Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференцированный подход к лечению и реабилитации детей с муковисцидозом в Сибирском регионе

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИИ,)

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ Р Г Б ОД НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Романенко Наталья Ивановна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ И РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ В СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2007

003055569

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Кондюрина Елена Геннадьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ,

профессор Капранов Николай Иванович

доктор медицинских наук,

профессор Соболева Мария Константиновна

Ведущая организация:

НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава (г. Москва).

Защита состоится 2007 г. в часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 630091, Россия, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (630091, Россия, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан «'

2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Последние десятилетия XX века характеризовались неуклонным ростом хронической бронхолегочной патологии, особое место среди которой отводится муковисцидозу (MB) — наиболее распространенному моногенно наследуемому заболеванию (Капранов Н. И., 2006). В настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении этой патологии: открыт ген MB (Lap С. Т., Collins Fr., 1989), создана его генно-инженерная конструкция (Cristal R., 1993), существуют возможности ранней и дородовой диагностики. Благодаря достижениям в расшифровке заболевания, совершенствованию лечебно-реабилитационных мероприятий отмечается значительное улучшение качества жизни больных и рост ее продолжительности (Амелина Е. JL, 2001; Гембицкая Т.Е., 2006; Капранов Н. И., 2006; Hodson M, 2002), в частности в Великобритании ожидаемая продолжительность жизни больных MB, рожденных в 2000 году, должна превысить 50 лет (Dodge J. А., 2006). Несмотря на это, MB остается важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных (Капранов Н. И. и др., 2005).

В России приказами Минздравсоцразвития РФ приняты стандарты терапии и диагностики MB на амбулаторном (2004) и стационарном этапах (2006). В рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» с июля 2006 года начато проведение неонатального скрининга на муковисцидоз по иммунореактивному трипсину (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22 марта 2006 года № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»).

Изучение распространенности MB показало широкую вариабельность патологии между странами, что может быть обусловлено расовыми особенностями (Bush A., et al 2006). Основными задачами являются сегодня ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия, а также широкое внедрение новых технологий и паллиативных методов лечения для сохранения структуры и функции легких к тому времени, когда станут применимы и доступны генетические методы лечения (Вигилис Д., 1998). Современное лечение MB является комплексным и дорогостоящим и включает антибиотики, муколитики, включая дорназу-альфа (Пульмозим), бронхоспазмолити-ки, заместительные ферменты поджелудочной железы, гепатопротекторы, витамины, а также кинезитерапию (Блистинова 3. А., 2001; Капранов Н. И., 2006).

Центр диагностики, лечения, реабилитации и медико-социальной адаптации больных MB, ассоциация их родителей в Новосибирске начали работу в 1994 году, но многие вопросы улучшения качества медицинской помощи пациентам с MB не решены.

Изучение особенностей течения МВ на территории Западной Сибири в смешанной евразийской популяции не проводилось. Генетическая характеристика МВ, определяющая прогноз и ответ на терапию, у пациентов не изучалась. Для выделения наиболее рациональных подходов в реабилитации больных МВ на современном этапе необходима динамическая оценка эффективности, позволяющая научно обосновать внедрение новых стандартов диагностики и лечения. Стоимость лечения больных МВ составляет 15000 иЗБ в год (в США), 18700 ШО (в Великобритании), 3000 ШИ (в России), 20800 ШБ (в Москве), 10000 ИББ (в Московской области) (Васильева Ю. И., Мизерницкий Ю.Л., 2005). Однако структура этих расходов, обеспечивающих оптимальное соотношение качества медицинской помощи и стоимости лечения, в Новосибирской области на региональном уровне не оценивалась.

Цель исследования: Оценить динамику клинико-функционального состояния больных муковисцидозом в Западной Сибири при внедрении современных медицинских технологий лечения муковисцидоза у детей.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинико-функционального состояния больных муковисцидозом, проживавших в г. Новосибирске в период с 1995 по 2005 гг.

2. Определить характер генетических мутаций, их частоту и влияние на течение болезни.

3. Изучить клиническую эффективность, безопасность и фармакоэконо-мическую целесообразность лечения муковисцидоза современными препаратами (микросферические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, дор-наза-альфа, антисинегнойные антибиотики (цефтазидим, циласта-тин/имипенем, цефепим, меропенем)).

4. Рассчитать динамику средней продолжительности жизни больных муковисцидозом, наблюдаемых в г. Новосибирске.

5. Сравнить клинико-функциональные характеристики больных муковисцидозом г. Новосибирска и г. Москвы.

Научная новизна. Впервые описаны особенности клинико-функциональных проявлений муковисцидоза в условиях Западной Сибири, определена частота генетических мутаций и их влияние на характер течения и прогноз муковисцидоза в Западной Сибири.

Впервые на региональном уровне изучена сравнительная клинико-функциональная характеристика больных на фоне лечения современными антибактериальными препаратами, микросферическими панкреатическими ферментами, дорназой-альфа («Пульмозим») и обоснована фармакоэконо-мическая эффективность их включения в стандарты терапии муковисцидоза у детей в РФ.

Впервые рассчитана динамика средней продолжительности жизни больных муковисцидозом данного региона России.

Практическая значимость. Разработаны протоколы диагностики и реабилитации больных муковисцидозом в Западной Сибири, внедрен региональный скрининг для ранней диагностики муковисцидоза, разработана системы клинико-функционального контроля эффективности диспансеризации, Доказана высокая клинико-функциональная и фармакоэкономическая эффективность микросферических ферментов (Креона), Дорназы-альфа (Пульмозима) и антисинегнойных программ терапии и профилактики при лечении детей, больных муковисцидозом. Сравнительная клинико-функциональная характеристика течения муковисцидоза в разные периоды позволила разработать формуляры и стандарты лечения муковисцидоза у детей в РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Динамическая оценка массо-ростового индекса и шкалы Швахмана-Брасфильда, являющихся основными индикаторами тяжести течения у детей, свидетельствует о улучшении клинико-функционального состояния больных муковисцидозом с 1995 по 2005 гг. в результате внедрения современных технологий лечения.

2. Генетические мутации определяют течение болезни: у детей-гомозигот по AF508 мутации отмечены более ранние манифестация кишечного и респираторного синдромов, высев синегнойной палочки и больший процент ее хронической колонизации.

3. Внедрение современных протоколов терапии привело к увеличению средней продолжительности жизни больных муковисцидозом, наблюдаемых в г. Новосибирске.

4. Сравнительный анализ клинико-функциональных характеристик больных муковисцидозом г. Новосибирска и г. Москвы показал, что эффективность реабилитации больных зависит от организации диспансерного наблюдения и лекарственного обеспечения.

Внедрение результатов. Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детских больниц и поликлинических учреждений г. Новосибирска, на их основе реорганизована в городе помощь детям с МВ, что отразилось в приказе № 286 УЗ Мэрии от 26.04.2004. « О создании городского центра для лечения больных муковисцидозом», приказе № 429 от 05.06.06. департамента Здравоохранения Новосибирской области «О проведении скрининга новорожденных на наследственные заболевания». Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в программы преподавания кафедр педиатрии ФПК и ППв, пропедевтики детских болезней НГМУ, использованы в проведении цикла образовательных семинаров для детских пульмонологов и гастроэнтерологов.

Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 1999, 2002); национальном конгрессе по болезням органов дыха-

ния (Москва 2001, 2002); 14 Европейской конференции по муковисцидозу (Вена 2001); научно-практической конференции по муковисцидозу (Новосибирск 2004, 2005); 7 Национальном конгрессе по муковисцидозу (Воронеж 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 6 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 171 источник, из них 48 отечественных и 123 иностранных. Работа иллюстрирована 30 таблицей и 7 рисунками.

Личный вклад. Весь материал диссертации собран, обработан и интерпретирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в отделении педиатрии МУЗ НМДКБСП № 3 г. Новосибирска (главный врач И. В. Султанова), кафедре педиатрии ФПК и ППв НГМУ (зав. кафедрой д.м.н. профессор Кондюрина Е. Г.), ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (директор — академик РАМН, д.б.н., профессор Е. К. Гинтер) на базе отделения MB поликлиники ДГКБ № 13 им Н. Ф. Филатова (главный врач — д.м. н., профессор В. В. Попов).

Для решения поставленных задач было обследовано 28 больных муко-висцидозом, находившихся на диспансерном наблюдении в отделении МУЗ НМДКБ СП № 3 в период с 1995 по 2005 гг., пятеро из них за это время погибли. Группу сравнения составили 87 больных из центра MB г.Москвы, для этого проанализировано 87 историй болезни из архива ГУ Медико-генетического научного центра РАМН за период 2003—2004 гг.

•Для оценки массы и роста использовались перцентильные графические стандарты, полученные Национальным Центром по Статистике здоровья, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в странах, где нет своих национальных стандартов (Бюллетень ВОЗ № 64, 1986).. Все измерения производили по общепринятой методике (Gibson R. S., 1990), определяли процент отклонения их от нормы с учетом возраста и пола детей с подсчетом массо-ростового индекса (МРИ) (по формуле: МРИ = фактическая масса / идеальная масса по росту и полу х 100 %). За норму принимались показатели МРИ от 110 до 90 %.

Исследование ФВД проводилось на аппарате «Флоускрин», фирмы Эрих Егер (Германия).

При рентгенографии грудной клетки оценивался рентгенологический индекс по шкале Криспина-Нормана (РИ) (Chrispm A. R., Norman А. Р, 1974).

Обострение хронического бронхолегочного процесса регистрировалось при наличии 4 и более из следующих 11 признаков обострения: 1) изменение характера и количества мокроты; 2) увеличение одышки; 3) лихорадка; 4) анорексия и/или потеря веса; 5) слабость и/или утомляемость; 6) появление или усиление кровохарканья; 7) усиление кашля; 8) снижение показателей ОФВ,на 10 % и более по сравнению с предыдущими исследованиями; 9) изменение физикальной картины в легких; 10) рентгенологические изменения, характерные для легочной инфекции; 11) изменение отделяемого придаточных пазух носа и/или боль при пальпации придаточных пазух (Fuchs Н. J., 1994, Hodson М. Е„ 1995).

Бактериологическое исследование посевов мокроты проводилось в микробиологической лаборатории МУЗ инфекционная клиническая больница № 1(зав. лаб. Покровская А. В.)

Генетические исследования выполнялись в лаборатории молекулярной диагностики Центра генетики человека Университета г. Лёвена (Бельгия) и в лаборатории генетической эпидемиологии (руководитель — академик РАМН, профессор Е. К. Гинтер) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (Москва). В качестве материала использовали образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов цельной крови и пятен крови, нанесенных на фильтровальную бумагу. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови, ДНК-полимеразную реакцию, анализ расщепления фрагментов ДНК эндо-нуклеазами, электрофорез фрагментов ДНК в полиакриламидных гелях и визуализацию ДНК при помощи окраски бромистым этидием, а также поиск мутаций в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР) осуществляли согласно общепринятым методам (Иващенко Т. Э, 1992; Петрова Н. В., 1996; Kunkel Т. A. et al„ 1986; PCR Technology, 1989; KeremE., 1989).

Оценка тяжести состояния проводилась по шкале Швахмана-Брасфильда в модификации С. В. Рачинского и Н. И. Капранова (1987), которая учитывает общую активность, клинические проявления, состояние питания и физического развития.

В зависимости от появления новых программ терапии было выделено 3 периода наблюдения за больными: I — с 1995 по 1997 гг., II — 1998 — 2000 гг., III — 2001 по 2005 гг. (табл. 1). Для лечения MB были внедрены с 1995 года микросферические ферменты (Креон), с 1998 года - антисинег-нойные антибиотики (с 1998 года — цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения цефтазидим (Фортум) и карбапенем - имипенем/циластин (Тие-нам), с 2000 года - цефалоспориновый антибиотик 4-го поколения — цефе-пим (Максипим), с 2001 года — карбапенема(Меронем)) и с 2003 года -новый класс муколитиков — Дорназа-альфа (Пульмозим) (рис. 1). С 2001 года в реабилитации пациентов стали применять плановые, в том числе профилактические, длительные программы антисинегаойной терапии. Эффект от каждого введенного в терапию препарата оценивался на последующем этапе.

Таблица 1

Количество обследованных больных МВ и проанализированных историй болезни, включенных в исследование

Год исследования Количество

пациентов историй болезни

1995-1997 годы 14 39

1998-2000 годы 18 56

2001-2005 годы 23 67

Москва, 2003-2004 годы 87 87

Критериями оценки качества проводимой терапии в исследовании являлись: тяжесть течения заболевания (в баллах по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда); степень поражения легких по рентгенологической картине (баллы по шкале Криспина-Нормана); динамика показателей физического статуса по массо-ростовому индексу; показатели функции внешнего дыхания (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в % от долженствующих показателей); высев из мокроты Pseudomonas aeruginosa; частота обострений хронического бронхолегочного процесса в течение года наблюдения.

Стоимость препаратов оценивалась в долларах США по данным фирмы-дистрибьютера в каждый период наблюдения.

Для расчета медианы продолжительности жизни больных г. Новосибирска учитывались архивные данные летальности по всем больным, проходившим лечение и обследование в МУЗ НМДКБ СП № 3 и погибшим с 1980 по март 2005 года (всего 19 летальных случаев, последний больной погиб 07.03.2005), наблюдение было разбито на 3 периода: с 1980 по 1989 гг., с 1990 по 1999 гг. и с 2000 по 15.03.2006 гг.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows (1995) и Биостат (1999), предварительный анализ количественных показателей не подтвердил гипотезу о гауссовском характере их распределения, решение задач проводилось методом непараметрической статистики с помощью критериев Манна-Уитни и Вилкоксона (Гланц С., 1999). Достоверным считался уровень значимости р < 0,05. Для установления взаимосвязи между параметрами, представленными в виде альтернативных переменных, использовались двухсторонний t-критерий, критерий %2, двухсторонний тест Фишера. Продолжительность жизни больных муковис-цидозом оценивали с помощью множительной оценки Каплана-Майера (Гланц С., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика больных. Основную группу составили 14 мальчиков и 14 девочек, тяжелое течение болезни недостоверно чаще отмечено у последних (71,4 % и 85,7 %, соответственно).

