Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференцированная медикаментозная терапия последствий перинатальных поражений центральной нервной системы у недоношенных детей различного срока гестации

На правах рукописи

□034781Ю

ГРЕБЕННИКОВА Ольга Вячеславовна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

ПОСЛЕДСТВИЙ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО СРОКА ГЕСТАЦИИ

14.00.09-Педиатрия

- 1 ОКТ 2009

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2009

003478110

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального Агентства по Здравоохранению и Социальному Развитию.

Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук, доцент Рогаткин Сергей Олегович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Барашнев Юрий Иванович Доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита диссертации состоится СУгУЗЬе^С 2009 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» (119571, г. Москва, Ленинский, проспект, д. 117, корп. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии (119571, г. Москва, Ленинский, проспект, д. 117, корп. 2) и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интенсивное развитие перинатальной медицины, совершенствование методов диагностики и лечения и внедрение в практику новых технологий выхаживания новорожденных различного гестационного возраста (ГВ) позволили снизить показатели младенческой смертности в Российской Федерации (РФ) за период с 1998 по 2008гг. с 16,5%о до 8,8%о. Тем не менее, в структуре заболеваемости новорожденных первое место (43%) занимает внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, ее последствия продолжают оставаться одной из ведущих причин неврологической инвалидности детей раннего возраста (Володин H.H., 2004; Сухих Г.Т., Адамян J1.B., 2007).

Частота рождения недоношенных детей в крупных городах РФ составляет от 4 до 9-12% среди всех новорожденных родившихся живыми (Володин H.H., 2007; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007). Известно, что неблагоприятное течение беременности и осложненный период ранней постнатальной адаптации существенно повышают риск развития перинатальных повреждений ЦНС (ПП ЦНС) (Володин H.H. 2004). Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики состояния нервной системы (нейросо-нографии (НСГ), доплерографии, компьютерной и магниторезонансной томографии, электроэнцефалографии (ЭЭГ), иммунохимической идентификации нейроспецифических белков и др.) позволили уточнить представления о патогенезе и морфологической основе церебральных нарушений, расширили возможности их диагностики. Установлена селективная чувствительность активно дифференцирующихся и созревающих клеток головного мозга к повреждающему воздействию гипоксии-ишемии на разных этапах развития, определяющая конечную картину повреждения и функциональной дезинтеграции регуляторных систем (Johnston M.V., et al., 2001). При этом клинические синдромы неврологической недостаточности имеют определенную патофизиологическую основу и могут служить основанием для выбора терапевтического вмешательства (Johnston M.V., 2005).

В отечественной и зарубежной литературе прослеживаются два диаметрально противоположных подхода: от полного отказа от медикаментозного лечения до чрезмерно активной терапии и полипрагмазии. При этом в подавляющем большинстве публикаций остается очень слабой доказательная

база эффективности того или иного способа медикаментозной терапии в пер-

3

вые недели и месяцы жизни у детей с последствиями перенесенных в перинатальном периоде поражений ЦНС средней, и особенно, легкой степени тяжести. Именно у данной категории пациентов прогноз отдаленных исходов в виде нарушений поведения, парциального дефицита когнитивных функций в достаточной мере не определен (Allen М.С., 2008), а его недооценка приводит к недостаточности лечебно-коррекционной работы, хотя такие дети доступны реабилитации в большей степени, чем дети с грубыми формами патологии (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П, 2000; Шайтор В.М., 2007). Известно, что ноотропные и цереброваскулярные препараты широко применяются отечественными неонатологами у недоношенных детей 1-го года жизни, однако схемы их назначения с учетом четких клинико-инструментальных показаний и механизма действия, длительность курсов и противопоказания, а также надежные критерии для оценки их эффективности не отработаны. В связи с этим разработка стандартизированных показаний к назначению восстановительной нейрометаболической медикаментозной терапии, которая позволит улучшить репаративные и обменные процессы в нервной ткани у недоношенных детей с осложненным течением периода постнатальной адаптации, является чрезвычайно актуальной.

Цель настоящей работы: На основании комплекса клинико-инструментальных исследований разработать дифференцированные показания для проведения нейротропной терапии недоношенным, перенесшим перинатальные поражения ЦНС.

Задачи исследования:

1. Разработать клинико-электроэнцефалографические показания для проведения дифференцированной нейротропной терапии у недоношенных детей, перенесших перинатальные поражения ЦНС.

2. На основании клинико-нейрофизиологических показателей оценить функциональное состояние нервной системы в динамике на фоне проводимой медикаментозной терапии.

3. Оценить эффективность лечения препаратом ноотропного действия «Пантогам» недоношенных детей первых месяцев жизни, перенесших перинатальные поражения ЦНС.

4. Оценить степень влияния ранней терапии препаратом «Цереброли-

зин» на темпы дальнейшего психомоторного развития недоношенных детей,

перенесших гипоксически-ишемические и гипоксически-геморрагические

4

поражения ЦНС.

5. Определить диагностическое и прогностическое значение нейрофизиологических характеристик синдрома неонатальных судорог у недоношенных детей с ПП ЦНС на фоне проводимой медикаментозной терапии.

Научная новизна

Показано, что для выбора тактики нейротропной терапии у недоношенных новорожденных различного ГВ, информацию, полученную с помощью традиционных методов клинико-инструментального обследования, необходимо дополнять данными динамического нейрофизиологического обследования проводимого в регламентированные возрастные периоды с использованием компьютерной обработки ЭЭГ.

Установлено, что проведение патогенетически обоснованной нейротропной терапии в первые недели жизни недоношенных детей, перенесших ПП ЦНС, оказывает значимое влияние на уровень психомоторного развития к концу первого года жизни.

Выявлено, что при оценке нейротропных эффектов препаратов с различным механизмом действия с помощью компьютерной многоканальной электроэнцефалографии, такие методы исследования как анализ структуры цикла сна и спектральные характеристики биоэлектрической активности (БЭА) обладают различной информативностью.

Практическая значимость

На основании клинико-нейрофизиологического обследования разработан дифференцированный подход к назначению нейротропной терапии в восстановительном периоде ПП ЦНС у недоношенных новорожденных различного ГВ.

Обоснованы рекомендации по использованию визуального и спектрального анализа данных ЭЭГ в клинической практике у новорожденных различного ГВ для оценки эффективности нейротропной терапии.

Предложен комплексный подход к проведению исследований связанных с оценкой эффективности нейрометаболической и ноотропной терапии в восстановительном периоде ПП ЦНС у недоношенных детей различного ГВ.

Внедрение в практику. Разработанные рекомендации применяются в отделении реанимации и интенсивной терапии №2 и педиатрических отделениях для недоношенных детей №1 и №2 ГБ№8, и отделении катамнестиче-

ского наблюдения КДЦ при ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова. Материалы ис-

5

следования используются в учебном процессе при подготовке врачей-курсантов на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Ежегодных Конгрессах «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 1-2 октября 2007 и 29-30 сентября 2008); совместной научно-практической конференции Кафедры неонатологии ФУВ и Кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета с курсом диетологии и нутрициологии ФУВ РГМУ с участием сотрудников ДГКБ №13 им Н.Ф. Филатова 17 сентября 2008 г. и I Всероссийском образовательном конгрессе "Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии" (2- 5 декабря 2008 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, 2-х приложений и списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 40 рисунками и диаграммами. Библиография включает 120 источников отечественной, и 170 - зарубежной литературы.

