Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Нейрогормональные аспекты в реализации прогностических эффектов бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности (экспериментальное исследование)

На правах рукописи

Сидоров Александр Вячеславович

НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ В РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ р-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ АПФ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(экспериментальное исследование)

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 СКТ 2013

Старая Купавна - 2013

005533971

Работа выполнена на кафедре фармакологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Митрохин Николай Михайлович

Официальные оппоненты:

Сейфулла Рошен Джафарович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук, лаборатория клинической фармакокинетики, заведующий лабораторией;

Покровский Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», кафедра фармакологии и фармацевтических дисциплин института последипломного медицинского образования, заведующий кафедрой;

Утешев Даниил Борисович, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра семейной медицины, профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «22» октября 2013 года в 10:30 часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01, созданного на базе ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ОАО «ВНЦ БАВ», 142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОАО «ВНЦ БАВ». Автореферат разослан « ^ » ¿У^С^Й^- 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Яснецов Виктор Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медико-социальной проблемой. Клинически выраженной ХСН в мире страдает порядка 1,5-2,5% населения (Гуревич М.А., 2008; Roger V.L. et al., 2012). С учетом бессимптомной дисфункции левого желудочка распространённость ХСН может достигать 4% (Lindenfeld J. et al., 2010). Согласно результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН частота встречаемости ХСН в России составляет 7,28% (9,5 млн. человек), ежегодно увеличиваясь в среднем на 1,2%о (Фомин И.В., 2008; Кириченко A.A., 2008). Среди лиц старше 90 лет ХСН выявляется в 70% случаев (Беленков Ю.Н. и др., 2010).

Социальная значимость ХСН обусловлена существенными финансовыми затратами, которых требует стационарное лечение больных (Оганов Р.Г. и др., 2008). Смертность от ХСН остается очень высокой: более 50% больных умирает в течение пяти лет после постановки диагноза (McMurray J.J.V. et al., 2012). Ежегодная смертность больных в России составляет 6% (Беленков Ю.Н. и др., 2010). В ближайшие 30-40 лет прогнозируется рост распространенности ХСН в мире на 40-60%, что сделает ее главной причиной смертности в XXI веке (Бокарев И.Н. и др., 2006; Рябенко Д.В., 2009).

Кардинальный пересмотр стратегии лечения больных ХСН со смещением акцентов в сторону нейрогормональных модуляторов симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем позволил добиться определённых успехов. Тем не менее, судя по эпидемиологическим показателям коренным образом переломить ситуацию с распространённостью и смертностью при ХСН не удалось. Это требует углубленного изучения патогенеза самой сердечной декомпенсации и диктует необходимость оптимизации существующих подходов к ее лечению.

Препаратами первой линии в терапии ХСН являются ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ) и ß-адреноблокаторы. С позиций доказательной медицины эффективность при ХСН подтверждена лишь у некоторых представителей данных классов (Мареев В.Ю. и др., 2010). В то же время феномен «класс-эффекта» у ингибиторов АПФ и тем более у ß-адреноблокаторов подвергается сомнению в силу химической и фармакологической гетерогенности обеих групп (Корзун А.И. и др., 2003; Прохорович Е.А., 2008; Ухолкина Г.Б., 2010). Обладая разным набором характеристик, препараты могут оказывать неодинаковое влияние на выживаемость больных ХСН. Вместе с тем исследований по прямому сопоставлению долгосрочных эффектов препаратов одного класса недостаточно (Жубрина Е.С., Агеев Ф.Т., 2013; Сидоренко Б .А. и др., 2007).

Целесообразно также сравнить активность ингибиторов АПФ и ß-адреноблокаторов в режиме монотерапии. До настоящего времени выполнено лишь одно контролируемое клиническое исследование CIBIS III, показавшее преимущество стартовой терапии бисопрололом (в течение шести месяцев) с последующим присоединением эналаприла перед традиционной

схемой - первоначальным применением эналаприла и добавлением бисопро-лола (Willenheimer R. et al., 2005). Большая эффективность бисопролола связывается с предупреждением фатальных желудочковых аритмий, являющихся основной причиной смертности больных на ранних стадиях ХСН, особенно при ее ишемической этиологии (Лопатин Ю.М., 2007; Упницкий A.A., 2008; Poole-Wilson P.A. et al., 2003). На основании мета-анализов предполагается, что за счет снижения риска внезапной смертности ß-адреноблокаторы повышают выживаемость больных ХСН в большей степени, чем ингибиторы АПФ: 29-32% против 20-23% (Flather M. et al. 2000; Garg R. et al., 1995; Lechat P. et al., 1998; Lindenfeld J. et al., 2010). Неизвестно, сохраняется ли преимущество ß-адреноблокаторов перед ингибиторами АПФ в поздние сроки и при неишемическом генезе ХСН. Оценить эффективность длительной монотерапии ХСН ß-адреноблокатором в клиническом исследовании невозможно, т.к. согласно существующим рекомендациям (Мареев В.Ю. и др., 2010) ß-адреноблокаторы должны применяться только в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Однако достижение целевых доз препаратов в составе комбинированной терапии с диуретиком и антагонистом альдостерона не всегда возможно в связи с развитием симптомной гипотонии (Кириченко A.A., 2008). Особенно это касается пожилых пациентов с выраженной ХСН. Учитывая известное настороженное отношение практикующих врачей к ß-адреноблокаторам при ХСН, в случае непереносимости комбинации препаратов обычно производится отмена или снижение дозы именно ß-адреноблокатора. Поэтому частота назначения рекомендованных при ХСН ß-адреноблокаторов остается неприемлемо низкой и не превышает 30% (Беленков Ю.Н. и др., 2010; Shah S.M. et al., 2008).

Учитывая ключевое значение нейрогормонального дисбаланса в патогенезе ХСН, актуально сравнение модулирующей активности ß-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Количество исследований, посвященных изучению этого вопроса, ограничено (Абросимов А.Г. и др., 2008; Прохорович Е.А., 2008). Накапливаются данные об участии в патогенезе ХСН тучных клеток и содержащихся в них ферментов химазного пути активации ангиотензина (Greenberg В., 2006; Levick S.P.et al., 2009; Mackins CJ. et al., 2006), a также непосредственно гистамина и серотонина (Francis G.S., 2006; Kim J. et al., 2006). Механизм действия ß-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ предполагает возможность влияния препаратов на обмен биогенных аминов (Катцунг Б.Г., 1998; Сидоренко Б.А. и др., 2007). Тем не менее, изменение плазменного и миокардиального пула гистамина и серотонина под воздействием данных препаратов при ХСН, как и значение данного эффекта для отдаленных результатов лечения, малоисследовано.

ХСН часто сопровождается дислипидемией, однако прогностическая роль холестерина и ЛПНП при сердечной декомпенсации парадоксально меняется на противоположную (Horwich Т., 2009; Charach G. et al. 2010; Rauchhaus M. et al., 2003). Кроме того, согласно результатам испытаний CORONA и GISSI-HF статины не оказывают значимого влияния на выживаемость пациентов с ХСН (Kjekshus J. et al., 2005; Tavazzi L. et al., 2004). Воздействие ß-

адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на липидный спектр крови исследовалось в основном при артериальной гипертензии и ИБС; полученные данные носят противоречивый характер (Мартынов А.И. и др., 2001; Ухолкина Г.Б., 2010). Эффекты препаратов на фоне ХСН требуют изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить свойства ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов, способствующие увеличению продолжительности жизни крыс с экспериментальной ХСН, и исследовать их влияние на нейрогор-мональную регуляцию сердечно-сосудистой системы, обусловливающее развитие прогностических эффектов.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнить влияние пожизненного введения ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла, эналаприла) и р-адреноблокаторов (атенолола, метопролола, небиволола, пиндолола, пропранолола) в режиме монотерапии, а также комбинаций метопролола с лизиноприлом и эналаприлом на летальность крыс с ХСН стабильного течения.

2. Сравнить влияние пожизненного введения этих же препаратов и дополнительно квинаприла, периндоприла, бисопролола и карведилола в режиме монотерапии, а также комбинаций, составленных из Р-адреноблокатора (карведилола, метопролола или небиволола) и ингибитора АПФ (квинаприла или эналаприла), на летальность крыс с ХСН, протекавшей с обострениями.

3. На используемых моделях исследовать нейрогуморальные механизмы прогрессирования ХСН и ее острой декомпенсации и сопоставить выявленные нарушения с клиническими данными.

4. Сравнить действие Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и комбинированного лечения на систолическую функцию левого желудочка у крыс со стабильным и осложненным течением ХСН и проанализировать значение данного эффекта для отдаленного прогноза.

5. Сравнить влияние исследуемых препаратов на нейрогенную регуляцию сердца при ХСН различного течения.

6. Сравнить влияние исследуемых препаратов на активность нейро-гормональных систем посредством определения уровня катехоламинов, 11-оксикортикостероидов (11-ОКС), биогенных аминов в плазме крови и миокарде при стабильном течении и обострении ХСН.

7. Оценить возможность использования липидного спектра плазмы крови в качестве критерия терапевтической эффективности препаратов при прогрессировании ХСН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное исследование широкого ряда ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов в режиме монотерапии, а также в виде комбинаций при пожизненном введении на модели ХСН стабильного и осложнённого течения у крыс. Определены свойства препаратов, способствовавшие снижению летальности при экспериментальной ХСН: липофиль-ность и собственная (в отличие от пролекарств) фармакологическая активность - для ингибиторов АПФ; неселективный тип действия (при отсутствии ВСА) - для Р-адреноблокаторов. Впервые установлено, что при осложненной

ХСН р-адреноблокаторы способствовали значимо большему увеличению продолжительности жизни крыс по сравнению с ингибиторами АПФ и определяли итоговый эффект исследуемых комбинаций.

Впервые выявлено преимущество липофильных ингибиторов АПФ перед гидрофильным препаратом в отношении улучшения систолической функции миокарда при осложненном течении ХСН. Показано, что наличие вазодилатирующей активности у р-адреноблокаторов III поколения способствовало увеличению ударного объема крови (УОК), но не играло существенной роли в снижении летальности крыс. Установлено, что продолжительность жизни крыс с ХСН на фоне введения ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов не зависела от их гемодинамических эффектов.

Впервые установлено, что препараты, способствовавшие наибольшему увеличению продолжительности жизни крыс, предупреждали снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина плазмы крови на поздних стадиях ХСН, в чем проявлялось благоприятное влияние данных средств на функциональное состояние печени и, следовательно, на течение патологического процесса в целом.

Показано, что влияние на тонус АНС у Р-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности (ВСА) в отличие от ингибиторов АПФ более устойчивое и сохраняется при осложненном течении ХСН вплоть до поздних стадий. Установлено, что эффект Р-адреноблокаторов неизбирательного типа без ВСА выражен больше, чем у кардиоселективных препаратов, а у липофильных ингибиторов АПФ - по сравнению с гидрофильным.

Впервые выявлено негативное прогностическое значение при ХСН высокого уровня 11-ОКС в крови. Обнаружено, что повышение концентрации адреналина и биогенных аминов в плазме крови и миокарде в период острой декомпенсации гемодинамики усугубляло дисбаланс в системе катехолами-нов миокарда и отрицательно коррелировало с величиной УОК.

Установлено более выраженное модулирующее действие Р-адреноблокаторов по сравнению с эффектом ингибиторов АПФ на кортико-симпато-адреналовую и гистамин-серотониновую системы плазмы крови и миокарда. Впервые показано, что коррекции гормонально-медиаторного дисбаланса при ХСН в наибольшей степени способствовали Р-адреноблокаторы неселективного типа без ВСА, а среди ингибиторов АПФ более выраженным эффектом обладали липофильные препараты, в особенности каптоприл.

В результате проведенного исследования определены Р-адреноблокаторы (карведилол, пропранолол) и ингибитор АПФ (каптоприл), способствовавшие наибольшему снижению летальности и увеличению продолжительности жизни крыс с ХСН, и продемонстрировано ключевое значение в реализации данных эффектов уменьшения активности кортико-симпато-адреналовой и гистамин-серотониновой систем, а также повышения тонуса парасимпатического отдела АНС.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Теоретическая значимость работы заключается в уточнении патогенеза ХСН и ее обострения: показано участие биогенных аминов в развитии си-

столической дисфункции, выявлено изменение соотношения миокардиаль-ного пула катехоламинов при прогрессировании ХСН, установлена негативная прогностическая роль избыточной секреции кортикостероидных гормонов. На основании сравнительного исследования Р-адреноблокаторов показана важная роль р2-адренорецепторов миокарда в прогрессировании ХСН. Выявлено, что такие свойства ингибиторов АПФ, как растворимость и собственная фармакологическая активность лекарственного вещества, а у Р-адреноблокаторов - растворимость, селективность, внутренняя симпатоми-метическая и вазодилатирующая активность определяли характер их влияния на продолжительность жизни крыс, систолическую функцию, уровень нейрогормонов, тонус автономной нервной системы, липидный спектр крови, что позволяет детализировать механизм действия препаратов при ХСН.

С практической точки зрения значимость исследования состоит в доказательстве отсутствия «класс-эффекта» у ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов. Это требует воздержаться от применения в терапии ХСН препаратов, влияние которых на выживаемость больных в контролируемых клинических испытаниях специально не исследовалось, или его благоприятный характер не был четко установлен. Результаты исследования свидетельствуют о том, что из числа рекомендованных для лечения ХСН ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов предпочтение следует отдавать каптоприлу и карведилолу. Установлена высокая эффективность пропранолола, не входящего в число применяемых при ХСН препаратов. В случае развития системной гипотензии на фоне комбинированного лечения более целесообразным с прогностической точки зрения следует считать сохранение достигнутой дозы р-адреноблокатора за счет оптимизации дозировки прочих принимаемых препаратов. Показана возможность учета динамики липидного спектра крови для оценки эффективности фармакотерапии терминальной ХСН.

СВЯЗЬ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ С ПЛАНОМ НА УЧНЫХ РАБОТ УЧРЕЖДЕНИЯ

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России, тема «Исследование эффективности и безопасности различных групп лекарственных препаратов при сердечной недостаточности». Номер государственной регистрации 01201052734. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедр фармакологии, нормальной физиологии с биофизикой ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России, в научно-методическую работу Департамента здравоохранения Ярославской области.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1- При стабильной ХСН липофильные ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы без ВСА в равной мере способствовали увеличению продолжительности жизни крыс, в то время как гидрофильный ингибитор АПФ лизиноприл и р-адреноблокатор с ВСА пиндолол на нее не влияли.

2. При осложнённой ХСН продолжительность жизни крыс увеличивали лишь р-адреноблокаторы без ВСА, способствовавшие в отличие от ингиби-

торов АПФ снижению летальности животных в период обострений, и обусловливавшие эффект комбинированного лечения. Наиболее высокой терапевтической активностью обладали неселективные р-адреноблокаторы карведилол и пропранолол, а среди ингибиторов АПФ - каптоприл, снижавший шестимесячную летальность крыс.