Возраст больных колебался от 5 месяцев до 22 лет 5 месяцев. Диагноз МВ впервые был установлен в среднем в 2,11+1,4 года (от 7 месяцев до 14 лет), у 89,3 % больных проявления заболевания отмечались на первом году жизни.

Положительный лотовый тест отмечен у всех больных, средний уровень хлоридов составил 109+27,3 ммоль/л (от 70 ммоль/л до 192 ммоль/л).

Тяжесть течения заболевания у 12 больных (42,9 %) усугублялась присоединением осложнений муковисцидоза — спонтанным пневмотораксом у 2 пациентов (7,1 %), легочным кровотечением (7,1 %), хроническим легочным сердцем (10,7 %), в том числе в стадии декомпенсации (7,1 %), билиарным циррозом печени с синдромом портальной гипертензии (7,1 %), бронхолегоч-ным аспергиллезом (7,1 %). Синдром дистальной интестинальной обструкции с частичной кишечной непроходимостью выявлялся у одного больного (3,6 %), манифестации заболевания в виде мекониального илеуса не зафиксировано. Со стороны ЛОР органов обострение хронического синусита отмечалось у 25 %, полипоз носа — у 3,6 %. Эти осложнения, как правило, требовали назначения дополнительного, в том числе хирургического, лечения.

У 14 больных (50 %) выявлены фоновые заболевания. Среди сопутствующих заболеваний зарегистрированы дискинезия желчевыводящих путей у 8 детей (28,6 %), поллиноз — у 7(25 %), бронхиальная астма — у 5 (17,9 %), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и железодефицитная анемия — у 1 (3,6 %), целиакия — у 1 (3,6 %)

Генетическая характеристика мутаций у больных муковисцидозом. Генетическое обследование (ДНК-диагностика), направленное на выявление наиболее распространенных мутаций, было проведено у 24 (86 %) из 28 больных. ДНК-диагностика проводилась по мере поступления пациентов и включала анализ 25 мутаций в гене МВТР (С85Е, 394с1е1ТТ, 1Ш7Н, ЫЗвшБ, 6041 п5А, 621+Ш-Т, К334\¥, 11347Р, 1507с1е1, АР508, 1677с1е1ТА, С542Х, С55Ш, 11553Х, 1717-Ю-А, 2143с1е1Т, 2184тзА, 81196Х, 3667с1е1ТСАА, 382Ме1Т, 3849+10кЬС-Т, W1282X, 3944ск1ТС, ШЗОЗК и МВТРс1е1е2,3(21кЬ)).

Частота наиболее распространенной мутации АБ508 составила 54,2 % (26 аллелей из 48). В гомозиготном состоянии АР508 (АР508/ДР508) обнаруживалась в 33,3 % (8 человек) случаев. У 45,8 % (11 человек) ДР508 была выявлена в компаундном состоянии с другими мутациями, причем, у половины из них вторая мутация не была дифференцирована. В 4 случаях мутации не были определены вообще (16,7 %).

Среди идентифицированных в данной группе наиболее часто встречалась мутация \V1282X - у 3 больных (12,5 %), у 1 больного имелась ЫЗвтв му-

тация. От общего числа обследованных аллелей частота W1282X составила 6,25 %. Группа больных с мутациями, отличными от AF508 (nonAF508/ nonAF508), состояла из 5 больных (20,8 %). Среди них была определена лишь 1 мутация: S1191X.

Три из четырех определенных мутаций относятся к «тяжелым»: W1282X -1 типа (нарушение синтеза белка), AF508 - II типа (нарушение процессинга или транспорта), S1191Х - III типа (нарушение регуляции). Мутация L138ins является достаточно редкой и, по литературным данным, может быть отнесена к IV типу, т. е. «мягкой», без выраженных нарушений внешнесекретор-ной функции поджелудочной железы. У больной с генетическим диагнозом AF508/L138ins имелось тяжелое течение заболевания с выраженными панкреатическими изменениями и поражением бронхолегочной системы (хронический высев синегнойной инфекции).

По результатам ДНК исследования больные были подразделены на три группы, согласно МВТР генотипам: группа 1 — гомозиготы по мутации AF508 (AF508/AF508) - 8 человек; группа 2 — гетерозиготные компаунды по мутации AF508 и прочим мутациям (AF508/ nonAF508) - 11 человек и группа 3 — 5 больных, имевших обе отличные от AF508 мутации в гене МВТР (nonAF508/nonAF508). При анализе клинико-лабораторных данных выявлена выраженная гетерогенность клинических проявлений MB во всех группах (табл. 2). Однако у детей-гомозигот по ÄF508 мутации отмечены более ранние манифестация кишечного и респираторного синдромов, высев синегнойной палочки и больший процент ее хронической колонизации. Наиболее выраженными эти отличия были между ними и 3 группой, с отличными от AF508 мутациями.

Таблица 2

Характеристика клинико-функциональных проявлений MB в группах с различными генотипами

Клинические признаки 1 группа (п = 8) 2 группа (ii=ll) 3 группа (п=5)

Возраст начала клинических проявлений со стороны легких (лет) 0,41 (±0,16)* 0,45 (±0,11)# 1,15 (±0,29)*#

Возраст начала клинических проявлений со стороны ЖКТ (лет) 0,14 (+0,08)* 0,21 (±0,08) 0,82 (±0,31)*

Высев St. aureus (%) 82,0 80,1 77,6

Высев Ps. aeruginosa (%) 75,0* 75,2 61,8*

МРИ, % 85,24(±1,04) 88,69(±1,08) 85,58(±1,35)

ФЖЕЛД от должного 61,01(±1,94)* 67,92 (± 2,37) 71,40 (± 2,86)*

ОФВ1, % от должного 61,85 (±2,44) 64,09(±2,91) 64,04(±3,47)

Примечание: показатель достоверности отличий

* — р < 0,05 между 1 и 2 группами, # — р < 0,05 между 2 и 3 группами

Клинико-функциональная характеристика больных муковисцидо-зом. Для анализа эффективности ведения больных муковисцидозом дети в процессе лонгитудинального наблюдения были разделены на возрастные группы: I - до 3 лет, II - от 3 лет до 6 лет, III - от 6 лет до 15 лет и IV -старше 15 лет, большинство пациентов были в возрасте от 6 до 15 лет. Подростковая группа начала формироваться только к последнему периоду наблюдения, что указывает на увеличение продолжительности жизни за счет эффективной терапии и адекватной реабилитации (табл. 3).

