Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированные подходы к ведению беременности у женщин после программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, осложненной кровотечением в I триместре

На правах рукописи

Хашиша Мохамед Бенхеди

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНА, ОСЛОЖНЕННОЙ КРОВОТЕЧЕНИЕМ ВI ТРИМЕСТРЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003068285

Работа выполнена на кафедре акушерства гинекологии и перинатологии ФППОП ГОУ ВПО Московская медицинская а кадемия им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

В.И.Кулаков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «___»__

О.В. Макаров В. О. Смольникова

2007 года.

заседании диссертационного совета К.208.125.01 при ФГУ' акушерства и гинекологии и перинатологии Росмедтехноло По адресу: 117997, Москва, ул. Акад. Опарина д.4.

Нг

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ акушерства и гинекологии и перинатологии Росмедтехноло

Автореферат разослан «_»

2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

часов на

Научный центр

гии.

1учныи центр Гий."

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности до настоящего времени остается наиболее актуальной. До 80% всех прерываний беременностей, в том числе и после ЭКО и ПЭ, происходит в I триместре. Одним из осложнений I триместра является угроза прерывания беременности, сопровождающаяся кровотечениями (Лысая Т.Н., Назаренко Т.А., 2002; Goldman J.А., 1988; Roman Е., et al., 2000).

По данным литературы, от 30% до 75% индуцированных беременностей протекает с угрозой прерывания, а частота невынашивания беременности колеблется от 15% до 45% (Сидельникова В.М. и соавт., 2004; Govaerts I., 1998; Simon С., 1999; Winter Е., 2002). Это может быть связано с синдромом гиперстимуляции яичников и многоплодием, сопровождающимися высокими, нефизиологичными уровнями половых гормонов, вследствие функционирования нескольких жёлтых тел и нарушениями соотношения между эндогенными гормонами, поддерживающими беременность (Segal S., et al., 1992; Fady I., et al., 1999).

По данным М.Б. Стрельченко (2002.) кровотечения, как осложнение I триместра беременности у женщин после ЭКО и ПЭ, в 43% случаев связаны с отслойкой хориона и образованием ретрохориальной гематомы. При этом происходит компенсаторное нарастание гиперкоагуляции, направленной на обеспечение достаточного гемостаза. Однако, использование массивной гормонотерапии у женщин после ЭКО и ПЭ для стимуляции фолликуло-оогенеза, а в дальнейшем - для поддержки функции желтого тела, может вызывать нарушение защитно-приспособительных механизмов гемостаза и обусловливать тромбофилические изменения и, как следствие этих нарушений, отслойку хориона и образование ретрохориальных гематом, что ставит под сомнение целесообразность назначения высоких доз гормональной терапии (Тютюнник B.JI. и соавт., 1997; Pezeshki К., 2000; Schenker J.G., 1997).

В связи с развитием программы ЭКО и ПЭ, связанной с проведением

стимуляции суперовуляции и развитием множества фолликулов, увеличилось количество многоплодных беременностей. Частота многоглодия достигает 23% (Корсак B.C., 1999) и зависит от количества переносимых эмбрионов. Многолетний опыт использования эхографии в опенке характера естественной и стимулированной многоплодной беременности показал, что в ряде случаев происходит спонтанная редукция одного или нескольких эмбрионов в сроке беременности 8-10 нед. Это способствовало разработке

эмбрионов после икающим после ции эмбриона и, й.

методики искусственной редукции избыточного количества 9-10 нед беременности. К ранним осложнениям, вознг редукции, относится образование гематомы в месте резор(н как следствие, возникновение кровотечения из половых путе£

В связи с этим, представляется важным изучить причины и патогенетические механизмы возникновения кровотечении в I триместре беременности у женщин после ЭКО и ПЭ для выбора оптимальной терапии с учетом разных причин кровотечения.

Вышеизложенное позволило сформулировать цекь настоящего исследования: разработка дифференцированного подхода к лечению женщин с угрозой прерывания и кровотечением в I триместэе беременности, наступившей в результате ЭКО и ПЭ. Задачи исследования:

1. Провести анализ соматической и гинекологической репродуктивной функции женщин, поступивших в клинику с угрозой прерывания беременности, наступившей в результате ЭКО и ПЭ.

2. Изучить особенности индивидуальных колебаний уровней гормонов (прогестерон, эстрадиол, Р-ХГ) у пациенток с кровотечением в I триместре беременности, наступившей после ЭКО и Г1Э.

3. Изучить особенности системы гемостаза у беременн ых после ЭКО и ПЭ, течение беременности которых осложнилось угрэзой прерывания и кровотечением.

заболеваемости,

4. Произвести анализ результатов ультразвукового исследования для оценки причины кровотечения, особенностей формирования плаценты, параметров эмбриона.

5. Разработать дифференцированные подходы к лечению угрозы прерывания беременности у женщин с различными патогенетическими механизмами кровотечений в I триместре после ЭКО и ПЭ (краевая отслойка хориона и ретрохориальная гематома, редукция эмбрионов). Научная новизна.

Проведено исследование уровней гормонов в плазме крови в I триместре у беременных после ЭКО и ПЭ, осложненной угрозой прерывания без кровотечения и с кровотечением.

Изучены параметры системы гемостаза у беременных после ЭКО и ПЭ и сопоставлены с данными уровней гормонов в крови ф-ХГ, Е2 и Р4) в динамике I триместра.

Выявлены особенности системы гемостаза, уровни гормонов (Р-ХГ, Е2 и Р4) сопоставлены с данными УЗИ, определяющими причину кровотечения: отслойка хориона, предлежание хориона и наличие гематомы после редукции эмбриона при многоплодных беременностях.

Разработаны принципы дифференцированной терапии для сохранения беременности после ЭКО в I триместре с учетом причин кровотечения. Практическая значимость.

Установлена необходимость исследования гормонального статуса (Р-ХГ, Е2 и Р4), системы гемостаза и УЗИ у беременных после ЭКО и ПЭ при угрозе прерывания и кровотечениях в I триместре.

