Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности центральной гемодинамики и липидной фазы мембран нейтрофилов у больных с эссенциальной и почечной артериальной гипертензией. Методы коррекции

На правахрукописи

ЯРКОВА ВАЛЕНТИНА ГРИГОРЬЕВНА

Особенности центральной гемодинамики и липидной фазы мембран нейтрофилов у больных с эссенциальной и почечной артериальной гипертензией. Методы коррекции.

14.00.06- кардиология 14.00.05- внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2004

Работа выполнена в Тюменской государственной медицинской академии

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Жмуров Владимир Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Малишевский Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Рычков Александр Юрьевич

доктор медицинских наук Дороднева Елена Феликсовна

Ведущая организация:

Омский государственный медицинский институт

Защита состоится 6 февраля 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Тюменской государственной медицинской академии по адресу: 625023, г.Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан

« £»2004года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Фролова О.И.

2004-4 23443

. _! ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ >

Актуальность проблемы:

Артериальные гипертензии (АГ) представляют сегодня самую большую группу сердечно-сосудистых заболеваний, причем более 40% взрослого населения в России и в других развитых странах страдают АГ [Чазова И Е., и др., 20021. Важно отметить, что АГ является основным фактором риска ИБС, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности [УайИ Б.,е1 а1., 2001]. Работы Джона Лорана, которые впервые были опубликованы в начале 70-х годов, четко продемонстрировали, что уровень сердечно-сосудистого риска в существенной мере зависит от уровня ренина. Чем выше уровень ренина, тем выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности. [Ж.Д. Кобалава, 2000]. В конце 70-х годов появился новый класс лекарственных препаратов, антигипертензивное действие которых непосредственно связано с торможением активности РАС на стадии превращения ангиотензина I в ангиотензин II, — это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Многочисленные клинические исследования доказывают высокую эффективность ингибиторов АПФ в отношении снижения АД. К преимуществам препаратов этой группы следует отнести уменьшение гипертрофии левого желудочка, антиишемический эффект и отсутствие отрицательного влияния на гликемический профиль и липидный состав плазмы [Тхостова Э.Б., и др. 2000], они не только уменьшают микроальбуминурию и выраженную протеинурию, но и реализуют свое нефропротективное - действие даже на этапе терминальной стадии хронической почечной недостаточности. [Преображенский Л.В., и др., 2000].

На рубеже 90-х годов создан новый класс лекарственных препаратов, которые являются более селективными ингибиторами РАС, чем ингибиторы АПФ, — это блокаторы ангиотензиновых рецепторов. В отличие от ингибиторов АПФ, воздействующих лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС — ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина П независимо от того, каким образом ангиотензин П образовался. Следовательно, блокаторы ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду РАС, чем ингибиторы АПФ.

Предварительные результаты свидетельствуют, что- назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов может быть перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используются ингибиторы АПФ, но имеет ли новый класс

ингибиторами АПФ? Доказательная база на сегодняшний день не позволяет дать утвердительный ответ на этот вопрос [Кобалава Ж.Д., 2000].

Нарушение диастолической функции левого желудочка часто встречается у больных АГ. Необходимо подчеркнуть, что именно при: АГ диастолическая дисфункция нередко служит ведущей причиной развития сердечной недостаточности, даже при сохраненной систолической функции. Механизмы развития диастолической дисфункции у больных артериальной гипертензией во многом изучены, но до конца не расшифрованы [Беленков Ю.Н., и др. 2000.]. Представляет интерес сопоставление показателей диастолической дисфункции левого желудочка и биохимических маркеров структурно- функционального состояния клеточных мембран у больных с артериальной гипертензией на фоне использования ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина П в лечение АГ.

Цель работы:.

Изучить эффективность ингибиторов - АПФ в сравнении с блокаторами рецепторов ангиотензина П при коррекции нарушений центральной гемодинамики и патологии мембран нейтрофилов у больных ЭАГ и почечной АГ на фоне ХГН.

