Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференцированный подход к использованию Т-клеточных иммунокорректоров при осложненных формах респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста

V > V»

А

а

(„ I г. л *•■-" На правах рукописи

ЛЮБИМОВ Дмитрий Сергеевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ Т-КЛЕТОЧНЫХ ИММУНОКОРРЕКТОРОВ ПРИ ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМАХ РЕСПИРАТОРНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.00.09 - педиатрия

14.00.36 -аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 1997

Работа выполнена в университете.

Ростовском государственном медицинском

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Высоковская Л. П.,

доктор медицинских наук, старший научный

сотрудник Зотова В.В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Андреева Н.Б доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Беловолова Р.А.

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

Защита состоится с^С^. 1997 г., в / часов, на заседании диссертационного совета К 084.53.02 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке медицинского университета.

Автореферат разослан1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В. А. Шовкун.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

У детей раннего возраста острые респираторные вирусные инфекции являются одной из самых актуальных проблем педиатрии в связи с высокой распространенностью (Таточенко В.К., 1987). У трети детей раннего возраста с отягощенным анамнезом респираторные вирусные инфекции, протекающие с поражением бронхов, принимают затяжное, волнообразное, непрерывно рецидивирующее течение (Лукашевич М.Г., 1995).

Для реабилитации детей раннего возраста с непрерывно рецидивирующим, осложненным течением респираторных инфекций перспективно использование средств, повышающих иммунологическую реактивность организма (Савельева A.A. и соавт., 1986,1992; Longo F. et al., 1988; De Mattia D. et al., 1993; Burgio G.R. et al., 1994; Carredu P., 1994; Cernelc D. et al., 1994; Collet J. P., 1994). Рациональный выбор препарата возможен в рамках современного патогенетического подхода к заболеванию, рассматривающего его как следствие нарушения процессов регуляции на различных уровнях (Крыжановский Г.Н., 1992). С этих позиций, при возникновении респираторной инфекции у ребенка, исход и характер течения патологического процесса во многом определяются состоянием иммунной системы (Ботвиньева В.В., 1982-1990; Иванова В.В., 1982-1992; Михайлова З.М., 1974-1987). Контролируют иммунную систему ведущие регуляторные системы: нервная и эндокринная (Гордиенко А.И., 1953; Корнева Е.А., 1962 -1996; Сааков Б.А, 1966; Девойно A.B., 1965 -1992; Поляк А.И., 1967 -1993; Зотова В.В., 1985; Фролов Б.А., 1978 - 1992; Абрамов В.В., 1992; Pierpaoli W., 1967-1994; Besedowsky S., 1975-1985; Jankowich I., 1961-1989).

Одним из перспективных путей существенного повышения эффективности иммунокорригирующей терапии при осложненном течении респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста является научно обоснованный индивидуальный подбор препарата ребенку, основанный на сопоставлении характера регуляторных нарушений с иммунофармакологиче-скими свойствами отдельных иммунокорригирующих препаратов. В этой связи, нами были определены цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Разработка дифференцированного подхода к использованию Т-клеточных иммунокоррекгоров в комплексной терапии осложненных форм респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

- Изучить состояние иммунной и эндокринной (глюкокортикоидной: АКТГ, кортизол и тиреоидной: ТТГ,ТЗ,Т4) систем у детей раннего возраста с осложненными формами респираторной вирусной инфекции.

- Сопоставить состояние звеньев регуляции с особенностями анамнеза и характером клинического течения респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста.

- Определить клинические и лабораторные показания для включения

одного из иммунокоррекгоров (тималин, тимоген, тактивин) в комплексную схему лечения.

- Оценить эффективность разработанных схем иммунокоррекции при осложненном течении респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста при катамнестическом наблюдении в течение пяти лет.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые установлена зависимость между особенностями анамнеза, характером клинического течения респираторной вирусной инфекции и состоянием субпопуляций Т-лимфоцитов у детей раннего возраста.

На основе сопоставления клинических данных с индивидуальной оценкой иммунного и эндокринного статусов разработаны клинические и лабораторные показания для включения препаратов тимуса в базисную терапию осложненных форм течения респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста.

Обнаружена избирательность воздействия препаратов тимуса на состояние субпопуляций Т-клеток, звенья нейрогуморальной регуляции и отдельные клинические симптомокомплексы.

Впервые обнаружено, что различия в состоянии субпопуляций Т-лимфоцитов и эндокринного звена регуляции у детей раннего возраста, перенесших осложненную респираторную вирусную инфекцию, сохраняются длительное время.

Впервые предложены схемы иммунореабилитации и диспансеризации для детей, проживающих в сельской местности и перенесших осложненную респираторную вирусную инфекцию, при сохранении у них изменений в иммунной системе.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

У детей раннего возраста с осложнённым течением респираторной вирусной инфекции в периоде разгара заболевания наблюдается умеренная супрессия клеточного, активация гуморального звеньев иммунитета, сочетающиеся с повышением поглотительной способности нейтрофилов, увеличением количества ЦИК и активацией центрального звена эндокринной регуляции.

Характер течения респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста зависит от состояния субпопуляций Т-лимфоцитов и звеньев эндокринной регуляции, которое определяется особенностями онтогенеза ребёнка и может быть оценено путём сопоставления клинических и иммунологических данных.