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ (заведующий кафедрой академик РАМН, д.м.н., профессор H.H. Володин.), на базе ГБ № 8 (Гл. врач - Дуленков А.Б.), отделения реанимации и интенсивной терапии №2 (зав. отд. к.м.н. Бабак O.A.), отделений патологии недоношенных новорожденных № 1 и №2 (зав. отд. к.м.н. Потапова О.В., Морозова E.H.). Наблюдение и клинико-инструментальное обследование детей в динамике проводилось в амбулаторных условиях на базе отделения катамнестического наблюдения КДЦ при ДГКБ № 13, (Гл. врач - д.м.н. Попов В.В., зав. отд. к.м.н. Лукина Л.И.).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наблюдали 141 недоношенного ребенка, рожденного на сроке гестации 22-37 недель, массой тела при рождении от 450,0 до 3160,0 г, длиной тела от 25 до 51 см. Мальчиков было 74 (52,48 %), девочек 67 (47,52 %), двоен 20, тройня 1. Все дети имели осложненное течение периода ранней постнаталь-ной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии и дальнейшего лечения на 2-м этапе выхаживания. Критериями включения в исследо-

6

вание явились недоношенность, наличие церебральной гипоксии-ишемии I-II ст., ПВК/ИВК I-II ст. Критериями исключения стали церебральная ишемия III ст., кистозные формы лейкомаляций, ПВК/ИВК III-IV ст., подтвержденные пороки развития головного мозга, синдромальные формы патологии головного мозга и внутренних органов.

Всем детям проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее оценку клинического состояния детей и неврологического статуса с использованием количественных методов (оценка мышечно-постурального тонуса по шкале Infanib (P. Elisson, 1995), и психомоторного развития (ПМР) по «BSID-II» («Bayley Scales of Infant Development» 2-end edition; N. Bayley 1993) и ЭЭГ-обследование в динамике. Для корректного сравнительного анализа данных недоношенных детей различного ГВ, ПМР и результаты ЭЭГ оценивали, исходя из скорректированного возраста (СВ) в неделях, рассчитанного по формуле:

СВ=ГВ+Хронологический возраст - 40.

Для диагностики и динамического наблюдения за трансформацией структурных церебральных нарушений детям проводилось динамическое нейросонографическое исследование (НСГ) (Ватолин К.В., 1997; Volpe J., 1997, 2008). В стационаре в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) исследование выполнялось еженедельно, на втором этапе выхаживания - 1 раз в 10-14 дней. НСГ проводилась через большой родничок секторальными датчиками 5 МГц и 7,5 МГц (аппараты Sonosite 180 plus, Logiq 400 pro series, Aloka 900), получали 10 стандартных сечений в коронарной и сагиттальной плоскости по общепринятой методике (Зубарева, Е.А, Дворяковский И.В., 1999). Ишемические изменения оценивали согласно классификации de Vries, 1992, выделяющей 4 степени тяжести гипоксически-ишемических изменений. Геморрагические проявления классифицировали согласно схеме М. Levene, L.Crespigny, 1983г., на 4 степени. Компьютерная томография (KT) головного мозга была выполнена 38 детям для уточнения характера и степени структурного поражения ЦНС.

Тяжесть ПП ЦНС оценивали на основании комплекса клинико-инструментальных данных, в соответствии с Классификацией перинатальных поражений ЦНС, разработанной РАСПМ и утвержденной Съездом Педиатров России в 2000 г. Диагноз формулировали согласно Классификации с учетом требований МКБ 10. В неонатальном периоде все дети получали стан-

7

дартную посиндромную терапию. В восстановительном периоде показания к нейротропной терапии определяли дифференцированно, исходя из ведущего неврологического синдрома ПП ЦНС и данных нейрофизиологического обследования.

Функциональное состояние ЦНС оценивали методом компьютерной многоканальной ЭЭГ в режиме мониторинга физиологического дневного сна, в скорректированном возрасте (СВ) 36-40 нед.(до начала терапии), 44-46 нед. от зачатия (по окончании курса лечения), и в динамике в 6 месяцев. Продолжительность записи - от 25 мин. до 1 часа 30 мин., определялась спонтанным пробуждением ребенка. Обязательным условием являлось наличие в записи фазы медленноволнового сна. Регистрация проводилась с использованием аппаратно-программных комплексов «Нейрокартограф 4.52» (МБН, Москва), «Нейронспектр-4ВП» («Нейрософт», Иваново), и «Neurotravel 24D» (ATES Medica device, Италия). Для всех приборов соблюдались установки полосы пропускания от 0,5 до 35 Гц, постоянной времени 0,3 сек. Использовали международную схему с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gibbs Е., 1950), регистрация осуществлялась в монополярном отведении с объединенным референтным ушным электродом.

Экспертную оценку соответствия общего ЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия, и степени его отклонения от нормативных характеристик в СВ 36-40 нед. и 44-46 нед. от зачатия проводили в соответствии с «Типологической классификацией ЭЭГ-паттернов сна у новорожденных детей» (Володин H.H. с соавт., 2005), дополненной характеристиками онтогенетических маркеров созревания биоэлектрической активности (БЭА) (2006г.), включающей оценку: (1) структуры сна (возможность идентификации фаз сна, последовательность их в цикле, продолжительность, наличие неопределенной фазы сна); (2) характеристик БЭА фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, наличие альтернации БЭА), (3) наличия патологических графоэлементов (их семиотики, количества, амплитуды, локализации); (4) стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии. Классификация предусматривает 5 типов общего ЭЭГ- паттерна сна у детей с ПП ЦНС, совокупность которых отражает последовательные градации тяжести функционального состояния мозга ребенка, с нарастанием степени тяжести от I к V типу.

Экспертная визуальная оценка ЭЭГ паттерна в СВ 6 мес. включала

8

оценку: (1) структуры сна (возможности идентификации и последовательности фаз в цикле, их продолжительности, наличия и продолжительности неопределенного сна); (2) общего паттерна спокойного сна (амплитуды, топографического распределения фоновой активности, характеристик веретен сна и вертекс-потенциалов - их амплитуды, топографии, продукции (количество/мин.), (3) наличия патологических графоэлементов (пароксизмальных, эпилептиформных), стойких локальных изменений, (4) наличия и стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии, (5) наличия дисфункции регуляторных систем головного мозга, (6) соответствия характеристик БЭА скорректированному возрасту ребенка.

Спектральный анализ БЭА проводили методом «функциональной топографии». Количественной обработке подвергали ЭЭГ 2-й фазы спокойного сна, как функционального состояния, имеющего стабильные электрофизиологические критерии, описанную онтогенетическую динамику визуальных характеристик, информативного для диагноза и прогноза исхода ПП ЦНС у новорожденных (Строганова Т.А., Володин H.H., Дегтярева М.Г., 2005; Ellingson R.J., Peters J.F., 1980; Scher M.S. с соавт., 1996). Использовали программные пакеты «Нейрокартограф 4.52» и «Нейрокартограф 4.45» (A.B. Пироженко), использующего быстрое преобразование Фурье (БПФ) и оконную функцию Блэкмана для расчета спектров мощности и амплитуды ЭЭГ-сигнала. Длительность эпохи анализа определялась программно, и составляла 4 сек. для версии ПО «НК-4.52» и 5 секунд для версии «НК 4.45». Период анализа составлял от 40 сек. до 60 сек. Для каждого пациента получали усредненное по имеющимся эпохам значение спектральной мощности активности по 82 частотным диапазонам с шагом 0,25 Гц для каждого из 15 активных электродов.