Задачи исследования:

1. Исследовать центральную гемодинамику у больных- с эссенциальной, и почечной артериальной гипертензией.

2. Исследовать центральную гемодинамику в сопоставлении с показателями структурно- функционального состояния клеточных мембран нейтрофилов у больных с эссенциальной и почечной артериальной гипертензией.

3. Определить влияние ингибитора АПФ эналаприла и блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана на показатели центральной гемодинамики и структурно-функциональные характеристики клеточных мембран нейтрофилов у больных ЭАГ.

Научная новизна:'

Впервые проведено комплексное исследование центральной гемодинамики и структурно-функционального состояния клеточных мембран нейтрофилов у больных ЭАГ и почечной артериальной гипертензией. При этом установлено, что у больных с АГ различного генеза имеются нарушения диастолической функции ЛЖ, причем, наиболее существенные изменения диастолической функции обнаружены у больных с ЭАГ.

Впервые установлено, что показатели центральной гемодинамики, в том числе диастолическая дисфункция ЛЖ у больных АГ тесно взаимосвязаны с

содержанием в мембранах нейтрофилов основных классов фосфолипидов, альфа-токоферола и продуктов ПОЛ.

Впервые показано, что применение ингибиторов АПФ эналаприла- и антагонистов рецепторов ангиотензина; II лозартана у больных ЭАГ оказывало-положительное влияние на показатели центральной гемодинамики и структурно-функциональное состояние клеточных мембран нейтрофилов. Было установлено, что' диастолический резерв - ЛЖ у больных ЭАГ на фоне лечения эналаприлом и лозартаном претерпевает равнозначную положительную динамику, но влияние лозартана проявилось в более ранние сроки. Существенной разницы в показателях процессов ПОЛ и состояния антиоксидантной системы на фоне терапии указанными препаратами нами не обнаружено. В тоже время, отмечено, что лозартан более активно влиял на липидную фазу мембран нейтрофилов, что приводило к снижению содержания общего холестерина и уменьшению соотношения холестерин/фосфолипиды по сравнению с больными, получавшими эналаприл.

Практическое значение работы:

В результате анализа показателей центральной гемодинамики и структурно-функционального состояния иембран нейтрофилов у больных ЭАГ и ПАТ предложены дополнительные критерии, позволяющие дифференцировать АГ.

Показано благоприятное влияние эналаприла и лозартана на основные клинические проявления заболеваний и показатели центральной гемодинамики.

Выявлены особенности действия эналаприла и лозартана, позволяющие дифференцировано применять их у больных с ЭАГ и ПАТ в зависимости от показателей центральной гемодинамики и состояния клеточных мембран.

Внедрение в практику:.

Результаты исследования диастолической функции ЛЖ и состояния липидной фазы мембран нейтрофилов у больных ЭАГ и ПАТ на фоне ХГН используются в клинической работе на базах кафедры в ГКБ № 1 г. Тюмени и Отделенческой больницы станции Тюмень, а также в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Тюменской медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ЭАГ и ПАТ на фоне ХГН обнаружены нарушения центральной гемодинамики в виде уменьшения диастолического индекса Е/А, увеличения времени изоволюмического расслабления и снижения диастолического

резерва левого желудочка, с наиболее выраженными изменениями диастолической функции ЛЖ у больных с ЭАГ.

2 Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных с ЭАГ тесно взаимосвязана с процессами ПОЛ и содержанием основных классов липидов в мембранах нейтрофилов

3 Применение ингибиторов АПФ эналаприла и антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана у больных ЭАГ положительно влияет на показатели центральной гемодинамики и структурно-функциональное состояние клеточных мембран нейтрофилов, при этом влияние лозартана на диастолическую функцию левого желудочка проявляется в более ранний сроки

Апробация работы:

Результаты исследований представлены на международных симпозиумах, «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень) 1999,2000,2001,2003

Апробация диссертации состоялась на заседании»проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского Территориального-промышленного комплекса, ТГМА 24 декабря 2003г.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 71 отечественный и 190 иностранных источников Работа содержит 38 таблиц и 2 рисунка