При уменьшении количества СОЗ+, СБ4+ лимфоцитов и А у детей раннего возраста с осложнённым течением респираторной вирусной инфекции для восстановления нарушений на автономном и центральном уровнях регуляции целесообразно использование тималина. При уменьшении количества СБЗ+, СШ+ лимфоцитов, увеличении количества С138+ клеток и иммуноглобулинов всех классов, особенно 1ц А, следует использовать тимо-

ген. Уменьшение количества СОЗ+ лимфоцитов и повышение уровня основных трех классов иммуноглобулинов является основанием для назначения тактивина.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Разработанные дифференцированные клинические и лабораторные показания для включения Т-клеточных иммунокорректоров в комплексную схему лечения детей раннего возраста с осложненным течением респираторной вирусной инфекции позволяют существенно повысить эффективность терапии и способствуют прекращению рецидивирования заболевания.

Практически важной является возможность использования разработанных критериев оценки состояния субпопуляций Т-лимфоцитов в различных лечебно-профилактических учреждениях, оснащенных иммунологическими лабораториями.

Выявленные клинические особенности детей, зависящие от состояния субпопуляций Т-лимфоцитов и звеньев эндокринной регуляции, могут быть использованы для выделения групп риска, угрожаемых по развитию некоторых заболеваний, объединенных общностью регуляторных нарушений.

На выявленные закономерности восстановления иммунной и эндокринной систем у детей, перенесших осложненную респираторную вирусную инфекцию, могут опираться методы иммунореабилитации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международных (I международный конгресс по иммунореабилитации, Дагомыс, 1994; ] международный конгресс по реабилитации в медицине, Дагомыс, 1995); всероссийском симпозиуме "Пептидные биорегуляторы-цитомедины", С.П.6., 1992; врачебных конференциях Областной детской больницы (1995, 1997), заседании кафедры детских болезней №1 (1997), итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета (1988, 1989,1997).

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 202 страницах ( 164 - основной текст, 21 -указатель литературы" 17 - приложение) и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 66 таблицами и 26 рисунками. Список использованной литературы включает 201 наименование (136 отечественных н 65 зарубежных источников). Приложение состоит из 18 таблиц.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Под наблюдением находились 136 детей из сельской местности Ростовской области в возрасте от трех месяцев до трех лет с осложненным течением респираторной вирусной инфекции. Среди больных преобладали мальчики (62.5%). Половину больных составили дети первого года жизни (50.7%).

Основанием для направления ребенка в областную детскую больницу была низкая эффективность проводимой терапии в условиях участковых и центральных районных больниц. Большинство детей поступали в конце первой или в начале второй недели заболевания.

При поступлении состояние большинства больных было среднетяже-лым (64.7%), температура тела субфебрильной (71.3%), в легких выслушивались преимущественно влажные хрипы (52.9%). По нозологическому признаку, в соответствии с критериями В. К. Таточенко (1987 г.), дети были разделены на две группы. Первую составили 66 (48.5%) человек с острым (простым) бронхитом (ПБ). Во вторую вошли 70 (51.5%) детей с острым об-структивным бронхитом (ОБ).

Все дети получали базисную медикаментозную терапию (антибактериальные, бронхолитические, десенсибилизирующие, симптоматические средства) и физиолечение (ингаляции, электрофорез, синусоидальные модулированные токи). В комплексную схему лечения 104 детям (76.5%), составившим основную группу, согласно рекомендациям иммунолога были включены Т-клеточные иммунокорректоры. Курс лечения длился пять дней и состоял из ежедневных внутримышечных инъекций. Препараты вводились один раз в сутки и назначались в эквивалентных общепринятых дозах: тималин - 0.2 мг/кг, тимоген и тактивин - 2 мкг/кг. У 32 детей (23.5%), составивших контрольную группу, иммунокоррекция не проводилась. Эти дети были сопоставимы по возрасту, полу и характеру течения заболевания с основной группой.

В общеобязательный комплекс клинико-лабораторных методов исследования входили клиническое обследование ребенка, анализы крови, рентгенография грудной клетки и электрокардиография. Согласно приказу Ростовского департамента здравоохранения все дети были обследованы на наличие антител к вирусу иммунодефицита человека.

Программа иммунологического исследования включала тесты первого и частично второго уровня - определение субпопуляций Т-лимфоцитов и ЦИК. Количество Т-лимфоцитов в крови определяли методом спонтанного розеткообразования (1опс1а1 е1 а1., 1972). Исследование субпопуляций. Т-клеток крови проводилось методом люминесцентной микроскопии моно-клональными антителами серии ИКО (г. Москва) по методу Е.Яейег е1 а1. (1979). В-лимфощггы определяли методом Ем-РОК (МепёеБ сХ а!., 1974). Количество сывороточных иммуноглобулинов в, А, М определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Мапсш е1 а1., 1965). Определение ^ Е проводилось радиоиммунным методом с использованием коммерческих наборов кй фирмы "РЬаёеЬов" (Швеция). Иммунные комплексы определяли по методу Наэкоуа е1 а1. (1977), основанному на селективной преципитации полиэтиленгликолем (ММ 6000) циркулирующих иммунных комплексов. Поглотительную способность нейтрофилов (ФАН) оценивали по поглощению частиц латекса - метод Б.В. Пинегина и соавт. (1987).

Определение концентрации тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ), трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4) и кортизола в крови проводилось радиоиммунным методом с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Amersham" (Англия).

