Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Дифференцированная терапия нейрогенных дисфункций нижних мочевых путей

На правах рукописи

КУЗЬМИНА Светлана Валентиновна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ НЕЙРОГЕННЫХ ДИСФУНКЦИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

14.00.13. - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, на базе Ленинградской областной клинической больницы

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Заславский Леонид Григорьевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Клочева Елена Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Помников Виктор Григорьевич

Ведущее учреждение - Российская Военно-медицинская академия

Защита состоится «_»_2004 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д.208.090.06 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор М.Д. Дидур

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Изучение нейрогениых дисфункций нижних мочевых путей (НДНМП) продолжает оставаться сложной и во многом ещё не решенной проблемой современной медицины в связи с частой заболеваемостью, прогрессирующим течением, возможным присоединением опасных для жизни осложнений, социальной дезадаптацией пациентов. Эта патология крайне полиэтиологична, патогенетические механизмы которой хотя и имеют единую причину - разобщение в работе мочевого пузыря (МП) и основных центров мочеиспускания, однако отличаются определенной спецификой при различных видах дисфункций. Диапазон расстройств нижних мочевых путей варьирует в широких пределах: от учащения и императивных позывов, ургентного неудержания мочи до обструктивных симптомов. В развитых странах мира симптомами гиперактивности мочевого пузыря страдают более чем 50 млн. человек [Chappie С, 2000]. В общей структуре населения Европы и США частота случаев гиперактивности МП составляет 16,6%, и имеет тенденцию к увеличению с возрастом: приблизительно у 30% населения старше 65 лет и у более 40% после 75 лет [Wein A.J., 2002]. Данные российской статистики весьма приблизительны, но исследователи считают, что жалобы на различные нарушения мочеиспускания предъявляет 24,7% людей общей популяции населения, из них учащение мочеиспускания выявляется у 20%. императивные позывы - у 18%, а ургентное неудержание мочи - у 13% человек [Пушкарь Д.Ю., 2003].

Нарушение функции мочеиспускания отрицательно влияет на качество жизни больных. Исследования, проведенные в Норвегии среди пациентов, длительно страдающих рассеянным склерозом, показали, что при равной степени инвалидизации, наличие симптомов дисфункции мочевого пузыря достоверно снижает качество жизни [Nortvedt M.W. et a!., 2002].

Наиболее частыми заболеваниями, приводящими к расстройствам мочеиспускания, являются рассеянный склероз, острые и хронические нарушения церебрального и спинального кровообращения, паркинсонизм, гидроцефалия, поперечный миелит, травма головного и спинного мозга, периферические невропатии [Яхно 11.11. и др., 1995]. Нарушение мочеиспускания наблюдается у 60 - 80% больных PC, в том числе у 96% с давностью заболевания более 10 лет, а в 2 - 2,5% дебют PC начинается именно с урологических симптомов [Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997; Goldstein I. et al., 1982]. При болезни Паркинсона расстройства мочеиспускания относят к наиболее тяжелым, социально дезадаптирующим вегетативным нарушениям, отмеченными у 20 - 70% больных [Голубев В.Л. и др., 2000; Alvord E.C. et al., 1974; Araki I., 2000]. При поперечном поражении спинного мозга различной этиологии практически у всех больных происходит нарушение оттока мочи, и даже острая задержка мочеиспускания [Касаткин М.Р., 1963; Wyndaele J.J., 1984]. При длительном нарушении функции мочеиспускания возможно присоединение инфекции мочевых путей, что приводит к хроническим воспалительным заболеваниям, а также к пузырно-мочеточниковому рефлюксу с развитием в дальнейшем гидронефроза и даже хронической почечной недостаточности [Лопаткин НА., Пугачев А.Г., 1990]. Успех лечения в большой мере зависит от точной диагностики дисфункции нижних мочевых путей, поскольку каждая из них требует специфической терапии. В неврологической практике не всегда уделяется достаточное внимание этой проблеме из-за отсутствия стандартов лечения и недостаточных знаний. До настоящего времени остается актуальной систематизация выявления конкретного вида нейрогенной дисфункции мочеиспускания независимо от характера неврологического заболевания.

Для улучшения контроля функции мочеиспускания и оттока мочи в настоящее время применяется постоянная и

физическое давление на нижнюю часть передней брюшной стенки, антихолинергиче-ские препараты, трициклические антидепрессанты, электро- и магнитостимуляция рефлексогенных зон, а иногда даже хирургическое лечение - эпицистостомия, резекция шейки мочевого пузыря, рассечение сфинктера мочеиспускательного канала [Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Мазо Е.Б. и соавт., 2002; Samuels M., 1995]. В настоящее время нет каких-либо конкретных клинических или параклинических критериев назначения того или иного препарата. Антихолинергические или альфа 1-адреноблокирующие препараты применяются отдельно симптоматически в зависимости от преобладания ирритативных (нарушение наполнения мочевого пузыря) или обструктивных (нарушение опорожнения мочевого пузыря) симптомов [Яхно Н.Н. и соавт., 1995; Демина Т.Л. и соавт., 2001]. В повседневной практике обычно консервативная терапия направлена на лечение основного неврологического заболевания, что в некоторых случаях приводит к улучшению функции МП, однако у части больных нарушения мочеиспускания остаются неопределённо долго, что ухудшает социальную адаптацию и способствует присоединению осложнений. Современные сведения о терапевтических подходах к лечению НДНМП еще во многом фрагментарны, недостаточно известны практическим врачам, и поэтому не могут быть в должной мере использованы в клинической практике. Таким образом, диагностика и дифференцированная терапия НДНМП остается достаточно актуальной проблемой.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения нейрогенных дисфункций нижних мочевых путей путём совершенствования их диагностики, разработки алгоритмов лечения.

Задачи исследования

1. Разработать алгоритм диагностики вариантов нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей в зависимости от уровня поражения нервной системы.

2. Уточнить клинические и уродинамические особенности нейрогенных дисфункций нижних мочевых путей при наиболее распространенных неврологических заболеваииях, сопровождающихся нарушением мочеиспускания.