На основании полученных данных разработан алгоритм обследования и ведения женщин с угрозой прерывания и кровотечениями различного генеза в I триместре беременности, наступившей после ЭКО и ПЭ, в зависимости от причин кровотечения, и разработана индивидуальная тактика гормональной терапии с постепенным снижением уровня гормональной поддержки.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Причиной кровотечения в I триместре беременности у одноплодной беременностью и у 50% женщин с беременностью явилась отслойка хориона и ретрохориальной гематомы. Предлежание ветвистого

80% женщин с мношплодной формирование хориона имело

место у 22,7% женщин с одноплодной и у 16,7% женщин с многоплодной беременностью. У 33,3% женщин с многоплодной беременностью появление кровотечения обусловлено редукцией одного или нескольких эмбрионов.

2. При беременности, наступившей после программь ЭКО и ПЭ, протекающей с угрозой прерывания, в 5-6 недель отмечается статистически достоверно низкий уровень р-ХГ, по сравнению со спонтанной беременностью; показатели прогестерона и эстрадиола достоверно превышают уровни этих гормонов при физиологической беременности и при беременности у пациенток с привычным невынашиванием. В динамике течения беременности повышение уровней гормонов происходит ступенеобразно, а не прогрессивно, как это наблюдается в норме. Соотношение Е2/Р4 у женщин после ЭКО и ПЭ намного ниже, чем при физиологической беременности, что свидетельствует о дисбалансе гормональной продукции и требует пересмотра доз и длительности гормональной поддержки беременности после ЭКО и ПЭ.

3. Нарушения системы гемостаза с формированием хронического ДВС -синдрома наблюдается при всех причинах кровотечения, но более тяжело при отслойке хориона. При беременности, наступившей после программы ЭКО и ПЭ, и осложнившейся угрозой прерывания без кровотечения, выявлены тромбофилические нарушения в системе гемостаза с развитием хронического ДВС-синдром 1, что требует применения антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.

4. Усиление гормональной терапии не оправдано. Принципы

дифференцированного подхода зависят от причины кровотечения и от характера гемостазиологических нарушений. При отслойке хориона проводится гемостатическая терапия, при организации гематомы -системная энзимотерапия, для коррекции тромбофилических нарушений применяется антикоагулянтная и антиагрегантная терапия; при предлежании хориона - гемостатическая терапия; а при редукции эмбриона целесообразно назначение системной энзимотерапии; При стабилизации состояния и уменьшения угрозы прерывания постепенно уменьшается гормональная терапия, вплоть до ее прекращения. Реализация полученных результатов.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в отделении терапии и профилактики невынашивания беременности при обследовании и лечении женщин с беременностью после ЭКО и ПЭ, осложненной кровотечением в I триместре.

Результаты работы легли в основу журнальных статей и тезисов, один из которых опубликован в сборнике тезисов победителей конкурса научных работ молодых ученых VIII Российского форума «Мать и дитя» (Москва, 2006). Материалы диссертации использованы в докладах на семинарах "Актуальные проблемы невынашивания беременности" (Москва, 2006), и в докладах на XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2006).

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-методической конференции кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета послевузовского профессионального образования педиатров московской медицинской академии им. И.М.Сеченова и отделения терапии и профилактики невынашивания беременности ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий и на заседании Апробационной комиссии ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий 02.02.2007 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов рекомендаций, изложена на 123 страницах машинописного список литературы), работа иллюстрирована 29 таблицами, 5 рисунками. Библиографический указатель включает 141 ист 47 отечественных и 94 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами нами было Обследовано 116

i, практических гекста (включая диаграммами, 6 эчников, из них

женщин с угрозой прерывания в I триместре. Все пациентки на 3 группы. В I группу вошли 42 женщины с одноплодной

из которых 22 после ЭКО и ПЭ с кровотечением (1-а под руппа) и 20 с

угрозой прерывания беременности, но без кровотечения (1-группу составили 36 женщин с многоплодной беременность ПЭ, среди которых 18 с кровотечением (П-а подгруппа)

прерывания без кровотечения (И-б подгруппа). Сравнительную группу составили 38 женщин с привычным невынашиванием со спонтанно наступившей беременностью, осложненной кровотечением.

Клинические методы исследования включали: сбор и анализ анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическо; бимануальное исследование. Все пациентки были обследованы с помощью следующих лабораторно-инструментальных методов:

• Молекулярно-биологические методы исследован^ полимеразной цепной реакции (ПЦР) в слизи цервикального канала определяли: вирус простого герпеса, cytomegalovirus, Ureaplasma urealiticum, micoplasma hominis, Chlamidia trachomatis.

• Общие анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, определение сывороточных концентраций гормонов (17-01 и ДГА-S).

Для определения тактики ведения беременности, осложненной угрозой

были разделены беременностью,

5 подгруппа). II ю после ЭКО и и 18 с угрозой

я. Методом

прерывания и кровотечением, мы включили в алгоритм обследования исследования системы гемостаза, уровней гормонов (ß-ХГ, Е2 и Р4) и УЗИ. - Исследование системы гемостаза

Были изучены параметры гемостазиограммы: концентрация фибриногена, АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбоэластограмма, AT-III, агрегация тромбоцитов при использовании в качестве стимуляторов АДФ, РКМФ и Д-димер. У всех исследуемых методом венепункции получали кровь натощак в 5-6, 7-8, 9-10, 11-12 недель беременности. В качестве контроля использованы нормативы гемостаза при физиологически протекающей беременности, разработанные лабораторией клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий.

Исследование функциональной активности тромбоцитов. Исследование агрегации тромбоцитов проводили на приборе агрегометре «Chonolog» по методу Born с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при смешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра.

Методы оценки внутрисосудистого тромбообразования. Определение Д-димеров с помощью латекс - теста Dimertest (Agen, Australia). Д-димеры характеризуют перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови. Это наиболее специфический тест диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза. Исследование плазменного звена системы гемостаза.

• Определение активированного времени рекальцификации (АВР), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта с каолином (в норме составляет 60 -70 сек).

• Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта (FXII и FXI) с каолином и

стандартного содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин).

• Оценка показателей гемостаза на тромбоэластог мфе «Hellige» (Германия): - хронометрическая и структурная коагуля дия (r+k, та), и расчет индекса тромбодинамического потенциала (ИГЛ в условных единицах).

Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ).

Проводилось с помощью протаминсульфатного теста по S.Niewarowski,

V.Gurevich и этанолового теста HJ.Godal, U.Abilgaard. Нал1чие мономеров

фибрина свидетельствует о циркуляции активного тромбина в

крови.

Исследование спектра антифосфолипидных антител, определение волчаночного антикоагулянта, антител к хроническому гонадотропину, к прогестерону.

- Гормональные исследования

У всех беременных с угрозой прерывания в сроке 5-6, 7-8, 9-10, 11-12 недель производился забор крови методом венепункции дхя определения сывороточных концентраций гормонов: (3-ХГ, прогестерона (Р4), эстрадиола (Е2). Исследование проводилось радиоиммунологическим методом. В качестве контроля использовались нормативы концентрац та гормонов в плазме периферической крови матери при физиологически протекающей беременности, разработанные лабораторией клинической : «докринологии ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий.

- Ультразвуковое исследование органов малого таза Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате «Sonoline Sienna»

(Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале [В -mode) или с помощью аппарата фирмы "Combizon 320.5" (Австрия) с ^пользованием влагалищного датчика частотой 7.5 Мгц или аппарата Bruel.fcKjar" (Дания). Анализировали следующие параметры: размеры матки; тонус матки; количество эмбрионов; фетометрические данные: диаметр плодного яйца, КТР; хорион: локализация, толщина, форма, диагностика отслойки хориона;

наличие гематом (локализация, размеры и стадии формирования); желточный мешок с или без патологий; толщина воротникового пространства; размеры и структура яичников; редукцию эмбрионов.

Клиническая часть работы выполнена в отделении профилактики и терапии невынашивания беременности ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий (руководитель - профессор В.М.Сидельникова).

Лабораторные методы исследования осуществлялись в следующих подразделениях ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий: лаборатория клинической иммунологии (руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих); лаборатория микробиологии (руководитель - профессор А.С.Анкирская); лаборатория эндокринологии (руководитель - профессор Н.Д.Фанченко); отделение функциональной диагностики (руководитель -профессор В.Н.Демидов).

Статистическая обработка полученных результатов производилась методом вариационной статистики и корреляционного анализа на персональном компьютере Pentium. Вероятность возможной ошибки каждого показателя (среднее арифметическое М, среднеквадратическое отклонение а, ошибка средней т, коэффициент корреляции) вычисляли по статистическому критерию Student. Сравнение признаков в группе производилось по разности параметров и оценки достоверности этой разности. Различия между статистическими величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с поставленными задачами нами был проведен анализ анамнестических данных, результатов клинических и лабораторных исследований у 116 женщин из которых у 78 беременность наступила после ЭКО и ПЭ (I и II группы), и у 38 женщин с самопроизвольно наступившей беременностью, страдающих привычным невынашиванием (III сравнительная группа).

Средний возраст пациенток составил в I группе 33,4±5,5 лет, во II

группе 32,1±4,7, в III группе среднем 29,8±5 лет, 37% ¡обследованных беременных были старше 30 лет.

При анализе репродуктивного анамнеза женщин I и Й группы было выявлено, что наиболее частой причиной бесплодия является трубно-перитониальный фактор - 38,1% в I группе и 41,6% во II группе. У 14,3% женщин I группы и у 19,4% во II группе выявлен синдром поликистозных яичников. Наружный эндометриоз и аденомиоз был установлен у 26,2% женщин в I группе и у 22,2% во II группе. Ановуляция выявлена у 21,4% женщин в I группе и у 13,9% во II группе. У 2,4% женщин I группы и у 2,7% II группы причина бесплодия не установлена. Мужской фа;стор бесплодия выявлен у 23,8% мужей женщин в I группе и у 22,2% во II группе.

Первичное бесплодие выявлено у 37,5% женщин в I грутае и у 47% во II группе, вторичное бесплодие в I группе у 52,5% женщин, во II группе у 50% женщин.

Длительность бесплодия колебалась от 3 до 17 лет. В I группе у 15% женщин беременность наступила с первой попытки ЭКО, у с стальных было предпринято от 2 до 8 попыток, у 7,5% пациенток беременно :ть наступила в результате ИКСИ. Во II группе у 23,5% женщин беременность наступила с первой попытки ЭКО, у остальных - было предпринято от 2 до 7 попыток ЭКО, у 17,6% женщин беременность наступила в результате ИКСИ.

В обеих группах наиболее часто проводилась стимуляция суперовуляции по длинному протоколу (препаратами «Гонг л Ф», Сероно, Швейцария с предварительным подавлением гонадотропной функции гипофиза «Диферелином»),

Количество полученных ооцитов у женщин в 1 группе составило в среднем 7,4±3,9 во II группе - 9,7±5,3. Количество переносимых эмбрионов в полость матки в I группе было от 2 до 3-х (в среднем 2,3±0,7^, во II группе -от 2 до 4-х, (в среднем 3±0,7).

Синдром гиперстимуляции яичников был у 8 (6,9%) ж« нщин, из них у 6 (5,8%) была легкая степень и лишь у 2 (1,7%) средняя степей ь тяжести.

В результате программы ЭКО многоплодные беременности были у 36 женщин, из них у 23 - двойни, у 12 - тройни и у 1 женщины - четверня. Редукция эмбрионов была у 9 беременных, из них у 5 женщин - наступила самопроизвольная редукция и у 4 женщин - индуцированная редукция.

При анализе репродуктивной функции выявлено что, в среднем на 1 пациентку с вторичным бесплодием I и II группы приходилась по 1,1 беременности, в III группе - 2,7. Прерывание беременности в анамнезе происходило в основном в сроке беременности 5-7 недель (10,9%, 17,1% и 23,1% соответственно).

