

9.Применение иммунокорректоров у женщин с «синдромом потери плода» вне беременности в зависимости от типов иммунных нарушений приводит к выравниванию нарушенных параметров клеточного и/или гуморального звеньев иммунитета (73-81% больных). Применение дэларгика позволяет элиминировать вирусы из шейки матки и эндометрия (в 44-69% случаев), а плазмафереза - снизить частоту выявляемое™ маркеров активного состояния вирусной инфекции в 2-2,5 раза. У женщин с клинически выраженным («низальным герпесом сокращается длительность манифестации рецидива заболевания в 2,5 раза и увеличивается межрециднвный промежуток с 28,7 до 56,2 дней,

10. Индивидуализация программ прегравидарной подготовки, планирование беременности н динамическое наблюдение за ее течением с использованием нммуноглобулинотсрапин позволяет снизить частоту осложнений гестационного процесса в 2 раза, невынашивания и недонашивания беременности - в 10 и 12 раз соответственно, перинатальную смертность - в 7 раз, заболеваемость - почти в 5 раз,

11. Риск вертикальной передачи вирусов плоду у вирусинфнцнрованных женшнн с «синдромом потерн плода» в анамнезе составляет 34,2% со снижением частоты рождения ви русифицированных детей после прегравидарной подготовки с 72,2% до 13,3%. Наиболее часто внутриутробное вирусное инфицирование проявляется заболеваниями раннего неонаталыюго периода (61,1%) или симптомами внутриутробной инфекции (20,4%). Проведение прегравидарной подготовки позволяет снизить частоту внутриутробной инфекции, тяжелых перинатальных повреждений центральной нервной и сердсчно-сосудиетой систем у новорожденных

12. При отсутствии прегравидарной подготовки в алгоритм иммунокоррекцин у беременных с «синдромом потери плода» к хроническими вирусными инфекциями целесообразно включать ллазмаферез до назначения иммуноглобулинотсрапин, что снижает возможность трансллацентарной передачи вирусов плоду в 1.7 раза, показатели перинатальной заболеваемости и смертности в 2,8 н 3 раза соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Аутопснйный материал при самопрозвольных выкидышах н замерших беременностях {хорион), в случаях перинатальной смертности (органы плодов и новорожденных, плацента) должен подвергаться вирусологическому исследованию. что может способствовать целенаправленному обследованию женщины вне беременности и повышению эффективности прегравидарной подготовки. При обследовании женщин с «синдромом потери плода» для идентификации хронических вирусных инфекций следует использовать не менее двух достоверных методов диагностики двухкратно. Диагностика герпетической н цнтомегаловнрусной инфекции требует обязательного исследования мазка метолом Г1ЦР. Интрацсрвнкальная локализация ВГТГ чаше всего свидетельствует о его наличии в эндометрии. Определение специфических иммуноглобулинов М в крови при герпетической инфекции проводится однократно, при цнтомсгаловнрусной инфекции — не менее двух раз, Наиболее ценным методом обнаружения энтеровнрусов является двухкратное исследование мочи и крови.

Иммуиокоррекция на этапе планирования беременности у женщин с «синдромом потери плодам должна проводиться с учетом вида вирусной инфекции и типа нарушений иммунного статуса. При латентной форме геннталыюго герпеса препаратами выбора являются иммуноглобулин, тнмалин и даларгнн, а при рецидивирующих формах заболевания -имунофан. Наиболее эффективными средствами иммунокоррекции при цнтомегаловнрусной инфекции является тнмалин, а при энтеровирусной инфекции - лейкниферон и даларгнн При любой форме вирусной инфекции заключительным этапом прегравидарной подготовки должен быть дискретный плазмаферез.

Беременные с «синдромом потерн плода» в анамнезе входят в группу высокого риска по невынашиванию беременности, формированию ФПН, перинатальной заболеваемости и смертности, Диагностический алгоритм должен включать комплексное вирусологическое исследование при первой явке на учет по беременности и повторное определение маркеров вирусных инфекций во II триместре беременности. Новорожденным детям от вирусннфицированных матерей обязательно проводится вирусологическое исследование пуповиниой или венозной крови и мочн в первые 5 дней жизни.

При динамическом наблюден ни за течением гестационного процесса, с целью профилактики вертикальной передачи вирусов плоду необходима нммуно глобул и н отерап кч не менее двух раз. При отсутствии прегравидарной подготовки у беременных с «синдромом потерн плода» перед назначением иммуноглобулинов применяется плазмаферез. что позволяет улучшить показатели перинатальной заболеваемости и смертности,