3. Оценить влияние лекарственной терапии (холинолитики, а-адреноблокаторы, антихолинэстеразные препараты) на улучшение функции мочевых путей.

4. Определить оптимальные сочетания лекарственных препаратов в зависимости от типа дисфункции нижних мочевых путей и разработать алгоритм их применения.

Положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики конкретного вида нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей независимо от характера основного неврологического заболевания при сохраненном акте мочеиспускания необходимо проведение урофлоуметрического и цисто-метрического исследования. На основании вида нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей можно диагностировать уровень поражения нервной системы.

2. При гиперрефлексии детрузора у больных рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона эффективен антихолинергический препарат оксибутинина гидрохлорид (дриптан).

3. При гиперрефлексии детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссе-нергией у больных рассеянным склерозом эффективна комбинация антихолинергиче-ского препарата оксибутинина гидрохлорида (дриптана) и al-адреноблокатора аль-фузозина (дальфаз-ретарда).

4. При арефлексии детрузора у больных в раннем периоде спинальной травмы эффективна комбинация al-адреноблокатора альфузозина (дальфаз-ретарда) и анти-холинэстеразного препарата пиридостигмина бромида (калимина 60Н).

Научная новизна

Впервые на значительном числе наблюдений произведено комплексное исследование больных с нейрогенной дисфункцией нижних мочевых путей при наиболее распространенных неврологических заболеваниях, сопровождающихся нарушением

мочеиспускания (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, ранний период спиналь-ной травмы).

Впервые разработан алгоритм выявления конкретного вида нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей с учетом уродинамических параметров мочеиспускания и показана их зависимость от уровня поражения нервной системы.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности холинолитика оксибу-тинина при лечении гиперрефлексии детрузора у больных рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона.

Впервые определено влияние комбинации холинолитика оксибутинина и адреноблокатора альфузозина на функцию мочеиспускания при лечении гиперрефлексии детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссенергией у больных рассеянным склерозом.

Впервые определено влияние комбинации а 1-адреноблокатора альфузозина и антихолинэстеразного препарата калимина на функцию мочеиспускания при лечении арефлексии детрузора в раннем периоде спинальней травмы.

Научно-практическое значение работы

Показана целесообразность применения уродинамического обследования неврологических больных с дизурическими расстройствами и выработан алгоритм выявления конкретного вида дисфункции нижних мочевых путей для определения дальнейшей тактики лечения нарушений мочеиспускания.

Обосновано применение медикаментозных препаратов с различным механизмом действия (холинолитики, а-адреноблокаторы, антихолинэстеразные) для лечения нарушений мочеиспускания больных рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и в раннем периоде спинальной травмы в зависимости от вида дисфункции нижних мочевых путей. Продолжительность лечения определяется не только клиническим состоянием пациента, но и динамикой показателей уродинамических параметров мочеиспускания.

Выработанные рекомендации позволят более эффективно осуществлять лечение нарушений мочеиспускания при различных неврологических заболеваниях, что предотвратит появление осложнений со стороны мочевыделительной системы, улучшит качество жизни этой категории пациентов.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологического и нейрохирургического отделения Ленинградской областной клинической больницы, Городской многопрофильной клинической больницы № 2 г. Санкт-Петербурга, Центральной медико-санитарной части № 122 им. Л.Г. Соколова, клиники неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, неврологических отделений центральных районных больниц Ленинградской области.

Апробация результатов работы и публикации

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов и обсуждены на научно-практической конференции неврологов Ленинградской области (2002), заседании научного общества неврологов Санкт-Петербурга (2003), конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа с международным участием (2003). Санкт-Петербургской медицинской ассамблее (2003).

По материалам диссертации опубликовано 8 работ и 1 изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 рисунками и 25 таблицами. Указатель литературы включает названия 45 работ отечественных и 120 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методики исследования

Клиническая часть исследования выполнена в неврологическом и нейрохирургическом отделениях Ленинградской областной клинической больницы и на кафедре урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

При выявлении нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей было обследовано 240 пациентов с жалобами на нарушение мочеиспускания. Из них 97 имели эпизоды неудержание мочи, 123 -также учащение мочеиспускания более 8 раз в сутки, 89 отмечали затруднение при мочеиспускании (значительное напряжение брюшного пресса, вялая и прерывистая струя мочи), а у 40 отсутствовало самостоятельное мочеиспускание. Больных рассеянным склерозом было 57, болезнью Паркинсона - 38, дисметабо-лической полиневропатией - 35, острым повреждением спинного мозга - 40. энцефалопатией различного генеза — 70. Всем больным был выполнен общий анализ мочи. 3-х кратный посев мочи на микрофлору, клинический и биохимический анализ крови (креатинин, мочевина), проведено УЗИ почек, мочевого пузыря, органов малого таза, при наличии сохраненного акта мочеиспускания - уродинамическое исследование. Все женщины были осмотрены гинекологом, а мужчины - урологом. Для уточнения основного неврологического заболевания всем была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного или спинного мозга. Диагноз PC устанавливался по критериям C.Pozer (1983), во всех случаях верифицирован при МРТ. Степень тяжести (инвалиди-зации) оценивалась по шкале EDSS [Kurtzke J.F., 1983]. Диагноз болезни Паркинсона устанавливался в соответствии с критериями Brain Bank (Hughes A.J.. 1992). Для оценки степени тяжести паркинсонизма применялась шкала Hoehn, Yahr (1967) в модификации Lindvall (1989), Tetrud, Langston (1989). Диагноз острого повреждения спинного мозга устанавливался на основании характерной внезапно развившейся клинической картины, во всех случаях подтвержден МРТ. Диагноз полиневропатии устанавлипался клинически, подтвержден при электронейромиографии. Всем больным энцефалопатией выполнена МРТ головного мозга

Протокол клинического исследования (карта опроса пациента с нарушением мочеиспускания) заполнялся лично и содержал основные сведения о пациенте - возраст, пол, давность основного неврологического заболевания, давность возникновения проблем с мочеиспусканием, характеристика нарушений мочеиспускания, сопутствующие заболевания, медикаментозная терапия в настоящее время. Оценка проводимого лечения осуществлялась с помощью специального дневника мочеиспускания, заполняемого пациентом до лечения и далее в процессе исследования каждые 4 недели в течение 3 дней подряд. В дневнике отражалась частота мочеиспускания, императивных позывов, эпизодов неудержания мочи, однократный объем мочеиспускания и количество выпитой жидкости, побочные эффекты. Исследование больных гиперрефлексией детрузора и гиперрефлексией детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диесснергией продолжалось 12 недель, больных арефлексией детрузора - до восстановления самостоятельного мочеиспускания. До лечения и после исследования проводили УЗИ почек и мочевого пузыря с измерением количества остаточной мочи, а также уродинамическое обследование (урофлоуметрию и цистометрию) при сохраненном акте мочеиспускания.