Таблица 3

Распределение обследованных больных MB по возрастным группам

Годы обследования I группа II группа III группа IV группа

Количество больных MB (п = 14) 1995-1997 3 3 8 0

Количество больных MB (п = 18) 1998-2000 1 2 11 4

Количество больных MB (п = 23) 2001-2005 1 3 9 10

Значения МРИ ниже 90 % было зафиксированы у 71,4 % детей в 19951997 гг., 55,5 % больных — в 1998-2000 гг. и 66,8 % больных в 20012005 гг. Средние показатели физического развития по МРИ в I периоде составили 85,8+0,91 %, во II периоде — 89,8+0,78 % и в III периоде — 88,1+0,59 %.

При сравнении изучаемых клинико-функциональных показателей выявлено, что наибольший положительный эффект в изменении физического статуса по МРИ выявлен у детей в возрасте от 3 до 6 лет (табл. 4). Как в 2000, так и в 2005 гг. показатели физического развития больных от 3 до 15 лет оставались достаточно высокими, снижаясь в подростковой группе в III периоде исследования (р < 0,05).У детей младшего и подросткового возраста МРИ не достигал нижней границы нормы. В I и II периодах обследования у подростков из-за малой выборки интерпретация значений МРИ не проводилась, в III периоде значения МРИ были ниже, чем у других возрастных групп.

Таблица 4

МРИ у больных MB разных возрастных групп в изучаемые периоды

Возраст Период (гг)

1995-1997 1998-2000 2001-2005

До 3 лет 85,5+2,3 89+3,3 87+2,65

3-6 лет 86+1,6 89+1,8* 92+1,16*

6-15 лет 86+1,34 89+2,9 88,3+2,48

Старше 15 лет - 68+3,04 85,4+2,68

*— р < 0,05 показатель достоверности отличий с 1995-1997 гг.

При исследовании функции внешнего дыхания у детей старше 5 лет было выявлено, что удельный вес пациентов, имевших нормальные показатели, увеличился за прошедшие 10 лет, напротив доля больных со значительными нарушениями имела тенденцию к снижению с 1995 по 2005 гг. (табл. 5).

Таблица 5

Распределение больных МВ по степени нарушения функции легких (ОФВ1) в отдельные периоды наблюдения_

Значения ОФВ1 (в % от долженствующих) Периоды

1995-1997 гг. 1998-2000 гг. 2001-2005 гг.

% % %

>80% 38,5+5,64 41,2+8,34 66,7+4,23

от 65 до 80 % 7,6+2,11 17,6+7,65 9,5+5,56

<65 % 53,8+4,63 41,2+6,32 23,4+4,87

Выявлена тесная прямая связь нутритивного статуса (по МРИ) с показателями функции внешнего дыхания (коэффициент корреляции по ФЖЕЛ г = 0,54, по ОФВ1г= 0,48, р< 0,001). При нормальных значениях МРИ (> 90 %) в 76,5 % случаев параметры функции внешнего дыхания соответствовали возрастным и только в 11,5 % фиксировались значительные изменения показателей, тогда как при сниженном физическом статусе (МРИ < 90 %) последние отмечались в 67 % случаев. В первые два периода наблюдения дети с нормальным нутритивным статусом имели достоверно лучшие показатели функции легких (по ОФВ1) по сравнению с больными со сниженным питанием, а в 2001-05 гг. отличия по ОФВ1 стали незначительными.

При изучении функции внешнего дыхания по возрастным группам значимой положительной динамики по ОФВ1В изучаемые периоды отмечено не было Анализ показал, что к школьному возрасту нарушения бронхиальной проходимости были достаточно выраженными, составляя в группе детей от 6 до 15 лет 51,1+2,48 % (в 1995-97гг.), 39,8±3,15 % (в 1998-2000 гг.) и 55,4+2,03 % (в 2001-05 гг.).

Микробиологический пейзаж бронхиального секрета больных варьировал и зависел от проводимой терапии. В 1995-2005 гг. отмечалось увеличение доли St. aureus и снижение доли штаммов Ps. aeruginosa в монокультуре. Процент хронического высева Ps. aeruginosa практически не менялся на протяжении всего периода наблюдения. В группе детей старше 15 лет, которая сформировалась только в период 2001-05 гг., доля больных с хроническим высевом Ps. aeruginosa составила 88 %. Хроническая синегнойная инфекция чаще отмечена в группе детей с низким нутритивным статусом (80 % и 50 % в первом периоде исследования, 80 % и 62 % — во втором и 71 %, и 66,6 % — в третьем (р < 0,05)). При анализе клинико-функци-

ональных параметров выявлено более тяжелое течение заболевания (в баллах), в том числе бронхолегочного процесса (по данным ФВД), у больных с хронической синегнойной инфекцией, что подтверждается литературными данными [Капранов Н. И, 2006; Нос^оп М. Е.,2000].

Выявлено, что девочки имели худшие показатели функции внешнего дыхания и более частый высев синегнойной инфекции (р < 0,05) во все периоды наблюдения (табл. 6). По другим изучаемым клинико-функциональным показателям различий по полу не выявлено.

Таблица 6

Клиническая характеристика больных МВ в зависимости от пола в разные периоды исследования

Показатели Периоды наблюдения

1995-1997 гг. 1998-2000 гг. 2001-2005 гг.

женский (п=б) мужской (п = 8) женский (п = 8) мужской (п = 10) женский (п = 11) мужской (п = 12)

МРИ (%) 86+2,61 86+2,5 89+3,3 89+3,02 86+2,31 86+2,2

ФЖЕЛ (%) 42+3,8* 69,9+4,1* 56,6+3,25 58,6+1,57 29,1+1,9* 59,7+1,6*

ОФВ1 (%) 37+1,3 41,1+1,54 39,3+1,79 36,85+1,2 57,5+2,7 59,3+2,5

РИ (баллы) 10+0,36 11,62 13,5+0,65 14±0,75 15+0,49 15,7+1,02

Ре. аеп^пова 75 63 70 50 81 58

* — р < 0,05 — показатель достоверности отличий между мальчиками и девочками

При оценке тяжести по шкале Швахмана-Брасфильда, в модификации С.В.Рачинского и Н.И.Капранова, превалировало среднетяжелое течение заболевания (70-56 баллов), отмечалось увеличение процента этих больных в динамике, число пациентов с удовлетворительным течением МВ (10071 баллов) оставалось стабильным, удельный вес детей с тяжелым течением несколько снизился от I к III периодам наблюдения, что указывает на улучшение диагностики и лечения. В группе со сниженным МРИ отмечалось преобладание тяжелого течения заболевания (в баллах) в анализируемый отрезок времени (рис. 1).

При изучении зависимости клинических параметров от тяжести течения бронхолегочного процесса отмечено, что с ухудшением функции внешнего дыхания растет тенденция к снижению МРИ, увеличению тяжести заболевания (по балльной шкале Швахмана-Брасфильда) (р < 0,05) и более высокой частоты хронической инфекции Рб. аеп^шояа (р < 0,05) во все периоды наблюдения. Отрицательная взаимосвязь отмечена между МРИ и рентгенологическим индексом по Криспину-Норману (г = -0,35, р < 0,001).