3. Р-адреноблокаторы без ВСА по сравнению с ингибиторами АПФ оказывали более выраженное модулирующее действие на системы кортико-симпато-адреналовых гормонов и биогенных аминов плазмы крови и миокарда, причем в период обострения ХСН гиперактивацию нейрогормональ-ных систем эффективнее подавляли неселективные Р-адреноблокаторы карведилол и пропранолол. Среди ингибиторов АПФ каптоприл способствовал более выраженному снижению избыточной активности симпато-адреналовой системы.

4. В отличие от ингибиторов АПФ р-адреноблокаторы без ВСА, в особенности наименее селективные, вызывали существенное повышение тонуса парасимпатического отдела АНС и устойчивое сохранение относительной парасимпатикотонии и общей вариабельности ритма, как при стабильном, так и при осложненном течении ХСН.

5. При осложненной ХСН пропранолол, карведилол, атенолол и бисопро-лол способствовали сохранению синтетической функции печени, что проявлялось в поддержании относительно высокой концентрации общего холестерина и ЛПНП плазмы, в то время как в контроле их содержание падало.

6. Увеличению продолжительности жизни крыс с ХСН на фоне введения Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ способствовала коррекция гормо-нально-медиаторного дисбаланса и повышение тонуса парасимпатической системы вне зависимости от достигаемой на фоне лечения величины УОК.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены концепция, цель и задачи работы, разработаны методические подходы для их решения, самостоятельно выполнены все эксперименты по изучению прогностических эффектов ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов при ХСН. Непосредственно автором проведены гемодинамические, электрофизиологические и биохимические исследования для раскрытия механизмов различного влияния изучаемых препаратов и их комбинаций на летальность и продолжительность жизни крыс с ХСН. Осуществлена статистическая обработка, описание и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 80%).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции» (Ярославль, 2005); I Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005); VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005); ХП, XIII и XV Российском национальном

конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2008); I, II и III съездах физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005, Кишинев, 2008, Ялта, 2011); IV, V, VI и VII Всероссийской конференции с международным участием: «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2005, 2007, 2008, 2009); XX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (Санкт Петербург, 2007); XI, XII и XIII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт Петербург, 2008, 2009, 2010); II Международной научной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2008); VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург, 2010).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 18 - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 412 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, списка литературы, включающего 594 наименования, в том числе 225 отечественных и 369 зарубежных источников. Работа содержит 39 таблиц, 30 рисунков, 1 приложение.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на 940 белых нелинейных крысах-самцах массой 180-200 г. Животные были адаптированы к условиям вивария в течение 10 дней до начала экспериментов, содержались в контролируемых условиях окружающей среды (18-26°С и 30-70% относительной влажности). В комнатах содержания животных поддерживался 12 часовой цикл освещения и, по крайней мере, 10-кратная смена объема воздуха комнаты в час.

Эксперименты проведены в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005, 2012), Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23.08.2010 № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики», «Guide for the care and use of laboratory animals» (2011), Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Анестезия при оперативных вмешательствах осуществлялась внутрибрюшинным введением нембутала в дозе 40 мг/кг массы.

Проведено две серии экспериментов (рис. 1): первая - на модели ХСН стабильного (неосложненного) течения; вторая - на животных, у которых

ХСН протекала с периодическими обострениями (осложненный вариант).

Формирование ХСН: Контрольные точки определения

2 в/плевральные инъекции УОК, ВСР, нейрогормонов, липидов плазмы силиконового масла —-— |

Шг

»Аи

1 обострение

Д-зо)

7

180:

сутки

(УОК, ВСР) <

2 обострение] (УОК, ВСР, нейрогормоны, липиды) |

3 обострение (УОК, ВСР)

1 серия: стабильное течение ХСН

4 обострена

(УОК)I СУТКИ

:угки* /

г время указано относительно начала введения препаратов

2 серия: осложненное течение ХСН

Рисунок 1 — Дизайн исследования.

ХСН моделировалась по методике Н.Н. Пятницкого и Ю.А. Блинкова (1970) в собственной модификации, которая заключалась в изменении режима (объема и кратности) введения силиконового масла в плевральные полости крыс. Первоначально в каждую плевральную полость животных вводилось по 1,5 мл силиконового масла на 100 г массы. Через 30 суток осуществлялись повторные инъекции масла в обе плевральные полости в дозе 1,0 мл на 100 г массы. Таким способом формировалась базовая модель ХСН стабильного (неосложненного) течения. Во второй серии опытов через каждые 60 суток с момента создания базовой модели производились дополнительные двухсторонние интраплевральные инъекции силиконового масла по 1,0 мл на 100 г массы для индуцирования обострений ХСН (всего 4). ХСН развивалась вследствие увеличения нагрузки на миокард по преодолению сопротивления, оказываемого силиконовым маслом в период сердечных сокращений. Сдав-ление сосудов малого круга усугубляло недостаточность правого желудочка и гипоксию, а снижение эластичности легочной ткани имитировало склеротические и «возрастные» изменения, которые обычно наблюдаются у пожилых пациентов с ХСН. По данным патоморфологических и гемодинамиче-ских исследований моделируемая ХСН развивалась по бивентрикулярному типу (Федоров В.Н. и др., 2005; Румянцева Т.А. и др., 2009).

Основные факторы, определявшие выбор модели ХСН: а) возможность управления тяжестью патологического процесса и придания свойственного ему динамичного характера развития; б) исключение преимуществ одного класса исследуемых препаратов перед другим, принимая во внимание механизм действия лекарственных веществ и известные способы индуцирования ХСН (ишемия миокарда, изадриновая и «солевая» модели и др.).

На модели стабильного течения ХСН исследовались эффекты представителей разных классов ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов: каптопри-ла (капотен «Bristol-Myers Squibb», 6,3 мг/кг), лизиноприла (диротон «Richter

Gedeon», 0,8 мг/кг), эналаприла (эднит «Richter Gedeon», 1,7 мг/кг), атеноло-ла (атенолол «Pliva», 8,4 мг/кг), метопролола (метокард «Polpharma», 16,8 мг/кг), небиволола (небилет «Berlin Chemie»0,8 мг/кг), пиндолола (вискен «Novartis Pharma», 2,5 мг/кг) и пропранолола (анаприлин «Медисорб», 20,0 мг/кг) в режиме монотерапии, а также комбинаций метопролола с лизино-прилом и эналаприлом. При осложненном течении ХСН дополнительно исследовались квинаприл (аккупро «Pfiser», 2,6 мг/кг), периндоприл (престари-ум «Servier», 0,3 мг/кг), бисопролол (конкор «Nycomed», 0,8 мг/кг) и карве-дилол (кориол «KRKA», 4,2 мг/кг), а также эффекты шести комбинаций из ß-адреноблокатора карведилола, метопролола или небиволола с ингибитором АПФ квинаприлом или эналаприлом. Доза рассчитывалась исходя из средней терапевтической или целевой для человека с учетом коэффициента пересчета согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005). В случае комбинированного лечения каждый препарат вводился в полной дозе. В течение первых двух недель все препараты использовались в половинной дозе для снижения риска гипотензии. Препараты вводились с момента формирования ХСН до естественной гибели животных ежедневно внутрижелудочно через зонд в виде взвеси в 1% крахмальном геле объемом 1 мл. Контрольным крысам внутрижелудочно вводился эквивалентный объем крахмального геля. Распределение животных по экспериментальным группам представлено в табл. 1.

Таблица 1 - Распределение животных согласно задачам исследования

Серия: I. ХСН стабильного течения 2. ХСН с обострениями

Исследование Интакт-ные ХСН контроль ХСН лечение Интакт-ные ХСН контроль ХСН лечение

Выживаемость, ВСР, УОК, нейрогормоны и липиды плазмы 10 20 200 10 групп 10 20 360 18 групп

Нейрогормоны в миокарде 10 10 100 10 групп 10 10 180 18 групп

Всего: 350 590

Оценивалось влияние препаратов на летальность и продолжительность жизни крыс с ХСН. Ударный объем крови (УОК) измерялся у наркотизированных и иммобилизированных на спине крыс с помощью модернизированного допплеровского анализатора сердечно-сосудистой деятельности «Кро-ха-М» (г. Тула). Использовался датчик диаметром 4 мм и частотой 8,0 МГц, устанавливавшийся на грудную клетку под прямым углом в области проекции сердца. Длительность записи составляла 1 минуту; принималось среднее значение УОК за этот временной промежуток.

Вариабельность сердечного ритма (ВСР) изучалась на бодрствующих животных, кратковременно иммобилизированных на спине. ЭКГ регистрировалась во II стандартном отведении в течение 4-х минут в тихом помещении с помощью двухканальной электрофизиологической установки (г. Санкт-Петербург), связанной через АЦП (Ь-СА1Ш Е 440, г. Москва) с компьютером

(программная оболочка L-GRAPH, Москва). Частота дискретизации 4,0 кГц. Анализировались нормальные RR-интервалы (NN). Первичная обработка ЭКГ проводилась в программе RRMatch, окончательный расчет показателей и их графическое отображение - в программе CRGraph (разработка лаборатории цифровой обработки сигналов и изображений ЛГУ имени П.Г. Демидова, зав. M.JI. Мячин). При оценке спектра кардиоинтервалограмм применялся алгоритм, основанный на использовании быстрого преобразования Фурье и окна Хана. Кардиоинтервалограммы исследовались стандартными методами (Баевский P.M. и др., 2001; Heart rate variability standards, 1996):

1) временного анализа: Mn, Мх и RRNN - соответственно минимальная, максимальная и средняя длительность интервалов NN (мс), ЧСС - частота сердечных сокращений (ударов/мин), SDNN - стандартное отклонение величин интервалов NN (мс), RMSSD - квадратный корень из среднего значения квадратов разностей величин последовательных пар интервалов NN (мс);

2) геометрического анализа (шаг гистограммы 2 мс): MxDMn - вариационный размах (мс), Мо - мода (мс), АМо - амплитуда моды (%), ВПР - вегетативный показатель ритма (усл. ед.), EllSq - площадь скаттерограммы (мс ), ElLAs - отношение ширины к длине основного облака скаттерограммы (%);

3) спектрального анализа: LF, HF и TP - соответственно мощность волн низкой, высокой частоты и общая мощность спектра (мс ), LF% и HF% - относительные значения мощности волн соответственно низко- и высокочастотного диапазона от суммарной мощности спектра (%), LF/HF- отношение мощности волн низкой частоты к мощности волн высокой частоты (усл. ед.). Во избежание типичных ошибок (Хаютин В.М. и др., 1999) диапазоны волн выбирались на основании спектрального анализа всех полученных данных. В итоге LF-диапазон составил 0,02-0,75 Гц, а HF-диапазон - 0,75-3,0 Гц.

Для оценки модулирующего действия препаратов на нейрогормональ-ные системы исследовалось их влияние на концентрацию адреналина, норад-реналина, дофамина, гистамина и серотонина в плазме крови (мкг/мл) и миокарде (мкг/мг), а также 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) в крови (мкг/мл). Кровь для исследования забиралась из хвостовой вены крыс. Содержание ка-техоламинов и биогенных аминов в сердце определялось суммарно в миокарде правого и левого желудочков. Исследования проводились с помощью флюориметрических методик на спектрофлюориметре «Hitachi MPF-4» (Япония). Флюоресценцию опытных проб сравнивали с флюоресценцией аналогичным образом обработанной стандартной пробы с известной концентрацией детектируемого вещества. Концентрация катехоламинов определялась дифференциально-флюориметрическим методом В.О. Осинской (1977), основанным на окислении йодом адреналина, норадреналина и дофамина с образованием флюоресцирующих продуктов. Производилось вычисление ад-реналиново-норадреналинового (АДР/НАДР) и «дофаминового» (ДОФ/(АДР+НАДР)) коэффициентов плазмы крови, в также «адреналинового» коэффициента (АДР/(НАДР+ДОФ)) миокарда (Воронков Л.Г., 1995; Кар-санов Н.В. и др., 2002; Смирнова О.В., 2002). Уровень 11-ОКС в крови определялся по методике Ю.А. Панкова и И.Я. Усватовой (Колб В.Г. и др., 1982),

основанной на флюоресценции экстрагированных 11-ОКС после обработки проб кислотно-спиртовым реактивом. Определение содержания гистамина и серотонина проводилось методом Л.Я. Прошиной, основанным на измерении флюоресценции продуктов конденсации гистамина с ортофталевым альдегидом, а серотонина с нингидрином (Меньшиков В.В., 1987).

Уровень общего холестерина и его фракций (ммоль/л) определялся ферментативным колориметрическим методом с помощью стандартных наборов («Human», Германия) на фотоэлектроколориметре КФК-2-УХЛ 4,2 (Россия). Уровень холестерина ЛПНП рассчитывался по формуле W.T. Friedewald (1972) как разница между содержанием общего холестерина и холестерина ЛПВП и ЛПОНП. Коэффициент атерогенности плазмы крови (Ка) вычислялся по А.Н. Климову (Камышников B.C., 2003).

Морфологическому исследованию для верификации ХСН подвергались органы и ткани животных на 100 сутки с момента индуцирования экспериментальной патологии. Группой сравнения были интактные крысы того же возраста и пола. Проводилась визуальная оценка макропрепаратов органов и гистологическое исследование стандартных участков миокарда (задние стенки правого и левого желудочков), легких (нижняя доля правого легкого) и печени (фрагмент левой доли, прилежащий к воротам) под оптическим микроскопом «Zeiss». Фиксация материала производилась 4% раствором формалина, срезы окрашивались гематоксилин-эозином (Меркулов Г.А., 1969). С помощью видеоанализатора измерялась площадь сечения гепатоцитов и их ядер в центральном и периферическом отделах долек, толщина (минимальный диаметр) кардиомиоцитов наружного продольного слоя задней стенки обоих желудочков. Определялся весовой коэффициент сердца (отн. ед.). Па-томорфологические исследования выполнялись на кафедре анатомии человека ЯГМА под руководством д.м.н., проф. Т.А. Румянцевой.