Катамнестическое наблюдение за детьми на 1-м году жизни осуществлялось ежемесячно и включало клиническую оценку неврологического статуса и количественную оценку уровня психомоторного развития, оценку физического развития с учетом сопутствующей соматической патологии.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft, USA, Windows XP). Данные представлены в формате: M±m (sd), где М- средняя арифметическая, т- ошибка средней, sd-стандартное отклонение. Применяли t- критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок и непараметрический критерий %2 при известном чис-

9

ле степеней свободы. Использовали метод дисперсионного анализа с двумя независимыми переменными и факторами повторных измерений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Общая клинико-анамнестическая характеристика групп наблюдения

В зависимости от ведущего неврологического синдрома в неонаталь-

ном периоде были сформированы 3 группы наблюдения: I группу составил 71 недоношенный ребенок с синдромом гипервозбудимости, II группу - 41 ребенок с синдромом угнетения, и III группу - 29 недоношенных детей с не-онатальными судорогами (НС) (табл. 1).

Отягощенный соматический анамнез имели 41 (57,75%) матерей детей I группы, 31 (75,61%)- II группы и 17 (58,62%) - III группы, характер соматической патологии в группах сравнения был сопоставим. Отягощенный аку-шерско-гинекологический анамнез выявлен у 54 (76,06%) женщин I группы, 27 (65,85%) и 25 (86,21%) женщин II и III группы, соответственно. В целом, у большинства матерей обследованных детей (68,8%) отмечалось неблагоприятное течение беременности, с сопоставимой частотой в группах сравнения. К третьему триместру среди матерей детей П-й и Ш-й групп отмечалось достоверное возрастание числа женщин с отклонениями в течении беременности (1=-2,5, р=0,02 и И-2,4, р=0,03 в II и III группах), рис. 1. В I группе данный показатель оставался стабильным.

№ группы I группа, II группа III группа

Синдром Синдром Неонатальные

гипервозбудимости угнетения судороги

п =71 п=41 п=29

Показатели n. Абс % Абс % Абс %

гв, нед. <32 20 28,17 0 0 29 100

32-37 51 71,83 41 100. 0 0

M±sd 32,92+2,91 34,66+0,85 27,07±2,05

Пол М 42 59,15 18 43,9 14 48,28

Ж 29 40,85 23 56,1 15 151,72

Масса, гр. диапазон 705,0-2950,0 1540,0-3160,0 450,0-1790,0

M±sd 1892,311549,32 2199,28+431,64 988,62±291,67

Апгар, 1мин Диапазон 1-8 3-8 1-7

M±sd 5,89+1,37 6,55±1,18 4,71±1,46

Апгар, 5 мин Диапазон 2-8 3-9 4-8

M±sd 6,77±1,1 7,38+1,0 6,04±1,06

Факторы интранатального риска встречались в группах с сопоставимой частотой, но у детей с HC (III группа) достоверно чаще отмечалось развитие

10

острой асфиксии на фоне хронической внутриутробной гипоксии (20,7%, X2(df=l)=5,01; р=0,025 при сравнении с 1-й гр.; и хг№=1)=4,45; р=0,035 при сравнении со 11-й гр., соответственно).

Все дети имели осложненное течение периода ранней постнатальной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии и дальнейшего лечения на 2-м этапе выхаживания. Состояниями, определяющими тяжесть постнатальной адаптации, были сердечно-легочные нарушения (СДР I типа, пневмония, функционирующий артериальный проток (ФАП)). В связи с тяжестью дыхательных нарушений в проведении ИВЛ с первых часов жизни нуждались 34 (47,89%) детей I группы, 15 (36,59%) детей II и 28 (96,55%) III групп, соответственно. Комплексными клинико-инструментальными методами ПП ЦНС легкой степени было диагностировано у 38 (53,5%) новорожденных I, и 5 (12,2%) - Н-й групп; ПП ЦНС средней ст.- у 33 (46,5%), 36 (87,8%), 20 (69%) детей I, Н-й и III-й групп, соответственно. ПП ЦНС тяжелой ст. диагностировано у 9 (31%) детей Ш-й группы. Дети с HC (III группа) имели достоверно большую длительность ИВЛ, потребность в дополнительной оксигенации и зондовом питании, и, следовательно, большую длительность стационарного лечения (рис. 2).

|тримеетр II триместр ш триместр интранатальный риск

Длительность Длительность Длительность Длительность ИВЛ доп.02 эондового пребывания в

питания стационаре

□ 1 группа □ 2 группа ВЗгруппа

Рис. 1. Факторы антенатального и интранаталыюго риска в группах наблюдения.

Рис. 2. Факторы постнаталыюго риска в группах наблюдения.

Клинико-иейрофизиологическое обоснование и оценка эффективности терапии у детей с ПП ЦНС и синдромом гипервозбудимости

Группу детей с ведущим синдромом гипервозбудимости (п=71), клинически характеризовали повышение двигательной активности, тремор подбородка и конечностей, вздрагивания как при нагрузке (плач, манипуляции),

оживление рефлексов орального автоматизма, сухожильных рефлексов (клонусы стоп), подошвенных рефлексов, оживление рефлекса Моро (1-я фаза), увеличение времени бодрствования, сокращение времени сна. В зависимости от проводимой в восстановительном периоде терапии были сформированы основная (п=33) и контрольная (п=38) подгруппы. Массо-ростовые показатели подгрупп сравнения были сопоставимы. Терапия детей с синдромом гипервозбудимости включала лечебный массаж, гимнастику, ванны с отварами трав, а для детей основной подгруппы, назначение препарата «Пантогам». «Пантогам» относится к группе ноотропных препаратов со спектром фармакологических эффектов, обусловленных ГАМК-эргическим механизмом действия, модулирующим процессы возбуждения и торможения в ЦНС. Терапию «Пантогамом» из расчета 60 мг/кг/сут в течение 1 мес. начинали после первичного ЭЭГ-обследования пациентов в С В 36-40 недель. Во время курса лечения прием других нейротропных препаратов исключался.

Положительная динамика в неврологическом статусе за счет нормализации спонтанной двигательной активности, уменьшения тремора, нормализации сухожильных рефлексов и безусловных автоматизмов при клинической оценке отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. До начала терапии, в СВ 40 нед. от зачатия средние баллы по шкале «МашЬ» были сопоставимы и составляли 56,64±3,84 и 55,69±3,52 в основной и контрольной подгруппе, соответственно. Оценки всех детей соответствовали диапазону «транзиторное нарушение». По окончании терапии в СВ 44 нед. положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (61,67±3,57), так и в контрольной подгруппах (58,92±2,81). При этом оценки 22,22% детей основной подгруппы соответствовали диапазону «норма», оценки остальных пациентов - диапазону «транзиторное нарушение». В контрольной подгруппе оценки всех детей соответствовали диапазону «транзиторное нарушение».