1995-1997 г.г. 1998-2000 r.r. - 2001-2005 г.г.

I'uc. I. Динамика распределения больных мукввисцидозом в зависимости от тяжести течения заболевания в разные периоды наблюдения

Опенка эффективности современных протоколов терапии. Включение в базисную терапию больных муковйсцидозом современных микросферических заместительных ферментов (Креон) привело к значительному улучшению нутритивного статуса (по МРИ), уменьшению тяжести течения заболевания по шкапе Швахмана-Брасфидьда (табл. 7).

Таблица 7

Динамика клинических Показателей у детей с MR гтри применении препарата Крепи

i Токазагели Годы

1995 1996 1997

МРИ (%) 81,5+3,7 86,1+3,2** 87,3+2,75**

Шкала Криспина-Нормана (баллы) 11,4+2,1 11,9+1,9 10,85+1,6

ФЖЕЛ (%) 69,4+2,38 68,2+2,42 67,3+2,75

ОФВ1 (%| 53,8+2,13 56,5+4,2 52,4+3,35

Шкала Швахмана- Брасфил ьда (баллы) 59,2+3,1 62,6+3,2 66,4+2,3**

**—р<0.01 по сравнению с 1995 годом.

Внедрение с 2003 года в терапию больных муковйсцидозом современного генноинженерного муколитика Дорназы-альфа повысило эффективность .течения, что выразилось в улучшении функции внешнего дыхания (табЛ- 8), снижении частоты респираторных эпизодов в среднем на 38 %, уменьшении степени обремененности IV аепд^тоьа. длительности курсов внутривенной антибактериальной терапии (па 25 %), снижении более, чем на 1/3 потребности в дорогостоящих антибиотиках.

Таблица 8

Динамика клинико-функциональных показателей у детей с МВ при применении Дорназы-альфа

Показатели Годы

2003 2005

8аЮ2 (%) 86,7+2,38* 95,7+6,13*

ФЖЕЛ (%) 52,78+13,12* 70,79+23,54*

ОФВ1 (%) 50,11+18,39* 69,24+26,73*

МРИ (%) 84,5+2,49 88,2+3,59

* — р < 0,05 показатель достоверности отличий между данными в 2003 и 2005 годах

Динамика средней продолжительности жизни больных муковисци-дозом. Средний возраст пациентов г. Новосибирска в исследуемые периоды составил 3,95 лет, 8,8 лет и 11,83 года, соответственно, медиана — 3,55 лет, 8,57 лет и 13,1 лет (табл. 9). Достоверные отличия были выявлены между первым и вторым периодами (р = 0,025), а также между первым и третьим периодами (р = 0,003). Выявлено, что доля взрослых больных (старше 18 лет) в 3-й период составила 13 %, что значительно ниже, чем в Москве (31,7 % в 2003 году).

Таблица 9

Значения медианы и среднего возраста больных МВ г. Новосибирска в исследуемые периоды

Медиана (годы) Среднее (годы) Стандартное отклонение Умерли Живы Число больных

80-90г. г. 3,55 3,95 3,46 9 12 21

90-00г. г. 8,57 8,8 4,998 6 20 26

ОО-Обг. г. 13,1 11,83 5,78 5 18 23

Всего 8,20 8,34 5,76 20 50 70

За период 1980-1989 медиана выживаемости больных МВ г. Новосибирска составила 7,5 лет, в остальные периоды медиану выживаемости вычислить не удалось из-за отсутствия достаточного количества данных. Тем не менее, по показателю 25-го перцентиля (нижний квартиль) отмечается достоверное увеличение продолжительности жизни, 75 % больных, наблюдаемых в исследуемые периоды, должны были пережить возраст в 0, 5, 10 и 14,83 лет (рис. 2).

Рис 2 Средний возраст больных муковисцидозом г. Новосибирска в исследуемые периоды

Как показали сравнительные данные средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в г. Новосибирске значительно ниже, чем в Западной Европе (30-35 лет), и даже в городах Москве, Санкт-Петербурге -27,1 и 25,2, соответственно [Васильева Ю. И., 2005; Черменский А. Г., 2006]

Сравнительный анализ течения муковисцидоза в Москве и Новосибирске. При сравнительном анализе течения муковисцидоза в 2003 г. у пациентов, проживавших в г. Москве и г. Новосибирске, было выявлено более тяжелое течение заболевания в группе больных из Новосибирска, что проявлялось в значительном различии групп по массе (р = 0,01), МРИ (р < 0,05), тяжести по шкале Швахмана-Брасфильда (р < 0,001), показателям ФВД (р < 0,05), по частоте высева из мокроты Ps. aeruginosa и по частоте осложнений со стороны бронхолегочной системы (табл. 10). Благодаря лучшему финансированию, обеспечению и организации медицинской помощи больным муковисцидозом в г. Москве, клиническое течение заболевания существенно лучше и, как следствие, выше продолжительность и качество их жизни в сравнении с больными из г. Новосибирска.

Таблица 10

Частота некоторых клинических показателей и осложнений у больных МВ в Новосибирске и Москве

Признак Частота признака в группе (%)

Новосибирск (п = 23) Москва (п = 87)

Тяжелое течение MB 61,14* 29,17*

Течение MB средней тяжести 34,50* 67,71*

Удовлетворительное течение MB 1,31 1,04

Мекониевый илеус - 7,29*

Кишечный синдром 100* 93,75*

Респираторный синдром 100* 93,75

Высев St. aureus 65,50 71,88

Высев Ps. aeruginosa 64,06* 27,08*

Цирроз печени 8,7 5,21

Желчнокаменная болезнь 1,31 3,13

Спонтанный пневмоторакс 8,7* 0,92*

Легочное кровотечение 2,7* 8,7*

Хроническое легочное сердце в стадии субкомпенсации 13 8,3

Аллергический бронхолегочный аспергиллез 2,7* 8,7*

*р < 0,05 — показатель достоверности между I и II группами по исследуемым показателям

Фармакоэкономика муковисцидоза в Новосибирске. При проведении фармакоэкономического анализа показано, что основную долю в стоимости лечения занимали препараты, которые поэтапно вводились в комплексную терапию (Креон, Пульмозим, Фортум, Тиенам, Максипим, Ме-ронем). После введения в терапию микросферических панкреатических ферментов в 1996 гг. их стоимость стала занимать значительную часть расходов (56 %). К 2003 году вклад в стоимость лечения панкреатическими ферментами снизился до 16 %, так как с 1998 в терапию были введены дорогостоящие антибиотики противосинегнойного ряда, а затем Пульмозим. Антибактериальные препараты составляли значительную часть стоимости терапии все последние годы (33 % в 1998-2000 гг. и 21 % в 2003-2005 гг.). На дорогостоящий генноинженерный препарат Пульмозим, введенный в терапию с 2003 года, тратилось в 2005 году наибольшее количество денежных средств - 59,2 %.