Статистический анализ данных производился в программе «Statistica 10.0». Поскольку распределение признаков отличалось от нормального (критерии Колмогорова-Смирнова/Лиллифорса и Шапиро-Уилка), анализ данных выполнялся методами непараметрической статистики. Для сравнения независимых групп по количественным признакам использовались критерии Ман-на-Уитни (Mann-Whitney U-test) и Краскела-Уоллиса (Kruskel-Wallis ANOVA) для множественных сравнений. Изменение величины показателя в зависимых группах оценивалось с помощью критерия Уилкоксона (Wilcoxon matched pairs test). При повторных наблюдениях в разные моменты времени (более двух) использовался метод рангового дисперсионного анализа по Фридману (Friedman ANOVA) с последующим попарным сравнением моментов наблюдения с помощью критерия Уилкоксона. Взаимосвязь количественных признаков исследовалась методом ранговой корреляции Спирмена (Spearman, rs) и гамма-кореляции (у). Для анализа летальности использовался критерий Гехана (Gehan's Wilcoxon). Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (Гланц С., 1999). Данные в таблицах представлены в виде медианы с интерквартильным размахом: Me (25%;75%).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние пожизненного введения ß-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на летальность крыс с ХСН различного течения

На модели ХСН неосложненного (стабильного) течения активность препаратов в пределах классов различалась (табл. 2). Липофильные ингибиторы АПФ каптоприл и эналаприл в отличие от гидрофильного лизиноприла снижали шестимесячную летальность крыс в среднем на 35% и способствовали увеличению продолжительности жизни на 40% относительно контроля (р<0,05). В свою очередь, лишь не имеющие ВСА ß-адреноблокаторы статистически значимо снижали шестимесячную летальность крыс в среднем на 30-35% и увеличивали время жизни животных на 40-60% относительно контроля (р<0,05). Статистически значимой разницы между эффектами ингибиторов АПФ и ß-адреноблокаторов не достигалось. Ни один из исследуемых препаратов в режиме монотерапии не оказал существенного влияния на годовую летальность крыс. Летальность и продолжительность жизни крыс, получавших ингибиторы АПФ в сочетании с метопрололом, по сравнению с монотерапией каждым препаратом значимо не различалась. Однако на фоне комбинированного лечения продолжительность жизни животных увеличивалась по отношению к контролю в наибольшей мере — на 67-77% (р<0,01). Преимущество липофильного ингибитора АПФ перед гидрофильным выявлялось и в комбинации с ß-адреноблокатором: лишь при введении метопро-лола с эналаприлом доля выживших крыс через год от начала лечения была на 30% больше, чем в контроле (р=0,0002). При сочетании метопролола с ли-зиноприлом аддитивного действия препаратов не отмечалось. Значимых различий в эффектах комбинаций не достигалось.

Таблица 2 — Влияние исследуемых препаратов на летальность и продолжительность жизни крыс с ХСН неосложненного течения_

Группа (исходно п=20 в каждой) Летальность, % Медиана длительности жизни, сутки

6 месяцев 12 месяцев

Контроль 70 100 164 (128;180)

Лизиноприл 60 100 196 (149;271)

Каптоприл 30 # 95 221 (184;288) #

Эналаприл 40 # 90 238 (182;294) #

Пиндолол 50 95 183 (154;262)

Пропранолол 35 # 80 263 (189;292) #

Атенолол 40 # 85 232 (183;293) #

Метопролол 40 # 90 230 (181;298) #

Небиволол 35 # 85 248 (190;303) #

Метопролол+эналаприл 20 # 70 # 291 (193;373) #

Метопролол+лизиноприл 35 # 85 274 (180;338) #

Примечания: #-р<0,05 с контролем. Статистическая значимость различий установлена на основании критерия Гехана (летальность) и Краскела-Уоллиса (продолжительность жизни). Медиана длительности жизни приведена с интерквартильным размахом.

На модели ХСН, протекавшей с обострениями, долгосрочные эффекты оценивались у более широкого ряда препаратов (табл. 3). Было установлено,

что из всех ингибиторов АПФ лишь каптоприл способствовал значимому снижению шестимесячной летальности крыс с осложненным течением ХСН: разница с контролем составила 25% (р=0,049).

Таблица 3 — Влияние исследуемых препаратов на летальность крыс с ХСН, протекавшей с обострениями в начале 3, 5, 7, 9 месяцев (затемнены), %_

Группа (п=20) Ежемесячная летальность, %

2 3 4 5 6 7 8 9

Контроль 0 15 25 75 80 100 100 100

Лизиноприл 0 30 30 90 100 100 100 100

Каптоприл 0 15 20 55 1 55 #// 100 100 100

Эналаприл 0 25 40 50 50 95 95 100

Периндоприл 0 25 30 75 80 90 95 100

Квинаприл 0 30 35 70 70 80 85 100

Пиндолол 0 15 20 60 / 60 1 90 95 100

Пропранолол 0 0 Фя 0 #Мек1рд 35 т/Ырц 40 Мрд 70 #/ек1р 75 ты 100

Карведилол 0 5 5 ?РЯ 20 #Мек1рд 20 Штт/ек1рд 80 т 95 100

Атенолол 0 0 Фя 0 ЯМеЫрд 35 Шк1рд 35 #Мк1рд 75 Ж 75 Ж 100

Метопролол 0 0 Фч 0 #Ыек1рд 50 #Прд 55 Мр 95 95 100

Бисопролол 0 10 10 е 25 #Мк!рд 35 ШПрд 100 100 100

Небиволол 0 10 10 45 #Прд 55 Мр 95 100 100

Карведилол + эналаприл 0 0 е 5 е 35 # 40 # 75 Ше 85 # 100

Карведилол + квинаприл 0 0 я 5 я 20 Щ 25 Шд 70 Шд 80 # 100

Метопролол + эналаприл 0 0 е 0 Ше 55 #/с 65 #/с/о 85 # 95 100

Метопролол + квинаприл 0 0 Ч 0 щ 60 #/с/?/ОХ 60 #/с/д 75 # 90 100

Небиволол + эналаприл 0 0 е 0 Ше 35 # 45 # 85 # 90 100

Небиволол + квинаприл 0 0 я 0 щ 45 Шд 55 #/с/д 80 # 85 # 100

Примечания: р<0,05 по сравнению с: # - контролем, е — эналаприлом, к — каптоприлом, 1 — лизиноприлом, р — периндоприлом, <7 — квинаприлом, с — карведилолом, т — метопро-лолом, п — небивололом, V — пиндололом, о — комбинацией карведилол+квинаприл, х — комбинацией небиволол+эналаприл (критерий Гехана).

Очевидно, у липофильных ингибиторов АПФ — пролекарств наруша-

лась метаболическая трансформация в печени вследствие дистрофии и некроза части гепатоцитов, что выявлялось даже при неосложненном течении ХСН (рис. 2). Опираясь на литературные данные, можно предположить, что большей эффективности каптоприла при осложненной ХСН могла также способствовать антиоксидантная и кардиопротективная активность препарата, связанная с наличием в его молекуле сульфгидрильной группы (Остроумова и др., 2008). Наиболее близким к эффекту каптоприла среди ингибиторов АПФ было действие эналаприла. Тем не менее, снижение шестимесячной летальности на 30% относительно контроля при введении эналаприла носило характер тенденции (р=0,53, критерий Гехана). Достижению значимой разницы в данном случае препятствовала высокая летальность крыс в период первого и особенно повторного обострений ХСН. Именно после второй декомпенсации, к концу 5-го месяца эксперимента, достигалась медиана выживаемости во всех группах ингибиторов АПФ. Наименьшая активность вновь отмечалась у лизиноприла. В сравнении с группой каптоприла шестимесячная летальность крыс на фоне лизиноприла была выше на 45% (р=0,002).

1 - центральная вена;

2 - синусоидный капилляр (а — нормальный, б - расширен);

3 — ядра гепатоцитов;

4 - нарушение архитектоники печеночных балок, некроз гепатоцитов;

5 - диапедезные геморрагии.

Рисунок 2 - Центральные отделы печеночных долек интактной крысы (А) и на 100-е сутки стабильного течения ХСН (Б). Окраска гематоксилин-эозином. Об. 40, ок. 10.

Ни один из ингибиторов АПФ не оказывал значимого влияния на продолжительность жизни крыс с осложненной ХСН (рис. 3). Напротив, все ß-адреноблокаторы без ВСА способствовали не только снижению шестимесячной летальности крыс, но и увеличению продолжительности жизни животных. Различия в полугодовой летальности с контрольной группой колебались при введении ß-адреноблокаторов в диапазоне от 25% (метопролол и небиво-лол, р=0,01) до 40-45% (пропранолол, атенолол и бисопролол, р<0,01) и 60% (карведилол, р=0,0001). Медиана времени жизни под влиянием данных препаратов увеличилась относительно контроля на 38-68 суток, т.е. на 30-54% (р<0,01). ВСА снижала эффект пиндолола по сравнению с истинными антагонистами ß-адренорецепторов, особенно в период обострений ХСН. В результате к окончанию полугодия летальность крыс на фоне введения пиндолола была на 25-40% выше, чем при применении атенолола, бисопролола и карведилола (р<0,04), и значимо не различалась с контролем.

Помимо отсутствия ВСА на отдаленные результаты лечения осложненной ХСН благоприятное влияние оказывал неизбирательный тип блокады

(3-адренорецепторов. В частности, шестимесячная летальность под воздействием карведилола была на 35% ниже, чем при применении метопролола и небиволола (р<0,05). Продолжительность жизни крыс, получавших карведи-лол, различалась с группами небиволола и метопролола соответственно на 22 (13%, р=0,03) и 29 суток (19%, р=0,04). Следует подчеркнуть, что добавление ингибиторов АПФ к метопрололу существенно не повышало эффективности лечения по сравнению с монотерапией карведилолом. К концу шестого месяца при введении карведилола выживало на 40-45% крыс больше, чем на фоне действия комбинаций метопролола с ингибиторами АПФ (р=0,005). Кроме того, карведилол способствовал снижению полугодовой летальности животных по сравнению с терапией небивололом в сочетании с квинаприлом на 35% (р=0,03). По всей видимости, вазодилатирующая активность как таковая не играет существенной роли в улучшении отдаленных результатов лечения ХСН. Лишь наименее селективные р-адреноблокаторы атенолол, карведилол и пропранолол способствовали снижению летальности, связанной с третьим обострением ХСН, в среднем на 20-25% относительно контроля (р<0,0001).

260

240

н 220

о 200

| 180

§ 160

* 140 к

5 120

си___

60

-О с; с; с; 1=; с; с; 1=: сц X сц X X

с; ^ О о о О о о о ^ го ^ го ^ га

О Си О- о. о. о. т с; с; 1=; сц со X со X со X

О- с= о о о о о о то то то

1— о о го о га сг о. со о. X X + + + + + +

X X X с: X с= ш го сх о. со со ч: с:

о ^ х го ^ о ю о о. со с с з: <Ц

СО ^ т го X СГ 1— (И о < г-> о о ю Ю со со

о. СО Ф Т — о го 1— ш 2 !— О) О) О- о_

ф [= ш о. О) л: п; го го

# МЫ

# # #

1_ 1Р

# #

I

1_РО

# # #

О

Рисунок 3 - Продолжительность жизни крыс с осложненной ХСН на фоне лечения. Приведены медианы с интерквартильным размахом, различия значимы по критерию Краске-ла-Уоллиса. Названия препаратов в комбинациях сокращены. Обозначения как в таб. 3.

Средняя продолжительность жизни крыс с осложненной ХСН при действии не обладающих ВСА Р-адреноблокаторов была на 47-77 суток больше, чем на фоне введения лизиноприла (40-66%, р<0,05). Неизбирательные Р-адреноблокаторы карведилол и пропранолол, кроме того, способствовали увеличению продолжительности жизни крыс по сравнению группами перин-доприла и квинаприла в среднем на 75 суток (62%, р<0,05).

Более высокая активность Р-адреноблокаторов по сравнению с ингибиторами АПФ при осложненной ХСН была обусловлена снижением летально-

сти животных в период индуцированных обострений. Различия в летальности крыс между группами Р-адреноблокаторов (атенолола, метопролола, пропра-нолола) и ингибиторов АПФ (за исключением каптоприла) начали выявляться уже после первой декомпенсации ХСН и составляли 25-30% (р<0,05). После повторного обострения ХСН доля выживших крыс на фоне введения Р-адреноблокаторов без ВСА была на 20-50% больше, чем при лечении ингибиторами АПФ (р<0,05). При этом активность каптоприла и эналаприла уступала лишь наиболее эффективным Р-адреноблокаторам.

Комбинации р-адреноблокаторов с ингибиторами АПФ при осложненной ХСН способствовали снижению полугодовой летальности крыс относительно контроля в диапазоне от 15 до 55% (р<0,05) и увеличению продолжительности жизни животных на 23-56% (р<0,05). Наибольшая эффективность отмечалась у сочетаний ингибиторов АПФ с неселективным р-адреноблокатором карведилолом, а наименьшая — у комбинаций на основе метопролола. По сравнению с эффектом сочетания метопролола с эналапри-лом комбинация карведилола с квинаприлом способствовала снижению шестимесячной летальности крыс на 40% (р=0,03). В свою очередь, летальность крыс, пролеченных комбинацией метопролола с квинаприлом, к концу пятого месяца была выше, чем на фоне введения небиволола с эналаприлом и карведилола с квинаприлом, соответственно на 25 и 40% (р=0,04).

Все варианты комбинаций проявляли большую активность, нежели отдельно применявшиеся ингибиторы АПФ, однако с эффектами соответствующих р-адреноблокаторов статистически значимых различий не достигалось. Так, по сравнению с монотерапией квинаприлом его сочетание с карведилолом способствовало увеличению времени жизни крыс на 76 суток (р=0,001). Добавление Р-адреноблокаторов к эналаприлу способствовало повышению доли животных, переживших первое обострение ХСН, на 25% (р<0,05).

Значение гемодинамических эффектов ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов для отдаленного прогноза при ХСН

До начала введения препаратов УОК в опытных группах не различался и был значимо меньше, чем у интактных крыс, на 33-39% (р<0,001). У контрольных животных даже при стабильном течении ХСН за 90 суток происходило снижение УОК на 22% по сравнению с исходной (р<0,001).

Несмотря на неоднозначное влияние гидро- и липофильных ингибиторов АПФ на летальность крыс, они в одинаковой степени способствовали повышению УОК при неосложненной ХСН (рис. 4). На фоне полугодового введения данных препаратов УОК значимо возрастал относительно исходной величины, становясь на 52-61% выше, чем в контроле (р<0,05). При этом значимые различия с контрольными животными достигались уже к исходу третьего месяца лечения ингибиторами АПФ.

Влияние Р-адреноблокаторов на систолическую функцию миокарда при неосложненном течении ХСН было неодинаковым, однако также не объясняло различий в отдаленных результатах лечения. Эффект р-адреноблокаторов в значительной степени определялся селективностью их

действия. За шесть месяцев лечения атенолол, имеющий низкий индекс кар-диоселективности, а также неизбирательные р-адреноблокаторы пиндолол и пропранолол не оказывали значимого влияния на величину УОК. В свою очередь, липофильные высокоселективные блокаторы ргадренорецепторов небиволол и метопролол за шесть месяцев способствовали значимому увеличению УОК по отношению к исходному значению, в результате чего он становился на 52-57% больше, чем в контроле (р<0,05). На фоне введения обладающего вазодилатирующей активностью небиволола данный эффект достигался быстрее — уже к концу третьего месяца лечения.

2 91 сутки я 181 сутки

р<0,05 # ■

i

JL 1

§ 5

екп

э-

О С Q. ТО

Ф со 2 +

§ 8 е- s

+

Рисунок 4 - Изменение УОК при стабильной ХСН к 91 и 181-м суткам лечения, %. Здесь й далее по оси ординат указано изменение показателя относительно исходной величины. Примечания: р<0,05 по сравнению с: #-контролем, --исходным УОК, =>-УОК на 91-е сутки,е — эналаприлом, к — каптоприлом, п — небивололом.