У детей первых недель и месяцев жизни нарушения сна служат одним из ведущих клинических проявлений синдрома гипервозбудимости. Так, до начала лечения в СВ 36-40 нед. субъективные жалобы на нарушения сна, предъявлялись родителями пациентов основной и контрольной групп с сопоставимой частотой, в 69,7% и 68,4% наблюдений. В динамике частота жалоб родителей на нарушение сна у детей, получивших «Пантогам» достоверно снизилась до 45,45% (по критерию Вилкоксона, р=0,012). В контрольной

подгруппе частота жалоб также уменьшилась до 52,63%, не достигая, однако, степени статистической значимости. В СВ 6 мес. жалобы на нарушение сна сохранялись у 30,3% и 44,74% пациентов основной и контрольной группы, соответственно. То есть, субъективно положительная динамика имела место в обеих группах, однако различия достигали статистической значимости лишь для детей основной группы (по критерию Вилкоксона, р=0,043).

Объективным подтверждением полученного клинического эффекта стали такие электроэнцефалографические показатели, как наличие и длительность фазы неопределенного сна, отражающей дефицит эндогенных синхронизирующих механизмов. Экспертный анализ ЭЭГ-паттерна сна до начала лечения (СВ 36-40 нед.) выявил такое нарушение у подавляющего большинства детей, с сопоставимой частотой в основной и контрольной группах. У 78,79% пациентов основной и у 81,58% пациентов контрольной групп длительность переходного сна составляла более 1 мин. В динамике (СВ 44-46 нед.) пролонгированная фаза переходного сна с большей частотой встречалась у детей, не получавших «Пантогам» (у 65,79% детей контрольной группы и 45,45% детей основной группы), однако различия не достигали статистической значимости. В скорректированном возрасте 6 месяцев доля детей, имевших фазу «переходного» сна, практически не изменилась у детей основной группы, и несколько возросла в контрольной. Длительность данной фазы достоверно зависела от полученной терапии Пантогамом. У детей контрольной группы данная фаза составляла большую часть цикла сна у 26,1% обследованных.

При интегральной оценке функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ паттерна до начала терапии (СВ 36-40 нед.) более половины детей контрольной группы имели II тип ЭЭГ паттерна («задержка созревания»), тогда как в основной группе преобладали дети с III типом паттерна («нарушение созревания»). Статистически значимых различий между группами выявлено не было. По окончании терапии в СВ 44 нед. в группах сравнения отмечалась достоверная положительная динамика за счет появления детей с I типом ЭЭГ-паттерна («норма»), значительного увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттерна, характеризующего нормализацию онтогенетического формирования БЭА, и достоверного уменьшения доли детей с III типом ЭЭГ-паттерна (р=0,0001 и р=0,00006 по критерию Вилкоксона соответственно).

Доля детей с II типом ЭЭГ-паттерна в основной группе увеличилась в 2,3

13

раза, тогда как в контрольной группе только в 1,4 раза, то есть положительная динамика была более выраженной у детей, получавших «Пантогам» (рис.

3).

Рис. 3 Динамика характеристик ЭЭГ-паттерна медленноволнового сна в СВ 36-40 недель и 44-46 недель у детей с синдромом гипервозбудимости в группах сравнения.

Спектральные характеристики электрической активности в частотных диапазонах, формирующих картину спокойного сна, до начала терапии в СВ 36-40 нед. в основной и контрольной группах достоверно не отличались. Это было вполне ожидаемым, учитывая обследование детей в равном скорректированном возрасте и имеющих сходную клиническую симптоматику. В динамике в группах сравнения имело место формирование правильного топографического амплитудно-частотного распределения активности с максимумом над задними областями коры головного мозга. Факторный дисперсионный анализ количественных характеристик активности не выявил различий в формировании паттерна сна в зависимости от терапии «Пантога-мом». Возрастная динамика спектральных характеристик в группах сравнения также не отличалась. То есть, становление спектральных характеристик БЭА было связано с течением физиологических процессов созревания ЦНС, и не зависело от проводимой ноотропной терапии.

Клиническая оценка исходов перинатальных поражений у детей с синдромом гипервозбудимости при катамнестическом наблюдении показала, что различные варианты отклонений в развитии детей к концу первого года жизни встречались в группах сравнения с сопоставимой частотой (рис. 4).

Средние индексы психического развития (МБ1) по «Шкале нервно-психического развития младенцев» Н.Бейли в основной и контрольной группах составляли 91,53±12,43 и 87,69±4,49 балла.

14

ш

О Основная группа

РЫ

В Контрольная группа

Рис. 4. Клиническая оценка исходов ПП ЦНС у детей с синдромом гипервозбудимости к СВ 1 год.

Рис. 5. Количественная оценка ПМР по шкале Бейли у детей с ПП ЦНС, синдромом гипервозбудимостн в СВ 1 год

Очевидно, что в группе детей, получавших лечение «Пантогамом», отмечалась тенденция к более высокому значению индекса, однако различия не достигали степени статистической значимости. Аналогичная закономерность была выявлена и для индексов моторного развития (Р01), составившего в основной группе 93,4± 15,63, а в контрольной - 90,04±6,85 балла. Распределение индексов по диапазонам, при оценке как психического, так и моторного развития в группах сравнения не отличалось (рис. 5).

Таким образом, дети с ПП ЦНС и синдромом гипервозбудимости продемонстрировали сходные тенденции в динамике клинической симптоматики на первом году жизни и структуре исходов в группах сравнения, независимо от проведенной ранее нейротропной терапии. Однако, при динамическом клинико-нейрофизиологическом наблюдении получен очевидный клинический эффект в виде уменьшения симптомов гипервозбудимости и нарушений сна у детей, получивших «Пантогам». Наиболее чувствительным объективным индикатором этого эффекта стало снижение частоты и выраженности регуляторных нарушений в цикле сна при визуальном анализе ЭЭГ. Имела место также тенденция к более высокому уровню психического развития к концу первого года жизни.

Клинико-нейрофизиологическое обоснование и оценка эффективности терапии у детей с ПП ЦНС и синдромом угнетения

Группу детей с синдромом угнетения ЦНС в неонатальном периоде в

виде снижения спонтанной двигательной активности, мышечного тонуса,

15

безусловных и сухожильных рефлексов, составил 41 ребенок. В зависимости от проводимой в восстановительном периоде терапии, сформировали основную (п=20) и контрольную (п=21) подгруппы. Массо-ростовые и клинико-анамнестические показатели подгрупп были сопоставимы. Дополнительным критерием исключения стало наличие клинических судорог и/или эпиактив-ности при ЭЭГ-исследовании. Терапия включала лечебный массаж, гимнастику и, для детей основной группы, назначение препарата «Церебролизин». Патогенетическим основанием его применения стал спектр фармакологических эффектов, включающий нейротрофическое и нейрометаболическое действие. Терапию начинали после первичного ЭЭГ-обследования в СВ 40 нед. «Церебролизин» вводили внутримышечно в дозе 0,1 мл/кг/сутки, длительность курса - 20 дней. Прием других нейротропных препаратов исключался. Положительная динамика в неврологическом статусе в виде восстановления рефлексов орального и спинального автоматизма, нормализации мышечного тонуса и объема спонтанной двигательной активности, отмечалась у всех детей. Однако количественная оценка мышечно-постурального тонуса и рефлексов по шкале «Infanib» выявила существенные межгрупповые различия. До лечения средний балл у детей основной подгруппы составлял 49,15±2,96, и был достоверно ниже (t (df=39)=3,4; р=0,001) чем у детей контрольной подгруппы (52,86±3,86), при этом оценки у 50% детей основной группы и лишь 9,52% детей контрольной соответствовали диапазону «патология». После окончания терапии (к СВ 44 нед.) положительная динамика (р<0,02) баллов отмечалась в обеих группах. Однако, средний балл в основной группе (58,55±4,15) был достоверно выше, чем у детей контрольной группы (56,0±3,86), имевших исходно более высокие оценки (t (df=39)=-2,04; р<0,05). Распределение баллов по диапазонам в группах сравнения не различалось.