Дети были обследованы при поступлении и перед выпиской из отделения. Во время диспансерного наблюдения за детьми были проведены контрольные исследования: через 6, 12, 24, 36 и 48 месяцев после курса имму-нокоррекции.

Статистическая обработка результатов проводилась с вычислением средней (М), ошибки средней (т), коэффициента корреляции (г). Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием критерия Стьюдента (t). Все расчеты проводились на персональном компьютере IBM-АТ/486.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ М ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

У 70 детей с ОБ отмечалось наибольшее количество неблагоприятных факторов, действующих на всех стадиях развития ребенка (хронические инфекции легких у ближайших родственников - 31%, аборты у матерей - 25%, гестоз первой половины беременности - 50% и нефропатия во второй - 36%, слабость родовой деятельности - 30%, ранний перевод на искусственное вскармливание - 79%), а также большая частота и степень выраженности фоновых состояний (анемия - 61%, тимомегалия - 5.7%, рахит - 53%, аллергия: пищевая - 37%, лекарственная - 19%, поливалентная - 18%). Соответственно, у них заболевание протекало в более тяжелой форме, чем у 66 детей с ПБ. Однако, достоверных иммунологических различий между простым и обструктивным бронхитами не выявлено.

У всех детей независимо от характера течения заболевания, возраста, пола, наличия или отсутствия тимомегалии в периоде разгара заболевания наблюдалась умеренная супрессия клеточного, активация гуморального звеньев иммунитета, которые сочетались с увеличением количества ЦИК и повышением поглотительной способности, нейтрофилов (таблица 1). На основании данных корреляционного анализа можно было предположить единый, по-видимому, интерлейкиновый механизм активации иммунной системы, так как существовали достоверные положительные корреляционные связи между количеством Т- и В-клеток, ЦИК и ФАН (рисунок 1).

Респираторная вирусная инфекция через различные механизмы вызывала мобилизацию молодых, незрелых иммунокомпетентных клеток, что проявлялось Т- лимфоцитозом и уменьшением количества лимфоцитов, несущих CD3+ рецепторы. Поскольку число CD4+ клеток и CD8+ лимфоцитов в сумме превышало число CD3+ клеток, можно предположить, что нами выявлены незрелые CD4+CD8+ лимфоциты, которые не являются

Таблица 1.

Параметры иммунной и эндокринной систем у детей раннего возраста.___

^Группы детей Здоровые Контрольная группа (п=32) Первая группа (п-42) Вторая группа (п=20) Третья группа (п=42)

Параметр ь!\ дети (п = 35) до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения до лечения после лечения

т % 51.8±1.36 50.9*1.18 51.3±2.24 46.8*1.53 53.9*1.31 49.6*1.79 51.2*1.72 46.4*1.23 51.8*0.81

клетки Ю'/л 1.85*0.18* 2.58*0.22* 2.24*0.21* 2.68*0.17* 2.45*0.19* 2.35*0.34* 2.42*0.21* 2.81*0.24* 2.96*0.27*

СОЗ+ % 52.1*1.1 44.5*1.72* 43.9*1.25* 41.9*1.56* 49.6*1.71 40.9*2.06* 48.9*1.83 36.1*1.72* 42.3*0.97*

СШ+ % 37.7*0.9 25.4*1.28* 26.4*0.96* 23.6*0.62* 32.3iO.92* 28.1 ±2.38* 27.6*1.32* 26.3*0.83* 27.9*0.78*

С08+ % , 21.3±0.8 23.1*1.08 24.2*0.71 27.2*0.73* 23.1*0.75 25.0*0.78* 25.1*0.75* 25,1*0.75* 25.9*0.31*

(СШ-МГШ) ИИ1 1.71*0.11 1.11*0.09* 1.09*0.05* 0.87*0.03* 1.39*0.43 1.15*0.09* 1.11*0.06* 1.04*0.04* 1.08*0.03*

В % 18.5*0.57 19Л*0.84 19.9*0.77 21.1*0.96 20.5*0.76 20.1*1.47 18.8*0.93 20.9*0.79 22.6*0.81

клетки Ю'/л 0_77i0.ll 0.95*0.09 0.96*0.88 1.22*0.09* 1.08*0.12* 1.05*0.12* 1.03*0.12* 1.29*0.14* 1.47*0.19*

18 М г/л 0.76*0.12 1.34*0.09* 1.22*0.06* 1.03*0.08* 1.25*0.09* 1.53*0.11* 1.07*0.09* 1.55*0.09* 1.08*0.06*

Ч О г/л 7.06*1.19 8.81*0.54 14.1*0.51* 6.82±0.38 8.34*0.36 9.57*0.74* 8.04*0.43 10.2*0.39* 8.06*0.31

18А г/л 0.38*0.11 0.58*0.05* 0.61*0.04* 0.27±0.04* 0.58*0.05* 0.81*0.05* 0.76*0.31* 0.71*0.03* 0.41*0.08

1еЕ МЕ 45.1 ±4.45 13.7*1.16* 14.1*1.13* 12.9il.24* 11.4*2.51* 21.5*4.76* 16.9*3.69 7.09*0.59* 6.51*0.59*

ЦИК ед. 68.7*9.12 197.5*15.1* 188.2±11.5* 149.5*10.7* 142.318.64* 160,8*17.2* 141.1*15.5* 194.3*18.3* 192.8*13.4*