Хотя воздействие эналаприла на систолическую функцию было более благоприятным, чем у атенолола и пропранолола, а последний к тому же уступал в активности каптоприлу и небивололу, тем не менее, продолжительность жизни крыс в данных группах статистически не различалась.

Под воздействием комбинаций метопролола с эналаприлом и лизино-прилом УОК по окончании полугодия становился на 74-83% выше контрольного (р<0,01). Значимых преимуществ какой-либо комбинации не выявлялось. Однако аддитивный эффект при применении метопролола с эналаприлом был более отчетливым, чем у сочетания с лизиноприлом, и заключался в увеличении УОК за первые три месяца на 34% в сравнении с группой метопролола (р<0,001). Как отмечалось, летальность крыс, получавших моно- и комбинированную терапию, при стабильной ХСН статистически не различалась. Наиболее благоприятное влияние комбинации метопролола с эналаприлом на систолическую функцию могло способствовать снижению годовой летальности крыс относительно контроля.

Дополнительные дозированные внутриплевральные инъекции силиконового масла воспроизводили у крыс с ХСН состояния острой декомпенсации гемодинамики, что подтверждалось снижением УОК относительно значения, зарегистрированного непосредственно перед введением масла, даже

на фоне лечения (рис. 5). Липофильные ингибиторы АПФ в условиях осложненной ХСН оказывали в целом более благоприятное гемодинамическое действие по сравнению с гидрофильным лизиноприлом и Р-адреноблокаторами. Так, на фоне действия каптоприла, периндоприла и эналаприла УОК при повторной или третьей декомпенсации был на 56-140% выше, чем в контроле (р<0,05). К тому же периндоприл, эналаприл и квинаприл способствовали увеличению УОК за двухмесячный период после обострений ХСН на 59-63% относительно контрольного значения (р<0,05). Таким образом, снижение шестимесячной летальности на фоне введения каптоприла нельзя связать с влиянием препарата на систолическую функцию, которое не отличалось от эффекта прочих липофильных ингибиторов АПФ.

Как при обострениях, так и в период стабилизации гемодинамики, УОК под воздействием ингибиторов АПФ был значимо выше, чем на фоне введения р-адреноблокаторов, в особенности наименее избирательных. Диапазон различий составлял от 29 до 79% на ранних стадиях ХСН и 42-107% после первой декомпенсации. Однако снижению летальности крыс, напротив, способствовали р-адреноблокаторы. Из исследованных Р-адреноблокаторов лишь метопролол и небиволол способствовали увеличению УОК соответственно на 63 и 79% относительно контроля к окончанию полугодия (р<0,05). Кроме того, при повторном обострении ХСН и непосредственно перед его индуцированием УОК на фоне действия метопролола был на 53-75% выше, чем при введении менее избирательных р-адреноблокаторов (р<0,01). Хотя по влиянию на продолжительность жизни крыс метопролол не имел преимуществ перед остальными Р-адреноблокаторами без ВСА и даже значимо уступал карведилолу. Необходимо заметить, что Р-адреноблокаторы с вазо-дилатирующей активностью в сравнении с препаратами 1-П поколений способствовали повышению УОК: к 121-м суткам его величина под влиянием карведилола становилась на 53% выше, чем при введении пропранолола (р<0,05); к 181-м суткам значимые различия достигались между эффектом небиволола и действием бисопролола и атенолола (42-48%, р<0,05). Таким образом, при сходстве сравниваемых Р-адреноблокаторов в базовых свойствах наличие вазодилатирующей активности благоприятствовало гемодинамике, но не сказывалось на продолжительности жизни крыс с ХСН.

Аналогичная закономерность выявлялась и в случае комбинированной терапии. На фоне совместного применения ингибиторов АПФ с карведило-лом или небивололом УОК при всех обострениях оставался более высоким, чем в контроле, либо значимо не различался с его величиной у интактных животных. Менее выраженная активность отмечалась у сочетаний ингибиторов АПФ с метопрололом, причем на фоне введения квинаприла с метопро-лолом УОК в период первой декомпенсации был на 17-24% меньше, чем при действии прочих комбинаций (р<0,05). Однако летальность крыс, получавших ингибиторы АПФ в сочетании с метопрололом, стала различаться после повторного обострения ХСН лишь с группами «карведилол+квинаприл» и «небиволол+эналаприл, а продолжительность жизни животных при всех вариантах комбинированной терапии была статистически схожей.

В целом при комбинации ингибиторов АПФ с р-адреноблокаторами развивался аддитивный эффект в виде увеличения УОК на 38-53% по сравнению с монотерапией в период обострений ХСН (р<0,05) и более полным его восстановлением после декомпенсаций, что способствовало снижению летальности крыс. В период между обострениями УОК на фоне комбинированного лечения был на 17-62% больше, чем при введении р-адреноблокаторов (р<0,05). Тем не менее, статистически значимое снижение летальности крыс достигалось только по сравнению с ингибиторами АПФ.

Таким образом, неодинаковое влияние исследуемых препаратов на продолжительность жизни крыс со стабильным и осложненным течением ХСН не было обусловлено различиями в их гемодинамических эффектах.

-68 и -60% контроль vs интактные, р<0,01 тр тр тр

gsssssooooooo

g-gggg[=535S33o bropiOa30Q.mciQ.ictx

¥ се

5 I

I СО ? £

Рисунок 5 — Изменение УОК при осложненном течении ХСН на фоне введения ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов к 122 и 181-м суткам, %.

Примечания: р<0,05 по сравнению с: * — интактными, # - контролем, ■ - исходным УОК, с - карведилолом, т — метопрололом, п — небивололом, р — периндоприлом, q - квинапри-лом; во всех опытных группах различия между 122 и 181 сутками статистически значимы; в группе лизиноприла к 181-м суткам животных не оставалось.

Роль модуляции тонуса автономной нервной системы в развитии прогностических эффектов ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов при ХСН

Ключевая роль в прогрессировании ХСН отводится расстройствам нейрогуморальной регуляции (Беленков Ю.Н. и др., 2010). Влияние исследуемых препаратов на автономную нервную систему оценивалось посредством анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) (Березный Е.А. и др., 2005).

Уже на ранних стадиях стабильно протекавшей ХСН выявлялся характерный сдвиг вегетативного равновесия в сторону доминирования симпатического отдела: за три первых месяца Мх и ШШИ уменьшались, а АМо повышалась в пределах 1% относительно исходных значений (р<0,05). В более поздний период симпатическая активация сочеталась с выраженным сниже-

нием парасимпатического тонуса, уменьшением общей ВСР и ослаблением барорефлекторной составляющей. На это указывало возрастание АМо и ВПР к окончанию полугодия на 29-31%, снижение МхБМп на 17%, БОКМ - на 36%, а Е118я - на 52% относительно исходных значений (р<0,05; рис. 6). Кроме того, в период с 4-го по 6-ой месяцы происходило уменьшение ТР на 59% (р<0,05) за счет снижения амплитуды ЬБ- и НБ-колебаний. Причем мощность НИ-волн становилась на 64% меньше первоначальной (р<0,05).

Обострения ХСН протекали на фоне относительной парасимпатикото-нии (рис. 7 и 8). В течение суток с момента индуцирования декомпенсаций величина Мп, Мх, Ш1>Ш и Мо у контрольных крыс возрастала, а ЧСС снижалась на 5-8% относительно зарегистрированных до обострений (р<0,01). Кроме того, наблюдалось уменьшение ВПР на 18% при первой декомпенсации и на 30% — при повторной (р<0,05). ТР возрастала соответственно на 82 и 114% (р<0,05) с превалирующим усилением ЭТ-колебаний. На фоне первой декомпенсации регистрировалось также увеличение БОКИ на 16% и расширение ЕИБя на 89% по сравнению с предыдущими сутками (р<0,05). Наиболее существенное изменение чувствительных к дыхательной аритмии параметров - ЕПБц и мощности НБ-колебаний — свидетельствует о том, что причиной вагусной активации при обострениях ХСН была кардиореспираторная одышка. Согласно данным литературы (Яблучанский Н.И. и др., 2010), у больных на фоне декомпенсации сердечной или легочной недостаточности в спектре также преобладают волны НР-диапазона. Усиление мощности Ы7-составляющей спектра в период первого обострения ХСН отражало функционирование барорефлекса, активированного вследствие резкого снижения УОК и ЧСС. Ослабление ЬБ-регуляции при повторной декомпенсации гемодинамики и на поздних сроках стабильной ХСН соответствует изменениям, выявляемым у пациентов в терминальной стадии заболевания (Ибатов А.Д. и др., 2003), когда снижается чувствительность клеток синусового узла к нейрогуморальным воздействиям (Бабунц И.В. и др., 2002).

По прошествии периода острой декомпенсации парасимпатическая активность уменьшалась, и превалирующими вновь становились симпатические влияния. На это указывало уменьшение ЗБ^ЛЧ, ЯМББО и МхБМп на 2241%, а также увеличение АМо и ВПР на 34-58% по отношению к зарегистрированным при обострении значениям (р<0,01). ЕИБц сокращалась и становилась даже на 37% меньше по сравнению со своей исходной величиной (р<0,05). ТР падала на 74% (р<0,001) за счет снижения амплитуды ЬР- и НР-волн. Следовательно, общая вариабельность ритма существенно снижалась.

Гиперактивация симпатического отдела и снижение ВСР рассматриваются в качестве предикторов неблагоприятного исхода при ХСН (БгтЫе ТЛЭЛ. й а1., 2009), что согласуется с результатами настоящего эксперимента.

Ингибиторы АПФ при стабильно протекавшей ХСН не вызывали значимых изменений параметров ВСР по сравнению с группой контроля (рис. 6). Тем не менее, динамика показателей была противоположна контрольной. На фоне трехмесячного введения ингибиторов АПФ отмечалось незначительное повышение тонуса парасимпатической системы: ЧСС снижалась, а

Мх, ЯИШ и Мо увеличивались в пределах 1-2% относительно исходных (р<0,01). Лизиноприл способствовал также повышению мощности Ы7-колебаний в 2,1 раза (р<0,05), что обычно рассматривается как проявление компенсаторной активации САС в условиях блокады РААС (Березный Е.А. и др., 2005). Однако при введении каптоприла и эналаприла изменение ЬБ-домена носило характер тенденции. Более того, в период с 4-го по 6-ой месяцы каптоприл и эналаприл вызывали дополнительное повышение тонуса парасимпатической системы, о чем свидетельствовало снижение ЧСС и увеличение Мх, ШШИ и Мо на 2-6% (р<0,05). В то же время на фоне лизиноприла состояние вегетативной регуляции оставалось неизменным. Следовательно, повышению продолжительности жизни крыс со стабильной ХСН при действии липофильных ингибиторов АПФ способствовало более эффективное по сравнению с лизиноприлом сдерживание симпатической активности.

В отличие от ингибиторов АПФ р-адреноблокаторы вызывали значимое повышение тонуса парасимпатической системы и общей ВСР относительно контроля. Наибольшей активностью в течение первых трех месяцев обладали менее избирательные препараты атенолол, пиндолол и пропрано-лол. Помимо изменения ЧСС и основных параметров временного анализа в пределах 8-26%, данные Р-адреноблокаторы приводили к уменьшению ВПР на 32-43%, возрастанию на 46-81% и расширению ЕИБц в 2,3-3,0 раза

по отношению к контролю (р<0,05). Воздействие небиволола ограничивалось лишь показателями временного анализа. Все Р-адреноблокаторы, за исключением небиволола, способствовали повышению ТР в 2,1-3,6 раза относительно исходной величины (р<0,01) преимущественно за счет усиления ЬР-компонента. Характерно, что наиболее выраженное усиление барорефлек-торной и-регуляции отмечалось при введении атенолола, пиндолола и про-пранолола, не влиявших на УОК и урежавших ЧСС, т.е. на фоне значительно сниженного сердечного выброса. При этом Р-адреноблокаторы препятствовали реализации барорефлекса и развитию тахикардии. Эфферентная им-пульсация из вазомоторного центра к интракардиальным адрен- и холинер-гическим нейронам в условиях блокады р-адренорецепторов закономерно вызывала повышение парасимпатикотонии. Поэтому амплитуда ЬБ-волн увеличивалась содружественно с НБ-колебаниями, мощность которых усиливалась под воздействием менее селективных р-адреноблокаторов в 1,8-2,1 раза относительно исходного значения (р<0,05).

На поздних стадиях стабильной ХСН пропранолол вызывал дополнительное повышение тонуса парасимпатической системы, о чем свидетельствует изменение ЧСС, Мп и ИЩИ на 5% в период с 91 по 181-ые сутки (р<0,05). На фоне введения атенолола и небиволола парасимпатическая активность за данный период существенно не изменялась. Метопролол и пиндолол также способствовали сохранению относительно высокого парасимпатического тонуса, однако не предупреждали снижения общей ВСР — отмечалось аналогичное контролю уменьшение 50ЫМ, ЕПБя и ТР. Пиндолол, кроме того, не препятствовал возрастанию АМо и ВПР, что свидетельствовало об усилении симпатикотонии, и могло быть связано с наличием у препарата

ВСА. Снижение модулирующего действия пиндолола на тонус АНС при про-грессировании ХСН сочеталось с отсутствием значимого влияния препарата на продолжительность жизни крыс. С другой стороны, несмотря на более высокую активность парасимпатической системы на фоне р-адреноблокаторов по сравнению с ингибиторами АПФ, значимых различий в летальности крыс со стабильной ХСН между группами не выявлялось.

175' 150 125 100 75 50 25 0 -25 -50 -75

Изменение ЕП5я

□ 91 сутки В181 сутки

I

Эналаприл Лизиноприл Небиволол Пропранолол Метопр Метопр Контроль Каптоприл Пиндолол Метопролол Атенолол +лиз +энал

0,9еД 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

Изменение мощности ЬЯ-колебаний

Lg(LF

¡сутки' исходная'

□ 91 сутки В181 сутки

кеМ

Я ИII я

Метопр Метопр

■ Эналаприл Каптоприл Небиволол Метопролол +Энал +лизин Контроль Лизиноприл Пиндолол __Атенолол Пропранолол

0,4 ед 0,3 0,2 од 0,0 -0,1 -0,2 •0,3 •0,4 -0,5

Изменение мощности НР-колебаний

(Ч ^ I сутки / Ч ^исходная)

сутки / 1 11 исходная

□ 91 сутки В 181 сутки

( 1

Н

П|

Метопр Метопр

Лизиноприл Метопролол Пропранолол Атенолол +энал +лизин

~ Эналаприл Каптоприл Небиволол Пиндолол Контроль

Рисунок 6 - Изменение ряда показателей ВСР при неосложненном течении ХСН к 91 и 181-м суткам введения препаратов, % (ед.).

Примечания: р<0,05 по сравнению с: # - контролем, ■ - исходным значением, => — значением на 91-е сутки, е - эналаприлом, к — каптоприлом, г— всеми ингибиторами АПФ.