При визуальном анализе данных ЭЭГ до начала терапии, частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа («нарушение созревания») в группах была сопоставима. По окончании терапии (в С В 44 нед.) в основной группе отмечалась достоверное увеличение доли детей со II типом ЭЭГ- паттерна, соответствующего относительно удовлетворительному функциональному состоянию ЦНС и нормализации онтогенетического формирования БЭА. В контрольной группе такая динамика отсутствовала, при этом доля детей с III типом ЭЭГ- паттерна достоверно

превышала таковую в основной группе (х,2 (df=l)=7,96, р=0,005) (рис. 6). На

16

фоне терапии «Церебролизином» ни в одном случае не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ- характеристик, тогда как у 9 % детей контрольной группы отмечена задержка формирования БЭА и появление высокоампли-

Рис. 6. Динамика характеристик ЭЭГ-паттерна спокойного сна в СВ 40 недель и 44 недели у детей с ПП ЦНС и синдромом угнетения в группах сравнения.

У детей с синдромом угнетения исследование спектральных характеристик БЭА оказалось значительно более информативным для оценки эффективности лечения, по сравнению с рутинным визуальным анализом ЭЭГ. Так, до лечения при внешнем сходстве общего ЭЭГ-паттерна, дети основной подгруппы продемонстрировали исходно большую тяжесть нарушения функционального состояния ЦНС. В контрольной подгруппе максимум спектральной мощности дельта-активности регистрировался в теменных отведениях, что соответствует нормальному ходу онтогенетического созревания БЭА спокойного сна (рис. 7). У детей основной подгруппы отмечалось нарушение зонального распределения БЭА в виде смещения максимума спектральной мощности дельта-активности в отведениях от центральных и передних областей коры больших полушарий, свидетельствующее о снижении функциональной активности фронтальной коры (рис. 7).

В альфа- и бета- диапазонах частот основная подгруппа характеризовалась общим повышением спектральной мощности с максимальными различиями в передне-центральных и латеральных фронтальных отведениях. Эти различия носили достоверный характер и отражали дисфункцию подкорковых регуляторных структур и увеличение количества бета- щеток недоношенных. (рис. 8)

Рис.7. Топография спектральной мощности дельта-активности у детей с синдромом угнетения в СВ 40 нед.

Рис.8. Топография спектральной мощности бета-активности у детей с синдромом угнетения в СВ 40 нед.

В динамике в СВ 44 нед. выявлялись особенности формирования количественных характеристик ЭЭГ на фоне лечения «Церебролизином». Было выявлено, что терапия не оказывала достоверного влияния на общую спектральную мощность БЭА во всех диапазонах частот. Однако у детей, получавших «Церебролизин», отмечалось более правильное топографическое распределение базальной медленноволновой активности, формирующей фазу спокойного сна (рис. 9). Тогда как подъем спектральной мощности в центральных отведениях в контрольной подгруппе объективно подтвердил повышение уровня неспецифической пароксизмальности, выявленное и при визуальном анализе ЭЭГ-кривых.

156)=3,1436; рз 0,00609

р(6.156)=5,7473; р=0,00002

5 £ 1,6

—Группа 1 Группа 2

5 Е

5 э

а £

Рр г с Р 0 Та Тр Отведение

Рис. 9. Топография спектральной мощности дельта-активности у детей с синдромом угнетения в СВ 44-46 нед.

Группа 1 —« • Группа 2

рр ? С Р о Та Тр

Рис. 10. Топография спектральной мощности альфа-активности у детей с синдромом угнетения в СВ 44-46 нед.

В альфа-диапазоне в контрольной группе также отмечалось повышение спектральной мощности активности в центральном отведении. При визуаль-

ном анализе его эквивалентом было наличие диэнцефальных острых волн, не являющихся физиологическими компонентами спокойного сна. У детей получивших терапию, такого повышения не отмечалось (рис. 10).

Возрастная динамика спектральных характеристик в группах сравнения продемонстрировала зависимость особенностей формирования базальной активности спокойного сна (р=0,02) и регуляторных корково-подкорковых отношений не только от течения физиологических процессов созревания ЦНС, но и от проводимой нейротропной терапии (р=0,0001).

При клинической оценке неврологических исходов к СВ 1 год доля детей с нормальным уровнем ПМР в основной группе превышала таковую в контрольной группе (75% и 61,9% соответственно), однако различия не достигали степени статистической значимости.

При количественной оценке уровня ПМР по шкале Н. Бейли (В8ГО-Н) в основной группе средний индекс психического развития (М01) составлял 102,6±9,29 и был достоверно выше, чем в контрольной (93,29±7,16), I (с1Г=15)=-2,22; р=0,04. Отмечена также тенденция к более высоким значениям индекса моторного развития (РБ1) в основной подгруппе (97,3± 10,64) по сравнению с контрольной (88,29± 10,73), однако по данному показателю различия не достигали степени статистической значимости.

При этом показатели психического развития (М01) у всех детей в основной группе и у 85,72% в контрольной группе соответствовали диапазону «оптимальное развитие». У 14,28% детей группы контроля показатели МЭ1 соответствовали диапазону «умеренная задержка развития». Различия между группами не достигали степени статистической значимости. Индекс моторного развития (Р01) в группе детей, получивших лечение «Церебролизином», достоверно чаще соответствовал диапазону «оптимальное развитие» (90%), по сравнению с подгруппой контроля (42,86%), х2№=1)=4,41; р=0,04. Таким образом, на фоне терапии «Церебролизином» была отмечена отчетливая положительная динамика со стороны мышечного тонуса и рефлексов, а также достоверно более быстрая нормализация визуальных и спектральных характеристик ЭЭГ.

Клинико-нейрофизиологическая характеристика детей с ПП ЦНС и синдромом неонатальных судорог

Группу наблюдения пациентов с синдромом неонатальных судорог составили 29 детей, с ГВ от 22 до 31 нед. (27,1±2,1нед.), массой от 450,0 до

1790,Or (988,6±291,7), и оценкой по шкале Апгар на 1 мин. от 1 до 7 баллов, и на 5-й мин. - от 4 до 8 баллов.

Наиболее часто (68,97%) отмечались атипичные приступы (апноэ, фокальные гипомоторные), наиболее сложные для клинической диагностики; у 41,4% детей НС носили полиморфный характер. В 1-е сутки жизни НС диагностированы у 4 (13,79%) детей, в первые 3-е суток отмечено увеличение частоты встречаемости судорог в 3 раза. Купирование приступов в условиях ОРИТ осуществлялось парентеральным введением диазепама в общепринятой дозировке с последующим переходом на пероральный прием Фенобарбитала. При необходимости пролонгированной противосудорожной терапии применяли препараты вальпроевой кислоты (Депакин или Конвулекс - 15-30 мг/кг в 2 приема per os).

