Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Дифференцированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II при различных стадиях эссенциальной гипертензии

ХАРЮВСЬКИИ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УН1ВЕРСИТЕТ

Р Г 6 од

- 4 ОКТ 1999

Ломакша Ольга Васшпвна

УДК 616.12-008.331.1-085.225.2

ДИФЕРЕНЦ1ЙОВАНЕ ПРИЗНАЧЕННЯ 1НГ1Б1ТОР1В

АНПОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ТА БЛОКАТОР1В РЕЦЕПТОР1В АНПОТЕНЗИНА II ПРИ Р13НИХ СТАД1ЯХ ЕСЕНЩАЛЬНОК Г1ПЕРТЕНЗН

14.01.11 — кардюлоНя

Автореферат диссртацп на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

у*1

Харк1в — 1999

Дисертац!ею е рукопис.

Робота виконана в Харывському державному медичиому ушверситеп МОЗ Украши.

Науковий кер1вник:

доктор медичних наук, професор Латогуз Гван Юндратович, Харшв-ський державний медичний ушверситет, завщувач кафедри внутрш-шх хвороб, ЛФК та СМ.

Оф!ц1Йн! опоненти:

доктор медичних наук, професор Ковальова Ольга МиколаТвна, Хар-

швський державний медичний ушверситет, завщувач кафедри пропедевтики внутр1шшх хвороб Лг2 1]

кандидат медичних наук, доцент Шустваль Микола Федорович, Хар-ывська медична академ1я шслядиспломно! освгги, завщувач кафедри кардюлоги та функщонально] д1агностики.

\

Провщна установа:

1нститут кардюлоги 1меш академша М. Д. Стражеска АМН УкраТни, вшил гшертошчно! хвороби.

Захкст вщбугеться « 14 ъ^йй^ 1959 р. о

¿О

годиш на засщаши спещал1зовано1 вченоТ ради Д 64.600.04 при Харшвському державному медичнбму ушверситет! (310022, м. Харшв, пр. Лешиа, 4).

3 дисертащею можна ознайомитись у б!блютещ Харювського державного медичного ушверситету (310022, м. Харшв, пр. Ленша, 4).

Автореферат рсзкланий «3_» 1999 р.

Вчений секретар спещал1зовано1 вчено1 ради, к. м. н., доцент / Л. I. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуалыпсть теми. Висока розповсюджешсть артер1ально1 rinep-тензи (АГ) в УкраТш (згщно даних епщемюлопчних дослщжень вона складае до 20 % населения), збшьшення на фош пщвшценого apTcpianbHoro тиску ризику смертности виннкнення ¡шелично! хворо-би ссрця (IXC), шсульту, ссрцсво'] недостатносп (СН), xpoHi4Ho'i нир-KOBOI недостатносп, пов'язаш з цим медичш та сощальш проблем», а також еконо\пчш затрата обумовлюють постшний гнтертс до проблем патогенезу та л1кування даного захворювання (I. П. CMipHom, 1998, V.J. Dzau, G. Gibbons, 1991, S. MacMahon ct al., 1997).

В зв'язку з ycnixaMii молекулярно! бюлогп та експериментально1 медицини стало можливим впвчення одше! з найбшьш щкавих проблем в щй облает] — рол! ендотел1ально1 дисфункцн в патогенез! АГ (Р. М. Vanliouttc, 1993, С. J. Ferro, D. J. Webb, 1997).

В результат багаточисельних дослщжень було остановлено, що ен-дотел!альш клггини синтезують та вившьнюють бюлопчно aicniBHi ре-човини, яга контролюють тонус та picT гладеньком'язово! мускулатурн суднн. Щ субстанци включають потужш вазодилататори та шпбггори фактор1в росту — оксид азоту (NO), натршуретичний пептид типу С, простациклш, недавно вщкритий пептид адреномедулш та ендотелш-1 (ЕТ-1) — один з самих потужних серед вщомих на сьогодшшшй день вазоконстриктор1в (О. Н. Горбачева и др., 1991, С. В. Treasure, 1993, J. С. Burnett, 1997).

В юишчних умовах порушення ендотел1ально1 функцй i роль в них ЕТ-1 i системи N0 найбшьш вивчено при атеросклерози Для АГ на сьогодшшнш день вщомо, що пщвшцення артериального тиску (AT) у таких хворих асощюеться з попршенням ендотелiи-залсжно1 вазоре-лаксацп. Дисфунюда ендотел1я може бути виявлена при застосуванш таких aroHicTiB, як ацетилхолш або брадшнш, яга дшть на piBHi pi3HOMaHiTHiix peuenTopio та шлях1в передач! м1Жклггинного сигнала (A. Lennan, 1995).

KpiM цього, АГ також характеризуеться структурними порушення-ми судин, яга приводять до пщвищення стввщношення товщина стшки/внутршшй д1аметр судини. ll,i структуры! порушення в1рогщно е критичнимн для пщтримки та прогресування rincpTeH3i'i, незалежно в1д и етюлоги. В цьому зв'язку важливо щдкреслити, що ренш-анпотензинова система грае ключову роль в модуляци судинно1 структур]! при rinepTeH3i'i (М. Caulfield et al., J. Beige, 1997).

Препарата, яга застосовують для л1кування АГ, noBHHHi не тшьки ефективно знижувати piBCHb AT, але й позитивно впливати на про-цеси ремоделювання судин та серця. Так, шпбггори ангютензинпере-творюючого ферменту (АПФ), як було показано в р1зноманггних

дослщженнях, не тшьки сфективно знижують р1вень AT, але й за рахунок блокади утворення анпотснзину II та пщвищсння вмюту брадикшшу (що приводить до вившьнення оксиду азоту та про-стациклшу) виявляють еприятлив! ефекги на функшю ендотел1я (К. В. Brosnilian et al., 1996, D. J. Campbell et al., 1996).

На вщмшу вщ iHri6iTopiB АПФ антагошета рсцсптор1в ангютензи-на II забсзпечують специф1чну блокаду рецептор1в ангютензину II иершого типу i не пщвищують р1вень брадикшшу (К. Tsunoda et al., 1993, С. I. Johnston et al., 1997). Однак до тепершнього часу не вивче-но пор1вняний вплив iHri6iTopiB АПФ та блокатор1в рецептор!в анпотензина II на показники, яю харакгеризують функцш ендотелш у хворих з АГ i не розроблено дифсрснцШоваш схеми призначення цих препаратов.

Зв'язок робота з науковими програмами, планами, темами. MaTcpi;uui диеертаци випливають з планових науково-дослщних po6iT Харювського державного медичного ушверситету. Дисертащйна робота е складовою частиною науково-дослщних po6iT кафедри «Патолопя серцево-судинноТ сиетеми» № Держ. реестрацц 01950023462.