МРТ проводили на аппарате Vectra 0,5 Т. производства компании Jeneral Electric (USA).

Уродинамическое обследование проводилось на уродинамической установке Dantec Menuet (Дания, 1996) с аппаратной обработкой результатов и состояло из двух методов-урофлоуметрии и цистометрии.

При урофлоуметрии оценивали максимальную объемную скорость тока мочи (Qmax), значение которой в норме должно превышать 15 мл/сек. Снижение Qmax ниже 15 мл/сек связано с уменьшением сократительной активности детрузора или инфравезикальной обструкцией.

Цистометрию использовали для оценки функционального состояния мочевого пузыря в фазу наполнения (цистометрия наполнения) и в фазу опорожнения (микци-онная цистометрия) и выполняли путем одновременной везикальной и ректальной катетеризации. Мочевой пузырь (МП) наполняли стерильной жидкостью со скоростью 50 мл/сек через двухходовой трансуретральный катетер, при этом автоматически измерялось давление в мочевом пузыре (Pves), объем введенной в него жидкости (V), давление в брюшной полости (Pabd) через ректальный катетер. Давление детру-зора (Pdet) расчитывалось автоматически как разница давления в мочевом пузыре и давления в брюшной полости (Pdet — Pves — Pabd). В момент максимально возможного для данного пациента наполнения МП (достижения максимальной цистометриче-ской емкости) больному предлагали помочиться. В фазу опорожнения МП помимо Pves, Pabd и Pdet также измерялась скорость тока мочи (Q). Автоматически фиксировались значения максимальной скорости тока мочи (Qmax), давление детрузора при максимальной скорости тока мочи (PdetQmax) и максимальное детрузорное давление (Ртах det). В фазу наполнения при цистометрии оценивали чувствительность и емкость МП, наличие и амплитуду непроизвольных сокращений детрузора. Определение чувствительности МП проводили на основании субъективной оценки пациентом времени появления первого позыва, нормального (обычного), сильного и неудержимого позыва на мочеиспускание, при этом автоматически фиксировался объем (V) наполнения МП к этим моментам. Максимально возможный объем наполнения МП во время цистометрии для данного пациента (объем наполнения при неудержимом позыве) соответствует максимальной цистометрической емкости МП. Нормальными считаются значения объема наполнения МП к моменту появления первого позыва не менее 120 мл, к моменту пояления нормального позыва не менее 180 мл, сильного позыва - не менее 250 мл, максимальная цистометрическая емкость - не менее 300 мл [Аль-Шукри С.Х. и др., 1999]. Цистометрия наполнения позволяла выявить также непроизвольную активность МП, которая проявлялась спонтанными сокращениями детрузора и оценить его объем к моменту появления первого спонтанного сокращения, а также максимальное детрузорное давление при непроизвольном сокращении детрузора (амплитуду спонтанного сокращения). В норме во время наполнения МП не должно быть непроизвольной спонтанной активности детрузора.

Микционная цистометрия позволяла оценить сократительную способность дет-рузора в фазе выделения и тем самым наличие инфравезикальной обструкции (динамической детрузорно-сфинктерной диссенергии). Для диагностики инфравезикальной обструкции использовали значения давления детрузора при максимальной скорости тока мочи (Pdet Qmax) и максимальное детрузорное давление (Ртах det), которые в норме не должны превышать 45 см Н2О и 50 см H2O соответственно. Повышение этих значений показывает наличие инфравезикальной обструкции. [Аль-Шукри С.Х. и др., 1999; Амдий Р.Э. и др., 2003].

Ультразвуковое обследование почек и мочевого пузыря проводили на эхо-камере Siemens Sonoline G60S конвексным датчиком с частотой 3,5 МГц.

Эффективность проводимого лечения основывалась на оценке вышеперечисленных клинических и уродинамических критериев.

Результаты исследования были подвергнуты статистическому анализу и математической обработке полученных данных на персональном компьютере Pentium-З с использованием пакета стандартных статистических программ.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование было разделено на 2 этапа. В задачу первого этапа входила дифференциальная диагностика НДНМП у больных с дизурическими расстройствами. В задачу второго этапа входила оценка медикаментозного влияния препаратов с различным механизмом действия на функцию мочеиспускания при конкретном виде дисфункции.

На первом этапе проведение комплексного обследования по указанной методике позволило выделить две основные группы больных. Первую группу составили пациенты, имевшие хотя бы одну не неврологическую причину для нарушения мочеиспускания (п=70) — острые или в активной фазе хронические инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей, органов малого таза, хроническую почечную недостаточность, инфраьезикальную обструкцию вследствие других возможных причин кроме детрузорно-сфинктерной диссенергии (доброкачественной гиперплазии простаты у мужчин, мочекаменной болезни, рубцовой деформации мочевого пузыря и др.), наличие в анамнезе радикальных оперативных вмешательств и облучения в области органов малого таза, женщины с пролапсом тазовых органов. Во вторую группу методом исключения вошли все остальные больные с предполагаемой нейрогенной дисфункцией нижних мочевых путей (п=170) [табл. 1].