ФАН % 51.5*2.41 59.8*2.27* 58.9*1.51* 57.4±2.36* 56.8*1.73* 57.4*2.73* 60.9*1.96* 52.9*2.01 56.3*1.32*

АКТГ пмоль/л 15.8*1.91 44.6*3.76* 45.8*3.34* 50.3*2.98* 36.8*2.87* 35.6*3.11* 48.7*2.94* 50.8*4.11* 65.4*3.98*

Щиюш нмоль/л 326.1*23.2 377.6*32.9 354.9*34.9 293.7*54.3 276.3*31.9 239.9±22.7* 258.8*29.8* 272.3*31.2 234.7*26.8*

ттг пмоль/л 1.74±0.11 3.51*0.11* 3.49*0.16* 3.55*0.13* 3.24*0.14* 4.52*0,12* 5.24*0.11* 4.05*0.10* 5.23*0.11*

Т4 нмоль/л 141.7*9.88 142.6*6.68 142.4*3.65 110.3*5.61* 141.8*4.98 150.9*5.14 115.2*4.96* 129.9*5.69* 115.3*4.63*

ТЗ нмоль/л 1.92*0.09 1.49*0.11* 1.61 ±0.08* 1.41*0.12* 1.45*0.11* 1.44*0.12* 1.46*0.12* 1.18*0.13* 1.46*0.11*

Примечание: * - достоверность различий по сравнению со здоровыми детьми.

В периоде разгара заболевания

ИРИ—С04+|^ - ^ФАН—ЦИК

7Т

В периоде выздоровления АКТГ В%

ири /

/ ТЗ /\igG- 1еЕ С04+ 4

Положительные корреляционные связи

-------- Отрицательные корреляционные

СВЯЗИ

Рис.1. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИТОМ, ПОЛУЧИВШИХ БАЗИСНУЮ ТЕРАПИЮ

Т-хелперами или Т-супрессорами. Сумма CD4+ клеток и CD8+ лимфоцитов соответствовала количеству Е-РОК, характеризующих всю популяцию Т-лимфоцитов.

Наибольшее количество и разнообразие патологических изменений у детей раннего возраста с осложненным течением респираторной вирусной инфекции было выявлено в Т-звене иммунитета, что обусловлено его большей филогенетической молодостью по сравнению с гуморальным и фагоцитарным звеньями. В этой связи представляло значительный интерес изучение состояния эндокринного звена регуляции.

У 66 детей с ПБ и у 70 детей с ОБ в периоде разгара заболевания наблюдалось повышение уровня АКТГ и 111 в 2 - 3 раза по сравнению со здоровыми детьми. Исключение составили дети первого года жизни (14%), у которых уровень тройных гормонов гипофиза возрос недостоверно. Активация центральных звеньев нейрогуморальной регуляции была обусловлена уменьшением в крови количества гормонов периферических желёз внутренней секреции: умеренно снижался уровень кортизола, в меньшей степени ТЗ, и в большей степени Т4. При этом корреляции между АКТГ и кортизо-лом, ТТГ и ТЗ были недостоверными (рисунок 1).

Различия между ПБ и ОБ заключались в активации гипофизарно-надпочечниковой системы (несколько выше уровень АКТГ и кортизола) у детей с ПБ и гипофизарно - тиреоидной (повышены ТТГ, Т4 и снижен уровень ТЗ) у детей с ОБ. В целом, у детей с ОБ наблюдались более значительные изменения во всех звеньях нейрогуморальной регуляции, чем у больных ПБ. По - видимому, кроме стресса и гипоксии, это обстоятельство было обусловлено наличием тимомегалии у каждого второго ребенка с ОБ (57%).

При анализе характера корреляционных взаимосвязей между иммунной и эндокринной системами была выявлена тесная связь гормонов гипофизарно - надпочечниковой системы с гуморальным звеном иммунитета и гипофизарно - тиреоидной с клеточным. В основе этих зависимостей лежала общность их фило- и онтогенетического происхождения.

Изменения иммунологических и эндокринных параметров, а также характер корреляционных взаимосвязей у 32 детей, получивших базисную медикаментозную терапию, свидетельствовали о выраженной реакции гуморального звена, высоком уровне ЦИК и ФАН, на фоне низкой зрелости Т-звена иммунитета и о восстановлении некоторых нейрогуморальных механизмов, которые, однако, оставались в значительной степени дестабилизированными (таблица 1, рисунок 1).

При анализе индивидуальных иммунологических данных, полученных при обследовании 104 больных бронхитом детей, обнаружено значительное разнообразие показателей иммунного статуса. У одних детей на первый план выступали изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов, у других - отмечалась гипо- или гипергаммаглобулинемия. Тщательный анализ

полученных индивидуальных данных позволил нам выделить три группы больных детей, различающихся по состоянию субпопуляций Т-лимфоцитов.

Первую группу составили 42 ребенка (40.4%) с преимущественным уменьшением количества СБЗ+, СБ4+ клеток и снижением уровня ^ А.

Вторую группу составили 20 детей (19.2%) с уменьшением количества СБЗ+, СБ4+ лимфоцитов, увеличением СБ8+ клеток и иммуноглобулинов всех классов, особенно, ^ А

Третью группу составили 42 ребенка (40.4%) с выраженным снижением уровня СБЗ+ клеток и гипергаммаглобулинемией основных трех классов иммуноглобулинов.