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для настоящего исследования явились 145 больных с артериальной гипертензией (АГ) Отбор больных проводился на территории обслуживания поликлиник г Тюмени №1, 5, 7, 10 По анализу амбулаторных карт, на прием приглашались больные с АГ, не имеющие в анамнезе ИБС, острого нарушения мозгового кровообращения, заболеваний эндокринной системы, ожирения, острых и обострения хронических воспалительных заболеваний (п-1500 человек) Из 1500 человек приглашенных на прием в поликлинику обратились 455 человек На приеме проведен общий осмотр, антропометрия, клинический минимум, после чего 260

человек были направлены на госпитализацию в кардиологическое отделение 1 ГКБ и нефрологическое отделение ОКБ. При проведении полного обследования в работу были включены 145 человек, из них 94 пациента с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) и 51 с почечной артериальной гипертензией (ПАГ) на фоне хронического гломерулонефрита (ХГН). В группе больных с ЭАГ средний возраст составил 40,4 года, а в группе больных с ПАГ 39,2 лет. Среди больных с ЭАГ было 53 мужчины (56,4%) и 41 женщина (43,6%), а среди больных ПАГ мужчин было 30 (58,8%), женщин 21 (41,2%). Таким образом группы были сопоставимы по возрасту и полу.

Больные с ЭАГ получали гипотензивную терапию: 25 больных антагонист рецепторов ангиотензина П - лозартан («Козаар» - производитель фирма «Мерк Шарп и Доум Идеа» США) в дозе 25-100 мг в сутки, 69 больных- ингибитор ангиотензин превращающего фермента - эналаприл («Эднит» - производитель фирма «Гедеон Рихтер АО.» Венгрия) в дозе 5-20 мг в сутки.

Все больные были обследованы по программе первого этапа двухэтапной схемы, предлагаемой для обследования больных с артериальной гипертензией Всесоюзным кардиологическим - научным центром (ВКНЦ, 1989г.): сбор жалоб и анамнеза, проведение физикального обследования, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, ультразвуковое исследование почек, офтальмоскопия.

Всем больным проведено эхокардиографическое исследование сердца, краниограмма в двух проекциях, велоэргометрическая. проба или чрезпищеводная электростимуляция, консультация невропатолога и окулиста.

Определение индекса массы тела (индекс Кегле) проводилось по формуле (ИМТ, кг/м2) = вес (кг)/рост(м)2

Для уточнения диагноза больным - проводились дополнительные методы обследования, входящие в программу второго этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики артериальной гипертензии. Для оценки функционального состояния почек определяли клиренс по эндогенному креатинину, рассчитывали показатели реабсорбции, проводили изотопную ренографию и экскреторную урография. При необходимости проводилась консультация уролога, нефролога, эндокринолога, ЛОР - врача, ревматолога.

Контрольную группу составили 30 здоровых человек из числа доноров Областной станции переливания крови, прошедшие предварительно врачебный осмотр и лабораторное обследование. Средний возраст контрольной группы составил 39,2±4,6

года. Из них 12 (40%) лиц женского пола и 18 (60%) лиц мужского пола.

Для решения поставленных задач проведены следующие специальные исследования:

1. ЭхоКГ исследование с допплер-эхокардиографией и стресс-ЭхоКГ с изометрической нагрузкой. ЭхоКГ проводилась на аппарате Sim - 5000 (Италия) с использованием импульсного доплера и стандартной изометрической нагрузки. Больным с ЭАГ на фоне лечения гипотензивными препаратами трижды проводилось допплер-ЭхоКГ исследование и стресс-ЭхоКГ с использованием стандартной изометрической нагрузки: до лечения, через 2 недели лечения и через 8 недель лечения.

2. Определение содержания продуктов ПОЛ в мембранах нейтрофилов: первичных -диеновых конъюгатов (ДК) (Стальная ИД, 1977), промежуточных - малонового диальдегида (МДА) (Стальная И.Д., ГаришвилиТ.Г., 1977), конечных - шиффовых основания (ШО) (Меерсон Ф.З., 1979).