Мета дослщження. Розробка схем диференщйованого призначення шпбпчэра АПФ еналаприла малеата та антагошета рецептор1в анпотензина II лозартана на ochobI вивчення 'ix впливу на електро-кардюграф1чш та гемодинам1чш параметри i показники, яю харакге-ризують функцш ендотелш у хворих з р1зними формами АГ для пщвищсння ефективност1 терапп та покращання прогнозу захворю-вання.

Задач1 дослщження:

1. Вивчити кшшчну ефектившеть та безпечшеть терапи еналаприла малеатом (рештек) i лозартаном (козаар) у хворих з рпними юишчними формами АГ.

2. Визначити piBHi ЕТ-1 та вторинного месенджера NO-цГМФ та ощнитн сшввщношеиня вазоконстрикторних (ЕТ-1) i вазодилататор-ннх (цГМФ) факгор1в при рпнпх кгншчних формах АГ.

3. Встановити вплнв на ендотел5альну дисфункцио шпбггора АПФ еналаприла малеата та антагошета рецептор1в анпотензина II лозартана на пщетав] динамики ровней ЕТ-1 i цГМФ пщ вгошвом терапи да-ними препаратами у хворих з АГ.

4. Дослщнти динам1ку елекгрокардюграф1чних показншав i гемо-диналичних параметр1в у хворих з АГ щц впливом терапи еналаприла малеатом та лозартаном.

Наукова новизна одержаних результатов. Вивчена пор1вняльна клошчна ефектившеть та безпечшеть терапп шпбггора АПФ еналаприла малеата та блокатора рецептор1в анпотензина II лозартана у хворих

з р1зними клипчними формами АГ. Встановлена залежшсть юпшчннх прогнив та р!вней АТ вщ ступеню ендоташальноУ дисфункци, яку оцшювалн по р!вням ЕТ-1 1 цГМФ, та можливють покращання функци сндотелш пщ впливом терапн препаратами, що вивчались. Показано познтивний вплнв блокатор!в ренш-ангютензиново1 систе-ми та гемодннам1ЧШ та слестрокардюгра<|пчш показники, що прояв-лявся для сналаприла малеата в бшышй частот! норматацц кшцсво! частинп шлуночкового комплексу ЕКГ в ]' бшьш значущому зннженш загального периферичного опору суднн, а для лозартана — в бшьш значимому покрахцанш електрокардю1раф1чного прогностичного шдекса. Впявлено, що р1вш АТ та стад1я АГ в значнш м!р1 визнача-ються вмютом ЕТ-1 5 цГМФ, а також IX сшввщношенням — щдви-щення концентраций вазоконстриктора ЕТ-1 та впснаження можли-вост1 компенсаторного синтезу вазодилататора N0 впзначае стушнь ендотел1ально1 дисфункци як наслщок, р1вш АТ та стадш АГ. Терап1я блокаторами ренш-анпотензиново] системн сприяе покра-щанню функци сндотел1я.

Практичне значения одержаних результате. Показана висока юйшчна ефектившсть терапй АГ блокаторами ренш-ангютензиново1 систсми при бшышй безпечност1 лозартана в пор!внянш з сналаприла малеатом. Виявлено, що сшввщношення вазоконстрикгор1в та вазоди-лататор1п (ЕТ-1/цГМФ) на раннк стад ¡я х захворювання знаходиться в рамках нормальних значень, тод! як прогресування АГ супрово-джуеться пщвищенням даного сшввщношення. Терап1я блокаторами рснш-ангютензиново1 системи приводить до покращання даного сшввщношення, причому при пом1ршй та важюй форм1 АГ вплнв сналаприла малеата на сндотел1альну дисфункщю е бшьш значущим за рахунок бшьшого пщвищення в,\псту в плазм! вторинного месен-джсра оксида азота — цГМФ ¡, вщповщно, бшьшого зниження сшввщношення ЕТ-1/цГМФ.

Виявлено, що застосування еналаприла малеата в П0р1внянш з ло-зартаном у хворих з АГ бшьш показано у пащекив з1 змшами кшцево! частнни шлуночкового комплексу ЕКГ, особливо ¡шсм1чного похо-дження, I при необхщносп швидкого зниження загального перифе-ричного опору судин, тод1 як внкористання лозартана мае переваги у хворих з високнм ризиком несприятливого переб1гу захворювання, який може бути розраховано за допомогою електрокардюграф!чного прогностичного шдскса.

Даш, отримаш при виконанш роботи, використовуються в педа-гопчному процес1 на кафедр1 внутр1шн!х хвороб, ЛФК та СМ Харывського державного медпчного ушверситету. Результата дослщження впроваджено в практику роботи 1нституту терапи АМН Украши, дорожньо! клипчно! лжарш № 2 ПЗД, лпськоТ клпнчноТ л!карш № 27 м. Харкова, .\псько! клйично! л1карш № 28 м. Харкова,

ХаргавськоТ обласнсн студентсько! лжарш, мюькоТ юишчноТ лжарш № 11 м. Харкова.

Особливий внесок здобувача. Здобувачем особисто проанал!зована наукова ли-ература по проблем^ що вивчалась, проведено кшшко-шструментальне обстеження, в тому числ1 ультразвукове обстеження та обробка даних електрокардюграфи з використанням орипнально! методики. Розроблена схема диференцшованого призначення енала-прила малеата I лозартана в залежност1 вщ форми та ступеню артср1ально! ппертензи. Автором проведена статистична обробка \ анал1з отриманих результатов з використанням сучасних математичних метод1в та комп'ютернох техшки. Здобувачем самостшно написаш вс1 роздши робота, сформульовано висновки та практичш рекомендаци.

Апробащя результате дисертацп. Основш положения дисертацп доповщалися та обговорювалися на науково-практичних конферешшх молодих вчених (Харгав, 1996, 1997), засщаннях Харгавського науко-во-медичного товарпства (Харгав, 1998), науково-практичнш конференций присвячешй проблемам дорожньо'1 медицини (Харгав, 1997) та науково-практичнш конференци «Нов1 горизонта клппкл внутршнк захворювань» (Харгав, 1998).

Публ1каци. По тс\п дисертацп опублжовано 6 робгг (3 статп у на-укових журналах та 3 статп в зб1рниках наукових праць).

Структура дисертацп. Матср1али дисертацп викладеш на 160 стор1нках друкованого тексту, шюстроващ 10 малюнками та 11 табли-цями 1 складаються з\ вступу, оглдду лЬгератури, 4 роздшш власних дослщжень, заключения, висновгав, практичних рекомендацш. Список використано!" лггератури мгстить 205 джерел, з яких 46 вггчизняних та 159 заруб1жних.