При анализе аутоиммунных параметров антитела к ХГЧ обнаружены в 26,3% случаев в III группе, в I и II группах этот показатель был ниже и составил 14,3% и 22,2% соответственно. Волчаночный антикоагулянт был выявлен у 16,4% всех обследованных беременных.

1. Результаты УЗИ.

Наиболее частыми причинами кровянистых выделений в I триместре являются: предлежание хориона, отслойка хориона и образование ретрохориальной гематомы. Как правило, отслойка хориона связана: с хроническим эндометритом, неполноценной лютеиновой фазой, низким содержанием прогестерона и высоким уровнем аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (Сидельникова В.М., 2004; Hill J.A., 2000).

По результатам УЗИ выявлены причины кровотечений (табл.1): Как видно из представленных данных предлежание ветвистого хориона: в 1-а подгруппе было у 22,7% женщин, во II -а подгруппе у 16,7% и в III группе -у 18,4% беременных. Отслойка хориона и формирование ретрохориальной гематомы отмечалось в 1-а подгруппе у 77,3% беременных, во П-а подгруппе у 50% и в III группе у 81,6% беременных. Кровотечение вследствие редукции эмбрионов во Н-а подгруппе было в 33,3% случаев, из них у половины была самопроизвольная редукция эмбрионов и у половины -индуцированная. Вследствие редукции в месте гибели эмбриона образуется

13

гематома и появляются, как правило, кровянистые выделения из половых путей. При угрозе прерывания, но без кровотечения не £>ыло выявлено предлежания или отслойки хориона.

Таблица 1

Причины кровотечения у наблюдаемых женшин

Причины кровотечения I - а (п=22) II-a(n=18) [II группа (п=38)

Абс. число % Абс. число % 1 ч l6c. 1СЛО %

Предлежание ветвистого хориона 5 22,7 3 16,7 7 18,4

Отслойка хориона и ретрохориальная гематома 17 77,3* 9 50,0 31 81,6*

Редукция эмбрионов самопроизвольная - - 3 16,7 - -

индуцированная - - 3 16,7 - -

* р<0,05 по сравнению с Н-а подгруппой.

У всех наблюдаемых по данным УЗИ был повышей тонус матки, желточный мешок и толщина воротникового пространства в норме. У беременных после ЭКО чаще обнаруживалась гипоплазия хориона.

2. Результаты гормональных исследований. В исследовании гормонального статуса при сроке гестации 5-6 недель отмечен статистически достоверно (р<0,01) низкий уровень (3-ХГ у женщин после ЭКО с осложненным и не осложненным кровотечением течением беременности, он практически в 2 раза меньше, чем у женщин с физиологической беременностью и меньше, чем у женщин с привычным невынашиванием и спонтанной беременностью. В I-a подгруппе уровень 19869±7180 ME/JI, в III группе составил 40023±15503 МЕ/Л подгруппе 25437±7600 МЕ/Л (р<0,01). Низкий уровень Р-ХГ у беременных после ЭКО и ПЭ в I и во II группе в сроке 5-6 недель в результате проведенной терапии стал постепенно повышаться, и в 9 показатели были практически такими же как при ф беременности (рис.1).

Р-ХГ составил (р<0,001), в 1-6

-10 недель его изиологической

МЕ/Л

5-6 недел]. 7-К педель О I!-12 ¡ и."^.:I

■ одногшоднаи беременность после ЭКО и [ !Э с кровянистыми выделениями Ш одноплодная беременность после ЭКО и ПЭ без кровянистых выделений □ спонтанная беременность с кровянистыми выделениями О физиологическая беременность

Рис.1. Динамика концентрации Р-ХГ при одноплодной беременности в I триместре {*р<0,001,**р<0,01).

При анализе результатов уровня р-ХГ при многоплодной беременности обнаружено, что в сроке гестации 5-6 недель значительною различия между подгруппами нет. В сроках гестации 7-8, 9-10, 11-12 недель при многоплодной беременности после программы ЭКО уровень [3-ХГ" в 2 раза больше чем при одноплодной беременности. Снижение уровня [3-ХГ во всех группах начинается при сроке гестации 11-12 недель (табл.2).

Таблица 2

Уровень р-ХГ при многоплодной беременности

срок р-ХГ (ME/J1)

беременности II гр] I'll па

(недели) П-а подгруппа П-б подгруппа

5-6 недель 27476ШОО* 20347±7832

7-8 недель 17395{±37987 233069±45609*

9-10 недель 2428051=45609 314270±50987*

! )-12 недель 183552±34564 272365±45320*

* р<0,05

Анализ уровня эстрадиола показал, что при одноплодной беременности в 5-6 недель у женщин после программы ЭКО с осложненным и неосложненным кровотечением течением беременности уровень Е2 в 2,5 раза выше, чем у женщин с физиологической беременностью и в 3-3,5 рала выше, чем у женщин 111 группы (табл.3). Уровень В2 у беременных с привычным невынашиванием ниже чем уровень при физиологи ческой беременности, но

под влияниям проводимой терапии он возрос и в сроке 9-10 нёдель превышал уровень, характерный для физиологической беременности. У беременных после ЭКО концентрация эстрадиола колеблется и имеет ступенчатый характер, в отличие от пациенток с привычным невынашиванием, у которых он растет прогрессивно.

Уровень Б2 в сыворотке крови при одноплодиой бс

Таблица 3 ременности

срок беременности (недели) Эстрадиол (пмоль/л)

Irpj гппа III группа ш фи! рмативы при шологической еременности

I-a подгруппа I-б подгруппа

5-6 недель 8889,5±2775* 11б0б±354б** 2850±1724 4700±700

7-8 недель 10898±3891* 12317±5430* 4681,1*1456 5700±700

9-10 недель 9710,7±5322 11024±4053 7653,8±2838,1 7300±1200

11-12 недель 14228±7147,2 14961±4234 11808±4234 9900±1500

* р<0,01 по отношению к III группе ** р<0,001 по отношению к 111 группе Уровни Е2 при многоплодной беременности представлены в таблице 4.