3. Определение содержания основных фракций фосфолипидов (лизофосфатидилхолина, фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидных кислот) и холестерина клеточных мембран методом тонкослойной хроматографии (Шталь Э., 1965; В И. Крылов, 1975).

4. Исследование основного жирорастворимого антиоксиданта- альфа-токоферола в клеточных мембранах (вит.Е) (Спиричева В.Б.,1979, Рудакова-Шилина Н.К., 1982).

5. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета статистических программ SPSS for Windows (версия 7.5.2.). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0 Показатели представлены в виде М ± т, где М - средняя арифметическая, m - стандартная ошибка средней арифметической. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин при их нормальном распределении использовали критерий Стьюдента, при ненормальном — непараметрический критерий Манна- Уитни. Множественные сравнения проводили с помощью критерия t-Стьюдента с поправкой- Бонферрони. Достоверность динамики показателей оценивалась с помощью непараметрических критериев Фридмана и Крускала-Уоллиса. При альтернативном распределении оценивали разницу между долями, для чего использовали точный критерий Фишера и аналог критерия Стьюдента. В ряде случаев использовали пошаговый регрессионный анализ и расчет коэффициентов корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмена. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В результате проведенных исследований нами выявлено, что у больных ЭАГ статистически достоверно увеличена межжелудочковая перегородка и задняя стенка левого желудочка, по сравнению с показателями у здоровых лиц(р<0,05) В отличие от больных с ЭАГ, у больных с ПАГ имеет место более выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка(р<0,01) При этом систолическая функция левого желудочка в обеих группах больных с АГ различного генеза была удовлетворительной

Гипертрофия сердечной мышцы приводит к повышенной ригидности ЛЖ и неполноценному диастолическому расслаблению[Юренев А.П 1997, Грачев А В 2000]

У больных с АГ различного генеза выявлено нарушение диастолической функции ЛЖ (рис 1) У больных с ЭАГ, в отличие от показателей в группе здоровых лиц, снижается скорость раннего диастолического наполнения, при этом увеличивается скорость позднего диастолического наполнения, в результате чего соотношение Е/А значительно уменьшается Одновременно у больных с ЭАГ увеличивается время изоволюмического расслабления левого желудочка.

У больных с ПАГ - ХГН увеличение скорости трансмитрального кровотока происходит как в период раннего наполнения левого желудочка, так и в период позднего наполнения При этом скорость раннего наполнения и скорость позднего наполнения ЛЖ статистически достоверно выше у больных с ПАГ - ХГН, чем в группе

больных с ЭАГ, что связано с перегрузкой объемом при САГ почечного генеза. Соотношение скорости раннего наполнения левого желудочка к позднему у больных с ПАТ - ХГН не отличается от группы больных с ЭАГ.

Время изоволюмического расслабления у больных с ПАТ - ХГН выше, чем у здоровых, но достоверно ниже, чем у больных с ЭАГ.

На фоне изометрической нагрузке показатели скорости трансмитрального потока у больных ЭАГ не отличались от показателей у здоровых лиц, у больных ПАТ увеличивались как скорость раннего, так и скорость позднего диастолического наполнения (рис.2). Отношение скорости раннего, к позднему диастолическому наполнению не отличается от показателей у здоровых лиц. Диастолический резерв . (ДЕ/А) в группе больных с ЭАГ значительно снижен, что свидетельствует о диастолической дисфункции левого желудочка при ЭАГ.

Рис 2: Показатели стрес-ЭхоКГ исследований диастолической функции ЛЖ у больных ЭАГ и ПАТ на фоне изометрической нагрузки.