ОСНОВНИЙ ЗМ1СТ РОБОТИ

Матер1али та методи дослщження

В обстеження було включено 120 хворих з есенщальною артер!аль-ною ппсртснз1ею, яга знаходились на стацюнарному лжуианш в кардюлопчному вщцшенш лпсько1 юишчно! лжарш № 27 м. Харкова в перюд з 1996 по 1998 роки.

Використовували класифкашю р!вней АТ у дорослих 1 стадш АГ по ступсш пошкодження оргашв-мшеней, запропоновашй ВООЗ та м1жнародним товариством по вивченню ппертензи.

Хворих обстежували при надходженш (до призначення гшотензив-но1 терапй) та на 20 день л1кування. Проводилось рутинне лаборатор-не обстеження, в тому числ1 визначення вмюту електролтв кров! та сироваткового креатшшу. Визначення вмюту кал ¡я I натр!я проводили в плазлп кров1 (без наявносп ознак гемол1зу) методом полум'яно! фо-

TOMCTpi'i з побудовою кашбровочних кривих. Креатш1н сироватки виз-начали ушфжованим методом кольорово! реакцй Ясса за допомогою Ha6opiB реактшпв.

Рееетрацпо ЕКГ спокою проводили в 12 стандартних вщведеннях з використанням при необхщност1 додаткових вщведень.

Дослщження скоротливо! здатност1 мюкарда i параметр1в гемоди-нам1ки проводилось методом ультразвуково! ехокардюграфп за допомогою апарата ТИ-628 (Украша) в М- та В-режимах. Розраховували найбшыл показов! гемодинам^чш параметр»: кшцево-систсшчний об'ем (КСО), к1нцсво-Д1астол1ЧН1П1 об'ем (КДО) i фракцш виквду (ФВ) л!вого шлуночка (ЛШ).

Показники, що характеризують функцш ендотел1я, визначали в плазм! кров1 радю1мунолопчним (ЕТ-1) та ¡муноферментним (цГМФ) методом за допомогою вщповщних набор ¡в. Bci реактиви використо-вувались згщно шетрукци для проведения анал1з1в.

Статнстична обробка даних проводилась згщно правил обробки медично-бюлопчноУ шформашУ за допомогою статистично!' програми STATISTICA FOR WINDOWS (StatSoft, США). Bci отримаш даш подано у вигляд1 середнього арифметичного (М) ± його стандартна дев!ащя (SD).

Результата власних дослщжень

Серед обстеженнх 120 хворих було 68 чоловнав (57 %) та 52 жшки (43 %), середшй BiK обстеженнх пащештв склав 51,2±6,1 роки; серед-ня тривалють захворювання — 6,1 ±2,3 роки.

В залежност1 вщ piBHcfi AT при поступленш до стацюнару пащенти розподшялись наступним чином: м'яка АГ була виявлена у 71 пащента (59,2 %), при цьому середш цифри AT склали: систол1чний AT 162,4±14,7 мм. рт. ст., д1астагнчний — 100,3 ±5,3 мм. рт. ст.; пом^рна i важка АГ спостер1галась у 49 (40,8 %) пащенга з наступни-мн серсдшми цифрами AT: систол1чний — 188,5± 16,1 мм. рт. ст., Д1астол1чний — 109,2±8,3 мм. рт. ст.

Ттьки 14 пац!ент1в (11,7%) малн I стадто захворювання. У ос-таннк вщлпчались Ti або mini ознаки ураження оргашв-мшеней р1зного ступеню вираженосп, вщповщно у 61 (50,8 %) пащента була встановлена 11-га та у 45 (37,5 %) пащентт — Ш-тя стад1я захворювання.

Ускладену спадковють з боку обох батыав вдалося виявити у 18 (15 %) пашент1в, з боку родич1в другого ступеня порщненост1 — у 9 (7,5 %) пащештв. Ожиршня pi3Horo ступеня виявлялось у 70,6 % чоловМв (48 пащештв) та у 63,5 % жшок (33 пащенткн). Цукровий д1абет II типу спос.терпався у 11 (9,2 %) пащенпв. Палили в тепериишй час 34 (28,3 %)пащента, 9 (7,5 %) були пал1ями в мину-лому.

При поступленш в стацюнар пащенти випадковим чином були роздшеш на 2 групп: пащентам l-i групп, в яку ввшшли 62 хворих, призначали еналаприла малеат (Pchítck) в початковш доз i 10 мг на добу, а хворим 2-1 групп, в яку ввшшли 58 пащенпв,— лозартан (Ко-заар) в початковш доз1 50 мг на добу. Групи були згнвставн! по основ-ним юпшко-дсмограф1чшш показникам. Píbhí АТ в rpyni 1 склали: систсипчний 177,4± 16,8 мм. рт. ст., д1астагнчний — 105,2±8,3 мм. рт. ст.; в rpyni 2 — систсиичний — 175,7± 15,6 мм. рт. ст., д1астол1чний — 106,4±9,7 мм. рт. ст.

Юишчна сфсктившсть та безпечшсть терапи, що проводилась, оцшювалась на 5, 10, 15 та 20 день перебування в crauioHapi, дан! представлено в таблищ 1.

Рсзультати, представлен! в таблиц!, свщчать про високу ефек-тивнють л1кування в обох трупах хворих. При цьому hí по одному з показниюв, яю використовувались для оцшкл клппчно1 сфсктивност!, не було одержано глропдних вщмшностсп мЪк групами. В той же час безпечшсть терапи вщр1зняласъ. У пащенпв, яю отримували лозартан, на вщмшу вщ пащетйв, яю отримували еналаприла малеат, не було вдаичено кашлю, розвитку ппсркал1емп, значимо'! ппотензи та анпоневротичних набряюв.

Однак, говорячи про no6Í4HÍ ефекти, яю розвивались на фош прийому еналаприла малсата, noTpi6Ho пщкреслити, що вданчена гшеркашемгя не була клппчно значимою, таю симптоми, як попршен-ня смаку або зниження апетиту, не потребували вщмши препарата, гшотснз1я у bcíx випадках була «rinoTcmieio nepiuoí дози».

no6Í4HÍ ефекти, яю потребували вщмши препарата, розвились у 5 (8,1 %) пащенпв в rpyni 1 та у 1 (1,7 %) пащента в rpyni 2, búimíhhoctí HCBiporiaHi, р<0.10.

Оцшка 6e3ne4HocTÍ терапи проводилась також за допомогою вер-бально-рейтингово! шкали (ВРШ) л ¡карем та пащентом, при цьому BipomHo краща псрсносимють препарата вдаичалась в rpyni пащетпв, яю отримували лозартан.