Уровень Е2 в сыворотке крови при многоплодной

срок беременности (недели) Эстрадиол II rpi (пмоль/л) rana

П-а подгруппа II-6 подгруппа

5-6 недель 11233±5782 11774±4682

7-8 недель 13080±5577,4 12768±6880,9

9-10 недель 20481±6061,6* 16212±7387

11-12 недель 16068±4230 21353±8099**

* р<0,01 ** р<0,05

При многоплодной беременности после ЭКО и ПЭ с осложненным и не осложненным кровотечением течением беременности концентрация эстрадиола колеблется и имеет ступенчатый характер и в сроке 9-10 недель в 2 раза выше, чем у женщин с одноплодной беременностью порле ЭКО и ПЭ с осложненным и не осложненным течением беременности (I-a подгруппа 9710,7±5322 пмоль/л и И-а подгруппа 20481±6061 пмоль/л; I-б подгруппа 11024±4053 пмоль/л и II-6 подгруппа 16212±7387 пмоль/л). Концентрация эстрадиола при физиологической беременности растет прогрессивно по

Таблица 4 ременности

отношению к сроку гестации.

При оценке уровня Р4 нами было выявлено (табл. 5), что у женщин после ЭКО и ПЭ с осложненным и не осложненным кровотечением течением беременности на разных сроках гестации статистически достоверно больше в 5- 6 раз, чем уровень Р4 у женщин с привычным невынашиванием. (1-а подгруппа 569,2±271,9 нмоль/л, I-б подгруппа 775,4±322,5 нмоль/л, в III группе составил 102,1±40,3 нмоль/л (р<0,001)), и в 6 раз выше, чем уровень Р4 у женщин с физиологической беременностью (при норме в 5-6 нед 63,8±5,2 нмоль/л). Уровень Р4 при привычном невынашивании выше физиологического уровня, что, по видимому, объясняется назначением гестагенных препаратов в терапии угрозы прерывания.

Таблица 5

Уровень Р4 в сыворотке крови при одноплодиой беременности

срок беременности (недели) Прогестерон (нмоль/л)

I rpj шла III группа нормативы при физиологической беременности

1-а подгруппа I-б подгруппа

5-6 недель 569,2±271,9* 775,4±322,5** 102,1±40,31 63,8±5,2

7-8 недель 770,2±308* 601,8±194" 158±41,1 70,1±5,2

9-10 недель 686,2±343,6*** 535,6±247,7*** 213Д±54,9 80,6±7,7

11-12 недель 649,9±336*** 565,8±20б,4*** 350,2±110,3 101,1±9,3

*р< 0,001 по отношению к III группе; ** р< 0,01 по отношению к III группе;

***р< 0,05 по отношению к III группе.

Уровень Р4 на разных сроках гестации при многоплодной беременности в 1,5 раза выше, чем при одноплодной (табл. 6), при этом концентрация прогестерона колеблется и имеет ступенчатый характер в отличие от пациенток с привычным невынашиванием, где он растет прогрессивно, по-видимому, это объясняется дисбалансом гормональных соотношений после ЭКО.

Таблица б

Уровень прогестерона в сыворотке крови при много'плодной беременности

срок беременности (недели) Прогестерон (нмоль/л) II группа

11-а подгруппа II-6 подгруппа

5-6 недель 845,1±386,3 784,6± 140,6

7-8 недель 826,6±398,2 1024,6±327,5*

9-10 недель 1054±379,5 1002,6±492,5

11-12 недель 799,4±442,9 699,7±355,4

*р<0,05

Таким образом, показатели прогестерона и эстрадис уровни этих гормонов при физиологической беременности и j привычным невынашиванием. Соотношение Е2/Р4 у женщи ПЭ намного ниже, чем при физиологической береАн свидетельствует о дисбалансе гормональной продукции и треб; доз и длительности гормональной поддержки беременности

У беременных после ЭКО наблюдается повышение ко: эстрадиола, так и прогестерона. В результате исследований индекс Е2/Р4<1,5 у беременных после ЭКО с кровянистыми без кровянистых выделений меньше чем у беременных беременностью с кровянистыми выделениями и намного физиологической беременности.

По данным литературы (Назаренко Т.А.,1998) назначение гестагеных препаратов при коэффициенте соо' больше 1,5 а при коэффициенте Е2/Р4 меньше 1,5 назначен* требуется.

3. Результаты гемостазиологических исследований,

При анализе параметров гемостазиограммы на pa3Ji: гестации 5-6, 7-8,9-10 и 11-12 нед у беременных после ЭКО с выделениями и без кровянистых выделений выявлено, что: • У большинства беременных после ЭКО отмечены Tpi нарушения, как результат высокого уровня гормонов.

ла превышают беременных с i после ЭКО и енности, что ует пересмотра

еле ЭКО и ПЭ. щентрации как выявлено, что выделениями и со спонтанной ниже чем при

целесообразно ошения Е2/Р4 е гестагенов не

пи

ичных сроках кровянистыми

о мбофилические

• Уровень индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) у женщин с привычным невынашиванием с; кровянистыми выделениями ниже, чем у женщин после программы ЭКО с кровянистыми выделениями, и незначительно выше, чем при физиологической беременности (рис. 2).

ИТП^.е.

5-6 зклсиь 7-3 ч-'л' ь 9-10 нслель 11-12 недель р га одношкщ1тая ñepcMCi [плеть после ЭКО и Ю с кровянистыми йьгленеиичмн

OTFEOUtrfhKí

кШ гру ПпеО многошшшщ беременность после ЭКО иПЭскроышиишминылеламими ■ беременность с кровяниегкъши аыцепсишын

□ нолшичес кал беременность

Рис.2. Показатели индекса тромбодинамического потенциала в первом триместре у беременных с кровянистыми выделениями.

Нами были обнаружены положительные и слабо положи тельные пробы РКМФ, в [-а и Н-а подгруппах на разных сроках гестации, что значительно отличается от физиологической беременности, где пробы РКМФ отрицательные. У женщин Ш-группы эти показатели достоверно ниже (р<0,05), чем у женщин после ЭКО (рис. 3).