Таблица I

Дифференциальный диагноз нейрогенных и не нейрогенных дисфункций _нижних мочевых путей_

Не нейрогенные дисфункции МП Нейрогенные дисфункции МП

Инфекционно-воспалительные изменения в анализе мочи (рост микрофлоры при посеве) Да Нет

Сочетание нарушений мочеиспускания с болью, чувством жжением при мочеиспускании, гематурией Да Нет

Повышение креатинина и мочевины в крови Да Нет

Эпизоды неудержания мочи связаны с повышением внутрибрюшного давления (стрессовое неудержание) Да Нет

Наличие в анамнезе радикальных операций и облучений органов таза Да Но

Внешняя обструкция нижних мочевых путей по УЗИ Да Нет

Диагноз НДНМП был поставлен на основании жалоб на различные нарушения мочеиспускания (учащение более 8 раз в сутки или урежение мочеиспускания, наличие императивных позывов, эпизодов ургентного неудержания мочи, затруднение в начале акта мочеиспускания, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, вялая или прерывистая струя мочи), результатов УЗИ мочевого пузыря и уродинамиче-ского исследования при сохраненном акте мочеиспускания у пациентов с подтвержденным неврологическим заболеванием и при исключении других причин для нарушения мочеиспускания. При дальнейшем анализе клинических данных и параметров мочеиспускания с учетом данных урофлоуметрии и цистометрии больные нейро-генной дисфункцией нижних мочевых путей были разделены на три группы [табл. 2].

К первой группе (п=54) отнесены пациенты с максимальной объемной скоростью тока мочи (ршах) по результатам урофлоуметрии более 15 мл/с, максимальной цисто-метрической емкостью мочевого пузыря менее 300 мл при наличии непроизвольной активности детрузора в фазу наполнения, нормальными значениями детрузорного давления в фазу опорожнения, количеством остаточной мочи менее 100 мл и наличием симптомов гиперактивности мочевого пузыря (учащение мочеиспускания, императивные позывы и/или неудержание мочи). Вторую группу (п=41) составили больные с симптомами гиперактивности мочевого пузыря, имевшие также повышение количетва остаточной мочи более 100 мл и/или снижение ртах менее 15 мл/сек, наряду с повы-

шением максимального детрузорного давления при микционной цистометрии. К третьей группе были отнесены 35 пациентов, у которых не было учашения мочеиспускания и/или императивных позывов, но в то же время имелось повышение уровня остаточной мочи более 100 мл и снижение максимальней цистометрической емкости мочевого пузыря менее 20 см Н2О наряду со снижением ртах менее 15 мл/с. Выполнение указанных диагностических процедур позволило предположить наличие у больных наиболее часто встречающиеся конфигурации расстройств нижних мочевых путей. Симптомы, наблюдаемые у больных 1-й, 2-й и 3-й групп характерны соответственно для изолированной гиперрефлексии детрузора, гиперрефлексии в сочетании.с детрузорно-сфинктерной диссенергией и для гипорефлексии мочевого пузыря. Отдельно было выделено 40 пациентов с острой задержкой мочи (арефлексией детрузора), которым из-за отсутствия самостоятельного мочеиспускания не проводилось уродинамическое обследование. По результатам клинического исследования на первом этапе был разработан алгоритм выявления нейрогенных дисфункций нижних мочевых путей.

Таблица 2

_Основные виды дисфункций нижних мочевых путей

Изолированная гиперрефлексия детрузора

Гиперрефлексия в сочетании с детрузор-но-сфинктериой диссе-_нергией _

Гипорефлексия детрузора

Симптомы гиперактивности мочевого пузыря (учащение, императивные позывы и/или неудержание мочи)_

Есть

Есть

Нет

Количество остаточной мочи (по данным УЗИ)_

Норма (менее 100 мл)

Норма или повышено (более 100 мл)

Повышено (более 100 мл)

Максимальная объёмная скорость тока мочи (Ртах) по данным урофлоуметрии

Норма (более 15 мл/сек)

Норма или снижена (менее 15 мл/сек)

Снижена (менее 15 мл/сек)

Непроизвольная активность детрузора в фазу наполнения при цистометрии

Есть

Есть

Нет

Максимальная цистометрическая емкость МП при цистометрии наполнения

Снижена (менее 300 мл)

Снижена (менее 300 мл)

Норма (более 300 мл)

Максимальное детрузорное давление при микционной цистометрии

Уровень поражения нервной системы

Норма (20-50 см НгО)

Повышено (более 50 см НгО)

Снижено (менее 20 см Н2Р)

Супрасакральный церебральный

Супрасакральный епчналышй

Инфрасакраль-

Для второго этапа исследования (оценки фармакотерапии) было отобрано 124 пациета (56 мужчин - 45,2% и 68 женщин - 54,8%). Больных с изолированной гиперрефлексией детрузора было 54 человека, из них 27 - страдали рассеянным склерозом (РС), 27 - болезнью Паркинсона (БП). Средний возраст больных РС составлял 43,4±1,4 лет, среднее количество баллов по шкале - 3,7±0,3. Средний возраст

больных БП - 64,0±1,8 лет, средняя степень тяжести по шкале Хен и Яру - 2,1±0,3. Средняя длительность заболевания РС была 8,2±1,4 лет, а нарушений мочеиспускания 3,9±0,6 лет. Средняя длительность заболевания БП - 5,3±1,6 лет, а нарушений мочеиспускания — 2,8±0,6 лет.

Больных с гиперрефлексией детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссенергией было 30 человек, все страдали РС. Средний возраст этих пациентов составлял 39,3± 1,8 лет, среднее количество баллов по шкале - 3,3±0,4, средняя

длительность заболевания - 7,1± 1,2 лет, а средняя длительность нарушения мочеиспускания - 3,9±0.7 лет.

Арефлексией дструзора (острой задержкой мочи) страдали 40 человек в возрасте 47,2±3,3 лет, имевших повреждение спинного мозга на шейном или грудном уровне (12 со спинальным инсультом, 10 с острым поперечным миелитом, у 8 - травматический ушиб-сдавление спинного мозга без оперативного вмешательства, 10 - после оперативного вмешательства на шейном или грудном отделе позвоночника по поводу декомпрессии спинного мозга, гемиламинэктомии).