Диастолический резерв в группе больных с ПАГ - ХГН ниже, чем у здоровых лиц, но достоверно выше по сравнению с группой больных с ЭАГ (рис 2) Следовательно, у больных с ПАГ имеет место нарушение диастолической функции левого желудочка При этом показатели диастолической дисфункции достоверно более выражены у больных с ЭАГ, чем ПАГ - ХГН, что можно объяснить особенностями формирования диастолической дисфункции у больных разными формами АГ

Проведенные нами исследования липидной фазы мембран нейтрофилов показали, что у больных с АГ отмечается активация процессов ПОЛ с накоплением первичных и промежуточных продуктов (ДК и МДА), по сравнению с группой здоровых лиц, на фоне недостаточной активности процессов шиффообразования (рисЗ) При этом, у больных с ЭАГ активация процессов ПОЛ более выражена, так же как и депрессия процессов шифообразованш, чем у больных с ПАГ-ХГН В тоже время, уровень альфа-токоферола у больных ПАГ значительно снижен как по сравнению с группой здоровых лиц, так и больных ЭАГ

ДК МДА ШО ВитЕ

□ Здоровые ■ Больны« с ЭАГ □ Больные в ПАГ

Рис 3 Показатели процессов ПОЛ и уровня альфа-токоферола в мембранах нейтрофилов у больных ЭАГ и ПАГ (нмоль/Ю^ клеток)

Липидная фаза мембран нейтрофилов у больных ЭАГ существенно обогащается фосфолипидами, в том числе и продуктами деградации фосфолипидов (лизофосфатидилхолином (р<0,001) и фосфатидными кислотами(р<0,001)) по сравнению с группой здоровых лиц. При этом, значительно увеличивается содержание и суммарных фосфолипидов

Уровень холестерина, как свободного, так и эфиросвязанного у больных ЭАГ также значительно возрастает, что приводит к увеличению содержания общего холестерина (р<0,001) по сравнению с группой здоровых лиц. Коэффициент

холестерин/фосфолипиды у больных ЭАГ характеризуется тенденцией к увеличению за счет большего увеличения содержания общего холестерина

У' больных с ПАГ на фоне ХГН также происходит увеличение содержания основных классов фосфолипидов в мембранах нейтрофилов по сравнению с группой здоровых лиц, но менее выраженное, чем у больных ЭАГ При этом содержание фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидных кислот у больных ПАГ достоверно ниже(р<0,001, р<0,05, р<0,05 соответственно), чем у больных ЭАГ Содержание суммарных фосфолипидов у больных ПАГ также значительно ниже, чем у больных

Уровень холестерина у больных ПАГ значительно выше, чем у здоровых лиц, но меньше, чем у больных ЭАГ(р<0,05) Коэффициент холестерин/фосфолипиды у больных ПАГ существенно не отличается от коэффициента холестерин/фосфолипиды у больных ЭАГ

Таким образом, липидная фаза мембран нейтрофилов у больных ЭАГ и ПАГ на фоне ХГН существенно обогощается фосфолипидами, в том числе и продуктами деградации фосфолипидов (лизофосфатидилхолином и фосфатидными кислотами) и холестерином Указанные изменения более выражены у больных ЭАГ.

Нарушения липидного состава клеточных мембран могут быть причиной многих описанных изменений их свойств и функций, не все из которых прямо связаны с развитием гипертонии, но могут являться маркерами патологического процесса, в том числе диастолической дисфункции левого желудочка

Корреляционный анализ выявил наличие взаимосвязей у больных ЭАГ между основными классами фосфолипидов и толщиной задней стенки ЛЖ, фракцией выброса, диастолическим резервом Нами выявлено, что уровень фосфатидилсерина, фосфатидилхолина, фосфатидных кислот тесно коррелирует с систолической функцией, а уровень лизофосфатидилхолина, сфингомиелина,

фосфатидилэтаноламина - с диастолической функцией

Кроме того, нами установлено, что содержание продуктов перекисного окисления липидов в мембранах нейтрофилов коррелируют с показателями систолической функции ЛЖ. Содержание альфа-токоферола в мембранах нейтрофилов у больных ЭАГ оказывается взаимосвязанным с гипертрофией ЛЖ, состоянием систолической и диастолической функцией ЛЖ При этом толщина ЗСЛЖ наиболее тесно коррелирует с уровнем сфингомиелиьа, фосфатидилэтаноламина, малонового диальдегида, шиффовых оснований и альфа-токоферола, что согласуется с мнением ряда