Иммунологическая и клиническая характеристика детей первой группы.

Характерной особенностью 42 детей первой группы было сочетание наследственной недостаточности защитных механизмов слизистых с трехкратным (в 3.2 раза) преобладанием мальчиков (76.2%) над девочками (23.8%). ВТ- звене иммунитета наблюдались признаки незрелости и изменение субпопуляционного состава лимфоцитов (снижался ИРИ за счет достоверного снижения СБ4+ клеток). Гуморальное звено характеризовалось активацией В-клеток при снижении % А (таблица 1).

Выявлены анамнестические, клинические, иммунные, эндокринные различия между детьми с ПБ и ОБ. Дети с ПБ (47.6%) были преимущественно старше года, среди них мальчики преобладали над девочками в 5.7 раз. Респираторная вирусная инфекция протекала в среднетяжелой форме (90%), с субфебрильной температурой (80%) и сухими хрипами в легких (75%). Из осложнений преобладал отит (20%). Изменения в иммунной и ги-пофизарно-надпочечниковой системах были умеренными. Наблюдалось уменьшение количества гормонов щитовидной железы.

У 22 детей (из них 68.2% - дети первого года жизни) с крайне неблагоприятным течением перинатального периода, большим количеством и разнообразием фоновых состояний, респираторная вирусная инфекция осложнялась обструктивным бронхитом. У большинства больных (68.2%) заболевание протекало в тяжелой форме: с развитием выраженной интоксикации (31.8%), дыхательной недостаточности (18.2%), их сочетанием (18.2%). Нарушения в иммунной и гипофизарно-надпочечниковой системах были значительными при сохранности тиреоидаого звена регуляции.

На рисунке 2 схематически представлен механизм формирования иммунной недостаточности у детей первой группы. У детей с ПБ наибольшие изменения выявлены в тиреоидном звене рефляции. У больных с ОБ количество СБ4+ лимфоцитов уменьшено, а СХ>8+ увеличено на фоне снижения кортазола. Следовательно, при таком типе иммунных нарушений различия в состоянии звеньев нейрогуморальной регуляции во многом определяют характер течения респираторной вирусной инфекции.

РЕБЕНОК

ПАТОЛОГИЯ ЦНС 66%

АЛЛЕРГИЯ 81%

АНЕМИЯ 57%

ф

РОДИТЕЛИ

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ (1 ПОЛОВИНА) 83%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ (2 ПОЛОВИНА) 67%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РОДОВ 69%

В комплексную схему всем детям первой группы лечения был включен тималин, который уменьшил длительность периода интоксикации, повысил аппетит и увеличил ежедневную прибавку массы тела ребенка.

Воздействие тималина на Т-звено приводило к достоверному повышению степени зрелости Т-лимфоцитов, нормализации уровня СБЗ+ и СБ8+ клеток, увеличению количества СЭ4+ лимфоцитов, что влекло за собой увеличение ИРИ в 1.5 раза, и повышение уровня А более, чем в два раза (таблица 1).

Тималин уменьшил уровень гормонов гипофизарно-надпочениковой системы и ТТГ. Возрос уровень Т4. Полностью количество исследуемых гормонов нормализовалось через год.

Через полгода после иммунокоррекции уровень субпопуляций Т - клеток вернулся к исходному фону. В этот период у 23.8% детей был проведен повторный курс иммунокоррекции тималином с отчетливым клиническим эффектом и достоверной нормализацией лабораторных параметров. Дальнейшее динамическое лабораторное обследование выявило постоянное увеличение ИРИ за счет роста СБ4+ лимфоцитов, которое сопровождалось увеличением ^ А.

Клиническое наблюдение за детьми выявило развитие гиперплазии аденоидов у 9.52% и разнообразие аллергических заболеваний (23.8%). Эффективность использования тималина на протяжении пяти лет, оцениваемая по прекращению рецидивирования инфекций верхних дыхательных путей, составила 98%.

Иммунологическая и клиническая характеристика детей второй труппы.

Особенностями семейного анамнеза 20 детей второй группы были большое количество патологии дыхательного, желудочно-кишечного трактов и аллергии. Наблюдалась высокая частота сочетания гестоза (80%) с инфекционным процессом во время беременности (55%). Отмечалась высокая частота патологического течения родов (69%) и, соответственно, патологии центральной нервной системы (6э%) с эписиндромом в 25% случаев.

Выявлены высокая частота аллергических проявлений (75%), анемии (55%), дисбакгериоза (50%), хронического колита (10%). Заболевание протекало преимущественно в тяжелой форме (60%): с выраженной интоксикацией (30%), дыхательной недостаточностью (20%), их сочетанием (10%). У половины детей (50%) температура была фебрильной. У 70% выслушивались влажные хрипы в легких. У 20% детей была ацетонемическая рвота.

В иммунном статусе наблюдалось уменьшение количества СОЗ+, СБ4+ лимфоцитов, увеличение СБ8+ клеток и повышение уровня иммуноглобулинов всех классов, особенно, А. Следствием гипергаммаглобу-пинемии было увеличение количества ЦИК и повышение фагоцитароной активности нейтрофилов (таблица 1).

В периоде разгара заболевания наблюдалось повышение тройных гормонов гипофиза на фоне снижения ТЗ и кортазола..