Показанием к проведению ЭЭГ- мониторинга стало сохранение судорог на фоне проводимой терапии у 37,93% детей, наличие феноменов с сомнительной судорожной природой у 20,69% детей, и вопрос о сроках терапии у 41,4% детей с купированными приступами. Возраст обследования составлял от 12 суток жизни до 3 месяцев, СВ от 29 до 46 недель.

У 10 детей с НС (90,9%) на ЭЭГ регистрировалась фокальная и вторично-генерализованная эпи-активность, что послужило поводом к коррекции дозы и оптимизации терапии. У 1 (9,09) ребенка с клинически очевидными НС в ЭЭГ не было зарегистрировано эпилептиформной активности, т.е. отмечался 1-й вариант КЭЭГД.

Из 6 детей с «сомнительными» НС фокальная и вторично-генерализованная эпи-активность отмечалась у 5 (83,3%) детей, что позволило уточнить характер приступов и обосновать назначение лечения. У 1 ребенка с «сомнительными» НС эпи-активности в ЭЭГ зарегистрировано не было, что позволило исключить судорожную природу данных феноменов.

У 10 детей с купированными НС (83,3%), в ЭЭГ регистрировалась фокальная эпи-активность, что послужило основанием для продолжения противосудорожной терапии. У 2 (16,7%) детей с купированными НС отсутствие эпилептиформной активности в ЭЭГ позволило обосновать показания к отмене противосудорожной терапии.

При катамнестическом наблюдении обнаружена достоверная взаимосвязь нарушений фоновой БЭА при ЭЭГ обследовании в неонатальном периоде и исходов ПМР к СВ 1 год (при анализе таблиц сопряженности,

20

Пирсона =22,17, р=0,036). Отсутствие отклонений в ПМР достоверно чаще отмечались у детей с нормальными ЭЭГ- характеристиками, или задержкой созревания в пределах 2-х недель. Задержка созревания более 4-х недель, или грубое нарушение формирования БЭА ассоциировались только с неблагоприятными исходами (рис. 11).

N ЗС 2нед ЗС 4 нед НФ □ ПМР N ВЗТПМР В нарушение ПМР 0ДЦП

Рис. 11. Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год у Рис. 12. Структура неврологических детей с НС в зависимости от исходов у детей равного ГВ с НС

характеристик фонового ЭЭГ-паттерна. и не имевшими таковых в неонатальном

периоде.

Регистрация эпи- активности в неонатальной ЭЭГ ребенка, даже в отсутствие клинических приступов, имела достоверную взаимосвязь с неврологическим исходом (при анализе таблиц сопряженности, %2 Пирсона =10,98, р=0,03). Наличие таковой в неонатальной ЭЭГ достоверно чаще отмечалось у детей с задержкой или нарушением ПМР к концу 1-го года жизни. Необходимо также отметить, что в обследованной нами выборке недоношенных детей с НС в 72,41 % наблюдений патологическая активность носила фокальный и/или мультифокальный характер.

Анализ исходов ПП ЦНС у детей с НС или эпи-активностью и детей равного ГВ с синдромом гипервозбудимости показал достоверно более высокую частоту нормального ПМР у детей без НС (%2(ёГ= 1 )=4,91, р=0,03). Частота ЗПМР и формирования ДЦП достоверно не отличалась (рис. 12). У детей с НС в 10,35% случаев отмечено возобновление приступов за пределами не-онатального периода, трактовавшееся как формирование вторичной симптоматической эпилепсии раннего детского возраста. В то время как у детей без НС возникновения приступов за период наблюдения отмечено не было.

Таким образом, проведение ЭЭГ-обследования позволило повысить объективность диагностики и оптимизировать тактику лечения и наблюдения за детьми с НС.

Проведенное нами комплексное обследование недоношенных детей,

перенесших ПП ЦНС легкой и средней степени тяжести, убедительно продемонстрировало эффективность патогенетически обоснованной нейротропной терапии, назначенной в соответствии с ведущим клиническим синдромом неонатального периода, и возможности объективного контроля ее эффективности с помощью динамического ЭЭГ-обследования. Полученные результаты позволили сформулировать выводы и практические рекомендации.

Выводы

1. При выборе тактики нейротропной терапии в восстановительном периоде перинатального поражения ЦНС у недоношенных детей ключевым критерием является клиническая характеристика ведущего неврологического синдрома. Ее необходимо дополнять результатами нейрофизиологического обследования ребенка методом ЭЭГ.

2. Визуальные и спектральные характеристики ЭЭГ имеют различную информативность при оценке терапевтической эффективности нейротропных препаратов с различным механизмом действия.

3. Недоношенным детям с перинатальным поражением ЦНС и клиническим синдромом гипервозбудимости включение в терапию препарата «Пантогам» патогенетически обосновано. Клинический эффект «Пантогама» объективно подтверждают визуальные ЭЭГ-характеристики цикла сна: наличие и длительность фазы переходного сна и длительность латентного периода 2-й фазы спокойного сна. Терапия препаратом «Пантогам» не оказывает достоверного влияния на спектральные характеристики ЭЭГ.

4. Недоношенным детям с перинатальным поражением ЦНС и клиническим синдромом угнетения включение в терапию препарата «Цереброли-зин» патогенетически обосновано. Объективным клиническим отражением нейротропного эффекта является достоверно более выраженное улучшение состояния мышечно-постурального тонуса и рефлексов, оцененного по шкале «ЮТАМВ».

5. У детей, получавших «Церебролизин», динамика спектральных характеристик ЭЭГ отражала более сбалансированное созревание биоэлектрической активности и формирование корково-подкорковых взаимоотношений в цикле сна, по сравнению с контрольной группой.

6. Дети, получившие терапию «Церебролизином» в первые недели восстановительного периода перинатального поражения ЦНС, имеют достоверно более высокий средний индекс психического развития, при соответствии

22

индекса моторного развития оптимальному в подавляющем большинстве наблюдений. Более половины детей контрольной группы, получивших только традиционную терапию и реабилитацию, имеют индекс моторного развития, соответствующий умеренной его задержке.

7. ЭЭГ-обследование новорожденных различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС при подозрении на неонатальные судороги позволяет объективизировать диагностику и оптимизировать тактику противосудорожной терапии. Исходы перинатальных поражений ЦНС у детей с неонатальными судорогами достоверно взаимосвязаны с характером и степенью нарушения фоновых характеристик биоэлектрической активности головного мозга.

Практические рекомендации

1. Недоношенным детям с ПП ЦНС и клиническим синдромом гипервозбудимости терапию препаратом «Пантогам» целесообразно назначать из расчета 60 мг/кг/сут per os в 3 приема после еды, в течение не менее 1 мес.

2. Для объективного контроля клинической эффективности «Пантога-ма» до начала и после окончания курса терапии необходима регистрация ЭЭГ с анализом структуры цикла сна, наличия фазы переходного сна, ее длительности, а также длительности латентного периода 2-й фазы спокойного сна.

3. Недоношенным детям с перинатальным поражением ЦНС и клиническим синдромом угнетения терапию препаратом «Церебролизин» целесообразно начинать после первичного ЭЭГ-обследования пациентов в скорректированном возрасте 36-40 недель от зачатия. Наличие судорожной активности в ЭЭГ ребенка служит противопоказанием к проведению терапии. Терапию «Церебролизином» целесообразно проводить в дозе 0,1 мл/кг/сут., в/м, № 20.

