Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Дифференцированное применение β-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи УДК: 616.12-008.64-036.12-085.225.2

Акинина Анна Валерьевна

Дифференцированное применение р-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности

14.00.06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских.

г гь>ЭЗ

Москва-2009

00345365091219

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович Доктор медицинских наук, профессор Затейщиков Дмитрий Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Росздрава»

заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан .»r^/^Fc^c^H009 года

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.

Защита состоится

часов на

Актуальность проблемы

Количество пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в мире, несмотря на интенсивное внедрение новых методов лечения, неуклонно растет. Это связано как с увеличением продолжительности жизни пациентов, так и со снижением смертности среди больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда, пороками сердца и т.д. (Чазов Е.И., 2003, Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г, 2005). При этом прогноз при ХСН остается неблагоприятным и при отсутствии адекватной терапии основного заболевания, имеет неблагоприятный прогноз - через 5 лет после установления диагноза в живых остается только 50% пациентов. Выживаемость больных с тяжелой СН (III-IV функциональные классы по NYHA) не превышает 40%, что является актуальной проблемой современной кардиологии (Но КК, Pinsky JL,Kannel WB et al., 1993, Benjamin E, Levy D, Vasiri S., 1994). По нашему мнению, одним из методов улучшения прогноза является дифференцированное применение лекарственных средств в зависимости от сопутствующей патологии и поражения органов-мишеней.

Повышению выживаемости больных ХСН способствует стабильная медикаментозная терапия несколькими группами лекарственных препаратов, одна из которых - ß-адреноблокаторы (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр), 2007). ß-адреноблокаторы представляют собой неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении ßl-адренергических рецепторов. Все ß-адреноблокаторы делятся на неселективные - наряду с блокадой ßl-, блокируют ß2-aflpeHopeHenTopbi, и селективные - избирательно блокируют ßl- адренорецепторы (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2004, Wellstein A, Palm D, Beiz GG, et al., 1986).

После завершения крупных многоцентровых исследований с бисопрололом (CIBIS 11) (CIBIS-II Investigators and Committies, 1999),

метопрололом (MERIT - HF) (A.Hjalmarson, S.Goldstein, B.Fagerberg et al., 2000) целесообразность применения Р-адреноблокаторов в лечении больных ХСН, стала очевидной. На основании всех проведенных исследований появилась обширная доказательная база различной клинической эффективности практически всех представителей данной группы. В результате, в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, p-адреноблокаторы стали обязательным компонентом в комплексной терапии ХСН и на сегодняшний день для лечения ХСН рекомендованы бисопролол, небиволол, карведилол и метопролола сукцинат (Терещенко С.Н., 2006, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006).

Важная роль в прогнозе сердечно-сосудистых событий на фоне хронической сердечной недостаточности отводится изучению влияния р-адреноблокаторов на динамику нейрогормонов, в частности, мозгового натриуретического пептида, альдостерона и норадреналина (Lopez-Sendon J, Swedberg К, McMurray J et al., 2004). Определение бета-адренореактивности эритроцитов в оценке прогноза также недостаточно широко внедрено в повседневную клиническую практику (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 2003).

Однако, в литературе отсутствуют данные о сравнительной эффективности селективных и неселективных p-блокаторов (бисопролола, карведилола и небиволола) при ХСН с сопутствующей патологией, с определением уровней и прогностического значения нейрогормоцов, мозгового натрийуретического пептида и адренорецепции. Результатом данной работы может быть разработка рекомендаций по ведению больных вышеуказанной категории, так как постоянно увеличивается количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД), постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП), почечная дисфункция, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) и другие, что существенно влияет на прогноз и течение ХСН. Дифференцированный выбор p-адреноблокатора влияет на течение основного заболевания, а также

на симптоматику сопутствующих заболеваний. Для этого необходимо учитывать дополнительные свойства представителей данной фармакологической группы и знать их влияние на клиническое течение сопутствующей патологии. Цель исследования:

Разработка и оценка дифференцированного подхода к назначению карведилола, бисопролола и небиволола при хронической сердечной недостаточности различной этиологии в сочетании с сопутствующей патологией.