Применение оксибутинина гидрохлорида (дриптана) у больных рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона с изолированной гиперрефлексией детрузора

В исследовании приняли участие 27 больных PC и 27 больных БП с изолированной гиперрефлексией детрузора, в связи с чем проведено плацебо контролируемое исследование эффективности оксибутинина при лечении этого состояния. Метолом случайной выборки пациенты были разделены на группу 1 -основную (15 больных ГС и 15 - БП) и группу 2 - контрольную (12 больных PC и 12 - БП). Полный курс лечения закончили 25 больных PC (92,6%) и 22 - БП (81,5%). 2 пациента с PC не закончили лечение по причинам, не связанными с проводимым исследованием (1 из основной группы, I из контрольной); 5 пациентов с БП прервали лечение в связи развитием побочных эффектов (4 из основной группы, 1 из контрольной). Клинические характеристики нарушения мочеиспускания у пациентов, выбывших из исследования, не отличались от остальных больных. На протяжении всего исследования пациенты получали трехкратно в сутки внешне похожие таблетки оксибутинина в дозе 2,5 мг или плацебо.

Исследование показало, что изолированная гиперрефлексия детрузора у больных PC и БП сопровождалась ирритативными симптомами (учащение мочеиспускания, императивные позывы и неудержание мочи), а объективно подтверждалась наличием спонтанных непроизвольных сокращений детрузора и снижением максимальной цис-тометрической емкости мочевого пузыря при цистометрии наполнения. При лечении оксибутинином в течение 12 недель в дозе 7,5 мг/сутки полная редукция дизуриче-ских симптомов наблюдалась у 21,4%, частичная у 64,3% больных PC (всего 85,7%), у больных БП полная редукция наблюдалась у 9,1%, частичная у 63,7% (всего 72,8%). Клиническая эффективность сопровождалась улучшением уродинамических показателей. Было отмечено уменьшение чувствительности мочевого пузыря. Средний объем наполнения МП при цистометрии к моменту появления первого позыва на мочеиспускание увеличился на 43,3% с 76,3±8,6 мл до 109,4±9,8 мл у больных PC (р<0,05), на 36,9% с 81,2±7,6 мл до 111,2±8,1 мл у больных БП (р<0,05); к моменту появления нормального позыва - на 31.6% с 118,1± 11.4 мл до 155,4±11.3 мл у больных PC (р<0,05), у больных БП на 32,2% с 115,8+10,5 мл до 153,2±11,1 мл (р<0,05); к моменту появления сильного позыва - на 44,2% с 143,7± 18,6 мл до 207,2± 12,9 мл у больных PC ф<0,05), на 38,1% с 148,7±12.1 мл до 205,4±12,0 мл у больных БП (р<0,05), а максимальная цистометрическая емкость МП увеличилась в среднем па 26,0% с 197,4±18,6 мл до 248,8+17,5 мл у больных PC ф<0,05), на 23,3% с 189.1 ±16.1 мл до 233,1± 15,7 мл у больных БП (р<0,05) [рис. 1]. Выявлено также снижение амплитуды спонтанных сокращений детрузора при цистометрии наполнения в среднем на 62,7% с 36,5±3,3 см Н2О до 13,6±2,1 см Н2О у больных PC ф<0,05), в среднем на 59,9% с 35,2±2,8 см Н2О до 14,1±2,3 см Н2О у больных БП (р<0,05).

Клинически улучшение проявлялось урежением мочеиспускания п среднем на 34,4% с 12,8+0,4 до 8,4±0,4 в сутки у больных PC ф<0,05), в среднем на 36,4% с 14,3±0,6 до 9,1±0,4 в сутки у больных БП (р<0,05) [рис.2], уменьшением императивных позывов на мочеиспускание в среднем на 64,8% с 3,4±0,3 до 1,2±0,3 в сутки у больных PC (р<0,05), в среднем на 66,7% с 4,2±0,4 до 1,4±0,4 в сутки у больных НИ (р<0,05) [рис. 3] и эпизодов неудержания мочи в среднем на 73,4% с 1,5±0,3 до 0,4±0,2 в сутки у больных PC ф<0,05), в среднем на 60,8% с 2,8±0,4 до 1,1 ±0,2 (р<0,05) в сутки у больных БП [рис.4].

Рис. 1. Влияние оксибутинина и плацебо на максимальную цистометрическую емкость мочевого пузыря; верхний рис. - у больных РС, нижний рис. - у больных БП.

■ оксябутинин □плацебо

Рис. 2. Влияние оксибутинина и плацебо на число мочеиспусканий в сутки; верхний рис. - у больных РС, нижний рис. - у больных БП.

35' 31 э э

до лечения 4 недели в недель недели лечения

■ мсмбутииин О плацебо

12 недель

• I г &

55 3 25

,11 1 I 05 ' 0

.42 4 4

II

■ 1 ( I

до печения 4 недели В недель длительность лечения

12 недель

Рис 3 Влияние оксибутинина и плацебо на число императивных позывов в сутки, верхний рис - у больных РС, нижний рис - у больных БП

Рис 4 Влияние оксибутинина и плацебо на число эпизодов неудержания мочи в сутки, Верхний рис - у больных РС, нижний рис - у больных БП