исследователей о роли мембранопатии в формировании гипертрофии миокарда левого желудочка (Моисеев В А, 1997, Перова НВ и соавторы, 2001) Фракция выброса в большей степени коррелирует с уровнем фосфатидилхолина, фосфатидных кислот, показателями ПОЛ и уровнем альфа-токоферола Показатели диастолического резерва отрицательно коррелируют с уровнем продуктов деградации фосфолипидов лизофосфатидилхолином, фосфатидными кислотами и положительно с содержанием сфингомиелина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина и альфа-токоферола Полученные данные свидетельствуют об активном участии мембран в формировании поражения органов мишеней при АГ, что соответствует литературным данным [Бобров В А , Поливода С Н. 1992, Уагша 8 Э, й а1 1995, 8пуаБ1ауа и 8 й а1. 1996]

При проведении сравнительного анализа по лечению больных ЭАГ эналаприлом и лозартаном на фоне 2-х и 8-ми недельной терапии достоверной разницы динамики морфометрических показателей нами не выявлено Однако, задняя стенка ЛЖ в диастолу на фоне 8-недельной терапии лозартаном уменьшилась достоверно больше, чем на фоне лечения эналаприлом (р<0,05) При этом глобальная систолическая функция левого желудочка остается сохранной в различные сроки лечения обоими препаратами

На фоне лечения эналаприлом и лозартаном в течение 2-х недель и 8-ми недель скорость раннего диастолического наполнения, у обследуемых нами больных ЭАГ, практически одинаковая Скорость позднего диастолического наполнения у больных ЭАГ через 2 недели и 8 недель лечения при применении данных препаратов достоверной разницы не имеет При этом соотношение скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ на фоне 2-х недельной терапии лозартаном достоверно выше (р<0,05), чем на фоне лечения эналаприлом, что свидетельствует о более выраженном влиянии лозартана на диастолическую функцию Через 8 недель терапии указанными препаратами соотношение скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ достоверно не отличается Время изоволюмического расслабления у больных ЭАГ на фоне 2-х недельной и 8-ми недельной терапии достоверной разницы не имеет

Диастолический резерв через 2 недели терапии достоверно больше повышается на фоне терапии лозартаном (рис 4), через 8 недель показатели диастолического резерва у больных ЭАГ на фоне лечения обоими препаратами одинаковы

Таким образом, эналалрил и лозартан имеют равнонаправленное влияние на диастолическую функцию левого желудочка, при этом влияние лозартан проявляется раньше за счет более полной блокады РАС

Е/А'

DE/A, %

до нагрузки -

гост нагрузки -

0 эналаприл 2нед В лозартан 2нед □ эналаприл 8нед □ лозартан внед

Рис 4: Показатели стресе-ЭхоКГ исследований диасголической функции ЛЖ у больных ЭАГ при изометрической нагрузки в динамике лечения.

□ эналаприл 2нед ■ лозартан 2нед

□ эналаприл 8нед

□ лозартан 8нед

ВитЕ

Рис 5: Показатели ПОЛ и уровня альфа-токоферола в мембранах нейтрофилов у больных ЭАГ (нмоль/10^ клеток) на фоне лечения.

В результате проведенных исследований нами выявлено, что у больных ЭАГ терапия > эналаприлом и лозартаном положительно. влияет на состояние . ПОЛ, содержание альфа-токоферола, основных фракций фосфолипидов и уровень холестерина в мембранах нейтрофилов(рис.5).

Однако, у больных. ЭАГ на фоне терапии - эналаприлом снижение уровня малонового диальдегида достоверно более выражено, в сравнении-; с терапией лозартаном. Существенной разницы в показателях диеновых, коньюгат, шиффовых оснований и альфа-токоферола на фоне терапии указанными препаратами нами не обнаружено.