Одним з важливих momchtíb лiкyвaння АГ, поряд з нормал1защею АТ, е здатшсть npenapaTin впливати на сндотсипальну дисфункщю i процеси ремоделювання судин.

Вивчення вм1сту ЕТ-1 показало, що його piBeHb в iuia3MÍ KpoBi здо-рових oci6 (контрольна трупа) склав 6,1±2,1 пг/мл проти 7,1±2,1 пг/мл в плазм] KpoBi хворих з АГ (п=72), вщмши Biporiuwi, р<0.05. Таю!М чином, у хворих з АГ в цшому можна говорити про ендо-тслкитьну дисфункцто з перевагою вазоконстрикторного ланцюга, одним з MexaHÍ3MÍB рсал1заци якого е пщвищення р1вня ЕТ-1 в плазмк

Таблиця 1. Клппчна ефсктившсть ( бсзпсчшсть терапа сналаприла малсатом I лозартаном у хворих А Г.

Показники Група 1 (п=62) Група 2 (п=58)

АДсигт (М±Б), на 20-й день 150,1 ±8,4 мм. рт. ст.* 149,3±7,5 мм. рт. ст.*

АД™ст (М±Б), на 20-й день 90,3=ь3,2 мм. рт. ст.* 89,4±3,8 мм. рт. ст.*

Нормал1зац1я р!вней ДДсист» 11 (%), на 20-й день АДпЬт п (%), на 20-й день 49 (79) 51 (82,3) 47 (81) 50 (86,2)

Пщвищення дози в процес! л1кування, п (%) 31 (50) 29 (50)

Додаткове прнзначення антигшертензивних препарата, п (%) 13 (12) 16 (27,6)

Оцшка ефективносп л1ку-вання по ВРШ лжарем — добра, п (%) — задовшьна, п (%) 41 (66,1) 21 (33,9) 38 (82,8) 21 (33,9)

Оцшка ефективност1 л1ку-вання по ВРШ пащентом — добра, п (%) — задовшьна, п (%) — незадовшьна, п (%) 49 (66,1) 12 (19,4) 1 (1,6) 48 (82,2) 10 (17,2)

Кгпьгасть поб1чних ефекпв, п (%) 16 (25,8) 6 (10,3)*

Оцшка безпечнос™ лжуван-ня по ВРШ лжарем — добра, п (%) — задовшьна, и (%) — незадовшьна, п (%) 42 (67,7) 15 (24,2) 5 (8,1) 52 (89,7)** 5 (9,6)* 1 (1,7)

Оцшка безпсчност! лжуван-ня по ВРШ пащентом — добра, п (%) — задовшьна, и (%) — незадовшьна, п (%) 44 (71) 13 (21) 5(8) 50 (86,2)* 7 (12,1) 1 (1,7)

Примпки:

1. ВРШ — П1зуалыю-рейтингова шкала.

2. * — р<0.001 в пор1внянт з даними до лжування; в — р<0.05 при пор1внянш результата мж групами; ** — р<0.01 при пор1внянш результата мЬк групами.

Тривал1сть переб1гу захворювання багато в чому визначае стан ен-дотслпо судин 1 уражсння оргашв-мпленей. Анал1з концентрацн ЕТ-1 в плазлп в залежносп вщ трпвалост1 захворювання показав, що у пащентш з тривалктю хвороби мснше ] року (л=11) ревень ЕТ-1

склав 6,3±2,1 пг/мл, що значимо не вщр1знялось вщ контрольних зна-чень (р>0.20). У пащент1в з тривалютю АГ вщ 1 року до 5 роюв (п=38) вмют ЕТ-1 був 7,9±2,4 пг/мл, що було достов1рно вище, чим в кон-трол! (р<0.01), але в!рогщно не вщр1знялось вщ значень в груп! пащенпв з тривалютю АГ менше 1 року (р<0.10).

Пащенти з тривалютю захворювання бшьшс 5 роив мали р1вень ЕТ-1 9,7±3,0 пг/мл, що було не тшьки в1ропдно вище, чим в контрол1 (р<0.001), але 1 в груш хворих з тривалютю АГ менше 1 року (р<0.01) та з тривалютю АГ вщ 1 року до 5 роюв (р<0.01).

Вмют цГМФ (вторинного месенджера N0) в контрольнш груш склав 6,9±1,6 нмоль/л, а в груш хворих з АГ в цшому — 6,7± 1,9 нмоль/л, вщмши нсв1ропдш (р<0.20).

Ажиш пщгруп показав, що при вщсутносп достов1рних вщмш мЪк контрольною групою та групою хворих з АГ в цшому у пащента з тривалютю захворювання до 1 року (п=11) р1вень цГМФ вфогщно пщвшцувався — 9,4±2,7 нмоль/л, р<0.01.

При тривалост1 захворювання вщ 1 року до 5 роюв (п=38) кон-цснтрацш цГМФ склала 7,7±1,9 нмоль/л, значимо не вццлзняючись вщ тако'1 в груш контролю (р<0.10), в той же час В1рогщно знижую-чнсь в пор1внянш з групою пашеьтв з тривалютю захворювання менше 1 року (р<0.05). „

У пащенпв з тривалютю захворювання бшьшс 5 роюв ревень цГМФ р1внявся 5,4±1,2 нмоль/л, що було не тшьки достов1рно нижче, чим в трупах з тривалютю захворювання менше 1 року (р<0.001) 1 вщ 1 року до 5 роюв (р<0.001), але 1 нижче, н1ж в грУ™ контролю (р<0.001).

В зв'язку з тим, що в патогенез! АГ провщна роль належить пору-шснню сшввщношення вазодилататорних та вазоконстрикгорних мехашзм1в, нами було додатково проанал1зовано сшввщношення ЕТ-1/цГМФ, яке склало в контрольнш груш 0,91±0,28, а в груш хворих з АГ—- 1,1±0,31, що було в1рогщно вище, чим в груш контролю.

У пащенпв з тривалютю захворювання менше 1 року це вщношен-ня склало 0,71±0,19, що було В1рогщно нижче, чим в контрол1 (р<0.05). Таке зниження даного вщношення свщчить про перевагу вазодилататорних мехашзм1в в початковш стади захворювання та про наявнють та задовшьний стан компснсаторних мехашзм!в на ранн1х стад1ях захворювання.

При тривалост1 захворювання вщ 1 року до 5 роюв вщношення ЕТ-1/цГМФ в1рогщно пщвищуеться не тшьки в пор1внянш з групою пащен™ з тривалютю захворювання до 1 року (р<0.001), але 1 в пор1внянш з контрольною групою (р<0.01), 1 становить 1,09±0,22.