Стоимость терапии одного больного муковисцидозом за год в г. Новосибирске относительно исследуемых препаратов возросла в 10 раз и составляла 54 ООО рублей в 1995 году, 87 000 - 194 ООО рублей в 1998-2000 гг. и 350 000 — 664 ООО (в среднем 507 ООО) рублей в 2003-2005 гг.. Стоимость терапии в г Москве по данным Ю. И. Васильевой (2005) была значительно выше и составляла в среднем 628 000 рублей.

Таким образом, муковисцидоз является высокозатратным заболеванием, но благодаря финансовым вложениям и внедрению современных лечебно-реабилитационных технологий постоянно улучшается клиническое состояние больных, растет продолжительность их жизни и повышается ее качество.

ВЫВОДЫ

1. За прошедшее десятилетие улучшилось качество медицинской помощи детям с МВ, что привело к увеличению показателей физического развития (по массо-ростовому индексу), продолжительности жизни, положительной динамике функции внешнего дыхания, формированию подростковой группы больных

2. Изучение корреляции генотипа/фенотипа показало, что больные МВ с «тяжелыми мутациями» (блок синтеза белка; блок процессинга белка; нарушение функции белка после его встраивания в апикальную мембрану) Б508с1е1, \V1282X, 81191Х имели более тяжелое течение с развитием ряда осложнений и обязательной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы.

3. Включение в базовую терапию больных муковисцидозом современных микросферических заместительных ферментов (Креон) в 1995-1997 годах привело к значительному улучшению нутритивного статуса (МРИ увеличился с 81,5 до 87,3%), стабилизации показателей функции внешнего дыхания; уменьшению тяжести течения заболевания по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда. Внедрение с 2003 года в терапию больных муковисцидозом современного генноинженерного муколитика Дорназы-альфа сопровождалось повышением ФЖЕЛ и ОФВ1 (в среднем с 52,8 % до 70,8 % и с 50,1 % до 69,2 % соответственно), снижением частоты респираторных эпизодов (в среднем на 33 %) и потребности в дорогостоящих антибиотиках (на 25 %). Стоимость лечения больного муковисцидозом коррелировала с тяжестью течения заболевания, частотой обострений бронхолегочного процесса, нутритивным статусом и возрастом больного, а также наличием синегнойной инфекции, и в среднем равнялась в Новосибирске 54 тыс., 140,5 тыс., 507 тыс. рублей в 1995,1998 и 2005 годах, соответственно.

4. Произошло достоверное увеличение ожидаемой средней продолжительности жизни, которая до 1990 года составляла 7,5 лет, средний возраст пациентов достоверно увеличился (с 3,55 лет до 13,09 лет), 75 % больных должны пережить возраст в 0, 5, 10 и 14,83 лет.

5. Сравнительный клинико-функциональный и микробиологический анализ больных муковисцидозом г. Новосибирска свидетельствует о более тяжелом течении заболевания (р < 0,05), о худшем нутритивном статусе (р < 0,05), более низких показателях функции легких (ФЖЕЛ, ОФВ1), о большей частоте высева Ps. aeruginosa и большем числе осложнений со стороны бронхолегочного процесса, чем у больных московского региона, несмотря на одинаковые сроки установки диагноза (р > 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В референсные критерии динамики состояния пациентов с муковисцидозом в процессе реабилитации должны входить параметры физического развития (по МРИ), функции внешнего дыхания (по ОФВ1, ФЖЕЛ), состояние микробного пейзажа дыхательных путей с комплексной оценкой по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда.

2. Генетическое типирование мутаций в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости должно входить в диагностические протоколы. Разработка индивидуальных планов реабилитации пациентов должна учитывать прогностическую значимость характера генетических мутаций.

3. Базисная терапия должна строиться на основе применения микросферических ферментов и генно-инженерных муколитиков с момента установления диагноза. В протоколы плановой терапии муковисцидоза необходимо дифференцированно включать внутривенную антибактериальную терапию с учетом микробного пейзажа и хронического высева синегнойной инфекции, что улучшает клинико-функциональный статус пациентов.

4. Современные технологии (активное диспансерное наблюдение, внутривенная антибактериальная терапия) и применение новых лекарственных препаратов в условиях специализированных центров позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов, поэтому должны быть включены в протоколы реабилитации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зайдман И. Г., Гавалов С. М., Романенко Н. И. Лечение цефалоспо-ринами 3-го поколения методом лимфотропной антибиотикотерапии. — Медико-фармацевтический информационный бюллетень. — Новосибирск, 1996. — С. 7-8.

2. Воронова И. М., Гавалов С. М., Романенко Н. И. Динамика реологии бронхиального секрета при лечении АЦЦ у детей с хроническими брон-

холегочными заболеваниями // В мат. 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. — С. 142.

3. Зайдман И. Г., Романенко Н. И. Опыт использования креона в комплексном лечении больных муковисцидозом //В мат.7 Национального конгресса по болезням органов дыхания: — М., 1997. — С. 202.

4. Романенко Н. И., Зайдман И. Г., Гавалов С. М. Динамическая оценка тяжести состояния по шкале Швахмана-Брасфильда у детей больных муковисцидозом // В мат. 5-го рос. нац. конгр. Человек и лекарство. — М., 1998. — С. 309.

5. Зайдман И. Г., Гавалов С. М., Романенко Н. И. Клинико-экспериментальные аспекты лимфотропной антибиотикотерапии у детей с рецидивирующими и хроническими бронхолегочными заболеваниями // В мат. 5-го рос. нац. конгр. Человек и лекарство. — М., 1998. — С. 272.

6. Романенко Н. И., Гавалов С. М., Филатова Т. А. Применение новых технологий в лечении муковисцидоза: успехи и перспективы // Научные труды / НГМА. — Новосибирск, 1999. — Т. 148. — С. 32-36.

7. Романенко Н. И. Корреляция «генотип-фенотип» у больных муковисцидозом // Актуальные вопросы современной медицины: в мат. 9-й на-уч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1999. — С. 103-104.

8. Романенко Н. И., Гавалов С. М. Успехи в лечении больных муковисцидозом // В мат. 10 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — СПб., 2000. — С. 154.

9. Романенко Н. И. Корреляция «генотип-фенотип» у больных муковисцидозом //В мат. 14 Европейской конференции по муковисцидозу. — Вена, 2001. —С. 21-22.

10. Романенко Н. И., Чернышев В. М. Стационар на дому при лечении хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом // Актуальные вопросы современной медицины: в мат. 11-й науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2001. — С. 108.

11. Романенко Н. И. Применение азитромицина у больных муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией //В мат. 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 2001. — С. 68.

12. Романенко Н. И., Кондюрина Е. Г. Опыт применения нового муко-литического препарата пульмозим у больных муковисцидозом //В мат. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 2002. — С. 167.

13. Романенко Н. И., Гавалов С. М. Клиническое значение пульмозима в комплексной терапии больных муковисцидозом // Актуальные вопросы современной медицины: в мат. 12-й науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2002. — С. 95-96.