Под воздействием комбинаций метопролола с ингибиторами АПФ тонус парасимпатической системы был выше, чем при монотерапии, что способствовало улучшению отдаленного прогноза. В отличие от эффектов отдельных препаратов при комбинированном лечении величина Мп, Мх, 11Ю<ГМ, Мо и ЧСС различалась с соответствующими показателями у интакт-ных животных на 8-11% к концу третьего месяца (р<0,05) и на 16-23% - по окончании шестого (р<0,001). По сравнению с действием метопролола его сочетания с ингибиторами АПФ предупреждали снижение общей вариабельности ритма на поздних стадиях ХСН. Мощность НБ-колебаний на фоне комбинированного лечения к окончанию полугодия была выше, чем в контроле, в 3-5 раз (р<0,05), чего не достигалось при монотерапии. К этому же моменту формировались различия в ЧСС и основных показателях временного анализа между сочетанием метопролола с эналаприлом и монотерапией эналаприлом, составлявшие 10-11% (р<0,05).

На модели осложненной ХСН ингибиторы АПФ оказали в целом незначительное влияние на автономную регуляцию сердца. К тому же эффект препаратов был неустойчив. Так, на протяжении первых двух месяцев наибольшей активностью отличался квинаприл, способствовавший повышению тонуса парасимпатического отдела АНС и общей вариабельности ритма: отмечалось возрастание МхБМп на 25%, на 34%, ЕИБя на 72% от ис-

ходных (р<0,05). Остальные липофильные препараты каптоприл, периндо-прил и эналаприл всего лишь сдерживали рост симпатикотонии (рис. 7 и 8). Гидрофильный лизиноприл подавлял симпатическую активность в наименьшей степени, что сочеталось с отсутствием значимых изменений УОК. В этих условиях активно функционировал барорефлекторный механизм, проявлявшийся в увеличении абсолютной мощности ЬР-колебаний на 76%, доли ЬР-составляющей в общем спектре — на 19%, а индекса ЬБ/НР — на 58% по сравнению с исходными значениями (во всех случаях р<0,01).

К окончанию четвертого месяца наиболее выраженный эффект выявлялся у эналаприла, способствовавшего поддержанию относительно высокого тонуса парасимпатической системы. По сравнению с исходным состоянием под воздействием эналаприла отмечалось увеличение Мх, ШШК и уреже-ние ЧСС на 3-5%, возрастание БОМЫ на 42% и снижение ВПР на 24% (во всех случаях р<0,05). Кроме того, ЧСС, Мп, Мх, ШШИ и Мо в группе эналаприла различались на 12-16% с таковыми у интактных крыс (р<0,05) в сторону парасимпатикотонии. При действии периндоприла характеристики временной области также различались с соответствующими показателями интактных животных в среднем на 13-15% (р<0,05). Однако, как и на фоне введения остальных ингибиторов АПФ, параметры геометрической и частотной областей возвращались к значениям, зафиксированным до начала лечения. Следовательно, за исключением эналаприла, ингибиторы АПФ не препятствовали росту симпатической активности и снижению общей вариабельности ритма на поздних стадиях осложненной ХСН. В совокупности с неустойчивым характером воздействия препаратов на нейрогенную регуляцию сердца, это объясняло снижение эффективности ингибиторов АПФ на моде-

ли ХСН, протекавшей с обострениями. В период обострений ХСН показатели ВСР на фоне ингибиторов АПФ изменялись аналогично контрольным.

Различия в контрольной и опытных группах между 61 и 62-ми сутками значимы, р<0,01.

50% V) .1 40 «"30 о. £ 20 10 <> 0 -10 -20 V) = -30 О) JU т > > > -40 -50 V вш ч -У Й ШЖ 61 сутки § —♦-121 сутки о lO л ф Т\ А }►> Бисопролол Атенолол Метопролол Пиндолол Карведилол Пропранолол ► > Небив+квин Небив+энап Метопр+квин Метопр+энал Карвед+квин Карвед+энал

1 f" • 1 1 \ 1 1 /I 1 1 1 \ f \ / 1_J %г \/Д с; У ■ s ▼ ■ сг ® 5 Р- i s с; :i. i 1 || ? i ■S s I | | | CO |— |— 5 5 S IE 1— Л С О. CO СО s о со х s m S ^ СО сц s^ Д Р< 0, 05 м еж ДУ 6 А 1 21-ми А ут ка ми А* ■ Д* ■ е

Рисунок 7 - Изменение ЧСС и индекса ВПР в разные периоды осложненной ХСН на фоне введения ингибиторов АПФ и |3-адреноблокаторов, %.

Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными, # - контролем, ■ — исходным значением, е — эналаприлом, к — каптоприлом, ^ — квинаприлом, г — всеми ингибиторами АПФ.

Р-адреноблокаторы способствовали существенному повышению тонуса парасимпатического отдела АНС и сохранению его вплоть до поздних стадий осложненной ХСН. Через два месяца от начала введения препаратов выявлялась значимая динамика большинства параметров кардиоинтервалограммы относительно исходных величин в сторону парасимпатикотонии и увеличения ВСР. К тому же ЧСС, Мп, Мх, и Мо значимо различались с таковыми у контрольных крыс на 7-18% (р<0,05). Наиболее выраженные изменения по сравнению с исходным состоянием отмечались на фоне введения ате-нолола, бисопролола, пиндолола и пропранолола, вызывавших повышение ТР в 2,0-3,0 раза (р<0,05) за счет увеличения амплитуды 1Л7 и НР-колебаний. Карведилол и метопролол способствовали изолированному усилению НР-составляющей на 55-60% (р<0,05), а небиволол по аналогии с первой серии опытов значимого влияния на частотные характеристики не оказывал. Тем не

менее, тонус парасимпатической системы при действии небиволола, как и пропранолола, был выше, чем в группах ингибиторов АПФ, на что указывают значимые различия в ЧСС и основных параметрах временного анализа, составлявшие 8-16% (р<0,05).

По окончании четвертого месяца тонус парасимпатической системы на фоне введения Р-адреноблокаторов сохранялся относительно высоким: ЧСС была ниже, а Мп, Мх, ШШК и Мо - выше, чем у интактных крыс, на 12-22% (р<0,05). Кроме того, данные показатели при действии бисопролола, небиволола и пропранолола различались с группами каптоприла, квинаприла и ли-зиноприла на 10-15% (р<0,05). Однако большинство геометрических и частотных характеристик на фоне высокоселективных Р]-адреноблокаторов и пиндолола переставали значимо различаться со своими исходными значениями, а по сравнению с зафиксированными к концу второго месяца лечения подвергались реверсии в сторону симпатикотонии. Наиболее стойким эффект был у неселективных препаратов без ВСА карведилола и пропранолола, способствовавших наибольшему снижению летальности крыс.

В период обострений ХСН р-адреноблокаторы усиливали отмечавшуюся у контрольных крыс вагусную активацию. Наиболее выраженный эффект отмечался под воздействием менее избирательных Р-адреноблокаторов. Как и все исследуемые препараты, они способствовали сдвигу показателей кардиоинтервалограммы в сторону парасимпатикотонии относительно предшествующих обострению суток и, кроме того, вызывали значимые изменения ЧСС и основных параметров временного анализа в пределах 10-19% по сравнению с контролем (р<0,05). Причем во время первой декомпенсации такими препаратами являлись атенолол, пропранолол и пиндолол, а при повторном обострении к ним относились атенолол, пропранолол и карведилол. Следовательно, ВСА снижала эффект неселективного пиндолола при повторном обострении. Более того, тонус парасимпатического звена на фоне действия пиндолола был ниже, чем при введении карведилола, — различия в ББИК, МхБМп и АМо между группами достигали в среднем 2,2 раз (р<0,05).

В отличие от контроля под влиянием р-адреноблокаторов повышение мощности ЬР-волн в период декомпенсаций превалировало над усилением НР-колебаний (рис. 8). Данный эффект был особенно характерен для наименее избирательных препаратов без ВСА атенолола, карведилола и пропранолола, способствовавших увеличению индекса ЫУНР в течение суток с момента первой декомпенсации на 19-72% (р<0,05), а при повторном обострении - в 1,5-2,3 раза (р<0,05). Активация барорефлекторной ЬР-регуляции на фоне Р-адреноблокаторов связана с дополнительным урежением ЧСС, приводившим наряду с падением УОК к существенному снижению сердечного выброса. По прошествии периода декомпенсации ХСН и стабилизации гемодинамики доля и>колебаний в спектре и индекс ЬР/НР на фоне действия Р-адреноблокаторов уменьшались относительно зарегистрированных при обострении соответственно на 15-24% и 36-58% (р<0,05).

Как и вне обострений, в период декомпенсаций ХСН достигались значимые различия в эффектах Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. При

первом обострении ХСН они касались величины временных показателей и ЧСС (10-17%), ВПР (41-62%), АМо (37-59%), Е1Кч (2,7-5,8 раза), ТР (4,6-11,6 раза). При повторной декомпенсации МхБМп на фоне действия карведилола был в 2,2-2,4 раза больше, а ВПР — на 58-61% меньше, чем при введении кви-наприла и периндоприла (р<0,05). Сохранение более высокого парасимпатического тонуса при действии (3-адреноблокаторов способствовало увеличению продолжительности жизни крыс с осложненной ХСН.

Рисунок 8-Изменение мощности LF- и HF-колебаний спектра, выраженное Lg, к 121 и 122-м суткам осложненной ХСН на фоне лечения, ед.

Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными, # - контролем, ■ - исходным значением, J —значением на 121-е сутки.

При применении комбинаций Р-адреноблокаторов с ингибиторами АПФ в большинстве случаев достигался аддитивный эффект в виде усиления парасимпатикотонии относительно исходного состояния, а также по сравнению с контролем и монотерапией соответствующим ингибитором АПФ. В частности, на фоне двухмесячного введения сочетания карведилола с

эналаприлом выявлялись значимые (р<0,05) различия с эффектом эналаприла в отношении ЕНАб (37%), ВПР (59%), ТР (2,8 раза), абсолютной и нормализованной мощности ЬР-колебаний (6,4 и 1,9 раза) и индекса ЬБ/НР (4,1 раза). В то же время при применении препаратов по отдельности данные показатели значимо не различались. Аналогичным образом комбинация небиволола с эналаприлом вызывала снижение ЕПАв на 37% по сравнению с монотерапией эналаприлом (р<0,05). Комбинация карведилола с квинаприлом при первом обострении ХСН способствовала увеличению МхОМп на 63%, ЗБЫЫ в 2,0 раза, мощности волн ЬР-диапазона в 6,4 раза и снижению ВПР на 44% относительно соответствующих показателей в группе квинаприла (р<0,05). Под воздействием сочетания метопролола с квинаприлом Мо была на 9% больше, чем при введении квинаприла, а мощность ОТ-колебаний повышалась в 3,8 раза (р<0,05). Более выраженное регулирующее влияние на тонус АНС комбинированного лечения по сравнению с эффектом ингибиторов АПФ способствовало значимому снижению летальности крыс.

При повторном обострении ХСН на фоне введения карведилола с ингибиторами АПФ регистрировалось увеличение амплитуды ЬБ-колебаний в 11-13 раз по сравнению с состоянием до обострения (р<0,05). В то же время снижение УОК в данных группах было сопоставимо с таковым при действии прочих вариантов комбинаций. Усиление барорефлекторной реакции могло обусловливаться вазодилатирующей активностью карведилола, связанной с блокадой арадренорецепторов и сохранявшейся в условиях гиперадренали-немии. В свою очередь, ИО-зависимая вазодилатирующая активность небиволола при избытке адреналина в крови, очевидно, уменьшалась, и эффекты комбинаций ингибиторов АПФ с небивололом и метопрололом становились схожими. Полученные данные дополняют результаты гемодинамических исследований, продемонстрировавших несущественную роль вазодилатирующей активности р-адреноблокаторов в улучшении прогноза при ХСН.

На поздних стадиях осложненной ХСН комбинированное лечение способствовало сохранению парасимпатикотонии. На фоне ведения карведилола с ингибиторами АПФ индекс ВПР был на 39-43% ниже, чем у интактных крыс (р<0,05). Под воздействием остальных комбинаций ЧСС, Мп, Мх, ШШИ и Мо различались с интактной группой на 10-18% (р<0,05).

Таким образом, подавление симпатической активности и повышение тонуса парасимпатической системы способствовало увеличению продолжительности жизни крыс с ХСН. Наиболее выраженное и устойчивое воздействие на АНС, выявлявшееся у атенолола, пропранолола и карведилола (в том числе, в комбинациях с ингибиторами АПФ), способствовало максимальному снижению смертности крыс с осложненной ХСН, однако не обеспечивало преимуществ перед остальными препаратами, увеличивавшими продолжительность жизни животных при стабильной ХСН.

Роль модуляции нейрогормональной активности в развитии прогностических эффектов ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов при ХСН

С ранних этапов развития ХСН у крыс отмечались явления гормональ-но-медиаторного дисбаланса. В плазме крови определялась повышенная в

сравнении с интактными животными концентрация адреналина на 51%, но-радреналина на 22%, 11-ОКС на 62% и серотонина на 37% (для всех р<0,05).

Впоследствии содержание адреналина в крови стабилизировалось, однако на фоне обострения ХСН вновь возрастало на 61% по отношению к ин-тактным крысам (р<0,001). Уровень норадреналина в крови неуклонно повышался и к концу шестого месяца стабильного течения ХСН становился на 33% выше в сравнении с 91-ми сутками (р<0,05). При осложненной ХСН концентрация норадреналина плазмы увеличивалась быстрее и уже к окончанию четвертого месяца была на 76% выше, чем у интактных крыс (р<0,001). Независимо от тяжести ХСН уровень норадреналина плазмы являлся предиктором высокой летальности крыс: при стабильной ХСН у = 0,51 (р=0,04), 95% ДИ [0,04;0,80], а при осложненной у = 0,77 (р=0,009), 95% ДИ [0,38;0,93]. Это соответствует неблагоприятной прогностической роли норадреналина у больных ХСН (Мареев В.Ю. и др., 2010). Содержание дофамина в крови при прогрессировании ХСН снижалось относительно интактной группы на 33% (р<0,001), дополнительно уменьшаясь на 11% в период обострения (р<0,05), что усиливало дисбаланс катехоламинов в пользу вазоконстрикторных.

Концентрация 11-ОКС плазмы при ХСН была постоянно повышенной на 36-71% (р<0,05) и дополнительно увеличивалась на 10% в течение суток с момента обострения (р<0,01). Высокий уровень 11-ОКС плазмы при различных вариантах течения ХСН ассоциировался с уменьшением продолжительности жизни крыс: г, = -0,47 (р=0,04), 95% ДИ [-0,78;0,02].

На начальных этапах развития ХСН выявлялась прямая корреляция между уровнем адреналина в крови и УОК: г, = 0,45 (р=0,04), 95% ДИ [-0,02;0,76], которая отражала компенсаторный характер активации САС. Однако при прогрессировании ХСН связь между уровнем адреналина и УОК утрачивалась, а в период декомпенсации она становилась обратной: г5 = -0,71 (р=0,01), 95% ДИ [-0,93;-0,10]. Следовательно, длительная активация корти-ко-симпато-адреналовой системы играла негативную роль в развитии ХСН.