Достоверные положительные корреляционные связи между в, 1§ А и В-клетками у детей с высоким уровнем иммуноглобулинов указывали на ориентированность их иммунной системы в направлении гиперпродукции иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа. Следовательно, у детей второй группы большое значение имели регуляторные нарушения. На автономном уровне существовала возможность усиленного синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами вследствие прямого активирующего действия вирусов на клетки - антителопродуцееты (Семенов Б.Ф., 1985). Наличие положительной корреляционной связи между обоими тропными гормонами гипофиза и существование комплекса взаимосвязанных параметров ^ М-ЦИК-ТТГ-АКТГ свидетельствовало о несбалансированности механизмов на всех уровнях регуляции с ориентацией эффекторов в направлении гиперпродукции пептидных факторов: гормонов и антител. В сочетании с данными В. В. Зотовой (1985) об увеличении уровня А у лабораторных животных при деструкции гипоталамической области это обстоятельство позволило предположить наличие дисбаланса центральных звеньев регуляции, что соответствовало клиническим данным о высокой частоте поражения центральной нервной системы (65%) у детей этой группы .

На рисунке 3 схематически представлен механизм формирования иммунной недостаточности у детей второй труппы. Низкий уровень кортазола должен способствовать супрессорным механизмам. Однако, на фоне большого количества СШ+ клеток наблюдалась значительная гипергаммагло-булинемия, что указывает на неполноценность Т-супрессоров.

В комплексную схему лечения детей был включен тимоген, который уменьшил длительность катаральных явлений. Препарат увеличил количество СОЗ+ клеток и не повлиял на ИРИ. Однако, не изменяя количество им-мунорегуляторных субпопуляций Т-клеток, препарат усилил супрессорную активность, что проявилось уменьшением степени гипергаммаглобулине-мии. Дальнейшее динамическое обследование выявило высокую зрелость Т-лимфоцитов (высокий уровень СОЗ+ клеток), умеренную, селективную гипергаммаглобуленемию (за счет А), стабильно высокий уровень ЦИК и повышенную поглотительную способность нейтрофилов.

Действие тамогена на звенья нейрогуморалъной регуляции проявилось в значительном увеличении количества тропных гормонов гипофиза на фоне роста кортизола и снижения Т4. Существование положительной корреляционной связи между тропными гормонами гипофиза указывало на сохранение гиперергического характера регуляторных процессов на центральных уровнях регуляции.

РЕБЕНОК

РОДИТЕЛИ

АЛЛЕРГИЯ 75%

ПАТОЛОГИЯ ЦНС 65%

ПАТОЛОГИЯ КИШЕЧНИКА БО %

АНЕМИЯ 55%

ТЗ I Т4* !5,.0% +6.5%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ (1 ПОЛОВИНА) 75%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ (2 ПОЛОВИНА) 75%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РОДОВ 70%

КОРТИЗОЛI -26,4% *

тС СД8+| +17,4% 1

+113,2%

+ 35,6%

N

ш

ш

+101,3%

1дв 1дА 1дМ

Клиническое наблюдение за детьми второй группы выявило сохранение аллергии у 40% детей, высокую частоту патологии центральной нервной системы (35%) и кишечника (25%). Повторные курсы иммунокоррекции проведены в 35% случаев. Эффективность иммунокоррекции на протяжении пяти лет, оцениваемая по предотвращению повторных респираторных вирусных инфекций, составила 90%.

Иммунологическая и клиническая характеристика детей третьей группы.

Особенностью 42 детей третьей группы явилось отягощение семейного анамнеза бронхиальной астмой, рецидивирующим бронхитом, хронической пневмонией в сочетании с высокой летальностью сибсов мужского пола на первом году жизни от патологии органов дыхания. У. матерей наблюдалось большое количество и разнообразие патологического течения первой (гестоз - 33.3%, угроза прерывания - 9.52%, инфекции - 4.76%) и второй половин беременности (нефропатия - 16.7%, анемия - 11.9%, гестоз -7.14%, угроза прерывания - 7.14%, инфекции - 4.76%). Это обстоятельство в сочетании с патологическим течением родов в 62% случаев приводило к разнообразию патологии центральной нервной системы у детей третьей группы: эписиндром - 19%, пирамидная недостаточность -11.9%, миатония -11.9%, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость - 9.5%, спастический тетрапарез - 2.4%, задержка психо-речевого развития - 2.4%, астенический синдром -2.4%.

У половины детей была тимомегалия, анемия, преобладала пищевая форма аллергии. Течение заболевания было преимущественно среднетяже-лым, с затяжным течением катарального синдрома, субфебрильной температурой. Выслушивались преимущественно сухие хрипы в легких. Наблюдалось большое количество вирусно - бактериальных осложнений.

В иммунной системе выявлена незрелость циркулирующих Т-лимфоцитов (снижение уровня Е-РОК, СОЗ+ клеток). Особенностью детей третьей группы были положительные корреляционные связи СБ8+ клеток с СОЗ+, СБ4+ лимфоцитам 11 и отрицательные - с Е-РОК. Низкая зрелость супрессоров проявлялась гипергаммаглобулинемией основных трех классов иммуноглобулинов. Эндокринная система характеризовалась значительной активацией центрального звена эндокринной регуляции на фоне низких значений периферических параметров.