Задачи исследования:

1. Оценить и сравнить гемодинамическую и клиническую эффективность карведилола, бисопролола и небиволола у пациентов с ХСН различной этиологии на фоне 6-месячного лечения.

2. Изучить динамику мозгового натрийуретического пептида, альдостерона и норадреналина на фоне терапии карведилолом, бисопрололом и небивололом и их прогностическое значение.

3. Определить динамику и прогностическое значение показателей адренорецепции у больных ХСН к концу 6-месячного периода лечения Р-адреноблокаторами.

4. Оценить эффективность каждого из изучаемых р-блокаторов при ХСН в зависимости от наличия ХОБЛ, СД, ФП и ХПН.

Научная новизна работы:

Впервые оценена сравнительная эффективность терапии различными Р-адреноблокаторами при ХСН различной этиологии (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и дилатационная кардиомиопатия) в сочетании с сопутствующей патологией: постоянной формой фибрилляцией предсердий, хронической обструктивной болезнью легких, сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Изучена роль уровней нейрогормонов - альдостерона и норадреналина, мозгового натриуретического пептида, как предикторов эффективности терапии

изучаемыми (3-адреноблокаторами. Определено значение динамики адренореактивности, как предиктора эффективности терапии изучаемыми препаратами.

Практическая ценность работы:

Доказана эффективность дифференцированного назначения р-адреноблокатора при ХСН в сочетании с ХОБЛ, СД, постоянной формой ФП и ХПН.

Разработан дифференцированный подход к выбору р-блокатора при ХСН в зависимости от исходной клинической характеристики пациентов.

Впервые изучены динамика адренореактивности мембран эритроцитов, уровня альдостерона, норадреналина и КТ-рго-ВОТ в зависимости от выбора Р-адреноблокатора. Показано, что уровень адренорецепции может использоваться для оценки эффективности терапии конкретным р-адреноблокатором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Существуют клинические группы больных, к выбору р-блокатора у которых следует подходить дифференцированно: пациенты, имеющие наряду с ХСН ХОБЛ, нарушенную функцию почек, СД, постоянную форму мерцания предсердий. Так, карведилол может применяться при СД, ХОБЛ, ХПН и постоянной формой ФП, но оказывается неэффективен при постоянной тахисистолической форме мерцания предсердий в плане урежения ЧСС, бисопролол лучше других • Р-блокаторов переносится больными с ХОБЛ, а небиволол демонстрирует самую высокую клинико-лабораторную эффективность при наличии ХПН, достоверно уменьшая концентрацию креатинина даже при приеме минимальных дозировок, но при этом чаще других изучаемых р-адреноблокаторов вызывает побочные эффекты: брадикардию, гипотонию и а-у блокады.

2. Исходный уровень и динамика нейрогормонов (альдостерон, норадреналин) не определяет эффективность терапии Р-

адреноблокатором, то есть не является предиктором эффективности изучаемой фармакологической группы. Прогностическая значимость в отношении терапии р-адреноблокаторами определена только для МТ-рго-ВМР: во всех 3-х группах получено достоверное снижение этого показателя.

3. Динамика адренорецепции может служить предиктором эффективности терапии Р-адреноблокатором при ХСН: достоверные различия показателей адренорецепции через 6 месяцев терапии получены в группах карведилола и небиволола. Личный вклад

Соискателем самостоятельно проведен набор материала (скрининг 270-ти пациентов, из них 90 включенных больных с ФК Ш-1У ХСН), заполнение специально разработанных для данного исследования учётных форм и клинических карт, внесение данных клинического, лабораторного и инструментального (ЭКГ, ЭхоКГ) исследований. Статистическая обработка полученного материала, его анализ и обобщение были проведены лично соискателем.