Меньшая эффективность оксибутинина у больных БП, чем у больных РС, вероятно связана с возрастными дегенеративными процессами в детрузоре, так как больные БП находятся в более старшей возрастной группе (средний возраст больных РС -43,0±1,6; а больных БП - 64,0±1,8). При лечении оксибутинином в дозе 7,5 мг/сутки не отмечено ухудшения опорожнения мочевого пузыря (нарастания обструктивных симптомов), что подтвердилось данными микционной цистометрии (среднее значение максимального детрузорного давления не превысило нормальных показателей и составляло 45,9±2,8 см Н2О до лечения и 46,5±3,2 см Н20 после лечения у больных РС; 44,3±2,9 см Н2О до лечения и 47,2±3,0 см Н2О после лечения у больных БП), урофлоуметрии (среднее значение максимальной скорости тока мочи не снизилось ниже нормы и составляло 22,7±1,4 мл/сек до лечения и 21,4±1,8 мл/сек после лечения у больных РС; 17,7±1,3 мл/сек до лечения и 17,1±1,2 мл/сок IЮCJIC лечения у больных БП), УЗИ мочевого пузыря (количество остаточной мочи не превысило нормальных значений и составляло в среднем 45,0±3,7 мл до лечения и 51,0±4,1 мл после лечения у больных РС; 32,0±3,2 мл до лечения и 39,0±4,1 мл после лечения у больных БП). Отсутствие нарастания обструктивных симптомов, вероятно, связано с тем, что окси-бутинин не назначался больным с инфравезикальной обструкцией и использовались низкие дозы препарата. В контрольных группах достоверных изменений параметров мочеиспускания не выявлено, хотя субъективно отметили улучшение состояния 27,2% больных РС и 36,3% больных БП. Частота развития побочных эффектов в основной группе составила 35,7% у больных РС и 72,7% у больных БП. Катамнестиче-ски эффект от лечения сохранялся в течение 3 месяцев.

Применение комбинации препаратов оксибутинина гидрохлорида (дрипта-на) и альфузозина (дальфаз-ретарда) у больных рассеянным склерозом с гиперрефлексией детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссенергией

Было обследовано и проведено лечение 30 больных РС с гиперрефлексией детру-зора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссенергией, в связи с чем проведено плацебо контролируемое исследование эффективности комбинации оксибутинина и альфузозина при лечении этого состояния. Очаги демиелинизации при МРТ были выявлены в головном и спинном мозге. Методом случайной выборки пациенты были разделены на группу I -основную, получающих оксибутинин (!5 человек) и группу 2 - контрольную, получающих плацебо (15 человек). Из 30 человек, принявших участие в исследовании, полный курс лечения закончили 27 (90%). Трое пациентов прервали лечение по причинам, не связанными с проводимым исследованием (один - из основной и два - из контрольной группы). Клинические характеристики нарушения мочеиспускания у пациентов, выбывших из исследования, не отличались от остальных больных. На протяжении всего исследования пациенты получали трехкратно в сутки таблетки оксибутинина в дозе 2,5 мг и двухкратно в сутки таблетки альфузози-на в дозе 2,5 мг или внешне похожие таблетки плацебо.

Исследование показало, что гиперрефлексия детрузора с детрузорно-сфинктерной диссенергией сопровождалась ирритативными и обструктивными симптомами, а объективно подтверждалась снижением максимальной объемной скорости тока мочи при урофлоуметрии, снижением максимальной цистометрической емкости и наличием спонтанных сокращений детрузора при цистометрии наполнения, повышением максимального детрузорного давления при микционной цистометрии, повышением количества остаточной мочи по данным УЗИ мочевого пузыря. Полная или частичная редукция дизурических симптомов достигнута в 78,6% случаев. Клиническая эффективность, проявляющаяся уменьшением частоты мочеиспускания по сравнению с исходным периодом и с контрольной группой в среднем на 30,8% с 11,4±0,4 до 7.9±0.3 в сутки (р<0,05), императивных позывов в среднем на 65,9% с 4,1 ±0,2 до 1,4±0,2 в сутки (р<0,05) и эпизодов неудержания мочи в среднем на 70,0% с 2,0±0,2

■ оксибутинин+альфузоэин □ плацебо

Рис.5. Влияние комбинации оксибутинина и альфузозина и плацебо на функцию мочеиспускания; врхний рис. - на число мочеиспусканий в сутки, нижний рис. - на число эпизодов неудержания мочи в сутки

Рис.6. Влияние комбинации оксибутинина и альфузозина на параметры мочеиспускания; верхний рис. - на объем остаточной мочи, нижний рис. - на эффективный объем мочеиспускания.

до 0,6±0,2 в сутки (р<0,05) [рис.5], подтвердилась при уродинамическом обследовании. При цистометрии в фазу наполнения было отмечено снижение амиплитуды спонтанных сокращений детрузора в среднем на 53.4% с 32,4±2,5 см Н2О до 15,1+2.0 см Н2О (р<0,05), увеличение максимальной цистомстрической емкости МП в среднем на 9,5% с 216,9±15,5 мл до 237,7±15,2 мл.

При цистометрии в фазу опорожнения отмечалось уменьшение максимального детрузорного давления (Ртахёй) в среднем на 42,9% с 77,1+2,8 см Н2О до 44,1 ±2,6 см Н2О (р<0,05) и давления детрузора при максимальной скорости тока мочи (Рёйртах) в среднем на 42,6% с 68,2±2,7 см Н2О до 39,2±2,7 см Н2О (р<0,05), снижение среднего количества остаточной мочи по данным УЗИ мочевого пузыря на 52,6% с 124,1 ± 12,4 мл до 58,9±4,1 мл (р<0,05), при урофлоуметрии — повышение максимальной объемной скорости тока мочи на 29,5% с 12,2±0,7 до 15,8±0,6 мл/сек. Средний эффективный объем мочеиспускания увеличился на 92,6% с 92,8± 13,9 мл до 178,8±15,1 мл (р<0,05) [рис.6]. Катамнестически эффект от лечения сохранялся в течение 3 месяцев.