РКМФ %

и1!!1 'II Я И^Т11 - I Г' иг ПГ1Т». И - I / I.''1 К" ■ I

Я Одногигодная беремеЕШОСЬ после ЭКО и ПЭ с кровянистыми выделениями

□ мно!оилодная беременность поспи ЭКО и ПЭ с кровянистыми выделениями

□ спонтанная беременность с кровянистыми выделениями

Рис 3. Частота активации внутрисосудистого тромбогенеза у беременных с кровянистыми выделениями в первом триместре (*р<0,05).

При оценке результатов исследования гемостаза, с учетом причин

кровотечения, у женщин с одноплодной беременностью пол)1 достоверной разнице в повышении ИТП при отслойке хориона с предлежанием хориона (табл.7), а при многоплодной имеются достоверные отличия и по сравнению с данными редукции эмбрионов (табл.8). Несмотря на проводим гиперкоагуляция остается длительное время у женщин с отеле Значительно лучшие показатели гемостаза отмечаются предлежанием хориона и при редукции эмбрионов, чем хориона, что, по-видимому, требует более тщательного контроля и более длительной терапии даже при остановке кровотечения.

Таблица 7

Показатели системы гемостаза у женщин с одноплодной беременностью с разными причинами кровянистых выделений

чены данные о а по сравнению беременности гемостаза при |ую терапию, ойкой хориона, у женщин с при отслойке

Параметры 1-а подгруппа до лечения 1-а подгр; после леч шпа :ния

отслойка хориона п=8 предлежание хориона п=5 отслойка хориона п=8 прс X цлежание ориона п=5

Фибриноген ( г/л) 4,4±0,6 3,8±0,5 4,3±0,8 !,5±0,6

ИТП (у.е.) 19,6±2,3* 13±0,6 15,6±3,3* 1 2,6±0,8

АДФ агрегация тромбоцитов 1х10"3 М(%) 71,2±5,6* 53,8±8,6 67,2±6,6* 5 3,8±8,б

РКМФ Полож. пробы п=7 п=3 п=4 п=1

Отрицат. пробы п=1 п=2 п =4 п =4

*р<0,05 по отношению к беременностям с предлежанием.

Таблица 8

Показатели системы гемостаза при многоплодной беременности с

разными причинами кровянистых выделений

Параметры Н-а подгруппа до лечения П-а подгруппа после лечен и в

отслойка хориона п=7 Редукция эмбрионов п=6 предлеж. хориона п=3 отслойка хориона п=7 редукция эмбрионов п=6 предлеж. хориона Г>=3

Фибриноген (г/л) 4,6Щ5 4,3±0,3 4,6±0,5 4,3±0,5 4,1*0,3 3,5±0,7

ИТП (у.е.) 22,2*5,1* 55,4±1,4 14,5±0,8 17,2±4,1* !4,3±1,3 13,9±0,7

АДФ агрегация тромбоцитов 1х1СГ3 М(%) 74,1 ± 11,3* 60,2 ±3,4 60,8*4,6 60,1±8,3* 56,2±3,4 52,8±4,6

РКМФ Пол. пробы в =5 п =5 п=2 11=3 п =2

Отр. пробы п =2 п=1 п=1 п=4 п =4 п =2

*р<0,05 ло отношению х беременностям с редукцией и предлежали ем

Показатели системы гемостаза у беременных с угрозой прерывания без кровянистых выделениях существенно не отличались от показателей у беременных с кровотечением. ИТП превышает нормативы у всех беременных после ЭКО. Несмотря на проводимую антикоагулянгную терапию, ИТП оставался высоким (Рис.4). При физиологической беременности уровень ИТП ниже, чем у беременных после программы ЭКО без кровянистых выделений и в течение I триместра находиться на одном уровне

1А

12 10

: 4

2 о

Ш одконлоднад беременность после ЭКО и Г!Э без кровянистых выделений г 0 мною плодная беременность после ЭКО и ПЭ без кровянистых выделений

рО.(Ь □физиологическая беременность

Рис.4. Показатели индекса тромбодинамического потенциала в первом тримссгре у беременных после ЭКО без кровянистых выделений.

Нами были обнаружены положительные и слабоположительные пробы

ИТЛ.у.в.

5-6 недель 7-8 недель 9-10 недель П-12 недель

РКМФ, являющиеся маркёром хронического ДВС синдрома, при одноплодной и многоплодной беременности после ЭКО без кровянистых выделений на разных сроках гестации, что значительно отличается от физиологической беременности, где пробы РКМФ отрицательные (Рис. 5). Выявлено, что нарушения системы гемостаза в сторону тромбофилии у женщин после ЭКО являются существенными.

1'КМФ %

5-6 недель 7-8 недель 9-1С недель Н-12 недель

Водноплодная беременность после ЭКО п ПЭ без кровянистых выделений □ многоплодная беременность после ЭКО и ПЭ без кровянисты* выделений

Рис.5. Частота активации внутри сосуд истою тромбогенеза в нервом триместре у беременных после ЭКО без кровянистых выделений.

4. Тактика ведения женщин с беременностью после ЭКО и ПЭ, осложненной кровотечением.

Все беременные соблюдали лечебно-охранительный режим. Им проводилась спазмолитическая и седативная терапия. С целью профилактики активации вирусной инфекции и снижения аутоиммунных реакций мы использовали иммуноглобулин (октагам, интраглобин, гамимун в дозе 2,55,0г.) для внутривенного введения. С целью профилактики плацентарной недостаточности и улучшения фото-плацентарного кровотока при отсутствии кровянистых выделений и организации ретрохориальной гематомы, мы применяли Л (сто вс ги н. По 5,0мл на 200мл физиологического раствора внутривенно капельно 5-10 инфузий. Беременным после ЭКО продолжали гормональную поддержку а той программе, которая предписана в протоколе

I

22

поддержки беременности после ЭКО - Утрожестан по 500-600 мг в сутки, либо Дюфастон по 40-60 мг в сутки. По мере стабилизации состояния и течения беременности гормональную поддержку постепенно уменьшали и прекращали в 12-16 недель беременности. Женщины с привычным невынашиванием со спонтанно наступившей беременностью, осложненной кровотечением получали Дюфастон по 20 мг в сутки до 16 недель беременности.