4. При регистрации ЭЭГ до начала и после окончания курса терапии для объективного контроля клинической эффективности «Церебролизина» визуальную экспертную оценку ЭЭГ-паттерна необходимо дополнять анализом спектральных характеристик биоэлектрической активности спокойного сна в динамике.

5. В неонатологической практике для корректной оценки фоновых характеристик ЭЭГ, а также фокальных и/или мультифокальных разрядов эпи-лептиформной активности, необходимо применять многоканальные системы регистрации ЭЭГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Дегтярев Д.Н., Рогаткин С.О., Милева О.И., Медведев М.И., Бабак O.A., Суворова Н.Д., Гребенникова О.В., Каск Л.Н. «Частота выявления нейроинфекций у умерших в неонатальном периоде недоношенных детей». // Сборник тезисов 5 съезда РАСПМ. Г.Москва. 14-15 ноября 2005 года, стр. 56.

2. Гребенникова О.В., Медведев М.И., Рогаткин С.О., Горбунов A.B. «Сравнительная оценка современных методов нейровизуализации при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС». // «Вопросы практической педиатрии», том 1, № 4, 2006 год (Материалы Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 21-22 ноября 2006 года), стр. 20.

3. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Горбунов A.B., Милева О.И., Ворон O.A., Гребенникова О.В., Воронов В.В. «Оптимизация лечения неонатальных судорог и эпилептических приступов в раннем возрасте при применении капель конвулекса». // «Вопросы практической педиатрии», том 1, № 4, 2006 год (Материалы Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 21-22 ноября 2006 года), стр. 18.

4. Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Медведев М.И. «Влияние «Церебролизина» на формирование ЭЭГ-паттерна сна у недоношенных детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС». // «Вопросы практической педиатрии», том 2, № 5, 2007 год (Материалы II Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 1-2 октября 2007 года), стр. 16.

5. Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Ворон O.A., Рогаткин С.О. «Многоканальная компьютерная ЭЭГ в дифференциальной диагностике неонатальных судорог у детей различного гестационного возраста». // «Вопросы практической педиатрии», том 2, № 5,2007 год, стр. 16.

6. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Горбунов A.B., Потапова О.В., Морозова E.H., Милева О.И. «Применение «Церебролизина» в терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных детей». // «Вопросы практической педиатрии», том 2, № 5,2007 год, стр. 27.

7. Володин H.H., Медведев М.И., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Горбунов A.B., Ворон O.A., Гребенникова О.В., Милева О.И., Кыштымов М.В., Морозова E.H., Потапова О.В., Воронов В.В. «Оптимизация лечения фармакорезистентных судорог у детей раннего возраста». // «Вопросы практической педиатрии», том 4, № 2, 2007 год, стр. 5-9.

8. Володин H.H., Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гераськина В.П., Горбунов A.B., Дегтярева М.Г., Милева О.И., Кыштымов М.В., Морозова E.H., Потапова О.В., Гребенникова О.В., Воронов В.В. «Новое в лечении фармакорезистентных симптоматических неонатальных судорог». // «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 1, 2008 год, стр. 48-51.

9. Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Медведев М.И., Рогаткин С.О. «Влияние терапии препаратом, содержащим низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, на спектральные характеристики ЭЭГ спокойного сна у недоношенных детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС». // «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 5, 2008 год (Материалы III Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 29-30 сентября 2008 года), стр. 19.

10. Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Володин H.H., Медведев М.И., Асмолова Г.А. «Психомоторное развитие недоношенных детей, получавших в составе комплексной терапии последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС лечение препаратом, содержащим низкомолекулярные биологически активные нейропептиды». // «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 5, 2008 год (Материалы III Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 29-30 сентября 2008 года), стр. 19.

11. Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Володин H.H. «Влияние Пантогама на структуру цикла сна у недоношенных детей с последствиями перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС». // «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 5, 2008 год (Материалы III Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 29-30 сентября 2008 года), стр. 20.

12. Володин H.H., Медведев М.И., Самсыгина Г.А., Горбунов A.B., Ге-раськина В.П., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Кыштымов М.В., Потапова О.В., Морозова E.H., Гребенникова О.В. «Основные причины фарма-корезистентности неонатальных судорог». // «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 5, 2008 год, стр. 66-70.

13. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Горбунов A.B., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Потапова О.В., Морозова E.H. «Эффективность препарата Церебролизин при лечении перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей». // «Вопросы практической педиатрии», том 4, №1, 2009 год, стр, 3-6.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

БЭА биоэлектрическая активность

ПИВК/ИВК - пери-интравентрикулярное кровоизлияние

ГВ гестационный возраст

ДЦП детский церебральный паралич

ЗТПМР задержка темпов психомоторного развития

ивл искусственная вентиляция легких

кт компьютерная томография

кээгд клинико-электроэнцефалографическая диссоциация

нсг нейросонография

НС неонатальные судороги

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

пвл перивентрикулярная лейкомаляция

ПМР психомоторное развитие

пп цнс - перинатальное поражение ЦНС

св скорректированный возраст

СДР синдром дыхательных расстройств

ФАП функционирующий артериальный проток

цнс центральная нервная система

ээг электроэнцефалография

Заказ № 154-а/09/09 Подписано в печать 26.09.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 'Л^,.'/ www.cfr.ru ; е-та И: irtfo@cfr.ru

Актуальность темы. Интенсивное развитие перинатальной медицины, совершенствование существующих диагностических и лечебных методов и внедрение в практику новых технологий выхаживания новорожденных различного гестационного возраста позволили снизить показатели младенческой смертности в Российской Федерации. За период с 1998 по 2008 г. младенческая смертность существенно снизилась, с 16,5 (1998г) на 1000 живорожденных до 8,5 (2008) на 1000 живорожденных [45,49]. В структуре заболеваемости новорожденных первое место занимает внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах (43%) [97]. Последствия перенесенной гипоксии-ишемии продолжают оставаться одной из ведущих причин неонатальной смертности, а также развития тяжелой патологии ЦНС с исходом в инвалидизацию. Перинатальные поражения головного мозга составляют от 60 до 70 % неврологических заболеваний детского возраста [21].

Частота рождения недоношенных детей в крупных городах РФ составляет по разным данным от 4 до 9%-12% среди всех новорожденных родившихся живыми [97]. Хорошо известно, что среди данного контингента новорожденных особенно высок риск развития перинатальных повреждений ЦНС, обусловленных неблагоприятным течением беременности и значительными проблемами, возникающими у недоношенных в периоде ранней постнатальной адаптации [24]. Существует ряд морфологических особенностей повреждения ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста, обусловленных воздействием патологических факторов на фоне активных процессов созревания структур головного мозга. Это оказывает влияние на последующее развитие и функциональное состояние центральной нервной системы, определяющее неврологический исход и дальнейшее качество жизни ребенка, перенесшего церебральное поражение.

Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики (оценки) состояния нервной системы (нейросонографии, доплерографии, компьютерной и магниторезонансной томографии, ЭЭГ, нейро-иммунохимической идентификации нейроспецифических белков и др.) в значительной мере уточнили представления о патогенезе и морфологической основе церебральных нарушений, расширили возможности их диагностики. Однако, в доступной практическому врачу литературе, как отечественной, так и зарубежной, практически отсутствуют сведения, отражающие тактику медикаментозного лечения и реабилитации таких больных. При этом прослеживаются 2 диаметрально противоположных подхода: от полного отказа от всякого лечения до чрезмерно активного лечения и попыток полной фармакологической «нейропротекции». Практически отсутствуют данные контролируемых клинических испытаний препаратов, применяемых у новорожденных и детей раннего возраста при этих состояниях.