Внедрение в практику

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в педагогическом процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 3 декабря 2008 года на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ, кафедры внутренних болезней и ревматологии стоматологического факультета МГМСУ и сотрудников городской клинической больницы № 68 г. Москвы. Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы, из которых 2 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы, в которой приведены результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа содержит 3 клинических примера.

Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы включает 53 отечественных и 151 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования В исследование было включено 90 больных: 50 мужчин (55,6%) и 40 женщин (44,4%), средний возраст которых составил 63,1 ± 2,3 лет.

Больным отменялся ß-адреноблокатор, который они регулярно принимали и через 2 недели пациенты методом простой рандомизации были разделены на 3 группы: 1-я группа (п=30) получала карведилол (Кориол, KRKA), начиная с 12,5 мг/сут., в два приема по 6,25 мг, максимальная дозировка достигала 50 мг/сут., в 2 приема по 25 мг, 2-я группа (п=30) получала бисопролол (Конкор, NYCOMED), начиная с 2,5 мг/сут. однократно, максимальная дозировка достигала 10 мг/сут., и 3-я группа (п=30), принимавшая небиволол (Небилет, BERLIN-CHEMIE), начиная с 2,5 мг/сут. однократно, максимальная дозировка достигала 10 мг/сут.

Титровалась доза ß-адреноблокатора каждые 2 недели до максимально переносимой дозировки, доза препарата уменьшалась при возникновении брадикардии, артериальной гипотонии, a-v блокады или нарастания ее степени, ß-адреноблокатор назначался дополнительно к стандартной схеме терапии ХСН.

Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных.

Клинические данные 1 группа п=30 2 группа п=30 3 группа п=30

(Ч%) (И,%) (К,%)

Пол:

Мужчины 17 (57) 16(53) 17(57)

Женщины 13 (43) 14 (47) 13(43)

Возраст, лет: 63,1±2,7 62,7±3,1 63,4±1,2

Длительность ХСН, годы 3,2±0,7 3,1±0,8 3,0±1,1

ИМТ, кг/м2 27,6 27,8 28,1

Генез ХСН:

ишемический 23(77) 24(80) 23(77)

неишемическии:

ДКМП 3(Ю) 4(13) 4(13)

ГБ 4(13) 3(10) 4(13)

Курение 7(23) 6(20) 6(20)

Сопутствующая патология

Артериальная гипертония 27 (90) 27 (90) 28 (93)

Сахарный диабет II типа 9(30) 10(33) 10(33)

Стенокардия 20 (67) 21 (70) 20 (67)

Фибрилляция предсердий 12 (40) 13 (43) 14 (47)

ХОБЛ 5(17) 4(13) 4(13)

Анемия 4(13) 3(10) 4(13)

Снижение СКФ 5(17) 6(20) 5(17)

ФК ХСН 3,5 ± 0.5 3,4 ±0.6 3,6 ±0.4

Лечение:

Сердечные гликозиды 12 (40) 13 (43) 14(47)

Р-блокаторы 27 (90) 28 (93) 28(93)

Аспирин 24 (80) 23 (77) 23(77)

Нитраты 19(63) 18(60) 18(60)

Ингибиторы - АПФ 30(100) 30(100) 30(100)

Диуретики 30(100) 29 (97) 30(100)

Дизайн исследования представлен на рис. 1

Отмывочный период

[ бисопропап [ ¡¡арведилап^ [ небииопол

Титрация

дозы (недели)

Месяцы

Метрды исследования

Общий анализ крови: + +

Биохимия + +

Нейрогормоны + +

МНП + +

ЭКГ + +

ЭхоКГ + +

Тест с 6 мин. + + ходьбой Определение

адренореактивности + +

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Наблюдение за больными осуществляли в течение 6 месяцев (180 дней). Оценивались такие конечные точки, как клиническое течение ХСН, прогрессирование и/или декомпенсация сердечной недостаточности, возникновение сердечно-сосудистых событий, госпитализации по поводу ХСН, развитие нарушений ритма, общая смертность.