В тоже время, применение эналаприла к 8-ой недели лечения приводит к существенному снижению уровня суммарных фосфолипидов по сравнению с лечением лозартаном (рис.6).

Рис 6: Показатели холестерина, суммарных фосфолипидов (нмоль/10 клеток) и отношение холестерин/фосфолипиды в мембранах нейтрофилов у больных ЭАГ на фоне лечения.

При этом, на фоне лечения лозартаном, как через 2 недели, так и через 8 недель лечения значительно снижался • уровень. общего холестерина в мембранах нейтрофилов и уменьшалось соотношение холестерин/фосфолипиды, по сравнению -с больными получавшими эналаприл.

Таким образом, терапия лозартаном оказалась более эффективной в отношении влияния на морфометрические показатели ЛЖ у больных ЭАГ и уровня холестерина мембран нейтрофилов, а эналаприл в большей степени угнетает процессы ПОЛ. Терапия эналаприлом и лозартаном в отношении показателей систолической функции у больных ЭАГ оказалась примерно равнозначной. Диастолический резерв ЛЖ у больных ЭАГ на фоне лечения эналаприлом и лозартаном претерпевает равнозначную положительную динамику, но влияние лозартана проявилось в более ранние сроки.

ВЫВОДЫ.

1.У больных ЭАГ и ПАТ на фоне хронического гломерулонефрита обнаружены нарушения центральной гемодинамики, с наиболее выраженными изменениями' диастолической функции ЛЖ. При этом, более существенные изменения диастолической функции обнаружены у больных с ЭАГ.

2.У больных с АГ, независимо от нозологической формы заболевания, отмечается активация процессов ПОЛ с накоплением первичных и промежуточных продуктов (ДК и МДА) на фоне недостаточной активности шиффообразования. Липидная фаза мембран нейтрофилов у больных АГ значительно обогащается ФЛ, в том числе и продуктами деградации ФЛ (лизофосфатидилхолином, и фосфатидными кислотами) и холестерином. Указанные изменения более выражены у больных с ЭАГ.

3.Корреляционный анализ выявил тесные взаимосвязи между основными классами ФЛ и толщиной ЗСЛЖ, фракцией выброса, диастоличаским резервом, а также наличие взаимосвязей процессов ПОЛ с систолической функцией ЛЖ, что свидетельствует о корреляции мембранных процессов с показателями центральной гемодинамики у больных с АГ.

4.У больных с ЭАГ и эналаприл, и лозартан положительно влияли на показатели центральной гемодинамики в виде уменьшения степени гипертрофии ЛЖ и улучшения диастолической функции ЛЖ, при этом эффективность лозартана в отношении морфометрических показателей и диастолической функции проявляется в более ранние сроки.

5.Применение эналаприла и лозартана у больных с ЭАГ сопровождается отчетливым эффектом уменьшения активности процессов ПОЛ, повышением уровня альфа-токоферола в мембранах нейтрофилов, снижением содержания ФЛ и ХЛ в липидной фазе мембран, особенно на 8-й недели наблюдения. Обнаружено более выраженное влияние эналаприла на процессы ПОЛ, в то время как лозартан более значительно снижает содержание ХЛ в мембранах нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью дифференциальной диагностики ЭАГ и САГ необходимо • исследовать показатели диастолической функции левого желудочка. Время изоволюмического расслабления ЛЖ и диастолический резерв более существенно изменяются у больных с ЭАГ, чем с ПАТ.

2. Определение уровня продуктов ПОЛ, фосфолипидов и холестерина в мембранах нейтрофилов может служить дополнительными критериями при дифференциальной диагностики ЭАГ и ПАТ.

3. Применение эналаприла и лозартана показано больным • с ЭАГ, гипертрофией ЛЖ к наличием диастолической дисфункции ЛЖ.

4. С целью получения более раннего эффекта на показатели центральной гемодинамики. при гипотензивной терапии у больных ЭАГ лозартан предпочтительней эналаприла.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние блокады рецепторов ангиотензина-И на диастолическую функцию левого желудочка. Международный симпозиум1 «Медицина и охрана здоровья 99» Научный вестник Тюменской медицинской академии. Тюмень. 1999. С.58 (соавт. В.А.Жмуров М.В.Малишевский).