Проведений в подалыиому анал1з пщгруп показав, що у хворих з I стад ¡ею (11=11) захворювання (ознаки ураження оргашв-мшеней

вщсутш) р1вень ЕТ-1 склав 6,8±2,2 пг/мл, 1мрогщно не вщр1зняючись в1д значень в rpyni контролю (р<0.20). У хворнх з II (п=34) стадоею АГ (виявляютъся ознакн ураження оргашв-мпненей) — 8,6±2,5 пг/мл, що було Biporimio вище, чим в контрол1 (р<0.001) i в rpyni пащештв з

I стащею захворювання (р<0.05). При III стадп захворювання (п=27) спостер1гаеться подальше пщвищення ршня ЕТ-1 до 9,3±2,8 пг/мл, що в!рогщно вццшняеться з вмютом ЕТ-1 в плазм! як в rpyni контролю (р<0.001), так i в rpyni пащен™ з I стад1ею захворювання (р<0.02). Тенденцш до подальшого пщвищення р1ння ЕТ-1 при III стадп захворювання не досягла етатистично значимнх вщмш,

BMicT цГМФ при I стадп захворювання склав 7,6±2,1 нмоль/л, що при деяюй тенденцп до пщвищення в порпзнянш з контрольною гру-пою не досягло статистично BiporizjHiix вщмш (р>0.20), тод1 як при

II стадп захворювання ртснь цГМФ значимо знижувався — до 6,0±1,9 нмоль/л — не тшькн в nopiBHHHHi з групою nauieHTiB з 1-ю стад1ею захворювання (р<0.05), але i в пор1внянш з групою контролю (р<0.05).

При III стадп захворювання концентращя цГМФ продовжуе знн-жуватися i складае 5,5±1,2 нмоль/л, що BiporiaHo ннжчс, чим в rpyni контролю (р<0.001) i в rpyni пащен™ з 1-ю стад1ею захворювання (р<0.02), однак значно не вщр5зняеться вщ значень у nauieHTiB з П-ю стад!ею АГ (р<0.20).

Вщношення ET-1/цГМФ при 1-й стадп хвороби склало 0,88±0,19, що не иццшнялось BiporüiHo вщ контрольно'1 групп. При П-й стадп це вщношення достоверно зростае до 1,39=^0,39, як в поршиянн] з контрольною групою (р<0.001), так i в пор!внянш з групою пащештв з 1-ю стад1ею хвороби (р<0.001). У nauieHTiB з III-ю стащею захворювання це вщношення ще бшьш пщвищуеться — 1,65±0,48, що В1ропдно в ¡др ¡зияет вся вщ групп контролю та групп з 1-ю стад ¡ею хвороби (р<0.001), а також вщ групп nauieHTiB з II-ю стад ¡ею захворювання (р<0.05).

Анал1з вм1сту ЕТ-1 з м'якою АГ (п=42) показав наявшсть тенденцп до пщвищення р1вня ЕТ-1 (рис. 1) в плаз Mi KpoBi — 6,8 ±2,8 пг/мл, однак щ вщмши не являються статистично значимими в пор1внянш з групою контролю (р<0.20). Концентрац1я ЕТ-1 в плазлй KpoBi nauieHTiB з пом!рною та важкою АГ (п=30) склала 8,4±3,6 пг/мл. Щ значения були в^рогщно вищими не тшьки в пор!внянш з групою контролю (р<0.01), але i в пор1внянн! з даними, яю було отримано в rpyni I (р<0.05).

Вмют цГМФ, в свою черту, у nauieHTiB з м'якою АГ не вщр}знявся вщ контрольно! групп i склав 7,0 ±2,3 нмоль/л, а у nauieHTiB з noMipHoio та важкою АГ — 5,7±1,8 нмоль/л, що було вфогщно нижче, чим в rpyni контролю (р<0;01).

Норгиа М:яка Пом1рната

АГ важна АГ

Рис. 1. Вм1ст ЕТ-1 I цГМФ в залежност1 вщ р!вня АТ

Примггка: * — р<0.01 в пор1вня][ш з групою контролю

Рис. 2. Сшввщношення ЕТ-1/цГМФ в залежноеп вщ р!вня АТ

Примггка: * — р<0.001 в поргвнянш з кожною групою

и

Сшввщношення ЕТ-1/цГМФ у пащенпв з м'якою АГ склало 0,93±0,21 (рис. 2), а у пащенга з по\прною та важкою АГ — 1,42±0,33, вщмши мЬк трупами в1рогщш, р<0.001.

В результат проведеного кореляцшного анал1зу мгж р1внями ЕТ-1 1 АТ було виявлено позитивний корсляцшний зв'язок: мЬк р1внем ЕТ-1 1 систагичним АТ (г =0.72, р<0.001) \ подйна, хоч 1 не така сильна коре-ляцшна залсжшсть) мЬк ршнями ЕТ-1 та д1астол1чним АТ (г =0.61, р<0.02).

Проведений кореляцшний анашз не показав залсжноеп в\псту цГМФ вщ АТ в oбcтeжeнiй груш пащештв в цшому (г =-0.26, р<0.20 для сиекиичного АТ 1 г =-28, р<0.10 для д1астол1чного АТ). В той же час корсляцшний ажшз, проведений в трупах хворих з р1зною три-валютю захворювання, показав, що в груш пащен™ з давшстю АГ до 1 року р1вень цГМФ прямо корслював з р!внем АТ — систсшчного з г =0.54, р<0.05 I д1астол1чного — з г =0.68, р<0.01.

У пащент1в з тривалктю захворювання бшьше 5 рогав спостер1га-лась зворотня кореляцшна залежшсть м)ж р1внями цГМФ '1 АТ — для аклхшчного г =-0.49, р<0.05 1 для д^астсшчного — г =-0.59, р<0.02.

Динампсу показниюв, що вивчались, в процеа лжування представлено в таблиц] 2.

Габлипя 2. Динамжа показнимв, як! характеризуют^ функшю с нд отел ¡я у хворих АГ в процеп л!кування (\TiSD).

Показник Трупа 1 (п=38) Група 2 (п=34)

до Л1кувания теля л1кування до лисування теля лжування

ЕТ-1 (пг/мл) 7.08 ±2,23 6,34±2,01 7Д9±2,29 6.64±2.13

ЦГМФ (нмоль/л) 6,59±1,99 6,86±2,33 6,73±2,09 6,89±2,26

ЕТ-1/цГМФ 1,09±0,31 0,91±0Д9** 1,07±0,24 0.94±0,17*

Приметки: * — р<0.02, ** — р<0.01 при пор1внянш результатов з данями до лжування.