Исследование проводилось в полном соответствии с критериями Качественной Клинической Практики (Good Clinical Practice). Программа исследования одобрена комитетом по этике при ГОУ ВПО МГМСУ.

За время наблюдения всем больным проводилась клиническая оценка состояния (исследовалась динамика функционального класса ХСН, оценка нежелательных явлений), лабораторное обследование, которое включало

Скрининг

помимо общих анализов крови и мочи, определение следующих показателей: липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин) наряду с рутинным биохимическим анализом крови, плазменного уровня МНП, нейрогормонов (норадреналина и альдостерона) и адренорецепции исходно и через 6 месяцев. С целью безопасности применения ß-адреноблокаторов, исследовался уровень креатинина, мочевины, трансаминаз, которые также контролировались на первом и последнем визите наблюдения.

На момент скрининга и через 6 месяцев наблюдения больным выполнялось эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) по стандартному протоколу в В- и М-режимах с анализом фракции выброса (ФВ), конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ, конечного систолического размера (КСР) ЛЖ; наличия и типа диастолической дисфункции (пики Е, А, индекс E/A).

Нормальными считали показатели диастолической функции ЛЖ при отношении E/A: у пациентов моложе 50-ти лет 1,9±0,6, у пациентов 50-ти лет и старше 1,1 ±0,3.

В целях нашей работы увеличение ФК ХСН мы считали прогрессированием, а уменьшение ФК ХСН - регрессированием тяжести заболевания.

Количественная оценка тяжести сердечной недостаточности проводилась согласно критериям ФК по Нью-Йоркской классификации кардиологов (NYHA) (58, 81, 203 - Т) и ОССН ВНОК, 2007.

Биохимический анализ крови исследовался на анализаторе «KONE-OPTIMA». Проводилось исследование следующих параметров: креатинин, мочевина, ACT, АЛТ, ЛДГ, общая КФК, глюкоза, общий билирубин, липидный профиль (ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин). Определение содержания ХС, ЛПВП и ТГ в сыворотке крови проводили с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Human" (Германия) на анализаторе "Humalyser-2000" (Германия).

Определение содержания креатинина проводилось методом Яффе по

методике, предложенной фирмой-производителем.

Уровни альдостерона в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом RIA ALDOSTERON (Immunotech, А Beckman Coulter Company) с использованием моноклональных антител и раствором 1251 в качестве метки.

Концентрацию норадреналина в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием электрохимического детектора Bio-System (США).

Плазменный уровень Nt-proBNP определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BIOMEDICA» (Австрия).

Для определения адренореактивности организма по величине ß-APM использовался экспресс-метод, сущность которого заключается в количественной оценке степени ингибирования гипоосмотического гемолиза эритроцитов в присутствии ß-адреноблокатора [Длусская И.Г., Стрюк Р.И., 1995].

Всем пациентам, включенным в исследование, согласно дизайну исследования регистрировалась ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях на электрокардиографе «SCHILLER CARDIOVIT АТ-1». Расшифровка ЭКГ проводилась по стандартной методике.

Тест с 6-минутной ходьбой - определение расстояния в метрах, которое может пройти больной за 6 минут в обычном ритме, при необходимости останавливаться. 6-ти минутный тест использовался для оценки функционального класса хронической сердечной недостаточности (толерантность к физической нагрузке) и эффективности проводимого лечения.

Статистическую обработку результатов исследования проводили в программе SPSS for Windows 10.0. В случае представления данных в виде M+m, М соответствует среднему арифметическому, m - стандартной ошибке среднего. При нормальном распределении выборок по гистограмме частот, критериям Колмогорова-Смирнова, Манна -Уитни, по эксцессу и асимметрии

достоверность различия оценивали по критерию Стьюдента, при ненормальном - по ранговому критерию Вилкоксона. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Регрессионный анализ для оценки степени связи между показателями провбдили при достоверных коэффициентах корреляции между ними. Кривые регрессии подбирали по наибольшей величине достоверности аппроксимации данных (Я2) на применяемую линию тренда. Величина достоверности аппроксимации зависит от степени разброса данных, и чем более точной являлась модель использованной функции, описывающей данные, тем ближе была к 1 величина достоверности аппроксимации.