При прогрессировании ХСН содержание биогенных аминов в крови изменялось. По сравнению с ранним периодом на поздних стадиях стабильной ХСН концентрация серотонина снижалась на 12%, а уровень гистамина повышался на 16% (р<0,05). Обострение ХСН сопровождалось существенным увеличением содержания биогенных аминов в крови, которое становилось на 47-66% выше, чем у интактных крыс (р<0,001). Кроме того, концентрация серотонина в крови отрицательно коррелировала с величиной УОК: г, = -0,50 (р=0,03), 95% ДИ [-0,78;-0,04]. Между уровнем гистамина плазмы и УОК значимой корреляции при ХСН не выявлялось, однако у интактных крыс она была положительной: г, = 0,46 (р=0,04), 95% ДИ [-0,01;0,76]. Следовательно, повышение уровня биогенных аминов в крови при прогрессировании ХСН негативно сказывалось на систолической функции миокарда.

В миокарде при ХСН происходило накопление адреналина и истощение запасов норадреналина и дофамина (рис. 9). Это приводило к прогрессирующему увеличению «адреналинового» коэффициента в 3,8-4,4 раза по отношению к интактным крысам (р<0,01). Причем непосредственно с момента

формирования ХСН выявлялась значимая отрицательная корреляция между адреналиновым коэффициентом сердца и УОК: г, = -0,53 (р=0,02), 95% ДИ [-0,80;-0,08]. В период обострения ХСН изменения уровня катехоламинов в сердце имели ту же направленность, но были более выражены.

1серотонин —и—норадреналин -¡»¡-дофамин 105* 3-24*

..п% [ГЗадреналин ЕШгистамин ±4У 108*

120 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80

78*

100*

60*

стабильная ХСН:

1 сутки

■35*:

91 сутки

181 сутки

_я-41* -*-65*

2-е обострение ХСН

Рисунок 9 - Изменение уровня нейрогормонов в миокарде при ХСН, %. Здесь и далее по оси ординат указано изменение показателя относительно интактной группы. Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными; => - значением на 91-е сутки.

Содержание гистамина в миокарде было повышено еще на начальных стадиях ХСН и отрицательно коррелировало с величиной УОК: г3 = -0,54 (р=0,01), 95% ДИ [-0,80;-0,10]. Уровень серотонина при стабильной ХСН существенно с интактными не различался. Тем не менее, к концу полугодия одновременно со снижением концентрации серотонина в крови происходило его накопление в миокарде. При обострении ХСН уровень биогенных аминов в сердце значимо возрастал по относительно группы интактных животных. Повышение концентрации биогенных аминов в миокарде, возможно, связано с увеличением плотности тучных клеток, выявляющимся в сердце при ХСН (Ьеуюк Б.Р. й а!., 2009). Определенная их часть, по меньшей мере, серотонина, могла захватываться кардиомиоцитами из крови с помощью специфического переносчика (Кириллова В.В., 2009).

Суммарное содержание накапливавшихся в миокарде нейрогормонов (адреналина, гистамина и серотонина) и величина УОК находились в обратной зависимости: г,= -0,60 (р=0,006), 95% ДИ [-0,83;-0,18]. Аналогичной была корреляция количества данных нейрогормонов с концентрацией норадре-налина в сердце. Однако у интактных крыс этих взаимосвязей не выявлялось. Следовательно, накопление в сердце гистамина, серотонина, адреналина и снижение уровня норадреналина приводило к прогрессии ХСН.

Ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы способствовали коррекции гормонально-медиаторного дисбаланса в различной степени. Уровень адреналина плазмы у крыс со стабильной ХСН за три первых месяца лечения изменялся мало. В период с третьего по шестой месяцы под воздействием большинства препаратов концентрация адреналина снижалась на 5-21% (р<0,05), но лишь на фоне введения метопролола и его комбинаций с ингибиторами АПФ она становилась меньше, чем в контроле, на 32-36% (р<0,05).

При обострении ХСН ни один из препаратов не предупреждал возрастания концентрации адреналина плазмы относительно предшествующего со-

стояния (рис. 10), а в группах ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и перин-доприла) и небиволола она становилась выше, чем у интактных. Лишь при действии пропранолола и карведилола, в т.ч. в комбинациях с ингибиторами АПФ, уровень адреналина был на 21-27% ниже, чем в контроле (р<0,05).

ния, %. Названия препаратов в составе комбинаций сокращены.

Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными, # - контролем. Во всех группах различия в уровне адреналина между 121 и 122-ми сутками статистически значимы (р<0,05).

На фоне действия препаратов, способствовавших увеличению продолжительности жизни крыс со стабильной ХСН, концентрация норадреналина плазмы значимо с интактными не различалась (рис. 11а). Напротив, при действии лизиноприла и пиндолола, не влиявших на летальность крыс, уровень норадреналина был постоянно повышен. Кроме того, пиндолол не предупреждал возрастание концентрации норадреналина на поздних стадиях ХСН. Лишь под воздействием комбинации метопролола с эналаприлом содержание циркулирующего норадреналина было на 17-39% ниже, чем в контроле (р<0,01), что ассоциировалось со значимым снижением годовой летальности.

..% О 91 сутки ■ 181 сутки О 91 сутки ■ 181 сутки

о1) с;

70 § ^ ^ ^ ё ё

м В * хспЕпЗющхоЬт;!-!-

Гн..1|||, 111Ч11М1'

¿ЦЦСЦЦЦЦСПЦ-гО ■¡В*' и В 1 1 м

с^^^ооооо^а ■ ■ ,__, М ВНЕ

£Оотоххта_сгН; + .эП и и т М* ■ И *

-ои Я * * И И

хто^о хЙ^ 5 "35 ** ^

А Ш V -40% ............ .....* В

Рисунок 11 - Изменение уровня норадреналина (А) и дофамина (В) плазмы при стабильной ХСН на фоне лечения, %.

Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными, # - контролем; => — значением на 91-е сутки; М - метопрололом, N - небивололом, Р - пропранололом.

В условиях осложненной ХСН уровень норадреналина плазмы был наиболее высоким вновь на фоне введения лизиноприла и пиндолола (рис. 12), причем он значимо различался с таковым при действии атенолола, карведилола и пропранолола на 20-30% (р<0,05). Последние способствовали снижению концентрации норадреналина на 26-36% относительно контроля (р<0,05), в том числе при обострении ХСН, что сопровождалось наибольшим снижением летальности крыс в сравнении с другими вариантами монотерапии. Из ингибиторов АПФ наименьшее содержание норадреналина в крови поддерживали каптоприл и эналаприл, способствовавшие наибольшему снижению летальности крыс среди препаратов своего класса. Комбинации Р-адреноблокаторов с ингибиторами АПФ проявляли больший эффект, нежели отдельные препараты. Максимальная активность, сохранявшаяся в период повторной декомпенсации ХСН, выявлялась у сочетаний с карведилолом.

Рисунок 12 - Изменение уровня норадреналина плазмы при осложненной ХСН на фоне лечения, %. Обозначения те же, что на рис. 11.

Небиволол, липофильные ингибиторы АПФ и их комбинации с р-адреноблокаторами способствовали наибольшей коррекции уровня дофамина плазмы, который становился значимо выше, чем в контроле, либо, по крайней мере, статистически не различался с таковым у интактных крыс, включая период обострения ХСН (рис. lib и 13). Возрастание концентрации дофамина сочеталось со значимым увеличением УОК, однако по аналогии с величиной УОК не играло определяющей роли в снижении летальности крыс.

10%; 0 -10 -20 -30 -40 -50

J121 сутки •■■••■• 122 сутки (2-е обострение ХСН)

•щхи-ппашг •tf' f #i f

*t 4

§ се

С О Ш

ct

с; о с;

....

М ;Е

t—ЗТ.в-

■•• #

¥ ¥

? ct

Рисунок 13 - Изменение уровня дофамина плазмы при осложненной ХСН на фоне лечения, %. Обозначения те же, что на рис. 11

Примечания: р<0, 05 по сравнению с: В - эналаприлом; I - значением на 121-е сутки.

Снижению избыточной концентрации 11 -ОКС плазмы в большей степени способствовали пропранолол, метопролол, карведилол и их комбинации с ингибиторами АПФ (рис. 14). На фоне введения данных препаратов уровень 11-ОКС у крыс со стабильной и осложненной ХСН, включая период обострения, значимо не различался в сравнении с интактными животными или даже снижался на 20-35% относительно контроля (р<0,05). Кроме того, при стабильной ХСН содержание 11-ОКС под воздействием метопролола и пропранолола было на 18-33% ниже, чем в группах эналаприла, каптоприла, небиволола и пиндолола (р<0,01). Лизиноприл предупреждал повышение концентрации 11-ОКС лишь на ранних стадиях стабильной ХСН, а эналаприл и небиволол - только на поздних. При осложненной ХСН ни один из ингибиторов АПФ, равно как и пиндолол, бисопролол и небиволол, не влияли на глюкокортикоидную активность плазмы. Комбинированное лечение было эффективнее монотерапии ингибиторами АПФ, но не различалось с активностью (3-адреноблокаторов. Более выраженное подавление глюкокортикоид-ной активности на фоне р-адреноблокаторов без ВСА с умеренной и низкой кардиоселективностью по сравнению с эффектом ингибиторов АПФ способствовало увеличению продолжительности жизни крыс с осложненной ХСН.

СИЗ 121 сутки —л—122 сутки (2-е обострение ХСН)

100%

Рисунок 14 - Изменение уровня 11-ОКС плазмы при осложненной ХСН на фоне лечения, %. Различия между 121 и 122-ми сутками значимы во всех группах (р<0,05). Примечания: р<0,05 по сравнению с: Е - эналаприлом, L — лизиноприлом, Q - квинапри-лом. Остальные обозначения те же, что на рис. 11.

Исследуемые препараты способствовали сохранению норадреналина в миокарде крыс со стабильно протекавшей ХСН (рис. 15а). При введении Р-адреноблокаторов, за исключением пиндолола, уровень норадреналина был выше, чем в контроле, на 25-43% (р<0,01). Однако эффект наиболее селективных ргадреноблокаторов метопролола и небиволола к концу полугодия снижался, а на фоне лизиноприла содержание норадреналина становилось наименьшим. При обострении ХСН уменьшение концентрации норадреналина в миокарде по отношению к интактным предупреждали лишь те препараты, которые способствовали наибольшему снижению смертности крыс — р-адреноблокаторы без ВСА, комбинированное лечение и каптоприл (рис. 16).

На содержание дофамина в миокарде препараты оказали незначительное влияние. На фоне введения атенолола и небиволола уровень дофамина в сердце при стабильной ХСН был наименьшим по сравнению с прочими ß-

адреноблокаторами, а в крови его концентрация была наиболее высокой, вероятно, за счет миокардиального источника. В период декомпенсации сохранению дофамина в миокарде способствовали периндоприл, карведилол, про-пранолол и комбинации карведилола и метопролола с ингибиторами АПФ.

Рисунок 15 - Изменение уровня норадреналина (А) и адреналина (В) в миокарде при стабильной ХСН на фоне лечения, %. Обозначения те же, что на рис. 11.

Накопление адреналина в миокарде при стабильной ХСН в наибольшей мере предупреждал пропранолол (рис. 15Ь). На фоне его введения содержание адреналина в сердце было на 31-35% ниже, чем при действии эналаприла и лизиноприла (р<0,05). В поздние сроки уровень адреналина в миокарде и «адреналиновый» коэффициент под воздействием пропранолола снижались соответственно на 36 и 53% по отношению к контролю (р<0,05). Наиболее близким к эффекту пропранолола было действие атенолола. Вместе с тем, лишь при осложненной ХСН ограничение «адреналиновой перегрузки» миокарда на фоне введения наименее избирательных р-адреноблокаторов без ВСА и комбинаций препаратов (рис. 16) способствовало значимому снижению летальности крыс в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ и пиндо-лола, не влиявших на баланс катехоламинов в сердце.

30% 20 | 10 0 -10 -20 -30 40 * * * □ норадреналин Ш адреналин(х5-1)

и 1 1 и а 1 1 □ 0 В 1 1 1

*1 контроль лизиноприл * с о с о а X о. со с * с; ^ о. [= го л: со * ^ о с: го х ^ со * к о. [= о ь-с: го ье: ПИНДОЛОЛ * небиволол - с; о § о с о о ^ иэ ш о с; о о. с= о 1— <и 2 атенолол 1 § с; СП о. го с; о с; о X го о [= о о сг карвед+энал X з: со Э со о. го метопр+энал X ^ СО 1 О £ 2 § X ? со ^ ю 05 X - небив+квин -

Рисунок 16 - Изменение уровня адреналина и норадреналина в миокарде в период 2-го обострения ХСН на фоне введения исследуемых препаратов, %. * - р<0,05 с интактными.

Таким образом, модулирующее действие не обладающих ВСА р-адреноблокаторов на кортико-симпато-адреналовую систему при осложнен-

ной ХСН сохранялось и способствовало увеличению продолжительности жизни крыс. У ингибиторов АПФ эффект проявлялся слабо и был наиболее выраженным у каптоприла, снижавшего шестимесячную летальность крыс.

На содержание гистамина в крови ингибиторы АПФ не влияли, за исключением квинаприла, предупреждавшего возрастание его концентрации в период обострения ХСН (рис. 17а и 18). Уровень серотонина в крови при введении ингибиторов АПФ повышался на 64-88% относительно контроля (р<0,01), что могло быть связано с действием брадикинина, стимулирующего высвобождение серотонина из клеточных депо (Сергеев В.П. и др., 1996). При осложненной ХСН концентрация серотонина плазмы на фоне действия ингибиторов АПФ с контролем не различалась, но была на 17-34% выше, чем у интактных крыс (р<0,05). В период декомпенсации это различие увеличивалось до 57-91% (р<0,01).

Р-адреноблокаторы при стабильной ХСН не оказывали значимого влияния на уровень серотонина в крови, но способствовали снижению концентрации гистамина на 17-38% по отношению к контролю (р<0,05). Данный эффект р-адреноблокаторов, очевидно, развивался благодаря устранению стимулирующего действия САС на синтез гистамина (Сергеев В.П. и др., 1999) вследствие снижения уровня циркулирующих катехоламинов и за счет блокады рецепторов тучных клеток. В результате уровень гистамина при действии Р-адреноблокаторов становился на 19-39% ниже, чем на фоне введения ингибиторов АПФ (р<0,01), а концентрация серотонина уменьшалась на 35-58% (р<0,01). Влияние комбинаций метопролола с лизиноприлом и эналаприлом на содержание биогенных аминов в крови при стабильной ХСН определялось в основном эффектом ингибитора АПФ.