На рисунке 4 схематически представлен механизм формирования иммунной недостаточности у детей третьей группы. Действие множества неблагоприятных факторов перинатального периода на фоне наследственной недостаточности стресс-реализующих механизмов приводит к общей незрелости иммунной и эндокринной системы. Наблюдается снижение функции надпочечников, щитовидной железы, низкая зрелость Т-клеток и тимомегалия.

РЕБЕНОК

РОДИТЕЛИ

ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ У ДЕТЕЙ ДО ГОДА (77%)

АЛЛЕРГИЯ 64%

ТИМОМЕГАЛИЯ 57%

ТЗ 4 Т4* •28,5% -в.3%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ (1 ПОЛОВИНА) 47,6%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ (2 ПОЛОВИНА) 47,6%

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РОДОВ 62%

^ +17,8% '

КОРТИЗОПI -28,0% *

+ 44,5%

+86,8%

ш

+103,9%

1дА 1дМ

В комплексную схему лечения детей третьей группы был включен тактивин. Наблюдалось уменьшение длительности катаральных явлений (гиперемия зева, кашель, выслушивание сухих хрипов в легких).

Препарат повышал степень зрелости Т-звена и усиливал супрессор-ную активность Т-лимфоцитов, что сопровождалось нормализацией уровня иммуноглобулинов. ?

Тактивин снизил уровень кортизола при росте АКГГГ и не повлиял на тиреоидную систему. Через полгода после лечения наблюдалась нормализация уровня гормонов гипоталамо-надпочечниковой системы. Низкий уровень гормонов щитовидной железы сохранялся длительное время.

Через год после курса такгивина, наряду с признаками зрелости Т-лимфоцитов, появилась корреляционная связь между СБ8+ и СВ4+ клетками, существовавшая до проведения иммунокоррекции. Низкая степень дифференцированности Т-супрессоров проявлялась в восстановлении положительных корреляционных связей между всеми классами иммуноглобулинов. Однократные повторные курсы иммунокоррекции проведены в 11,9% случаев, двукратные - в 7.1 %.

Клиническое наблюдение за детьми выявило у 23.8% наличие признаков недостаточности желез внутренней секреции и сравнительно небольшое количество случаев формирования аллергических заболеваний (14.3%). Эффективность включения такгивина в комплексную схему лечения детей третьей группы на протяжении пяти лет, оцениваемая по прекращению ре-цидивирования респираторной вирусной инфекции, составила 95%.

Таким образом, разработанный дифференцированный подход к использованию Т-клеточных иммунокорректоров в комплексной терапии осложненных форм респираторной вирусной инфекции у детей раннего возраста, основанный на сопоставлении характера регуляторных нарушений со свойствами отдельных препаратов тимуса, позволяет индивидуально подходить к иммунокоррекции, что ускоряет выздоровление и профилактирует появление новых эпизодов инфекции.

ВЫВОДЫ

1. У детей раннего возраста с осложнённым течением респираторной вирусной инфекции в периоде разгара заболевания наблюдается умеренная супрессия клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета, сочетающиеся с повышением поглотительной способности нейтрофилов и увеличением количества ЦИК. Эндокринная регуляция характеризуется активацией центрального звена и уменьшением в крови количества гормонов периферических желез.

2. Сопоставление клинических и иммунологических данных у больных с осложнённым течением респираторной вирусной инфекции позволяет выделить три группы детей, различающихся по состоянию субпопуляций Т-лимфоцитов, и на этой основе дифференцированно подойти к включению иммуномодуляторов в комплексную схему лечения.

3. У детей первой группы отмечалась высокая частота инфекций в сочетании со снижением количества СБЗ+, СВ4+ лимфоцитов и низким уровнем ^ А, что явилось показанием для использования тималина. У детей первого года жизни в генезе гипогаммаглобулинемии ведущую роль играет увеличение количества С08+ лимфоцитов на фоне уменьшения количества кортизола. У детей старше года количество СБ4+ клеток уменьшено на фоне снижения уровня гормонов щитовидной железы.

4. У детей второй группы на фоне высокой частоты аллергии, патологии кишечника и центральной нервной системы, отмечалась выраженная интоксикция, значительные изменения в легких, ацетонурия. Уменьшение количества СБЗ+, СБ4+ лимфоцитов, увеличение количества СБ8+ клеток и иммуноглобулинов всех классов, особенно, % А на фоне снижения уровня кортизола и ТЗ явилось показанием для использования тимогена.

5. У детей третьей группы были выявлены длительный катаральный период, тимомегалия, пищевая аллергия, уменьшение количества СБЗ+ лимфоцитов, увеличение количества основных трех классов иммуноглобулинов в сочетании со снижением уровня гормонов щитовидной железы, кортизола на фоне высокого уровня тройных гормонов гипофиза, что явилось показанием для использования тактивина.

6. Выявлена избирательность воздействия препаратов тимуса на субпопуляции Т-клеток, регуляторные звенья и отдельные клинические симто-мокомплексы. Длительность сохранения корригирующего воздействия Т-клеточных иммунокорректоровлелревышаег.одного года. ...._.

7. Различия субйопуляционного состава Т-лимфоцитов у детей раннего возраста, перенесших осложненную респираторную вирусную инфекцию, сохраняются в течение пяти лет. Эффективность дифференцированного подхода к использованию Т- клеточных иммунокорректоров, оцениваемая по прекращению рецидивирования респираторной вирусной инфекции, составила 95.2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные клинические и лабораторные показания для дифференцированного включения Т- клеточных' иммунокорректоров в комплексную'схему лечения детей раннего возраста с осложненным течением респираторной вирусной инфекции могут быть использованы лечебно -профилактическими учреждениями, оказывающими врачебную помощь детям и оснащенными иммунологическими лабораториями.