Результаты исследования

Клиническая эффективность применения изучаемых р-адреноблокаторову больных с ХСН.

В дальнейшем 1-я группа - пациенты, получавшие карведилол, 2-я -бисопролол и 3-я - небиволол. В течение срока наблюдения нами были зафиксированы следующие побочные эффекты исследуемых препаратов.

Артериальная гипотония регистрировалась в 1-ой группе у 3-х (10%) наблюдаемых, из них у 2-х пациентов отмечалась артериальная гипотония при достижении максимальной дозировки 50 мг/сут, и у 1-го пациента на дозе 25 мг/сут. В первом случае доза была уменьшена до 25 мг/сут, во втором до 12,5 мг/сут.

Во 2-й группе артериальная гипотония наблюдалась у 2-х (6,67%) больных, у первого на дозе 10 мг/сут, у второго на 5 мг/сут. В обоих случаях доза была уменьшена до 2,5 мг/сут. Максимальная суточная доза бисопролола достигала 10 мг/сут.

В 3-й группе, пациенты которой получали небиволол, артериальная гипотония наблюдалась у 6 (20%) пациентов, из них у 3-х на дозе 10 мг/сут, у

2-х при достижении дозы 7,5 мг/сут и у одного на дозе 5 мг/сут. Двое больных достигли дозы 12,5 мг/сут.

Брадикардия (ЧСС менее 60 уд в мин.) в 1-й группе регистрировалась у 1-го (3,3%) пациента при достижении дозировки 50 мг/сут, доза карведилола была уменьшена до 25 мг/сут, во 2-й группе у 2-х (6,67%) пациентов на дозе 10 мг/сут, доза бисопролола была уменьшена до 5 мг/сут, и у 4-х (13,3%) пациентов в 3-й группе, из них у 3-х на дозе 7,5 мг/сут, дозировка небиволола была снижена до 5 мг/сут и у 1-го при дозе 5 мг/сут, доза препарата была уменьшена до 2,5 мг/сут.

Также оценивалась частота развития нарушений ритма и проводимости. Ни в одной из групп не было зафиксировано случаев возникновения постоянной формы мерцания и пароксизмов трепетания предсердий. У одной пациентки в 1-й группе (3,3%), получавшей карведилол, и у одного пациента 2-й группы (3,3%) возникали пароксизмы мерцания предсердий, чего в 3-й группе при приеме небиволола не наблюдалось. У одной больной во 2-й группе (3,3%) при приеме 10 мг препарата произошло спонтанное восстановление синусового ритма. В 1-й и 2-й группах развития а-у блокады не наблюдалось, у 2-х пациентов (6,67%) 3-й группы, принимавших небиволол, а-у блокада 1-й степени появилась при приеме препарата в дозе 7,5 и 10 мг через 2 недели приема данных дозировок, что не потребовало отмены препарата или уменьшения дозы. Частота развития побочных эффектов представлена в таблице 2. >

Таблица 2. Частота развития побочных эффектов Р-блокаторов.

Препарат Побочные действия

Гипотония Брадикардия А-у блокада I ст.

Карведилол 3 1 0

Бисопролол 2 2 0

Небиволол 6 4 2

У одной пациентки, принимавшей небиволол, потребовалась отмена препарата из-за развития острого цистита на 3-й день приема, препарат был временно отменен, симптомы цистита регрессировали, а при возобновлении

14

приема небиволола вновь появилась клиническая картина цистита. Исследуемый препарат пациентке больше не назначался и она выбыла из дальнейшего наблюдения.

Клиническое течение ХСН

В 1-й группе все пациенты закончили полный курс лечения.