В период обострения ХСН Р-адреноблокаторы, кроме небиволола, предупреждали значимое повышение концентрации гистамина в крови по отношению к интактным. Не обладающие ВСА препараты ограничивали также возрастание уровня серотонина, а неселективные пропранолол и карведилол способствовали даже снижению концентрации биогенных аминов на 26-36% по отношению к контролю (р<0,05). Содержание гистамина под воздействием данных препаратов становилось на 22-26% меньше, чем при введении небиволола (р<0,01), а уровень серотонина снижался на 28-31% по сравнению с группой пиндолола (р<0,05). Как и при стабильном течении ХСН, концентрация биогенных аминов в крови на фоне действия Р-адреноблокаторов была ниже, чем при применении ингибиторов АПФ. Влияние комбинированного лечения на уровень гистамина и серотонина плазмы при осложненной ХСН обусловливалось главным образом эффектом р-адреноблокатора.

Введение исследуемых препаратов, за исключением эналаприла и ли-зиноприла, способствовало восстановлению инотропной реакции миокарда на эндогенный серотонин: в отличие от группы контроля концентрация серотонина крови прямо коррелировала с величиной УОК: г$ = 0,44-0,71 (р<0,05). Кроме того, нормализация уровня биогенных аминов плазмы под воздействием Р-адреноблокаторов, особенно неселективных без ВСА, ассоциировалась с улучшением отдаленного прогноза при осложненной ХСН.

Рисунок 17 - Изменение уровня биогенных аминов в крови (А) и миокарде (В) при стабильной ХСН к 91-м суткам введения препаратов, %.

Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными, # - контролем, А - атенололом, Ь - лизиноприлом, N - небивололом, V - пиндололом, / - всеми ингибиторами АПФ.

□ г и с га мин ■ серотонин

а ее

му мУ Г-Н

Г'Й. Ви,СШ......I

МП

% ¥

Рисунок 18 - Изменение уровня биогенных аминов в крови в период 2-го обострения

ХСН на фоне лечения, %. Обозначения те же, что на рис. 17.

р<0,05 по сравнению с: Е - эналаприлом, Р — периндоприлом, 0 - квинаприлом.

Все препараты, кроме лизиноприла и пиндолола, предупреждали повышение уровня гистамина в сердце по отношению к интактным. При обострении ХСН, помимо лизиноприла и пиндолола, атенолол также не оказывал значимого влияния на содержание гистамина. Наибольшей активностью при стабильной ХСН обладал пропранолол, вызывавший снижение уровня гистамина в сердце к окончанию полугодия на 30% относительно контроля (р<0,05). Аналогичным эффектом обладала лишь комбинация ме-топролола с эналаприлом. В период обострения ХСН уровень гистамина в миокарде при введении метопролола и карведилола в режиме монотерапии и в сочетании с квинаприлом, а также под воздействием комбинации небиво-лола с квинаприлом был на 39-49% меньше, чем в контроле (р<0,05).

На содержание серотонина в миокарде при стабильной ХСН ингибиторы АПФ существенного влияния не оказывали (рис. 17Ь). На фоне введения атенолола и небиволола уровень серотонина в сердце повышался к 91-ым суткам в 2,2-2,4 раза относительно контроля (р<0,05), а к концу полугодия -

на 63 и 102% по сравнению с интактными животными (р<0,01). В результате его количество становилось в 1,5-3,3 выше, чем при действии прочих (3-адреноблокаторов (р<0,05), что, по видимому, было связано со стимуляцией захвата серотонина из плазмы, в которой содержание гормона имело тенденцию к снижению. При осложненной ХСН все препараты ограничивали накопление серотонина в сердце, однако наибольшая его концентрация вновь отмечалась на фоне введения атенолола и небиволола, хотя и в виде тренда по отношению к другим группам (рис. 19). Наименьшее содержание серотонина в миокарде выявлялось при действии пропранолола, метопролола и его комбинаций с ингибиторами АПФ, способствовавших снижению уровня гормона в период обострения ХСН на 38-41% относительно контроля (р<0,05). На фоне введения пропранолола концентрация серотонина в сердце различалась также с группой эналаприла на 36% (р<0,05). Эффект комбинированного лечения в отношении биогенных аминов миокарда был в целом сопоставим с активностью р-адреноблокаторов. Таким образом, метопролол, пропранолол и карведилол в наибольшей мере предупреждали накопление биогенных аминов в сердце. В случае метопролола это сопровождалось улучшением систолической функции и повышением УОК, а при действии неселективных Р-адреноблокаторов способствовало наибольшей продолжительности жизни крыс. Следовательно, модуляция системы биогенных аминов играла благоприятную роль в реализации прогностических эффектов.

100% -80 * 60 40 20 о.....- 1-1 периндоприл з: о. с: О и-г= аз ы: с; с^ з: ^ О- о. [= с аз аз 1 5 .1 с; ^ о. с о х ^ СО г __^ П1^ гЧ с; 0 § с! X ^ а к 1 с: с с с а [а * ^ ^ 0 о о 5 I § со о. о. > ^ [= с: ю о о <х> о н-х ^ <и ю ^ 1 [Хл ^Р карведилол §5151 С^ х т X со Ш ? £ ¥ ¥ а э 1 & | |= т й ° Р О <—) О- >— 1— о. со аз О) ш 1= ^ ^ 5 2 # п Д ■ ГЁГ П 5 1 X ОЭ ? 1 СО СО а> £ X X ги

-20 □ гистамин Я серотонин #Е # "

Рисунок 19 — Изменение уровня биогенных аминов в миокарде в период 2-го обострения ХСН на фоне введения исследуемых препаратов, %. Обозначения такие же, как на рис. 18.

Изменение липидного спектра плазмы крови как критерий эффективности фармакотерапии при прогрессировании ХСН

На начальных стадиях ХСН изменений липидного спектра не выявлялось. К окончанию третьего месяца стабильного течения ХСН концентрация ХС ЛПНП увеличивалась на 24% относительно группы интактных крыс (р<0,05), что, очевидно, носило компенсаторный характер в условиях дефицита энергетических и пластических ресурсов в тканях (рис. 20а). При тяжелой ХСН уровень общего ХС снижался по отношению к интактным на 27% (р<0,05) за счет ЛПНП (рис. 20Ь). Подобные изменения у пациентов с ХСН связывают с развитием печеночной недостаточности, считая предикторами неблагоприятного прогноза (НопуюЬ Т., 2009; ЯаисЫииз М. и соавт. 2009).

На фоне введения ингибиторов АПФ липидный спектр крови в сравнении с контролем существенно не изменялся независимо от тяжести ХСН.

А. Неосложнённое течение ХСН, 91-ый день введения препаратов.

ммоль/л 2,5

4.3 4.1 4.4 4.7* 5.9% 5.5% 5.0* 4.9* 4.2 4.3 4.0

2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

3.6

0,42 0,43 °'41

* ЕК1.М ЕКМ К

N |0.з7

ШШШ

I1'15 11,19 1,15!

0,51|0,53|0,5Д0,5М5|0,5Я0,56

интактные каптоприл лизиноприл пиндолол небиволол мет+лиз

контроль эналаприл пропранолол атенолол метопролол мет+энал

В. Осложненное течение ХСН, вторые сутки периода повторного обострения ХСН.

2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Р Р

* ж *

АУР р

0,42

Общий ХС: ЛПВП ИЛПНП ■ЛПОНП Гк~

# # _ Л-

* * *'*'*'* * * * 0,38 042 041 * * *

0,46 0,44 °.48 0.47 0,44 0,41 0,39 0,40 0,37 0,38 ^ °'36 ' ' 0,45 0,44 °'44 °-43

ь! *

0,51 0,43 0,42 * * *

Ар Ар

0,49 0,51 0,52

Рисунок 20 - Липидный спектр крови при неосложнённом (А) и осложнённом (В) течении ХСН на фоне введения препаратов, ммоль/л. Ка - коэффициент атерогенности. Примечания: р<0,05 по сравнению с: * - интактными, # - контролем, Е - эналаприлом, К - каптоприлом, Ь — лизиноприлом, А - атенололом, В - бисопрололом, М - метопроло-лом, N - небивололом, V — пиндололом; р - карведилолом и пропранололом, Д - «небиво-лол+эналаприл», х - «небиволол+квинаприл», карведилолом по общему ХС.

Влияние Р-адреноблокаторов на липидный спектр плазмы различалось. Небиволол способствовал снижению уровня ЛПОНП при стабильной ХСН на 23% по отношению к контролю (р<0,0001) и на 21-29% в сравнении с группами метопролола, пропранолола и ингибиторов АПФ (р<0,05). В условиях тяжелой ХСН концентрация ЛПОНП под воздействием небиволола вновь была наименьшей и различалась с таковой на фоне введения неизбирательных р-адреноблокаторов на 21-28% (р<0,05). В сочетании с ингибитора-

ми АПФ небиволол вызывал снижение уровня ЛПОНП на 19-26% по сравнению с эффектом прочих комбинаций (р<0,05). Схожей с небивололом активностью при осложненной ХСН обладал бисопролол. Данный эффект препаратов мог быть обусловлен наивысшей селективностью к ßr адренорецепторам, а в случае небиволола еще и уникальным для своего класса агонизмом к р3-адренорецепторам, и, следовательно, минимальным инги-бированием эндотелиальной липопротеинлипазы.

Наименее избирательные ß-адреноблокаторы атенолол, пиндолол и пропранолол при стабильной ХСН вызывали снижение уровня ЛПВП на 1830% относительно контрольной и опытных групп (р<0,05), что повлекло повышение Ка на фоне действия пиндолола и пропранолола на 26-40% (р<0,05). Снижение концентрации ЛПВП при введении ß-адреноблокаторов связывают с ингибированием лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (Rabkin S.W., 1993).

При тяжелой ХСН неселективные ß-адреноблокаторы пропранолол и карведилол, в наибольшей степени увеличивавшие продолжительность жизни крыс, способствовали сохранению в крови наиболее высокой концентрации общего холестерина за счет ЛПНП и увеличению Ка на 45-50% относительно контроля (р<0,01). При введении атенолола и бисопролола уровень ЛПНП с интактными животными значимо не различался, что также сопутствовало высокой терапевтической эффективности данных препаратов. Менее эффективные ß-адреноблокаторы метопролол и небиволол не оказывали существенного влияния на липидный спектр. Эффект пиндолола при тяжелой ХСН не проявлялся, несмотря на неселективный тип действия препарата и значимое повышение атерогенного потенциала плазмы у крыс со стабильной ХСН. Изменения липидного спектра на фоне комбинированного лечения были сопоставимы с отмечавшимися при применении ß-адреноблокаторов и аналогичным образом соотносились с терапевтической эффективностью в условиях осложненной ХСН.

Относительно высокое содержание общего холестерина и ЛПНП при тяжелой ХСН, ассоциировавшееся с большей продолжительностью жизни крыс, по-видимому, было обусловлено сохранением синтетической функции печени. Маловероятно, что причиной данных изменений служило нарушение катаболизма ЛПНП под воздействием ß-адреноблокаторов, иначе этот эффект проявлялся бы и на фоне стабильного течения ХСН. Следовательно, динамика липидного спектра при тяжелой ХСН может служить критерием терапевтической эффективности проводимого лечения.

Как было установлено, ß-адреноблокаторы с низким индексом кардио-селективности не оказывали существенного влияния на величину УОК. Поэтому сохранение функции печени и задержка наступления характерных для терминальной ХСН изменений липидного спектра плазмы были связаны с более эффективным подавлением нейрогормональной активации.

Таким образом, на основании комплексного сравнительного исследования следует сделать заключение о наибольшей эффективности при ХСН неселективных ß-адреноблокаторов без ВСА, обусловленной не только огра-

ничением избыточного действия катехоламинов на органы-мишени, но и наиболее полной коррекцией гормонально-медиаторного дисбаланса.

Рисунок 21 - Преимущества неселективных р-адреноблокаторов (обозначены ®) перед кардиоселективными препаратами и ингибиторами АПФ при прогрессировании ХСН. Дополнительно приведена локализация (5-адренорецепторов 1 и 2 типов (|5|Я, блокада которых имеет важное значение для реализации прогностических эффектов препаратов при ХСН; пре - пресинаптический рецептор.

ВЫВОДЫ

1. У крыс со стабильной ХСН липофильные ингибиторы АПФ (каптоприп, эналапрш) и р-адреноблокаторы без ВСА (атенолол, метопро-лол, небиволол, пропранолол) способствовали сопоставимому увеличению продолжительности жизни, в то время как лизиноприл и пиндолол значимого влияния на этот показатель не оказали. При введении метопролола совместно с эналаприлом в отличие от сочетания с лизиноприлом достигалось аддитивное снижение годовой летальности крыс относительно контроля.

2. У крыс с осложненной ХСН продолжительность жизни увеличивали лишь Р-адреноблокаторы без ВСА и их комбинации с ингибиторами АПФ, которые в отличие от монотерапии ингибиторами АПФ способствовали снижению летальности животных при обострениях. Наибольшей эффективностью обладали неселективные Р-адреноблокаторы карведтол, пропранолол, а среди ингибиторов АПФ — каптоприл, снижавший шестимесячную летальность крыс.

3. Прогрессирование ХСН сопровождалось типичным ростом сим-патикотонии и снижением общей ВСР; накоплением в миокарде адреналина, гистамина и серотонина, суммарное содержание которых обратно коррелировало с концентрацией норадреналина в сердце и УОК; повышением уровня циркулирующего норадреналина и 11-ОКС, концентрация которых отрицательно коррелировала с продолжительностью жизни крыс. Обострения ХСН вызывали характерное усиление барорефлекторной (из-за падения УОК) и

дыхательной (вследствие одышки) компонент спектра ВСР; гиперактивацию кортико-симпато-адреналовой и серотонин-гистаминовой систем; нарушение инотропной реакции миокарда на эндогенный адреналин и серотонин.

4. Продолжительность жизни крыс с ХСН не зависела от достигаемой на фоне лечения величины УОК, которая при введении ингибиторов АПФ и их комбинаций с р-адреноблокаторами была выше, чем при монотерапии Р-адреноблокаторами. В условиях осложненной ХСН из всех ингибиторов АПФ улучшению систолической функции способствовали лишь липо-фильные вещества каптоприл, эналаприл, квинаприл, периндопрш, а среди р-адреноблокаторов — липофильные кардиоселективные препараты метопро-лол, небиволол', при этом вазодилатирующая активность Р-адреноблокатора дополнительно способствовала увеличению УОК.

5. Независимо от тяжести ХСН р-адреноблокаторы оказывали более выраженное и устойчивое по сравнению с ингибиторами АПФ воздействие на нейрогенную регуляцию сердца, способствуя повышению тонуса парасимпатической системы и общей ВСР относительно исходного состояния и контроля. Наибольшее влияние на АНС выявлялось у менее избирательных р-адреноблокаторов без ВСА, ослаблявшей действие пиндолола при прогрессировании ХСН, а наименьший эффект — у гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла. Комбинации Р-адреноблокаторов с ингибиторами АПФ вызывали аддитивное повышение тонуса парасимпатической системы.

6. При стабильно протекавшей ХСН и на фоне ее обострения Р-адреноблокаторы, в особенности карведилол и пропранолол, более эффективно по сравнению с ингибиторами АПФ подавляли избыточную кортико-симпато-адреналовую активность и препятствовали повышению уровня биогенных аминов в крови и миокарде. Воздействие ингибиторов АПФ ограничивалось повышением концентрации серотонина в крови и снижением активности симпато-адреналовой системы, влияние на которую у липофильных препаратов, особенно каптоприла, было более существенным.