Результаты исследования показали, что усиление гормональной терапии при угрозе прерывания беременным после программы ЭКО не оправдано, так как сопровождается увеличением тромбофилических нарушений. При этом необходим дифференцированный подход, зависящий от причины кровотечения и от характера гемостазиологических нарушений. Особенно выраженные тромбофилические осложнения наблюдаются при синдроме гипрестимуляции, что большинство исследователей связывает с высоким уровнем эстрадиола (Conard J., 2007; Martinelli I., 2007) и при многоплодии (Blickstein I., et al 2007).

Тактика ведения беременности после ЭКО и ПЭ, осложненной кровотечением в первом триместре.

^ Лечебно-охранительный режим

^ Спазмолитическая и седативная терапия (Но-шпа в/м, таб)

Иммуномодулирующая терапия (1§ в/в капельно) ^ Профилактика плацентарной недостаточности (Актовегин ф/в, таб ) Гормональная терапия (Утрожестан, Дюфастон)

Дифференцированные подходы к терапии в зависимости

кровотечения

от причины

Редукция эмбрионов (самопроизвольная или индуцированная)

• Системная энзимотерапия: Вобэнзим по Здр 3 раза в день 2-3 нед

• При нарастании тромбофилических нарушений:

а)Антикоагулянтная терапия:

(Фраксипарин по 0,3 мл п/к 1-2 раза в день, Фрагмин 2500-5000ед п/к 1-2 раза в день, Клексан 0,20,4 мл п/к 1-2 раза в день).

б) Антиагреганты: (Курантил 1т 2-Зр/д и/или Тромбасс по 1таб (под контролем агрегации тромбоцитов).

Отслойка хориона

Про,

длежание хориона

Ж

• Гемостатическая терапия: (Трансамин 5,0 5% раствора в/в капельно, в/м, или в таблетках; Дицинон 2,0 в/м или таблетированно).

• При организации гематомы (по данным УЗИ) системная энзимотерапия: (Вобэнзим по 3 др 3 раза в день в течение 2-3 недель)

• При нарастании тромбофилических нарушений:

а) Антикоагулянтная терапия

б) Антиагреганты

кая (Тр 5%

емостатичес терапия: ансамин 5,0 раствора в/в

капельно, в/м,

ил*

в таблетках; Дийинон 2,0 в/м ил»

таблетированно)

5. Результаты исследований, проведенных после лечения.

После проведенной гемостатической терапии у беременных после ЭКО и ПЭ с кровянистыми выделениями наблюдалось постепенное уменьшение кровянистых выделений до их полного прекращения.

По данным УЗИ в результате проведенного лечения отмечалось уменьшение размеров ретрохориальной гематомы и отслойки хориона.

Проводимая терапия привела к постепенному повышению уровня ß-ХГ и в 9-10 недель показатели были практически такими же, как при физиологической беременности ( В 1-а подгруппе уровень ß-ХГ составил 119077±43111 ME/JI и в 1-6 подгруппе 172458±42123 ME/JI; во И-а подгруппе 242805±45609 МЕ/Л и во II-6 подгруппе 314270±50987 МЕ/Л).

Уровень Е2 у беременных несмотря на постоянное снижение гормональной нагрузки прогрессивно увеличивался и в сроке 9-10 недель, был выше уровня характерного для физиологической беременности (1-а 9710,7±5322 пмоль/л, 1-6 11024±4053 пмоль/л, И-а 20481±6061,6 пмоль/л, II-6 16212±7387 пмоль/л, III группа 7653,8±2838,1 пмоль/л при норме 7300±1200 пмоль/л).

Уровень прогестерона оставался высоким на разных сроках гестации I триместра у беременных после ЭКО и ПЭ с угрозой прерывания и кровотечениями по сравнению со спонтанной беременностью, осложненной кровотечением (в 1-а подгруппе 569,2±271,9 нмоль/л, 1-6 подгруппе 775,4±322,5 нмоль/л; И-а подгруппе 845,1±386.3нмоль/л, П-б подгруппе 784,6±140,6нмоль/л, в III группе составил 102,1±40,3 нмоль/л (р<0,001)). Уровень прогестерона при привычным невынашивании был выше физиологического уровня, это объясняется назначением гестагенных препаратов.

6. Течение и исходы беременностей.

Неразвивающаяся беременность в I триместре была у 8 женщин (6,9%) из них у 5 беременных после ЭКО (6,4% от числа беременных после ЭКО). Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) выявлена в I группе у 11

(26,2%) женщин, во II группе у 12 (31,6%) и у 5 (13,2%) женщин в III группе. Всем им было проведена хирургическая коррекция ШЩ.

При анализе осложнений настоящей беременности отмечено, что 47,4% беременных имели плацентарную недостаточность, угроза прерывания беременности была у 31%, ОПГ-гестоз наблюдали у 25,9%, анемия выявлена у 30,2%. Тяжесть этих осложнений обусловлена степенью нарушений в системе гемостаза.

Угроза преждевременных родов была у 13 женщин (31%) в I группе, во II группе у 16 (44,4%). У 57,8% женщин беременное! ь завершилась своевременными родами, у 42,2% преждевременными родами

У пациенток I и II группы родились 84 живых дет;й без пороков развития. Из них 21 двойня, 2 тройни. 32 ребенка были с нормальными массо-ростовыми показателями и 52 ребенка с признаками гипотрофии и недоношенности в связи с преждевременными родами. В III гэуппе родились 30 живых детей без пороков развития. Из них 25 с нормгльными массо-ростовыми показателями и 5 детей с признаками г-шотрофии. 13 беременностей в I и II группе и 5 беременностей в III группе продолжаются на момент завершения работы. Перинатальной смертности не было.