14. Романенко Н. И. Достижения и проблемы диагностики и лечения больных муковисцидозом в Новосибирской области //В мат. 7 Национального конгресса по муковисцидозу. — Воронеж, 2005. — С. 74-75.

15. Романенко Н. И., Кондюрина Е. Г., Султанова И. В., Львов А. А., Лиханов А. В. Опыт длительного применения муколитического препарата дорназы альфа в центре диагностики, лечения, реабилитации и медико-социальной адаптации больных муковисцидозом г. Новосибирска // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — № 2. — С. 56-58.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

MB — муковисцидоз

МВТР — муковисцидозный трансмембранный регулятор

проводимости МРИ — массо-ростовой индекс РИ — рентгенологический индекс ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду ФВД — функция внешнего дыхания ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких Ps. aeruginosa — Pseudomonas aeruginosa-синегнойная палочка St. aureus — Staphylococcus aureus-золотистый стафилококк

Подписано в печать 02.02 07 г Формат 60 х 84/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Изд. № 9п/07. Заказ № 65п

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел. (383) 225-24-29. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

Отпечатано в типографии НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4. Тел • (383) 225-24-29

Актуальность проблемы. Последние десятилетия XX века характеризовались неуклонным ростом хронической бронхолегочной патологии, особое место среди которой отводится муковисцидозу (MB) — наиболее распространенному моногенно наследуемому заболеванию [19]. В настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении этой патологии: открыт ген MB [160], создана его генно-инженерная конструкция [67, 68], существуют возможности ранней и дородовой диагностики [4, 17, 53]. Благодаря достижениям в расшифровке заболевания, совершенствованию лечебно-реабилитационных мероприятий отмечается значительное улучшение качества жизни больных и рост ее продолжительности [2, 19, 45, 67, 73, 74, 99], в частности в Великобритании ожидаемая продолжительность жизни больных MB, рожденных в 2000 году, должна превысить 50 лет [73]. Несмотря на это, MB остается важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных [25, 37].

Проблема постоянно растущих расходов на здравоохранение в России усугубляется сохраняющимся недофинансированием системы здравоохранения, а также низким уровнем расходов на медицинское обслуживание населения и лекарственное обеспечение его наиболее уязвимых слоев. В связи с этим проблема рационального использования имеющихся ресурсов требует комплексного решения в методологическом, в законодательном плане и научном обосновании основных принципов и подходов ее реализации [8, 11]. В России приказами Минздравсоцразвития РФ приняты стандарты терапии и диагностики MB на амбулаторном (2004) и стационарном этапах (2006). В рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» с июля 2006 года начато проведение неона-тального скрининга на муковисцидоз по иммунореактивному трипсину (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22 марта 2006 года № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»). На этом фоне отсутствие инфраструктуры диагностики и помощи больным MB в подавляющем большинстве субъектов Российской Федерации (имеется только 38 региональных центров) выглядит крайне удручающе [19, 26, 37].

Изучение распространенности MB показало широкую вариабельность патологии между странами, что может быть обусловлено расовыми особенностями [24, 54, 85, 106].

Основными задачами являются сегодня ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия, а также широкое внедрение новых технологий и паллиативных методов лечения для сохранения структуры и функции легких к тому времени, когда станут применимы и доступны генетические методы лечения [9, 14, 54, 67, 68, 88, 96]. Современное лечение MB является комплексным и дорогостоящим и включает антибиотики, муколитики, включая дорназу-альфа (Пуль-мозим), бронхоспазмолитики, заместительные ферменты поджелудочной железы, гепатопротекторы, витамины, а также кинезитерапию [6, 19, 26, 37]. Для выделения наиболее рациональных подходов в реабилитации больных MB на современном этапе необходима динамическая оценка эффективности, позволяющая научно обосновать внедрение новых стандартов диагностики и лечения.

Как было показано ранее, в том числе и в некоторых регионах России (Москва, Санкт-Петербург, Самара, Ярославль, Екатеринбург), эффективное амбулаторное (дневной стационар, стационар на дому) лечение с применением современных препаратов, позволяет нередко избегать стационарного лечения без снижения объёма и качества медицинской помощи и повысить качество жизни больных муковисцидозом [1, 6, 8, 12,19, 25, 37].

В г. Новосибирске известным профессором в области детской пульмонологии Гаваловым С. М. проблема муковизцитоза стала изучаться с 1975 года.

Были защищены кандидатские диссертации Мижевич Н. А. и Зайдман И. В. С тех пор работы Гавалова С. М. стали известны в России и зарубежом.

Центр диагностики, лечения, реабилитации и медико-социальной адаптации больных MB, ассоциация их родителей в Новосибирске начали работу в 1994 году, но многие вопросы улучшения качества медицинской помощи пациентам с MB остаются нерешенными. Так до настоящего времени изучение особенностей течения MB на территории Западной Сибири в смешанной евразийской популяции, не проводилось.

В последнее десятилетие достигнут колоссальный успех в области генетических исследований MB. Это очень важно не только в перспективе его генной терапии, но и в возможности первичной профилактики, то есть предупреждения рождения больного MB в перспективных и информативных семьях, что в настоящее время может быть гарантировано практически в 100 % случаев. Эффективная дородовая ДНК-диагностика MB осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Ростове-на-Дону, Томске, Уфе. Кроме того, безусловно, ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм MB, определении характера течения болезни и, наконец, возможности новых этиопатогенетических подходов к ее лечению [19, 26]. Генетическая характеристика MB в Западной Сибири, определяющая прогноз и ответ на терапию, у пациентов до настоящего времени не исследовалась.

Стоимость лечения больных MB составляла в 2003 году 15000 USD в год (в США), 18700 USD (в Великобритании), 3000 USD (в России), 20800 USD (в Москве), 10000 USD (в Московской области) [8, 19, 26, 37, 52]. По данным Ю. И. Васильевой к 2005 году стоимость лечения москвичей увеличилась до 23258,9 ± 9167,69 USD и напрямую зависела от тяжести течения заболевания (в баллах по шкале Швахмана-Брасфильда), показателей функции внешнего дыхания и возраста больных [6].

Структура расходов, обеспечивающих оптимальное соотношение качества медицинской помощи и стоимости лечения, в Новосибирской области на региональном уровне до настоящего времени не оценивалась.

Цель исследования: Оценить динамику клинико-функционального состояния больных муковисцидозом в Западной Сибири при внедрении современных медицинских технологий лечения муковисцидоза у детей.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинико-функционального состояния больных муковисцидозом, проживавших в г. Новосибирске в период с 1995 по 2005 гг.

2. Определить характер генетических мутаций, их частоту и влияние на течение болезни.

3. Изучить клиническую эффективность, безопасность и фармакоэко-номическую целесообразность лечения муковисцидоза современными препаратами (микросферические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, дор-наза-альфа, антисинегнойные антибиотики (цефтазидим, циластатин/имипе-нем, цефепим, меропенем)).