Применение комбинации препаратов альфузозина (дальфаз-ретарда) и пи-ридостигмина (калимина 60Н) у больных в раннем периоде спинальной травмы с арефлексией детрузора (острая задержка мочи)

Было обследовано и проведено лечение 40 больных. У всех больных для обеспечения оттока мочи из мочевого пузыря в первые сутки после спинальной травмы был установлен катетер Фоли. У всех отобранных больных была установлена арефлексия детрузора, в связи с чем проведено плацебо контролируемое исследование эффективности комбинации альфузозина и пиридостигмина при лечении этою состояния. В исследование не были включены пациенты, у которых полное восстановление самостоятельного мочеиспускания произошло самопроизвольно в течение 3 суток от момента заболевания. Методом случайной выборки пациенты были разделены на группу I - основную, получавших комбинацию препаратов альфузозина и пиридоетигмина (24 человека) и группу 2 - контрольную, получавших плацебо (16 человек). При начале регресса неврологической симптоматики за 1 сутки до удаления постоянного категера назначали комбинацию препаратов альфузозина в дозе 5 мг дважды в день и пиридоетигмина в дозе 60 мг трижды в день или плацебо. Катетер Фоли всем удаляли в среднем на 8 сутки (8,2±0,5) и проводили периодическую катетеризацию мочевого пузыря каждые 12 часов. Эффективность лечения оценивали по восстановлению самостоятельного мочеиспускания - объему остаточной мочи (ООМ) после удаления катетера.

Исследование показало, что совместное применение препаратов альфузозина и пи-ридоетигмина вызывало статистически достоверное (р<0,05) улучшение состояния больных. В течение 24 часов после удаления катетера у всех больных из основной группы появились позывы на мочеиспускание и восстановился самостоятельный отток мочи. При этом по данным УЗИ зафиксировано увеличение среднего ООМ свыше 100 мл (266,7±13,4 мл). Применение альфузозина и пиридоетигмина в той же дозе продолжали в течение 3 дней после удаления катетера, осуществляя контроль ООМ каждые 12 часов и ежедневный контроль общего анализа мочи. На фоне лечения отмечалось у всех больных прогрессивное уменьшение ООМ. На 4-й день после удаления катетера дозу альфузозина снижали в 2 раза, и к 10-му дню средний ООМ в основной группе составил 87,3±13,8 мл, из них у 14 (58,3%) больных ООМ не превышал верхнее допустимое значение - 100 мл (составляло 37,9±4,5 мл), в связи с чем лечение у них было прекращено; у остальных (п=10) восстановилось не полностью - ООМ составлял 154,5±7,5 мл и им было продолжено начатое медикаментозное лечение. К 17 дню исследования у всех больных основной группы средний ООМ не превышал 100 мл (составляло 31,7+3,9), что явилось причиной прекращения исследования. Побочных эффектов и осложнений отмечено не было [рис.7].

5 450

385.3

* 400 ■

| 350 •§ 300 -£ 250

£

¡5 200

246,7

§ 150

0

31.7

1 сутки

10 сутки длительность лечения

17 сутки

альфузозин+пиридостигмин - - ♦ - - плацебо

Рис.7. Влияние комбинации альфузозина и пиридостигмина и плацебо на объем остаточной мочи.

В контрольной группе, получавшей плацебо, через 24 часа после удаления катетера у 10 (62,5%) больных самостоятельное мочеиспускание не восстановилось, у остальных зафиксированный средний ООМ составил 385,3±24,2 мл. К 10 дню исследования у 4 (25,0%) больных самостоятельное мочеиспускание так и не восстановилось и им пришлось повторно устанавливать постоянный катетер; у остальных (п-12) восстановилось не в полном объеме, средний ООМ составлял 246,7±11,9 мл, который постепенно уменьшался и к 17 дню исследования составил 117,3± 18.2 мл. Только у 5 (31.3%) больных из контрольной группы к 17 дню исследования полностью восстановилось самостоятельное мочеиспускание (средний ООМ мочи не превышал 100 мл и составил 48,8±3,6 мл).

Катамнестическое наблюдение за пациентами (п=24), лечившихся комбинацией препаратов альфузозина и пиридостигмина, в течение 3 месяцев после спинальной травмы показано устойчивый характер достигнутых результатов. Жалоб на нарушение мочеиспускания не предъявляло 17 человек из основной группы, однако при урофлоуметрии и цистометрии нормальные уродинамические параметры оказались только у 10 пациентов (41,7%), гиперрефлексия детрузора выявлена у 4 (16,7%), гиперрефлексия детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссенергией - у 8 (33,3%), а гипорефлексия - у 2 человек (8,3%).

1. Конкретный вариант нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей зависит от уровня поражения нервной системы и устанавливается в результате комплексного клинического обследования пациента, включающее уродинамическое исследование. Встречается два варианта таких дисфункций: гиперрефлексия, гипорефлексия.

2. Гиперрефлексия детрузора сопровождается непроизвольной спонтанной активностью детрузора в фазу наполнения и снижением максимальной цистометриче-ской емкости мочевого пузыря, выявляемыми при уродинамическом обследовании.

Гиперрефлексия детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссенергией сопровождается непроизвольной спонтанной активностью детрузора и снижением максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря в фазу наполнения, наряду с повышением максимального детрузорного давления и снижением максимальной скорости тока мочи в фазу выделения, увеличением объема остаточной мочи, выявляемыми при уродинамическом обследовании и УЗИ мочевого пузыря.

ВЫВОДЫ

Гипорефлексия детрузора сопровождается снижением максимальной скорости тока мочи, максимального детрузорного давления и увеличением объема остаточной мочи, выявляемыми при уродинамическом обследовании и УЗИ мочевого пузыря.

3. При изолированной гиперрефлексии детрузора у больных рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона эффективен холинолитик оксибутинина гидрохлорид, лечение которым достоверно уменьшает частоту мочеиспускания, количество императивных позывов и эпизодов неудержания мочи, что при уродинам ическом обследовании подтверждается достоверным увеличением максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря и уменьшением амплитуды спонтанных сокращений детру-зора. Лечение оксибутинином более эффективно у больных рассеянным склерозом, чем у больных болезнью Паркинсона, при меньшей частоте развития у них побочных эффектов.

4. При гиперрефлексии детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссе-нергией у больных рассеянным склерозом эффективно сочетание холинолитика окси-бутинина гидрохлорида и альфа1-адреноблокатора альфузозина, лечение которыми достоверно уменьшает частоту мочеиспускания, количество императивных позывов и эпизодов неудержания мочи, что при уродинамическом исследовании подтверждается уменьшением амплитуды спонтанных сокращений детрузора, повышением эффективного объема мочеиспускания.