7. При прогрессировании ХСН карведилол и пропранолол предупреждали снижение уровня ЛПНП и общего холестерина, а атенолол и бисо-пролол способствовали поддержанию концентрации ЛПНП, что свидетельствовало о сохранении синтетической функции печени и сопровождалось наибольшим снижением летальности крыс. Уровень общего холестерина и ЛПНП может служить дополнительным критерием эффективности фармакотерапии при терминальной ХСН.

8. Наибольшему снижению летальности и увеличению продолжительности жизни крыс способствовали неизбирательные р-адреноблокаторы без ВСА карведилол и пропранолол, а среди ингибиторов АПФ - липофиль-ный препарат с собственной (в отличие от пролекарств) фармакологической активностью каптоприл. Наиболее благоприятным прогностическим эффектам сопутствовала более эффективная коррекция гормонально-медиаторного дисбаланса и устойчивое доминирование тонуса парасимпатического отдела АНС.

ОСНОВНЫЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки РФ

1. Федоров, В.Н. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс [Текст] / В.Н. Федоров, A.B. Яльцев, О.В. Данилова,

A.B. Сидоров, В.В. Катаев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2005. - № 3. - С. 7-9.

2. Федоров, В.Н. Влияние фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ß-адреноблокаторов на выживаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью [Текст] / В.Н. Федоров, E.H. Сальников, A.B. Сидоров, A.B. Богатушин, М.М. Фатеев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Т. 141.—№ 1. —С. 45-48.

3. Сальников, Е.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии ß-адреноблокаторов [Текст] / Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, М.М. Фатеев, В.Н. Федоров, М.В. Григорьева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - № 10.-С. 372-375.

4. Сальников, Е.В. Сидоров A.B., Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях [Текст] / Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, А.Д. Ноздрачев, М.М. Фатеев // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2008. - Сер. 3: Биология. -Вып. 4.-С. 137-1427.

5. Федоров, В.Н. Нейрогуморальные механизмы адаптации сердца крыс к перегрузке [Текст] / В.Н. Федоров, М.М. Фатеев, Е.В. Сальников, A.B. Сидоров // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2009. - Т. 45. - № 4. - С. 398-402.

6. Сидоров, A.B. Изменение липидного спектра у крыс с хронической сердечной недостаточностью неишемического генеза [Текст] / A.B. Сидоров,

B.Н. Федоров, Е.В. Сальников, М.М. Фатеев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2009. — Т. 148. — № 7. — С. 23-26.

7. Румянцева, Т.А. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса [Текст] / Т.А. Румянцева, М.М. Фатеев, В.Н. Федоров, Е.В. Сальников, A.B. Сидоров // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2009. -№ 5. - С. 123-127.

8. Сальников, Е.В. Влияние кардиоселективности и внутренней симпатоми-метической активности бета-адреноблокаторов на вариабельность сердечного ритма бодрствующих и наркотизированных крыс [Текст] / Е.В. Сальников, М.М. Фатеев, В.Н. Федоров, A.B. Сидоров // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2009. — Вып. 2 (30). — С, 52-55.

9. Сидоров, A.B. Влияние бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на ли-пидный спектр плазмы крови у крыс с экспериментальной ХСН [Текст] / A.B. Сидоров.//Ремедиум,-2011.-№ 4 (170).-С. 136.

10. Сидоров A.B. Влияние шести различных комбинаций ингибиторов АПФ с бета-адреноблокаторами на ударный объем крови у крыс с экспериментальной ХСН, протекавшей с периодически индуцируемыми состояниями декомпенсации [Текст] / A.B. Сидоров II Ремедиум. - 2011. - № 4 (170). - С. 136137.

11. Сидоров, A.B. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов [Текст] / A.B. Сидоров, М.В. Григорьева, Ф.А. Кузьмин, K.M. Фатеева // Вестник Костромского государственного университета им. H.A. Некрасова. - 2011. - Т. 17. - № 1. - С. 29-35.

12. Григорьева, М.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих им-мобилизированных и дезадаптированных крыс при воздействии эналаприла и верапамила [Текст] / М.В. Григорьева, A.B. Сидоров, Ф.А. Кузьмин, K.M. Фатеева // Ярославский педагогический вестник. - 2011. - Т. III (Естественные науки). -№ 1. - С. 109-113.

13. Фатеев, М.М. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии ингибиторов АПФ [Текст] / М.М. Фатеев, A.B. Сидоров, М.В. Григорьева, A.A. Раков, K.M. Фатеева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. — Т. 152. - № 11. — С. 521-525.

14. Сидоров, A.B. Уровень катехоламинов и биогенных аминов в миокарде у крыс с хронической сердечной недостаточностью на фоне длительного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов и их комбинаций [Текст] / A.B. Сидоров // Вестник Костромского государственного университета им. H.A. Некрасова. - 2012. - № 1.-Т. 18. — С. 14-18.

15. Сидоров, A.B. Повышение выживаемости при пожизненном введении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на фоне хронической сердечной недостаточности не обусловлено улучшением систолической функции (сравнительное экспериментальное исследование) [Текст] / A.B. Сидоров, М.М. Фатеев, Ф.А. Кузьмин // Вестник Костромского государственного университета им. H.A. Некрасова. - 2012. - Т. 18. - № 3. - С. 10-13.

16. Сидоров, A.B. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов на уровень нейрогормонов при моделировании сердечной недостаточности у крыс [Текст] / A.B. Сидоров // Вестник Нижегородского университета им. H.H. Лобачевского. - 2012. - № 2. - Ч. 3. -С. 230-235.

17. Сидоров, A.B. Влияние бета-адреноблокаторов на липидный спектр плазмы крови при экспериментальной сердечной недостаточности [Текст] / A.B. Сидоров, Е.В. Сальников // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2012. - № 2. -Ч. 3. - С. 285-288.

18. Сидоров, A.B. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов и их комбинаций на выживаемость и уровень катехоламинов в плазме крови крыс с хронической сердечной недостаточно-

стью, протекавшей с индуцированными обострениями [Текст] / A.B. Сидоров, М.М. Фатеев // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2013. - Т. 49. - № 3. - С. 224-232.

Материалы всероссийских и международных конференций

19. Милакова, Н.Е. Сравнительная терапевтическая активность гидрофильных и липофильных ингибиторов АПФ и ß-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности [Текст] / Н.Е. Милакова, Е.В. Сальников, A.B. Богатушин, H.H. Осипова, A.B. Сидоров и др. // Тез. Докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005, Москва. - М., 2005. - С. 683.

20. Фатеев, М.М. Влияние анаприлина на вариабельность сердечного ритма у крыс при хронической сердечной недостаточности [Текст] / М.М. Фатеев, A.B. Сидоров, Е.В. Сальников, A.B. Богатушин и др. // Материалы I Всероссийского съезда аритмологов, 16-18 июня 2005, Москва. - М., 2005. - С. 130.

21. Сальников, Е.В. Влияние небиволола на показатели вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, М.В. Григорьева, A.B. Богатушин, М.М. Фатеев // Материалы Международной конф. «Гемореология в микро- и макроциркуляции», 21-23 августа 2005, Ярославль. - Ярославль, 2005. - С. 239.

22. Сальников, Е.В. Выживаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью при лечении ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами разных классов [Текст] / Е.В. Сальников, В.Н. Федоров, A.B. Сидоров, A.B. Богатушин, A.B. Яльцев // Сборник научных трудов I съезда физиологов СНГ под ред. Р.И. Сепиашвили в 2 т., 19-23 сентября 2005, Сочи, Дагомыс. - М.: «Медицина - Здоровье», 2005. - Т. 2. - С. 72.

23. Сальников, Е.В. Сравнительный анализ показателей вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью при лечении бета-адреноблокаторами различных групп [Текст] / Е.В. Сальников, М.М. Фатеев, М.В. Григорьева, A.B. Сидоров // Тез. Докладов IV Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы функционирования висцеральных систем», 4-6 октября 2005, Санкт-Петербург. - СПб., 2005. - С. 215216.

24. Сидоров, A.B. Влияние ß-блокаторов различных классов на активность симпатико-кортико-адреналовой системы у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью [Текст] / A.B. Сидоров, Е.В. Сальников, A.B. Богатушин, В.Н. Федоров и др. // Материалы VI Международной научно-практической конф. «Здоровье и образование в XXI веке», 8-10 декабря 2005, Москва. -М.: изд-во РУДН, 2005. - С. 434-435.

25. Федоров, В.Н. Регуляция метопрололом и эналаприлом дислипидемии, возникающей на фоне экспериментальной хронической сердечной недостаточности у белых крыс [Текст] / В.Н. Федоров, A.B. Сидоров, Е.В. Сальников, H.H. Осипова и др. // Тез. докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 3-7 апреля 2006, Москва. - М., 2006. - С. 283.

26. Федоров, В.Н. Сравнительное влияние гидрофильных и липофильных ингибиторов АПФ и ß-адреноблокаторов на липидный обмен при хронической сердечной недостаточности [Текст] / В.Н. Федоров, E.H. Сальников, A.B. Бо-гатушин, A.B. Сидоров и др. // Тез. Докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 3-7 апреля 2006, Москва. - М., 2006. - С. 312.

27. Fedorov, V.N. Life-long introduction of beta-adrenoblockers and ACE-inhibitors in rats with chronic heart failure // Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice [Text] / V.N. Fedorov, A.V. Sidorov, E.V. Salnikov, A.V. Bogatushin / Materials of the 2nd Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacology. - Perm, 2006. - P. 147-148.

28. Фатеев, M.M. Действие ß-адреноблокаторов на вариабельность сердечного ритма крыс при иммобилизационном стрессе [Текст] / М.М. Фатеев, Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, М.В. Григорьева // Тез. Докладов XX съезда физиологического общества имени И.П. Павлова, 4-8 июня 2007, Москва. - М., 2007.-С.281.

29. Сальников, Е.В. Роль бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в терапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, В.Н. Федоров, A.B. Богатушин // Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению», 23-27 сентября 2007, Санкт-Петербург. - СПб., 2007. - С. 21934.

30. Сальников, Е.В. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма у крыс в норме, при хронической сердечной недостаточности и при действии бета-адреноблокаторов [Текст] / Е.В. Сальников, М.В. Григорьева, A.B. Сидоров, М.М. Фатеев // Тез. Докладов V Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения В.Н. Черниговского «Механизмы функционирования висцеральных систем», 16-19 октября 2007, Санкт-Петербург. - СПб., 2007. - С. 278-279.

31. Федоров, В.Н. Селективные, неселективные и вазодилатирующие бета-блокаторы в терапии хронической сердечной недостаточности [Текст] / В.Н. Федоров, Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, В.Г. Стовичек и др. // Тез. Докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 14-18 апреля 2008, Москва. - М„ 2008. - С. 717.

32. Григорьева, М.В. Сравнительный анализ действия бета-адреноблокаторов различных классов на вариабельность сердечного ритма у крыс при кратковременном иммобилизационном стрессе [Текст] / М.В. Григорьева, A.B. Сидоров // Материалы XI Всероссийской медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье», 19 апреля 2008, Санкт-Петербург. -СПб., 2008.-С. 89-90.

33. Фатеев, М.М. Вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих стрессированных крыс при воздействии пиндолола и бисо-пролола [Текст] / М.М. Фатеев, Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, М.В. Григорьева // Материалы II Международной научной конф. «Актуальные пробле-

мы биологии, иаиотехнологий и медицины», 8-10 октября 2008, Ростов-на-Дону. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 41-42.

34. Фатеев, М.М. Воздействие метопролола и небиволола на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизирован-ных крыс [Текст] / М.М. Фатеев, Е.В. Сальников Е.В., A.B. Сидоров, М.В. Григорьева // Сборник научных трудов II съезда физиологов СНГ, 29-31 октября 2008, Кишинэу. - М.-Кишинэу. : Медицина - Здоровье, 2008. - С. 122.

35. Григорьева, М.В. Влияние эналаприла и бисопролола на вариабельность сердечного ритма иммобилизированных крыс [Текст] / М.В. Григорьева, A.B. Сидоров, K.M. Фатеева // Материалы XII Всероссийской «Фундаментальная наука и клиническая медицина» медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье». 18-19 апреля 2009, Санкт-Петербург. -СПб., 2009.-С. 95-96.

36. Сальников, Е.В. Изменения систолического и минутного объемов крови под действием ß-адреноблокаторов у интактных крыс и при хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.В. Сальников, A.B. Сидоров, М.М. Фатеев // Тез. Докладов VII Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем», 29 сентября — 2 октября 2009, Санкт-Петербург. - СПб., 2009 г. - С. 383.

37. Сидоров, A.B. Влияние ингибиторов АПФ эналаприла и лизиноприла на вариабельность сердечного ритма у бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст] / A.B. Сидоров, М.В. Григорьева, K.M. Фатеева // Тез. Докладов VII Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем», 29 сентября - 2 октября 2009 г., Санкт-Петербург. -СПб., 2009. - С. 397.

38. Сидоров, A.B. Влияние ингибиторов АПФ: квинаприла и лизиноприла на вариабельность сердечного ритма иммобилизированных крыс [Текст] / A.B. Сидоров, М.В. Григорьева, K.M. Фатеева // Материалы XIII Всероссийской «Фундаментальная наука и клиническая медицина» медико-биологической конф. молодых исследователей «Человек и его здоровье», 24 апреля 2010, Санкт-Петербург. - СПб, 2009. - С. 181-182.

39. Фатеев, М.М. Влияние активности бета-адренореактивных структур на вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях [Текст] / М.М. Фатеев, М.В. Григорьева, Е.В. Сальников, A.B. Сидоров // Материалы Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды», 7-9 декабря 2010, Санкт-Петербург. — СПб.: Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2010. - С. 288-289.

40. Фатеев, М.М. Воздействие ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов на сердечный ритм крыс, находящихся в различных состояниях [Текст] / М.М. Фатеев, М.В. Григорьева, A.B. Сидоров, Ф.А. Кузьмин и др. //

Сборник научных трудов III Съезда физиологов СНГ, 1-6 октября 2011, Ялта, Украина. - М: Медицина-Здоровье, 2011. - С.35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ1

11 -ОКС 11 -оксикортикостероиды

АНС автономная нервная система

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

ВСА внутренняя симпатомиметическая активность

ВСР вариабельность сердечного ритма

ДИ доверительный интервал

Ка коэффициент атерогенности плазмы крови

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпато-адреналовая система

ХС холестерин

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

УОК ударный объем крови

' Аббревиатуры параметров кардиоинтервалограммы - см. в описании материалов и методов исследования.

Для заметок

Подписано в печать 10.07.2013 г. отпечатано в ООО «АППАРЕЛЬ-Полиграфия» 150000, г. Ярославль, пр. Октября, 42а,

Тел. (4852) 97-30-30, 74-59-87. Заказ №1957. Усл. п.л. 2,0. Тираж 100 экз.