4. Рассчитать динамику средней продолжительности жизни больных муковисцидозом, наблюдаемых в г. Новосибирске.

5. Сравнить клинико-функциональные характеристики больных муковисцидозом г. Новосибирска и г. Москвы.

Научная новизна

Впервые описаны особенности клинико-функциональных проявлений муковисцидоза в условиях Западной Сибири, определена частота генетических мутаций и их влияние на характер течения и прогноз муковисцидоза в Западной Сибири.

Впервые на региональном уровне изучена сравнительная клинико-функ-циональная характеристика больных на фоне лечения современными антибактериальными препаратами, микросферическими панкреатическими ферментами, дорназой-альфа («Пульмозим») и обоснована фармакоэкономическая эффективность их включения в стандарты терапии муковисцидоза у детей в РФ.

Впервые рассчитана динамика средней продолжительности жизни больных муковисцидозом данного региона России.

Практическая значимость

Разработаны протоколы диагностики и реабилитации больных муковис-цидозом в Западной Сибири, внедрен региональный скрининг для ранней диагностики муковисцидоза, разработана системы клинико-функционального контроля эффективности диспансеризации. Доказана высокая клинико-функциональная и фармакоэкономическая эффективность микросферических ферментов (Креона), Дорназы-альфа (Пульмозима) и некоторых антибиотиков (цефтазидима (Фортума), циластатин/имипенема (Тиенама), цефепима (Максипима) и меропенема (Меронема)) при лечении детей, больных муко-висцидозом. Сравнительная клинико-функциональная характеристика течения муковисцидоза в разные периоды позволила разработать формуляры и стандарты лечения муковисцидоза у детей в РФ.

Внедрение результатов

Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детских больниц и поликлинических учреждений г. Новосибирска, на их основе реорганизована в городе помощь детям с MB, что отразилось в приказе № 286 УЗ Мэрии от 26.04.2004 г. «О создании городского центра для лечения больных муковисцидозом», приказе № 429 от 05.06.2006 г. департамента Здравоохранения Новосибирской области «О проведении скрининга новорожденных на наследственные заболевания». Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в программы преподавания кафедр педиатрии ФПК и ППв, пропедевтики детских болезней НГМУ, использованы в проведении цикла образовательных семинаров для детских пульмонологов и гастроэнтерологов.

Положения, выносимые на защиту

1. Динамическая оценка массо-ростового индекса и шкалы Швахмана-Брасфильда, являющихся основными индикаторами тяжести течения у детей, свидетельствует об улучшении клинико-функционального состояния больных муковисцидозом с 1995 по 2005 гг. в результате внедрения современных технологий лечения.

2. Генетические мутации определяют течение болезни: у детей-гомозигот по delF508 мутации отмечены более ранние манифестация кишечного и респираторного синдромов, высев синегнойной палочки и больший процент ее хронической колонизации.

3. Внедрение современных протоколов терапии привело к увеличению средней продолжительности жизни больных муковисцидозом, наблюдаемых в г. Новосибирске.

4. Сравнительный анализ клинико-функциональные характеристик больных муковисцидозом г. Новосибирска и г. Москвы показал, что эффективность реабилитации больных зависит от организации диспансерного наблюдения и лекарственного обеспечения.

Апробация диссертационного материала

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 1999, 2002); национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2001, 2002); 14 Европейской конференции по муковисцидозу (Вена 2001); научно-практической конференции по муковисцидозу (Новосибирск 2004, 2005); 7 Национальном конгрессе по муковисцидозу (Воронеж 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 6 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 171 источник, из них 48 отечественных и 123 иностранных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 8 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. За прошедшее десятилетие улучшилось качество медицинской помощи детям с MB, что привело к увеличению показателей физического развития (по массо-ростовому индексу), продолжительности жизни, положительной динамике функции внешнего дыхания, формированию подростковой группы больных

2. Изучение корреляции генотипа/фенотипа показало, что больные MB с «тяжелыми мутациями» (блок синтеза белка; блок процессинга белка; нарушение функции белка после его встраивания в апикальную мембрану) AF508, W1282X, S119IX имели более тяжелое течение с развитием ряда осложнений и обязательной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы.

3. Включение в базовую терапию больных муковисцидозом современных микросферических заместительных ферментов (Креон) в 1995-1997 годах привело к значительному улучшению нутритивного статуса (МРИ увеличился с 81,5 до 87,3 %), стабилизации показателей функции внешнего дыхания; уменьшению тяжести течения заболевания по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда. Внедрение с 2003 года в терапию больных муковисцидозом современного генноинженерного муколитика Дорназы-альфа сопровождалось повышением ФЖЕЛ и OOBi (в среднем с 52,8 % до 70,8 % и с 50,1 % до 69,2 % соответственно), снижением частоты респираторных эпизодов (в среднем на 33 %) и потребности в дорогостоящих антибиотиках (на 25 %). Стоимость лечения больного муковисцидозом коррелировала с тяжестью течения заболевания, частотой обострений бронхолегочного процесса, нутри-тивным статусом и возрастом больного, а также наличием синегнойной инфекции, и в среднем равнялась в Новосибирске 54 тыс., 140,5 тыс., 507 тыс. рублей в 1995, 1998 и 2005 годах, соответственно.

4. Произошло достоверное увеличение ожидаемой средней продолжительности жизни, которая до 1990 года составляла 7,5 лет, средний возраст пациентов достоверно увеличился (с 3,55 лет до 13,09 лет), 75 % больных должны пережить возраст в 0, 5, 10 и 14,83 лет.

5. Сравнительный клинико-функциональный и микробиологический анализ больных муковисцидозом г. Новосибирска свидетельствует о более тяжелом течении заболевания (р < 0,05), о худшем нутритивном статусе (р < 0,05), более низких показателях функции легких (ФЖЕЛ, ОФВ0, о большей частоте высева Ps. aeruginosa и большем числе осложнений со стороны бронхолегочного процесса, чем у больных московского региона, несмотря на одинаковые сроки установки диагноза (р > 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В референсные критерии динамики состояния пациентов с муковисцидозом в процессе реабилитации должны входить параметры физического развития (по МРИ), функции внешнего дыхания (по.ОФВь ФЖЕЛ), состояние микробного пейзажа дыхательных путей с комплексной оценкой по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда.

2. Генетическое типирование мутаций в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости должно входить в диагностические протоколы. Разработка индивидуальных планов реабилитации пациентов должна учитывать прогностическую значимость характера генетических мутаций.

3. Базисная терапия должна строиться на основе применения микросферических ферментов и генно-инженерных муколитиков с момента установления диагноза. В протоколы плановой терапии муковисцидоза необходимо дифференцированно включать внутривенную антибактериальную терапию с учетом микробного пейзажа и хронического высева синегнойной инфекции, что улучшает клинико-функциональный статус пациентов.

4. Современные технологии (активное диспансерное наблюдение, внутривенная антибактериальная терапия) и применение новых лекарственных препаратов в условиях специализированных центров позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов, поэтому должны быть включены в протоколы реабилитации.