5. При арефлексии детрузора у больных в раннем периоде спинальной травмы, сопровождающейся острой задержкой мочи, эффективна комбинация альфа I-адреноблокатора альфузозина и антихолинэстеразного препарата пиридостигмина, лечение которыми способствует появлению позывов на мочеиспускание, достоверно сокращает сроки восстановления мочеиспускания, уменьшает количество остаточной мочи.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Для точной диагностики дисфункции нижних мочевых путей у неврологических больных с дизурическими расстройствами необходимо уродинамическое обследование, включающее урофлоуметрию и цистометрию.

2. Для гиперрефлексии детрузора характерно появление спонтанных сокращений детрузора и снижение цистометрической емкости мочевого пузыря при цистометрии наполнения, остальные параметры мочеиспускания при урофлоуметрии и цистомет-рии не изменяются.

3. Для уменьшения ирритативных симптомов при гиперрефлексии детрузора у больных рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона показано курсовое применение оксибутинина гидрохлорида в дозе 7,5 мг/сутки в течение 1 - 3 месяцев до достижения терапевтического эффекта, а чатем. после контроля клинических и уролина-мических параметров мочеиспускания, при нарастании дизурических расстройств рекомендуется повторный курс лечения. Относительно низкий процент развития побочных эффектов у больных рассеянным склерозом позволяет рекомендовать увеличение дозы препарата при его недостаточной эффективности, относительно высокий процент развития побочных эффектов из-за суммирования с побочными эффектами сопутствующей противопаркинсонической терапии у больных болезнью Паркинсона ограничивает повышение дозы оксибутинина при его недостаточной эффективности.

4. Для гиперрефлексии детрузора в сочетании с детрузорно-сфинктерной диссе-нергией характерно появление спонтанных сокращений детрузора и снижение цисто-метрической емкости мочевого пузыря при цистометрии наполнения, повышение детрузорного давления при микционной цистометрии, снижение максимальной скорости тока мочи при урофлоуметрии, повышение количества остаточной мочи по данным УЗИ мочевого пузыря.

5. Для уменьшения ирритативных и обструктивных симптомов при гиперрефлексии детрузора в сочетании с дефузорно-сфинктерной диссенергией эффективно курсовое применение комбинации препаратов оксибутинина в дозе 7,5 мг/сутки и альфу-зозина в дозе 5 мг/сутки в течение 1 - 3 месяцев до достижения терапевтического эффекта, а затем, после контроля клинических и уродинамических параметров мочеиспускания, при нарастании дизурических расстройств повторный курс лечения.

6. Для восстановления самостоятельного мочеиспускания при арефлексии детру-зора, проявляющаяся острой задержкой мочи, эффективна комбинация препаратов альфузозина и пиридостигмина. Рекомендуемая средняя терапевтическая доза составляет альф/зозин 5мг\2раза з день в течение 4 дней (1 день накануне удаления постоянного катетера) в сочетании с пиридостигмином в дозе 60мг\3 раза в день, затем альфузозин в дозе 5мг\1 раз в день в сочетании с пиридостигмином в дозе 60мг\3 раза в день до достижения терапевтического эффекта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузьмина СВ., Скоромец ЛА., Заславский Л.Г., Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х. Способ лечения больных с острой задержкой мочи в раннем периоде спинально-го инсульта. Заявка на изобретение №2002129860. Дата приоретета от 6.11.2002 г. Получено положительное решение 04.03.2004 г.

2. Кузьмина СВ.. Заславский Л.Г., Кузьмин И.В. Восстановление самостоятельного мочеиспускания у больных в раннем периоде спинальных инсультов // Материалы конференции и научной сессии Северо-Западного центра сердечно-сосудистых заболеваний МЗРФ «Актуальные проблемы совершенствования и развития кардиологической службы северо-западного федерального округа», Санкт-Петербург, 29-30 мая 2002 года / Под ред. проф. Е.В.Шляхто. - СПб., 2002 г. - С. 193-194.

3. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г., Кузьмин И.В. К тактике обследования и лечения нарушений мочеиспускания у больных рассеянным склерозом // Нейроиммуноло-гия.-СПб., 2002.-СЛ 53-154.

4. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г., Кузьмин И.В. Опыт применения препарата дальфаз-ретард для восстановления самостоятельного мочеиспускания у больных в раннем периоде спинальных инсультов // Сборник тезисов «Использование Депакина в детской и взрослой клинической практике». -СПб.: Петрополис, 2002.-С.51-52.

5. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г. К проблеме лечения нарушений мочеиспускания у больных полиневропатией // Нейроиммунология. - СПб.. 2003. - С.79-80.

6. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г., Жуковская Н.В. Перидуральное введение ди-проспана при хронических дискогенных пояснично-крестцовых болевых синдромах // Актуальные вопросы клинической медицины. - СПб.: ЛОКБ, 2003. - С.238-240.

7. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г. К проблеме восстановления самостоятельного мочеиспускания при остром поперечном миелите // Актуальные вопросы клинической медицины. - СПб.: ЛОКБ, 2003. - С.235-237.

8. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г. Диагностика и дифференцированная терапия нейрогенных дисфункций мочевого пузыря у больных рассеянным склерозом // Актуальные вопросы клинической медицины. - СПб.: ЛОКБ, 2003. - С.240-244.

9. Кузьмина СВ., Заславский Л.Г. Опыт лечения острой задержки мочи в раннем периоде острого повреждения спинного мозга // Нейроиммунология. - СПб., 2004. -Принято к публикации в марте 2004 г.

КУЗЬМИНА С.В. Дифференцированная терапия нейрогенных дисфункций нижних мочевых путей // Автореф. ... канд. мед. наук: 14 00.13. - СПб.: Изд-во НИ-ИХСПбГУ,2004.-18с.

Подписано в печать с оригинал-макета 29 04 2004. Объем 1 уел п л Гарнитура таймс. Бумага офсетная Печать ризогр. Тираж 100 экз Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ СПб., Ст. Петергоф, Университетский пр. 26.

»-8965