Як слщуе з результата, що приведено в таблищ, в обох трупах теля л1кування вщм1чалась тенденщя до зниження р1вня ЕТ-1 i пщвищення р!вня цГМФ. Однак в1ропдш вщмши було отримано при вивченш вщношення ЕТ-1/цГМФ, яке характеризуе зв'язок мЬк про-дукщею вазоконстрикторних 1 вазодилатащйних субстаншй. Таким чином, блокатори ренш-ангютензиново1 системи — шпб!тор анпотен-зинперстворюючого ферменту еналаприл та антагошет рецепторов анпотензина II лозартан — зменшували ступшь ендотсл1ально1 дис-функци. Однак в1рогщнють отриманих результата була вищою в труп! пащента, яга л1кувались еналаприлом.

Вивчення впливу тсрапГх, що проводилась, на показники ЕКГ oцiнювaлocь на пщстав! дпнамжи юнцево! частини шлуночкового комплекса. Тк, зниження ссгмснта ST в 1-й rpyni до лйсування вдапчалось у 9 (14,5 %) пащенпв, теля лйсування — у 6 (9,7 %), при цьому юльюсть вщведень на одного хворого вщповщно склала 3,2±0,6 i 1,4±0,3 (р<0.01). В rpyni 2 зниження сегмента ST до лжування було зареестровано у 8 (13,8 %) пащенпв, а теля лйсування — у б (10,3 %). Юльюсть вщведень на одного хворого при цьому склала 3,4±0,7 проти 2,1 ±0,5 (р<0.01 при порйзнянш даних до i шеля лйсування, р<0.01 при порйзнянш даних m¡x трупами). 1нверс1я зубця Т до лжування спос-тер^алась в rpyni у 5 (8,1 %) пащенпв, шеля лйсування — 2 (3,2 %), юльюсть вщведень на одного хворого при цьому склала 2,9±0,4 протн 0,9±0,2 (р<0.01). В rpyni 2 юльюсть хворих з iHBepcieio зубця Т знач-ним чином не змшилась — 4 (6,9 %) проти 2 (3,4 %), так само, як i юльюсть вщведень на одного хворого — 2,7±0,5 проти 1,7±0,4.

Для оцшкн впливу тсрапи на прогноз захворювання нами була вибрана шкала мюкардкшьного пошкодження CIIS (вщ. англ. Cardiac Infarction Injury Score), висока iнфopмaтивнicть яко1 у хворих з АГ була показана Р. М. Rautahaija et al., 1987.

Серсдш значения CIIS у bcííí rpyni пащенпв з АГ склали 17,4±3,4. При цьому в трупах хворих, яю отримували еналаприл або лозартан, до початку лйсування щ значения склали 16,9±4,1. та 17,8±4,3 (вщмши не BiporiflHi, р<0.20). Шеля курсу лйсування в rpyni пащенпв, яю отримували еналаприл, cnocTepiranacb тенденцш до зниження да-ного показника в nopÍBHAHHÍ з даними до лйсування до 15,4±5,1, яка не досягла статистично достов1рних вщмш. В той же час в rpyni пащенпв, яю отримували лозартан, зниження даного показника було BiporiflHiiM — 15,9±4,9 (р<0.05). Таюш чином, ризик летального вихо-ду вщ серцево-судинних причин 1Йрогщно знижувався в rpyni пащенпв, яю отримували лозартан, на вщмшу вщ групп nauieHTiis, яю лжувались сналаприлом, де це зниження носило лшие характер тенденци.

В pÍ3HOMaHÍTHOMy ураженш opraHÍB-лпшсией при АГ серцю вщво-диться особлива увага не ттьки як життево важливому органу, але й з урахуванням частота ураження — майже 70 % пащешпв з АГ мають ураження серця. 1снування тривалий час поняття «rinepTOHÍ4He ссрце» та битый точне «ремоделювання серця», яке запропоновано в останш рою!, об'еднують комплекеш морфолопчш та струкгурш змши лишх вщдиив серця (в першу чергу Л1ВОГО шлуночка), яю проводять до 'ix гшертрофп i дилатацй' порожнин, що стае причиною розвитку СН i е фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, включаючи раптову смерть.

В цьому зв'язку, oKpiM дина\пки ЕКГ нами було проанал!зовано 3míhii гeмoдинaмiчниx показниюв в npoucci Л1кування еналаприлом i лозартаном (таблиця 3).

Таблица 3. Змши гсмодинамшиих показншив пщ впливом тсрашГ сналаприла малеатом I лозартаном (М±5Б).

Показники Група 1 (п=62) Група 2 (п=58)

до лжування июля л1кування до лкування теля лпеування

КДО, мл 133,7+8,7 130,5±7,9* 134,1±8,4 130,9±8,7*

КСО, мл 50,9±5,9 49,1±5,3 51,3±б,1 49,6±5,9

ФВ, % 62,4±4,1 62,8±4,9 б1,9±4,8 62,4±5,1

ЗПОС, дин/с/см-5 1473 ±65 1423±71* 1494±85 1461±91**

Примггки: * — р<0.05, Ф — р<0.001 при пор1вняшп результата до 1 теля Л1кування, в® — р<0.01 при пор1впяшп результата мЪк групами.

Вибраш нами для ажипзу показники вщображують вплив препарат в на переднавантаження (КДО) \ шелянавантаження (загальний периферичний ошр судин — ЗПОС). Вщповщно можна говоритн про тс, що л1кування хворих з АГ шпбггорамн АПФ або антагон ютами ре-цсптор1в ангютензина II сприятливо впливае на структурно-функцюнальний стан серця за рахунок знпження перед- та шелянавантаження. Цей вплив проявляеться вже в перин тижш лжування, при цьому призначення шпбпщив АПФ в пор1внянш з антатонютами рецсптор1в ангютензина II приводить до бшьшого зниження шеляна-вантаження. Зниження ЗПОС е важливим фактором запобтшня ре-моделюванню судин.

Найбшыш змши вщлпчено саме з боку ЗПОС. В процеа л1кування вщбувалося в1ропдне зниження ЗПОС в обох трупах, бшьш значне в труп! хворих, яга лжувались еналаприлом. При вщсутносп в1ропдних вщмш в даному показнику «¡ж трупами до початку терапи в ганщ курсу л1кування ЗПОС був в1рогщно нижним в груш хворих, яга приймали сналаприл.

висновки

1. Юишчна ефективнють сналаприла малсата 1 лозартана в терапи хворих з АГ, яка ощнювалась по ступсню зниження артер1ального тюку, галькосп пащента з нормал1защею артс]лального тиску, галькост] пащенпв з нсобхщнютю додаткового призначення антиппертензивних препаратов та всрбально-рсйтинговШ шкал1 В1рогщно не вщр1знялась. При цьому лозартан достоверно краще пере-носився пащентами 1 викликав меншу гальгасть поб1чних реакцш.