2. При выборе Т - клеточного иммунокорректора следует учитывать всю совокупность клинико-лабораторных данных и опираться на параметры, позволяющие оценить состояние субпопуляций Т-лимфоцитов: соотношение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, уровень основных классов иммуноглобулинов, а также количество и соотношение СВ4+ и С08+ клеток.

3. С целью снижения частоты повторных респираторных вирусных инфекций и предупреждения возникновения хронической патологии у детей

раннего возраста при формировании групп риска следует опираться на кли-нико-лабораторную оценку состояния субпопуляций Т-лимфоцитов.

4. Лабораторное обследование детей раннего возраста для оценки состояния субпопуляций Т-клеток и звеньев эндокринной регуляции следует проводить не реже двух раз в год.

5. Длительность индивидуального диспансерного наблюдения за детьми с иммунной недостаточностью должна быть не менее пяти лет. Основой для снятия с учета является стабилизация иммунного статуса в течение года.

6. С целью профилактики иммунной недостаточности у детей раннего возраста рекомендуется проведение санитарной просветительной работы среда женщин детородного возраста, направленной на обеспечение планового характера беременности и максимальную длительность естественного вскармливания.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Дифференцированный подход к применению иммуномодуляторов у детей с иммунологической недостаточностью (Зотова В. В., Кузнецов С.М.). - //В сб. Тезисы докладов 1 конгресса иммунологов Эстонии. - Тарту, 1989, -С. 28.

2. Нарушение иммунного гомеостаза у детей с затяжным течением вирусной инфекции и его коррекция (Высоковская JI. П., Зотова В. В., Кузнецов С.М.). -//В сб. Взаимодействие нервной и иммунной систем. - Л., 1990, -С. 46.

3. Иммунореабилитация у детей с затяжным течением респираторной вирусной инфекции (Высоковская Л. П., Зотова В. В.). - //В сб. Реабилитация иммунной системы. Тезисы Б Международного симпозиума. - Цхалту-бо, 1990, - С. 145.

4. Сравнительная оценка рентгенологического и иммунологического методов диагностики тимомегалии (Любимова В. Г., Зотова В. В., Тарасова Е. И.).- //В сб. научных трудов юбилейной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. А. И. Домбровского. - Ростов-на-Дону, 1991. -С. 23-25. " """ - - -

5. Дифференцированный подход к использованию Т-клеточных имму-нокорректоров у детей раннего возраста с осложненным течением респираторной вирусной инфекции (РВИ). (Высоковская Л. П., Зотова В. В., Богаче-ва Л. А., Лемещук Н. Ф.). - // В сб. Пептидные биорегуляторы-цитомедины. -С.П.6., 1992. - С. 92-93.

6. Иммунная и эндокринная системы у больных с осложненным течением ОРВИ при лечении тималином (Высоковская Л. П., Богачева Л. А., Екатериновская И. В.). - // В сб. Пептидные биорегуляторы-цитомедины. -С.П.6., 1992. -С.28-29.

7. Differentiated immunological reablement in young children with complicated course of respiratory viral infection (Vyssokovskaya L. P.).- //Abstr.

I Int. Cong. Innurehab. - Dagomys. -1994. - Number 1.- p. 214.

8. Препараты тимуса в иммунореабилитации детей раннего возраста с рецидивирующим течением бронхита (Высоковская JI. П., Зотова В. В.). -//Intern. Journal on Imunorehabilitation. - Dagomys. - July, 1995. - Number 1. -p.94. .

' 9. Коррекция иммунной недостаточности и эндокринной дисфункции у детей раннего возраста с рецидивирующим течение,« обструктивного бронхита (Высоковская JI. П., Безручко Н. Ф., Шмакина Т. М., Майданни-кова И. Ю.). - //В сб. Резюме 5-го национального конгресса по болезням органов дыхания. -14-17 марта . - М., 1995. - №328.

10. Neurohumoral regulation of functional activity of T-lymphocytes in young children with complicated course of respiratory viral infection (Зотова В. В., Безручко Н. Ф., Шмакина Т. М., Майданникова И. Ю., Сысоева Е.И.).-//Abst. Int. Cong. Neuroimmun. Interact. - S.P.b. - 1995. - p. 35.

11. Состояние звеньев иммунной и гуморальной регуляции у детей раннего возраста с респираторной вирусной инфекцией. (Зотова В.В., Безручко Н.Ф., Шмакина Т., М., Бондарева М.П., Сысоева E.H., Майданникова И.Ю.).- //В сб. Тезисы докладов 1 научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. - Ростов - на- Дону, 1996. - С. 70-71.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон.

Е-РОК - Т-лимфоциты, образующие розетки с эритроцитами барана.

Ем-РОК - B-лимфоциты, образующие розетки с эритроцитами мыши.

ИРИ - иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.

ОБ - обструктивный бронхит.

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция.

ПБ - простой бронхит.

I ll - тиреотропный гормон.

ТЗ - трийодтиронин.

Т4 - тироксин.

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов.

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.

CD - мембранные маркеры лимфоцитов

Ig - иммуноглобулины.