2. Динамика показателей центральной гемодинамики у больных с гипертонической болезнью в процессе лечения козааром. «Западно-сибирский терапевтический форум Тюмень 2000» Тезисы докладов. Тюмень. 2000. С.ЗЗ (соавт.В А.Жмуров, М.В.Малишевский, В.Г.Хохлов, Г.И.Овечкина).

3. Влияние блокады рецепторов ангиотензина П на структурно-функциональное состояние клеточных мембран нейтрофилов у больных ГБ. Международный

симпозиум «Медицина и охрана здоровья 2000» Научный вестник Тюменской медицинской академии. Тюмень. 2000. С. 68 (соавт. В.А.Жмуров, MB Малишевский, Т.В.Петровец, ЛГ.Погосян).

4. Коррекция структурно-функционального состояния. клеточных мембран нейтрофилов у больных ГБ. Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунореабилитации» больных» Тюменский медицинский журнал. Тюмень. 2000. С.ЗО (соавт. В.А.Жмуров, М.В. Малишевский).

5. ПОЛ у больных эссенциальной гипертонией на фоне лечения иАПФ. Международный симпозиум «Медицина и охрана здоровья -2001». Научный вестник Тюменской медицинской академии. Тюмень. 2001. С. 40 (соавт. В.А.Жмуров, М В.Малишевский, КВ.Ярков, Г.Ю.Сыпачева).

6. Содержание альфа-токоферола у больных эссенциальной артериальной гипертензией на фоне лечения иАПФ. Международный симпозиум «Медицина и охрана здоровья -2001». Научный вестник Тюменской медицинской академии. Тюмень. 2001. С. 40 (соавт.' '• В.А.Жмуров, М.В. Малишевский, И.В„Ярков, Г.Ю. Сыпачева).

7. Коррекция диастолической функции и изометрического расслабления левого желудочка у больных гипертонической болезнью на фоне терапии блокаторами рецепторов ангиотензина П. Международная конференция «Актуальные проблемы оптимизации медицинского и социального обеспечения работников газовой промышленности» Тюменский медицинский журнал. Тюмень. 2002. С. 32 (соавт М.В Малишевский, В.А.Жмуров, В.Г.Хохлов, ШОвечкина, Г.МЛопова, Н В.Белова, Г.ИШевелев).

8. Сравнительный анализ эффективности использования эналаприла и лозартана у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Материалы Международного симпозиума Научный > вестник Тюменской медицинской академии. Тюмень. 2003. с.55-56 (соавт.М.В.Малишевский, В.А.Жмуров).

Список сокращений и условных обозначений АГ- артериальная гипертензия АПФ-ангиотензинпревращающий фермент ДК-диеновые коньюгаты ЗСЛЖ-задняя стенка левого желудочка КДО-конечный диастолический объем КДР-конечный диастолический размет КСО-конечный систолический объем КСР-конечный систолический размер МДА-малоновый диальдегит МЖП-межжелудочковая перегородка ПАГ-почечная артериальная гипертензия ПОЛ-перекисное окисление липидов РАС-ренин-ангиотензиновая система САГ-симптоматическая артериальная гипертензия УО-ударный объем ФВ-фракция выброса ХГН-хронический гломерулонефрит ШО-шифовые основания

ЭАГ-эссенциальная артериальная гипертензия ТУЯТ-время изоволюмического расслабления

ЯРКОВ А ВАЛЕНТИНА ГРИГОРЬЕВНА 14 00 06- кардиология 14 00 05- внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 28.12.03 г. Усл.пл. 1,0. Бумага писчая. Тираж 100 экз. Заказ 142. Отпечатано в ОАО НИИПлесдрев. Лицензия 17-0007. Тюмень 2004 г.

- - R.2.5.

РНБ Русский фонд

2004-4 23443