2. Вмют ЕТ-1 у хворих з АГ пщвищуеться, особливо по М1р1 про-гресування захворювання \ наростання ознак ураження оргашв-

¡шшеней, та прямо корелюе з р!внями систол1чного 1 д1астол1чного артериального тиску. Змши вторинного месенджера оксиду азота — цГМФ носять нелшейний характер, компенсаторно пщшнцуючись на ранн1х стад1ях захворювання без ознак ураження оргашв-мшеней \ знижуючись по \iipi прогресування захворювання.

3. На раннж стадшх АГ вщношення вазоконстриктори/вазодилата-тори (ЕТ-1/цГМФ) за рахунок компенсаторного пщвищення р1вня цГМФ утримуеться в рамках нормальних значень, тод1 як прогресування АГ супроводжуеться пщвищенням даного вщношення.

4. Терап1я еналаприла малеатом 1 лозартаном в цигаму приводить до в1рогщного зменшення вщношення ЕТ-1/цГМФ, як за рахунок зниження ЕТ-1, так 1 за рахунок пщвищення вмкту цГМФ. При пом!рнш та важкш АГ вплив еналаприла малеата на ендотел1альну дисфункцпо е бшьш значним за рахунок бшьшого пщвищення вмюту в плазм1 кров1 вторинного месенджера N0 — цГМФ вщповщно, бшьшого зниження сшввщношення ЕТ-1/цГМФ.

5. Вплив терапи блокаторами ренш-ангютензиново1 снстеми на змши ганцсво1 частини шлуночкового комплексу ЕКГ бшьш вираже-ний для еналаприла малеата \ прояшшеться в змсншенш млькоеп вщведснь з депрес1ею сегмента БТ и шверс1ею зубдя Т. Зниження ри-зику несприятливого виходу по даним електрокардюграф1чного про-гностичного шдскса в!рогщно вище на фош терапи лозартаном.

6. Тсрашя блокаторами ренш-ангютензиново1 системи позитивно впливае на гемодинам1чш показники вже в перин тижш лжування 1 приводить до зменшення перед- 1 шелянавантаження, що оцшюва-лись по р1вням КДО 1 ЗПОС, причому терап1я еналаприла малеатом в перин тижш л1кування супроводжуеться бшьш вираженим зниженням ЗПОС в пор'тнянш з терашею лозартаном.

ПРАКТИЧН1 РЕКОМЕНДАЦН

1. Шкування АГ шпбггорами АПФ мае перевагу в пор1внянш з л1куванням антагошетами рецептор1в анпотензина II у пащентп! з1 змшами кшцево1 частини шлуночкового комплекса ЕКГ (депрес!я сегмента БТ, швер^я зубця Т), особливо ¡шелпчного генезу та при необхщносп шввдкого зниження шелянавантаження (псрифер1чного опору судин).

2. Шкування АГ антагошетами рецептор1в анпотензина II в пор!внянш з л1куванням ¡нпбггорамп АПФ мае перевагу у пащелтв з несприятливим прогнозом захворювання — високим ризиком летального виходу вщ серцево-судинних причин, який може бути оцшено за допомогою електрокардюграф1чного прогностичного шдекса.

3. Додаткова оцшка :важкост1 р1зних стадш АГ може бути проведена з урахуванням ступеню ендотел1ально-1 диефункцн. Пщвищення

вмюту вазоконстриктора — ET-1 вщображуе прогресування захворю-вання та наростання ознак ураження оргашв-мшеней, прямо коре-люючи з р1внями систстчного та д1астагнчного артер1ального тиску. Пщвищення концентраций окс!ща азота характерно для ранних стадш захворювання без ознак ураження оргашв-мшеней, а зниження вщбуваеться по Mipi прогресування захворювання. Для раншх стадш АГ, вщповщно, характерне нормальне вщношення ET-1/цГМФ, а для прогресуючих форм — пщвшцене.

СПИСОК ОПУБЛ1КОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦП

1. Ломакнна О. В. Прессорный эффект эндотелина в генезе артериальной гипертензии. // Врачебная практика.— 1998.— № 5,— С. 56—58.

2. Ломакина О. В, Клиническая эффективность терапии эссенци-альной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II. // Врачебная практика,- 1999.- № 1.— С. 71-73.

3. Ломакина О. В. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертензии — результаты клинических исследований. // BicTHHK проблем бюлогв i медицини.— 1999.— № 6.— С. 12—17.

4. Коваль С. Н., Масляева Л. В., БеловолА. Н., Милоелавский Д. К., Мысниченко О. В., Ломакина О. В. Изучение эффективности козаара в лечении больных гипертонической болезнью. // Сб. науч. тр. ХГМУ «Современные проблемы клиники внутренних болезней», Харьков, 1997,— С. 84—87.

5. Череватов Б. Г., Овчаренко Л. И., Кононенко Л. Г., Борзова Е. Ю., Ломакина О. В. Возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных хронической ишемичес-кой болезнью сердца. // Сб. науч. тр. ХГМУ «Современные проблемы клиники внутренних болезней», Харьков, 1997.— С. 188—193.

6. Ломакина О. В. Роль антагонистов рецепторов ангиотензина II (типа ATI) в лечении артериальной гипертензии. // Сб. науч. тр. ХГМУ «Новые горизонты клиники внутренних болезней», Харьков, 1988.-С. 216.

АНОТАЦ1Я

Ломакша О. В. Диференцшоване прнзначення iHriôiTopÎB анпотен-зинперетворюючого ферменту та блокатор1в рецептор1в анпотензи-на II при pi3Hiix сгацЬгх сссншально"]' лпертензц".— Рукопис.

Дисертацш на здобутгя наукового ступеня кандидата медичних наук за спещальшстю 14.01.11 — кардюлопя. Харгавський державний медичний ушверситет, Харйв, 1999.

Проведен! дослщжсння присвячеш впливу терапи еналапрйюм 1 ло-зартаном на функщю елдотелш, елекгро- та схокард ю граф!чн! показ-ники у хворих з АГ, а також юпшчнш ефективност! 1 безпсчносп терапи, яка проводилась. При зшвставшй юйшчнш ефекгивносп, без-печшсть терапи лозартаном була вищою. На раннк стад1ях АГ вщно-шення вазоконстриктори/вазодилататори (ЕТ-1/цГМФ) за рахунок компенсаторного пщвищення р1вня цГМФ знаходиться в рамках нор-мальних значень, тод1 як протресування АГ супроводжуеться пщви-щенням даното сшввщношення.