Во 2-й группе завершили исследование 28 (93,3%) больных, зарегистрировано 2 (6,7%) смертельных исхода. У одного пациента через 2,5 месяца приема препарата развился острый инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком. Второй случай был связан с прогрессированием ХСН, к тому моменту больной принимал бисопролол в течение 3,5 месяцев. В 3-й группе закончили период наблюдения 28 пациентов - 1 смерть (3,3%) в результате терминальной ХСН через 3 месяца от начала наблюдения и один случай острого цистита (3,3%) на 2-й день приема препарата. Частота смертельных исходов представлена в таблице 2.

Таблица 3. Частота смертельных исходов.

Причины Группы больных

1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30)

Терминальная ХСН 0 1 1

ОИМ 0 1 0

Таким образом, окончательный анализ результатов был проведен в 1-й

группе у 30-ти пациентов, во 2-й и 3-й группах у 28-ми больных.

Частота госпитализаций и их причины представлены в таблице 3. Таблица 4. Частота госпитализаций и их причины.

Причины госпитализаций 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 3 группа (п=30)

Фатальный ОИМ 0 1 0

Декомпенсация ХСН 5 5 4

Стенокардия 0 1 0

Мерцательная аритмия 3 2 0

Декомпенсации СД 1 0 1

Обострение ХОБЛ 1 0 2

Некардиоваскулярные причины госпитализации 3 2 1

Всего 13 11 8

Динамика САД, ДАД и ЧСС

При анализе динамики САД, ДАД и ЧСС не было выявлено достоверных различий ни в одной из групп, но отмечалась тенденция к снижению этих показателей во всех группах.

100 90 80

20 10

о

1 гр. 2 Гр. 3 гр.

■ исходно ■ 6 месяцев

Рисунок 2. Динамика САД, ДАД и ЧСС у больных ХСН на фоне 6-месячного лечения Р-адреноблокаторами.

Динамика ФКХСН

За 6 месяцев наблюдения отмечены следующие изменения в течении ХСН: прогрессирование в 1-й группе отмечалось у 3-х пациентов (10%), во 2-й и 3-й группах у 2-х пациентов (6,67%).

Вместе с тем регресс симптомов ХСН в 1-й группе отмечался у 6-ти пациентов (20%), во 2-й группе у 5-ти больных (16,7%) и в 3-й группе наблюдаемых у 7-ми человек (23,3%).

Динамика ФК Группы больных

1 группа (п=30) 2 группа (п=28) 3 группа (п=28)

Прогрессировать 3(10%) 2(6,67%) 2(6,67%)

Регрессирование 12(40%) 12(40%) 14(46,7%)

К б-му месяцу ФК ХСН во всех 3-х группах уменьшался и составил в 1-й группе 2,3±0,3, (р=0,044), во 2-й группе - 2Д±0,2, (р=0,045) и в 3-й группе - 2,4±0,4, (р=0,038) к концу исследования. Полученные различия в группах явились статистически достоверными. Данные представлены на рисунке 2.

3,6 р=0,038

□ исходно 1 группа

2 группа

> месяце^

группа

Рисунок 3. Динамика ФК ХСН на фоне 6-месячного лечения р-блокаторами.

Динамика эхокардиографических показателей Отмечено достоверное увеличение только одного показателя внутрисердечной гемодинамики - ФВ ЛЖ к 6-му месяцу исследования во всех 3-х группах. Отмечается тенденция к уменьшению размеров ЗСЛЖ, МЖП, КДР и КСР, инд. Е/А, (р>0,05), во всех группах. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 6. Динамика эхокардиографических показателей.