В связи с этим весьма актуальной является разработка стандартизированных показаний к назначению восстановительной нейрометаболической медикаментозной терапии, которая позволит улучшить репаративные и обменные процессы в нервной ткани у недоношенных детей с осложненным течением периода постнатальной адаптации.

Известно, что ноотропные и цереброваскулярные препараты широко применяются на 2 этапах выхаживания недоношенных детей, однако, большинство из них назначается бессистемно, без четких клинико-инструментальных показаний, не отработаны схемы их назначения с учетом механизма действия, длительность курсов и противопоказания, а также критерии для оценки эффективности проводимой терапии.

Цель исследования: На основании комплекса клинико-инструментальных исследований разработать дифференцированные показания для проведения нейротропной терапии недоношенным, перенесшим перинатальные поражения ЦНС.

Задачи исследования:

1. Разработать клинико-электроэнцефалографические показания для проведения дифференцированной нейротропной терапии у недоношенных детей, перенесших перинатальные поражения ЦНС.

2. На основании клинико-нейрофизиологических показателей оценить функциональное состояние нервной системы в динамике на фоне проводимой медикаментозной терапии.

3. Оценить эффективность лечения препаратом ноотропного действия «Пантогам» недоношенных детей первых месяцев жизни, перенесших перинатальные поражения ЦНС.

4. Оценить степень влияния ранней терапии препаратом «Церебролизин» на темпы дальнейшего психомоторного развития недоношенных детей, перенесших гипоксически-ишемические и гипоксически-геморрагические поражения ЦНС.

5. Определить диагностическое и прогностическое значение нейрофизиологических характеристик синдрома неонатальных судорог у недоношенных детей с ПП ЦНС на фоне проводимой медикаментозной терапии.

Научная новизна работы.

Показано, что для выбора тактики нейротропной терапии у недоношенных новорожденных различного ГВ, информацию, полученную с помощью традиционных методов клинико-инструментального обследования, необходимо дополнять данными динамического нейрофизиологического обследования проводимого в регламентированные возрастные периоды с использованием компьютерной обработки ЭЭГ.

Установлено, что проведение патогенетически обоснованной нейротропной терапии в первые недели жизни недоношенных детей, перенесших ПП ЦНС, оказывает значимое влияние на уровень психомоторного развития к концу первого года жизни.

Выявлено, что при оценке нейротропных эффектов препаратов с различным механизмом действия с помощью компьютерной многоканальной электроэнцефалографии, такие методы исследования как анализ структуры цикла сна и спектральные характеристики биоэлектрической активности (БЭА) обладают различной информативностью.

Практическая значимость.

На основании клинико-нейрофизиологического обследования разработан дифференцированный подход к назначению нейротропной терапии в восстановительном периоде ПП ЦНС у недоношенных новорожденных различного ГВ.

Обоснованы рекомендации по использованию визуального и спектрального анализа данных ЭЭГ в клинической практике у новорожденных различного ГВ для оценки эффективности нейротропной терапии.

Предложен комплексный подход к проведению исследований связанных с оценкой эффективности нейрометаболической и ноотропной терапии в восстановительном периоде ПП ЦНС у недоношенных детей различного ГВ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, 2-х приложений и списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 40 рисунками и диаграммами. Библиография включает 120 источников отечественной, и 170 - зарубежной литературы.

Выводы

1. При выборе тактики нейротропной терапии в восстановительном периоде перинатального поражения ЦНС у недоношенных детей ключевым критерием является клиническая характеристика ведущего неврологического синдрома. Ее необходимо дополнять результатами нейрофизиологического обследования ребенка методом ЭЭГ.

2. Визуальные и спектральные характеристики ЭЭГ имеют различную информативность при оценке терапевтической эффективности нейротропных препаратов с различным механизмом действия.

3. Недоношенным детям с перинатальным поражением ЦНС и клиническим синдромом гипервозбудимости включение в терапию препарата «Пантогам» патогенетически обосновано. Клинический эффект «Пантогама» объективно подтверждают визуальные ЭЭГ-характеристики цикла сна: наличие и длительность фазы переходного сна и длительность латентного периода 2-й фазы спокойного сна. Терапия препаратом «Пантогам» не оказывает достоверного влияния на спектральные характеристики ЭЭГ.

4. Недоношенным детям с перинатальным поражением ЦНС и клиническим синдромом угнетения включение в терапию препарата «Церебролизин» патогенетически обосновано. Объективным клиническим отражением нейротропного эффекта является достоверно более выраженное улучшение состояния мышечно-постурального тонуса и рефлексов, оцененного по шкале «INFANIB».

5. У детей, получавших «Церебролизин», динамика спектральных характеристик ЭЭГ отражала более сбалансированное созревание биоэлектрической активности и формирование корково-подкорковых взаимоотношений в цикле сна, по сравнению с контрольной группой.

6. Дети, получившие терапию «Церебролизином» в первые недели восстановительного периода перинатального поражения ЦНС, имеют достоверно более высокий средний индекс психического развития, при соответствии индекса моторного развития оптимальному в подавляющем большинстве наблюдений. Более половины детей контрольной группы, получивших только традиционную терапию и реабилитацию, имеют индекс моторного развития, соответствующий умеренной его задержке.

7. ЭЭГ-обследование новорожденных различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС при подозрении на неонатальные судороги позволяет объективизировать диагностику и оптимизировать тактику противосудорожной терапии. Исходы перинатальных поражений ЦНС у детей с неонатальными судорогами достоверно взаимосвязаны с характером и степенью нарушения фоновых характеристик биоэлектрической активности головного мозга.

Практические рекомендации.

1. Недоношенным детям с ПП ЦНС и клиническим синдромом гипервозбудимости терапию препаратом «Пантогам» целесообразно назначать из расчета 60 мг/кг/сут per os в 3 приема после еды, в течение не менее 1 мес.

2. Для объективного контроля клинической эффективности «Пантогама» до начала и после окончания курса терапии необходима регистрация ЭЭГ с анализом структуры цикла сна, наличия фазы переходного сна, ее длительности, а также длительности латентного периода 2-й фазы спокойного сна.

3. Недоношенным детям с перинатальным поражением ЦНС и клиническим синдромом угнетения терапию препаратом «Церебролизин» целесообразно начинать после первичного ЭЭГ-обследования пациентов в скорректированном возрасте 36-40 недель от зачатия. Наличие судорожной активности в ЭЭГ ребенка служит противопоказанием к проведению терапии. Терапию «Церебролизином» целесообразно проводить в дозе 0,1 мл/кг/сут., в/м, № 20.

4. При регистрации ЭЭГ до начала и после окончания курса терапии для объективного контроля клинической эффективности «Церебролизина» визуальную экспертную оценку ЭЭГ-паттерна необходимо дополнять анализом спектральных характеристик биоэлектрической активности спокойного сна в динамике.

5. В неонатологической практике для корректной оценки фоновых характеристик ЭЭГ, а также фокальных и/или мультифокальных разрядов эпилептиформной активности, необходимо применять многоканальные системы регистрации ЭЭГ.