Тсрапш еналаприла малеатом 1 лозартаном приводить до ¡мропдного зменшення вщношення ЕТ-1/цГМФ, як за рахунок зни-ження р!вня ЕТ-1, так и за рахунок пщвищення вмюту цГМФ. Зни-ження ризику несприятливого виходу за даними електро-кардюграф!чного протностичного шдекса в1рогщно вище на фош терапй' лозартаном. Терап1я блокаторами решн-анпотензиново! систе-ми позитивно впливае на гемодинам!Чш показники вже в перий тижш лжування 1 приводить до зменшення перед- 1 шслянавантаження, причому терап1я еналаприлом супроводжуеться бшьш вираженим зни-женням затальното периферичного опору в пор1ВНяыш з терашею лозартаном.

Ключов'х слова: артер1альна гшертенз1я, шпбггори анпотензинпере-творюючото фермента, антагошсти рецептор1в анпотензина II, ендо-телш-1, оксид азота, цишпчний гуанозин-3",5"-монофосфат.

АННОТАЦИЯ

Ломакина О. В. Дифференцированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангио-тензпна II при различных стадиях эссенциальной гипертензии.— Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 — кардиология. Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

Проведенные исследования посвящены влиянию терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II на функцию эндотелия, электро- и эхокардиографические показатели у больных с АГ, а также клинической эффективности и безопасности проводимой терапии. Показано, что при сопоставимой клинической эффективности, безопасность терапии лозартаном была выше. Так, в группе пациентов, получавших эналаприл, через 20 дней лечения систолическое АД снизилось с 177,4=^16,8 мм. рт. ст. до 150,1±8,4 мм. рт. ст! (р<0.001),

диастолическое АД — с 105,2±8,3 мм. рт. ст. до 90,3±3,2 мм. рт. ст. (р<0.001). В группе пацпептов, получавших лозартан, систолическое АД снизилось с 175,7± 15,6 мм. рт. ст. до 149,3±7,5 мм. рт. ст. (р<0.001) и диастолическое АД —с 106,4±9,7 мм. рт. ст. (р<0.001). Количество побочных эффектов в группе пациентов, получавших эна-лаприл, составило 25,8 % (16 пациентов) против 10,3 % (6 пациентов) в группе больных, получавших лозартан (р<0.05).

Выявлено, что на ранних стадиях АГ соотношение вазоконстрикто-ры/вазодилататоры (ЭТ-1/цГМФ) за счет компенсаторного повышения уровня цГМФ удерживается в пределах нормальных значений, тогда как прогрессирование АГ сопровождается повышением данного соотношения, В контрольной группе соотношение ЭТ-1/цГМФ составило 0,91 ±0,28. У пациентов с длительностью АГ менее 1 года это со-отношени было достоверно ниже — 0,91±0,28 (р<0.05), за счет повышения уровня цГМФ. При длительности заболевания от 1 года до 5 лет соотношение ЭТ-1/цГМФ достоверно повышается (за счет повышения уровня ЭТ-1 и снижения содержания цГМФ) не только по сравнению с группой пациентов с длительностью заболевания до 1 года (р<0.001), но и по сравнению с контрольной группой и составляет 1,01 ±0,22. Выявлена положительная коррреляционная зависимость между содержанием ЭТ-1 и уровнем систолического АД (г =0.72, р<0.001), и такая же (хотя несколько менее выраженная) зависимость между уровнями ЭТ-1 и диастолическим АД (г =0.61, р<0.02). В то же время корреляционный анализ, проведенный в группах больных с различной длительностью заболевания, показал, что в группе пациентов с длительностью заболевания до 1 года уровень цГМФ прямо коррелировал с уровнем АД — систолического с г =0.54, р<0.05 и диа-столического — с г =0.68, р<0.01.

У пациентов с длительностью более 5 лет наблюдалась обратная корреляционная зависимость между уровнями цГМФ и АД —- для систолического с г=0.49, р<0.05 и для диастолического с 1=0.59, р<0.02.

Терапия эналаприла малеатом и лозартаном в целом приводит к достоверному уменьшению соотношения ЭТ-1/цГМФ как за счет снижения уровня ЭТ-1, так и за счет повышения содержания цГМФ. При умеренной и тяжелой АГ влияние эналаприла малеата на эндоте-лиальную дисфункцию является более значимым за счет большего повышения содержания в плазме вторичного мессенджера N0 — цГМФ и, соответственно, большего снижения соотношения ЭТ-1/цГМФ. Снижение риска неблагоприятного исхода по данным электрокардиографического прогностического индекса достоверно выше на фоне терапии лозартаном.

Средшге значения данного индекса в группах больных, получавших эналаприл или лозартан, до начала лечения составили 18,9±4,1 и

17,8±4,3 (различия недостоверны, р>0.20). После курса лечения в группе пациентов, получавших эналаприл, наблюдалась тенденция к снижению данного показателя по сравнению с данными до лечения (15,4±5,1), не достигая статистически достоверных различий. В то же время в группе пациентов, получавших лозартан, снижение данного показателя было достоверным — 15,9±4,9 (р<0.05).

Терапия блокаторами ренин-ангиотензиновой системы оказывает положительное влияние на гемодинамические показатели уже в первые недели лечения и приводит к уменьшению пред- и постнагрузки, причем терапия эналаприла малеатом в первые недели лечения сопровождается более выраженным снижением общего периферического сопротивления сосудов по сравнению с терапией лозартаном.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, центральная гемодинамика, антагонисты рецепторов ангиотензина II, эндотелин-1, оксид азота, циклический гуанозин-3",5"-монофосфат.

ANNOTATION

Lomakina О. V. Differential using of angiotensin-conveiting enzyme inhibitor and angiotensin II receptor antagonist in different stages of essential hypertension — Manuscript.

Thesis 011 competition of a scientific degree of the candidate of medical science 011 the speciality 14.01.11 — cardiology. Kharkov state medical university, Kharkov, Ukraine, 1999.

The conducted research are devoted to study influence of therapy with cnalapril and losaitan 011 endothelial function, ECG and ecliocardiographic parameters, as well its clinical efficacy and safety in patients with essential hypertension. Were shown that efficacy of these dings was equivalent, than losartan possess higher safety. In early stage of hypertension vasoconstric-tors/vasodilatators (ET-l/cGMP) ratio is near normal because compensation increasing of cGMP level, then progression of arterial hypertension leads to increasing of such ratio.

Therapy witn cnalapril and losartan leads to significant decreasing of ET-l/cGMP ratio as consequence of decreasing of ET-1 level and increasing of cGMP concentration. Decreasing of unfavorable outcome by ECG index is more pronounced with losaitan. Renin-angiotensin system blockers have positive influence on hemodynamic parameters already during first weeks of treatment and lead to declining of pre- and afterloud. In this case cnalapril more ■effective in afterloud reduction.

Key words: arterial hypertension, angiotension-conveiting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonist, endothelin-1, nitric oxide, cyclic guanosin-3",5"-monophosphat.