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

ФВ% Исходно 32,4±6,1 31,3±6,2 30,3±6,9

Через 6 мес. 47,2±4,1 46,5±4,2 46,8±4,0

Р 0,049 0,047 0,043

КДР, см Исходно 6,4±0,7 6,08±0,7 6,3±0,8

Через 6 мес. 6,1±0,8 5,90±0,7 6,0±0,7

Р н/д н/д н/д

КСР, См Исходно 5,05±0,9 4,77±0,9 4,8±0,8

Через 6 мес. 4,5±0,8 4,47±0,8 4,5±0,9

Р н/д н/д н/д

ТЗСЛЖ, мм Исходно 1,21±0,2 1,19±0,21 1,21±0,19

Через 6 мес. 1,14±0,17 1,12±0,18 1,13±0,18

Р -н/д н/д н/д

МЖП, мм Исходно 1,23±0,42 1,21 ±0,3 8 1,21±0,4

Через 6 мес. 1,12±0Д6 1,15^0,17 1,09±0,18

Р н/д н/д н/д

Инд.Е/А Исходно 2,8 2,7 2,7

Через 6 мес. 2,5 2,5 2,4

Р н/д н/д н/д

ФВ,%

1 группа 2 группа

ЕЗ Исходно и Через 6 мес.

3 группа

Рисунок 4. Динамика ФВ у больных ХСН за период наблюдения. Таким образом, у больных ХСН во всех исследуемых группах отмечено позитивное влияние терапии на течение ХСН, что проявляется в снижении ФК ХСН, достоверном нарастании ФВ к концу периода наблюдения.

Динамика теста 6-минутной ходьбы

При анализе динамики клинического течения ХСН было отмечено статистически достоверное увеличение дистанции 6-минугного теста ходьбы у больных всех 3-х групп.

500 п

_ 400

л

а.

I-

ф

2 300 -

к

5

•з

5 200 -

о

5

ш

юо -о -

1 группа 2 группа 3 группа

к Исходно о Через 6 мес.

Рисунок 5. Дистанция 6-минутного теста ходьбы у больных ХСН на фоне 6-месячного лечения р-блокаторами.

Динамика лабораторных показателей у больных ХСН

Был проведен сравнительный анализ уровней мочевины, креатинина и скорости клубочковой фильтрации этих показателей в крови на начальном и конечном этапах исследования. На фоне приема карведилола, бисопролола и небиволола отмечена тенденция к снижению концентрации мочевины, а также к увеличению СКФ. Изменения этих показателей являются недостоверными в сравнении с исходными данными. Концентрация креатинина уменьшалась достоверно только в 3-й группе (р=0,046).

р=0,044 348,4

р=0,039

337,6 284,7 _ 2687

р=0,048 332,4

Таблица 7. Концентрация мочевины, креатинина и скорости

клубочковой фильтрации у больных ХСН за период наблюдения.

Показатель Группы больных: исходно / через 6 мес.

1 группа (п=30) 2 группа (п=28) 3 группа (п=30)

Исх. Чер.6 мес. Исх. Чер.6 мес. Исх. Чер.6 мес.

Мочевина, мкмоль/л 7,5±3,4 7,5±2,4 6,7±2,6 6,6±2,8 8,0±2,1 6,9±2,8

Р н/д н/д н/д

Креатинин, мкмоль/л 108,6±2 5,1 104,0± 28,8 116,7±24 ,1 113,4±3 5,4 124,3±12, 3 84,2±15,3

р н/д н/д р=0,04

СКФ, мл/мин 52,5±19, 4 63,7±1 1,3 55,3±13, 9 68,4±12, 5 51,3±13,4 72,7±15,4

р н/д н/д н/д

Динамика показателей адренорецепции

Нами изучалась прогностическая значимость определения бета-адренорецепции в оценке индивидуальной чувствительности к бета-адреноблокаторам у пациентов с ХСН различной этиологии.

Через 6 месяцев терапии в 1-й и 3-й группах наблюдали достоверное снижение бета-адренореактивности в 1-й (р=0,038) и 3-й (р=0,041) группах, тогда как в группе бисопролола изменения по сравнению с исходными были недостоверными, (р=0,220). Таким образом, изучаемые р-блокаторы в разной степени влияли на адренорецепцию - чем более селективен Р-блокатор, тем меньше адренорецепторов он блокирует.

Адренорецепция, усл.ед.

1 группа 2 группа 3 группа

в исходно ■ через 6 мес

Рисунок 6. Динамика уровня адренорецепции у больных ХСН на фоне лечения р-адреноблокаторами.