Таким образом, мы считаем, что беременности поспе ЭКО и ПЭ требуют более пристального внимания и индивидуального подхода, так как течение беременности чаще сопровождается различными осложнениями и растет процент преждевременных родов, что при многоплодной беременности приводит к еще большему снижению массы тела у детей.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с угрозой прерывания беременности после ЭКО и ПЭ в I триместре наиболее частым показанием к проведению ЭКО явился трубно-перитониальный фактор - у 40% исследуемых, наружный эндометриоз и аденомиоз - у 21%, мужской фактор у 23%, и менее чем в 16% случаев причиной бесплодия являлся эндокринный фактор, требовавший проведения

гормональной терапии.

2. Угроза прерывания беременности в I триместре у женщин с беременностью после ЭКО и ПЭ является мультифакгориальной патологией и чаще всего обусловлена гормональным дисбалансом в результате гиперстимуляции и развития тромбофилических нарушений.

3. Уровень Р-ХГ в сроке беременности 5-6 недель у женщин после ЭКО и ПЭ с угрозой прерывания при одноплодной и многоплодной беременности вне зависимости от наличия кровянистых выделений ниже, чем у беременных с привычным невынашиванием и физиологической беременностью.

4. Уровень эстрадиола у беременных в результате ЭКО с кровянистыми выделениями и без кровянистых выделений в 2-3 раза выше, чем у беременных с привычным невынашиванием, осложненным кровотечением и с физиологической беременностью и имеет ступенчатый характер на разных сроках гестации I триместра.

5. Уровень прогестерона у беременных после ЭКО с кровянистыми выделениями и без кровянистых выделений в 5-6 раз выше, чем у беременных с привычным невынашиванием, осложненным кровотечением и с физиологической беременностью и имеет ступенчатый характер на разных сроках гестации I триместра.

6. Уровень гормональных нарушений выше при многоплодной беременности после ЭКО, чем при одноплодной беременности.

7. Сравнительный анализ системы гемостаза у беременных с кровотечением в первом триместре показал, что наиболее выраженные тромбофилические нарушения имеют место при беременности, осложненной кровотечением в результате отслойки хориона, и требуют применения гемостатической терапии, после остановки кровотечения и организации гематом, системной энзимотерапии, и тщательного контроля гемостаза с назначением

антикоагулянтной и антиагригантнои терапии по индивидуальным показаниям. У беременных с многоплодной беременностью тромбофилические нарушения выражены в большей стелени, чем при одноплодной.

8. На основании проведенных исследований разработана тактика ведения беременных с угрозой прерывания и кровотечениями, которая позволила у 79,3% женщин после ЭКО и ПЭ завершить беременность рождением 89 живых детей без пороков развития, из них 49,4% детей были доношенными и 50,6% детей недоношенные, у 6,4% беременных произошел выкидыш.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В алгоритм обследования женщин с угрозой прерывания беременности, наступившей после ЭКО в I триместре, рекомендовано вьючить анализ уровней гормонов (Р-ХГ, эстрадиол, прогестерон), опенку системы гемостаза и УЗИ, которое позволяет определить причину кровотечения.

2. В зависимости от причин кровотечения в I триместре целесообразно проведение дифференцированной терапии:

- При отслойке хориона с образованием ретрохориальной гематомы, до организации гематомы, проводится гемостатическая терапи Дицинон), после организации гематомы (по данным УЗИ) кровотечения назначается Вобэнзим, а при нарастании трон нарушений применяется низкомолекулярный гепарин и При стабилизации состояния и уменьшения угрозы прерывания постепенно уменьшается гормональная терапия, вплоть до ее прекращения.

- При кровотечениях, обусловленных гематомой при самопроизвольной или индуцированной редукции эмбриона, показано назначение препарата Вобэнзим в течение 2-3 недель до рассасывания гематом] >1 и погибшего эмбриона.

беременности

ия (Трансамин, и прекращения 1бофилических антиагреганты.

- При кровотечении вследствие предлежания хориона назначается гемостатическая терапия.

3. На основании исследования уровней гормонов прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови и соотношения Е2/Р4 должна разрабатываться индивидуальная тактика гормональной терапии с постепенным снижением уровня гормональной поддержки.

4. С целью профилактики плацентарной недостаточности и улучшения функции плаценты у женщин с угрозой прерывания беременности показано назначение Актовегина в/в или в таблетках.

5. Критерием эффективности лечения, согласно результатам проведенного исследования, явился высокий процент сохранения и пролонгирования беременностей в I триместре у беременных после ЭКО и ПЭ он составил 93,6%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хашиша М. Особенности гормональных параметров у женщин с осложненным и не осложненным течением беременности после ЭКО и ПЭ. // Мать и дитя: Материалы VII Российского форума / М., 2005.-С.277-278.

2. Хашиша М., Гнипова В.В. Особенности гормональных соотношений в первом триместре беременности после ЭКО и ПЭ осложненной кровотечением. // Мать и дитя: Материалы VIII Российского форума / М., 2006.-С.286.

3. Хашиша М., Гнипова В.В. Оценка гемостазиологических параметров у женщин с осложненным течением беременности первого триместра после ЭКО и ПЭУ/ Мать и дитя: Материалы VIII Российского форума / М., 2006.-С.287.

4. Хашиша М. Оценка гормональных и гемостазиологических параметров у женщин с осложненным течением беременности первого триместра после ЭКО и ПЭ. // Сборник тезисов победителей конкурса

научных работ молодых ученых VIII Российского форума "Мать и дитя" / М., 2006.-С.50-54.

5. Хашиша М., Гнипова В.В. Оценка гормональных и гемостазиологических параметров у женщин с осложненным течением беременности I триместра после ЭКО и ПЭ. // Акушерство и гинекология. 2007. №4.

Приложение 1

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AT III - антитромбин III АВР - активированное время рекальцификации Анти-ХГ антитела - антитела к хорионическому гонадотропину АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ИТП - индекс тромбодинамического потенциала РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмэриона в полость матки

ß-ХГ - хорионический гонадотропин 17-ОП - 17-оксипрогестерон Е2 - эстрадиол Р4 - прогестерон

Формат 60X90 1/16 Тираж 100 экз Заказ № 112 /бп Подписано в печать 9.04.07