Динамика уровня МТ-рго-ВМР

При анализе полученных результатов уровень ОТ-рго-ВЫР достоверно уменьшался к 6-му месяцу наблюдения во всех 3-х группах.

№Т-рго-В№, фмоль/мл

1 группа 2 группа 3 группа

8 исходно ■ через 6 мес

Рисунок 7. Динамика уровня ЫТ-рго-ВЫР у больных ХСН на фоне лечения Р-адреноблокаторами.

Динамика уровня альдостерона

Через 6 месяцев терапии карведилолом было выявлено незначительное увеличение уровня альдостерона в сыворотке крови. У пациентов, получавших бисопролол, отмечалась тенденция к снижению этого показателя к концу периода наблюдения. Достоверной разницы показателей в 1-й и 2-й группах не получено. Изменения уровня альдостерона в группе небиволола в сторону увеличения также были не достоверными.

Альдостерон, пг/мл

р=0,927

1 группа 2 группа 3 группа

□ исходно ибмесяцев

Рисунок 8. Динамика уровня альдостерона у больных ХСН на фоне лечения р-адреноблокаторами.

Динамика уровня норадреналина

По данному показателю группы исходно были сопоставимы, -но достоверных различий получено не было.

Норадреналин, пг/мл

573,4 р=0,726

1 группа 2 группа 3 группа

в исходно ■6 месяцев

Рисунок 9. Динамика уровня норадреналина у больных ХСН на фоне лечения Р-адреноблокаторами.

Выводы

1. Применение карведилола, бисопролола и небиволола в комплексной терапии ХСН с различной этиологией одинаково положительно влияет на ее течение в виде снижения ФК ХСН, повышения толерантности к физической нагрузке, достоверного увеличения фракции выброса ЛЖ и уменьшения количества случаев прогрессирования ХСН.

2. Динамика уровня Ж-рго-ВЫР может использоваться в качестве предиктора эффективности терапии ХСН Р-адреноблокаторами, но при этом не зависит от терапии конкретным Р-адреноблокатором. Альдостерон и норадреналин не являются предикторами эффективности терапии Р-адреноблокаторами.

3. Уровень адренорецепции может быть использован в качестве маркера эффективности терапии ХСН Р-адреноблокаторами. При этом изучаемые Р-адреноблокаторы в разной степени влияли на адренорецепцию, так, на фоне терапии карведилолом и небивололом отмечалось достоверное изменения уровня адренорецепции - чем более селективен Р-адреноблокактор, тем меньше адренорецепторов он блокирует.

4. Наличие сопутствующей патологии в значительной степени определяет эффективность различных представителей класса р-адреноблокаторов. Карведилол показывает свою наибольшую эффективность у пациентов с сахарным диабетом. Бисопролол является эффективным и безопасным Р-адреноблокатором для лечения ХСН, особенно в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Небиволол у пациентов с ХСН наиболее эффективен в достижении целевых цифр АД и ЧСС, однако на фоне терапии небивололом отмечается наибольшее количество побочных эффектов.

Практические рекомендации

1. В-адреноблокаторы должны назначаться всем стабильным больным с ХСН дифференцированно в зависимости от наличия сопутствующей патологии. Преморбидный фон и демографические характеристики являются основой выбора наиболее эффективного ß-адреноблокатора, тогда как применение нейрогормонов не дает возможности эмпирического выбора препарата данной группы.

2. Адренореактивность является важным лабораторным критерием эффективности терапии ß-адреноблокатором и рекомендуется для внедрения в широкую практику.

Список опубликованных работ

1. Терещенко С.Н., Акинина A.B., Жиров И.В., Котаева Е.А.. Дифференцированное применение ß-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007,- Т.6. - №8. - С.93-98.

2. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Акинина A.B., Кочетов А.Г.. Дифференцированное применение ß-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: значение возраста, пола и сопутствующей патологии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009.-Т.8. - №5. -С.38-45.

Заказ № 524. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха'2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru