Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Дифференцированная иммунокоррекция при хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

На правах рукописи

0034619 11

Кочетов Сергей Анатольевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.0027 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 2 ФЕЗ 2ССЭ

Воронеж 2009

003461911

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Кузьменко Владимир Васильевич доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Зеисков Андрей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Жданов Александр Иванович Ларин Валерий Васильевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

хо

Защита состоится «¡¿У» ОХ. 2009 года в «/'» часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 394036, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « » ОХ_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

А.А.Глухов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее часто встречающимся заболеванием среди мужчин пожилого возраста. Встречается у 70-75% пациентов старше 60 лет и 85-90% - 85-90 лет. (Kerby R.S. 1996; Лоран О.Б., Лукьянов И.В. 2005).

Среди многообразия методов лечения, предлагаемых в настоящее время, открытая аденомэктомия продолжает оставаться единственным наиболее радикальным методом лечения этого заболевания (Гориловский A.M., Лопаткин H.A. 1999; Винаров А.З., Асламазов Э.Г. 2002).

Формирование послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, которые наблюдаются у 12,5-23% больных перенесших хирургическое лечение по поводу ДГПЖ снижают качестве жизни пациентов (Лопаткин H.A. 1999). Низкий исходный уровень иммунитета у пожилых людей, страдающих ДГПЖ, в сочетании с дополнительным супрессивным действием оперативного вмешательства, анестезия предрасполагают к активации как аутофлоры, так и патогенных микроорганизмов, что является пусковым моментом в развитии иммунологических расстройств. Исследования иммунной системы больных ДГПЖ в до и послеоперационном периодах, а также подбор наиболее эффективных иммунокоррегирующих препаратов позволит уменьшить количество осложнений инфекционно-воспалительной природы. Все выше сказанное позволяет считать тему данной работы актуальной.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных ДГПЖ, путем использования в комплексной терапии иммуномодуляторов (ридостин, полиоксидоний и их комбинация) и их сравнительная оценка.

Задачи исследования 1. Изучить динамику иммунного статуса при хирургическом лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты.

2. Определить влияние полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у больных ДГПЖ при хирургическом лечении.

3. Определить влияние ридостина на динамику показателей иммунного статуса при хирургическом лечении больных ДГПЖ.

4. Изучить влияние комбинации иммунокорректоров ридостина и полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса при хирургическом лечении больных ДГПЖ.

5.Разработать практические рекомендации по методике применения и программу оценки эффективности иммунотерапии при хирургическом лечении больных ДГПЖ.

Научная новизна

Впервые изучена возможность применения иммунокорректоров и их комбинация (полиоксидоний, ридостин и полиоксидоний+ридостин) в комплексном хирургическом лечении больных ДГПЖ, и проведена их сравнительная оценка

На основании анализа непосредственных результатов хирургического лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы предложена схема применения иммунокорригирующих препаратов с целью профилактики послеоперационных осложнений и разработать лабораторные показания для выбора модуляторов.

Практическая значимость

1. Представленные материалы исследования могут быть использованы для комплексной диагностики и эффективных методов хирургического лечения больных ДГПЖ

2. Результаты исследований в известной мере отражают состояние звеньев иммунной системы на различных этапах хирургического лечения.

3. В работе показана принципиальная возможность применения ридостина и полиоксидония и их комбинации для коррекции иммунного статуса у больных ДГПЖ при хирургическом лечении.

4. Полученные результаты открывают перспективу целенаправленного клинического применения ридостина и полиоксидония при хирургическом лечении больных ДГПЖ связанных с развитием инфекционно-воспалительных осложнений.

5. Применение ридостина и полиоксидония в комплексном хирургическом лечении больных ДГПЖ позволило снизить количество послеоперационных осложнений в 2,4 раза, что в конечном итоге привело к снижению длительности пребывания больных в стационаре на 4,3 койко-дня.

Внедрение в практику

Результаты выполненного исследования внедрены в работу урологического отделения «Центра эндохирургии и литотрипсии» г. Москвы, урологического отделения Воронежской областной клинической больницы, кафедры микробиологии и кафедры урологии Воронежской государственной медицинской академии.

Исследования выполнены на базе ЗАО «Центр эндохирургии и литотрипсии» (руководитель - Генеральный директор «Центра эндохирургии и литотрипсии», руководитель курса новых медицинских технологий ММА им. И.М.Сеченова, академик РАЕН, профессор, заслуженный врач РФ Бронштейн A.C.), кафедре урологии (заведующий д.м.н. проф. В.В.Кузьменко) и микробиологии, вирусологии и иммунологии (зав. д.м.н. проф. А.М.Земсков) ВГМА имени Н.Н.Бурденко.

Апробация работы: Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместном заседании кафедр урологии, общей хирургии, микробиологии, вирусологии, иммунологиии ВГМА, доложены на заседаниях Воронежского областного общества урологов (Воронеж, 2006, 2007, 2008), на заседаниях проблемной комиссии «Общая и прикладная иммунология ВГМА им. H.H. Бурденко (2006, 2008); на конференции «Молодежная наука и современность» Курск (2006); 4-ой Всероссийской университетской научно-практической конференции по медицине, Тула (2007); 1-ой Всероссийской

конференции молодых ученых ВГМА и КГМУ, Воронеж (2007); научной конференции НИИ БИНАР, РАМТН, Москва (2008).

Публикация работы. По материалам диссертации опубликовано 12 научных статей, одна в издании рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 145 источников, в том числе 59 иностранных. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 33 рисунками.

Основные положения диссертации выносимые на защиту

1. Одним из основных факторов развития инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения больных ДГПЖ аденомэктомии является состояние и выраженность эндогенной инфекции, снижение иммунной реактивности организма как в предоперационном периоде, так и наиболее выраженное в послеоперационном.

2. Динамика изменений иммунного статуса сопровождается выраженной супрессией с последующим развитием гнойно-воспалительных осложнений у больных ДГПЖ в послеоперационном периоде.

3. Применение ридостина и полиоксидония, а также их комбинации способствует усилению и нормализации иммунного статуса организма снижая тем самым развитие гнойно-воспалительных осложнений.

4. Разработанная методика применения иммунокорректоров при хирургическом лечении больных ДГПЖ основанная на их раннем применении, оказывает положительный эффект и целесообразна для применения в клинических условиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристики клинического материала и методы исследования

Данные методы включали сбор анамнеза заболевания, методы объективного исследования, ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря, предстательной железы, определение объема остаточной мочи, пальцевое ректальное исследование предстательной железы. По необходимости использовались рентгенологические и радиоизотопные методы исследования мочевых путей, ЭКГ. Лабораторные методы включали общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимическое исследование крови: глюкозы, мочевины, билирубина, общего белка, белковых фракций сыворотки крови, тромбиновое время, общий анализ мочи, определение процентного количества активных лейкоцитов в моче и посев мочи с определением вида и количества бактериальных тел в миллилитре мочи.

Исследования иммунного статуса проводилось по тестам I и II уровня при поступлении в стационар (до начала лечения) и через 2-3 недели после от выполненного оперативного вмешательства.

Методы математической обработки

Для принятия решения об использовании метода статистической обработки данных, полученных при обследовании пациентов предварительно оценивали распределение показателей на параметрические и непараметрические.

При анализе иммунограмм рассчитывалась степень иммунологических расстройств (А.М.Земсков, 1999) по следующей формуле:

Для выявления взаимосвязей между иммунологическими показателями использовали корреляционный анализ (Земсков A.M., Земсков В.М., 1993).

показатель- больного показатель ■ здорового

Общая клинико-иммунологическая характеристика больных ДГ11Ж

Бактериологическое исследование проб мочи проведено всем 103 пациентам в предоперационном периоде (таблица 1).

Таблица 1

Состав микрофлоры мочи у больных ДГПЖ

Название 1-я группа 3-я группа 4-я группа Абс. %

возбудителя 2-я группа

E.coli 7 9 10 8 34 33,0

Ps. aeruginosae 5 4 4 5 18 17,5

Enterobacter 4 3 2 1 10 9,7

Staphylococcus 2 1 - 1 4 3,9

Proteus 5 5 6 6 22 21,3

Микробные 2 2 1 3 9 8,7

ассоциации

Посев стерилен 3 1 2 . 6 5,8

Всего 28 25 25 25 103 100

У данной категории больных в пробах посевов мочи преобладает грамотрицательная микрофлора в 94,8% случаев. Степень бактериурии находилась в пределах от 104до 108 КОЕ/мл.

Итоги анализа значений иммуно-лабораторного статуса сравнивали с данными обследования здоровых добровольцев аналогичного возраста.

Коэффициент диагностической ценности позволил сформулировать исходную формулу расстройств иммунной системы СД19+зНСТак 2СДЗ

В целом у лиц с доброкачественной гиперплазией предстательной железы до проведения лечения наблюдался дисбаланс основных звеньев иммунологической реактивности, накопление маркеров воспаления, сенсибилизации, что сочеталось с упрощением процессов интеграции в лабораторной сфере.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ В ПОСЛЕПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ С ДГПЖ

Эффективность хирургического лечения больных первой группы с ДГПЖ

У больных первой группы не получающих иммунокорректоры

микрофлора выделена в 82,2% случаев. Инфекционно-воспалительные

осложнения развились в 39% случаев (11 больных).

8

В 10,7% (у 3 из 28 человек) развился острый восходящий пиелонефрит.

Всем больным проводилась комплексная инфузионная, антибактериальная и дезинтоксикационная терапия, с применением эфферентных методов детоксикации. Во всех случаях удалось купировать инфекционный процесс консервативными методами. В 10,7% случаев (3 больных) в послеоперационном периоде развился острый орхоэпидидимит. Трем больным выполнено оперативное вмешательство. В 10,7% (3 больных) развился гнойный уретрит, в 7,1% (2 больных) наблюдалось нагноение послеоперационной раны.

Как следует из рис 1, у оперированных больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы наблюдалось увеличение уровня лейкоцитов, лимфоцитов, на фоне избыточного накопления палочкоядерных клеток, эозинофилов, моноцитов, Т-супрессоров, натуральных киллеров, В-лимфоцитов, сывороточных иммунных глобулинов основных трех классов, ЦИК, МСМ, ИЛ 6 и 8. Указанная динамика сочеталась с уменьшением содержания Т-клеток, Т-хелперов, величин ФП и ФЧ, НСТсп, НСТак, ИЛ 4.

Мои*

Рис. 1. Динамика показателей у больных от исходного уровня в послеоперационном периоде. Обозначения: Лейк. - лейкоциты; Лимф. -лимфоциты; Нейтр. ПЯ - ; Нейтр СЯ - палочко- или сегментоядерный

нейтрофилы; Эозин. - эозинофилы, Мон - моноциты; СДЗ - ; СД4 - ; СД8 - ; СД16 - ; СД19 - Т-, B-клетки, носители соответствующих маркеров; IgA - ; IgM - ; IgG - иммунные глобулины классов А. М, G ; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы; МСМ - молекулы средней массы; СД11В - Фагоциты; ФП - фагоцитарный показатель; ФЧ - фагоцитарное число; HCT сп -спонтанный НСТ-тест ; HCT ак - активированный НСТ-тест; ФНО-альфа - а-фактор некроза опухоли; ИЛ-4 -; ИЛ-6 - ; ИЛ-18 - интерлейкины; Окружность - нормализованные параметры здоровых лиц; знаком * отмечены достоверные отличия при р<0,05.

Итоговая формула расстройств иммунной системы приобрела следующий вид: ЦИК+зСД16+зСД4 3, отражая увеличение продукции концентрации фактора аутоиммунопатологии - ЦИК, количества естественных киллеров), дефицит клеток помощников максимальной выраженности.

Таким образом, проведение операции пациентам с ДГПЖ усугубляет исходные иммунопатологические нарушения, упрощает интеграционные процессы в организме.

Иммунотропная эффективность полиоксидоиия в постоперационном периоде у больных ДГПЖ

Поскольку у больных с данной тяжелой патологией в исходном периоде были установлены разнонаправленные изменения иммунологической реактивности, которые после проведения лечения и назначения традиционного набора лекарственных средств не только не устранились, но усугубились, было принято решение назначить больным в пред- и постоперационном периоде полиоксидоний.

Первая инъекция препарата 600 мг вводилась за день до оперативного вмешательства и еще два раза через день.

В предоперационном периоде микрофлора из проб мочи больных ДГПЖ выделена в 96,0% случаев, а в послеоперационном микрофлора в 84,0% случаях.

Во всех случаях степень бактериурии не нарастала, а в некоторых случаях имела тенденцию к снижению.

В послеоперационном периоде все больные второй группы субъективно

чувствовали себя лучше. Осложнения инфекционно-воспалительного характера 10

отмечены в 28% случаев (5 пациентов), что в 2,2 раза меньше, чем в первой группе.

Методы лечения послеоперационных осложнений были аналогичными, что и у пациентов первой группы. Острый восходящий пиелонефрит развился в 8% случаев (у 2 из 9 больных). В 4% случаях (у 1 из 9 больных) развился острый орхоэпидидимит, в 8% (у 2 из 9 больных) уретрит. Все осложнения инфекционно-воспалительного характера протекали подостро и были купированы консервативными мероприятиями.

Как свидетельствуют данные рис. 1, исходно повышенное содержание недифференцированных лимфоцитов, незрелых и зрелых гранулоцитов, ЦИК, интерлейкина-8 достоверно снизилось в сравнении с фоновыми величинами. Число периферических фагоцитов, помеченных маркером СД11в+, величина фагоцитарного показателя, спонтанного теста с нитросиним тетразолием достоверно возросло.

Мон

Эозин, СДЗ

НейгрСЯ*. .СД4

НСТ СП* ; СД11В'

ФЧ ФП»

Рис 2. Динамика показателей у больных от исходного уровня при введении в до и послеоперационном периоде полиоксидония. Обозначения: см. рис 1.

Все эти данные свидетельствуют позитивную динамику лабораторных параметров больных под влиянием иммуностимулятора. Его главными мишенями на данной клинической модели оказались: СД11в+зФП+зНСТсп+2. В принципе, состав формулы мишеней иммунокоррекции полиоксидония свидетельствует его основную ориентацию на фагоцитарное звено антиинфекционной защиты.

Формула расстройств иммунной системы после лечения включала следующие диагностически значимые параметры: Эоз+3СД16+зСД11В+з. Состав формулы документирует, в общем, негативные тенденции динамики изученных иммуно-лабораторных показателей по двум тестам из трех.

Общее резюме свидетельствует достаточно среднюю эффективность действия полиоксидония. Иными словами, проблему коррекции иммунопатологии у пациентов за счет синтетического стимулятора полностью решить не удалось.

Иммунотропная эффективность ридостина в послеоперационном периоде

Третью группу больных составили 25 пациента с ДГПЖ, которым в пред- и послеоперационном периоде в комплексную терапию был включен иммуномодулятор ридостин по 0,1 мл в/мышечно №5 через день.Препарат двухцепочной высокомолекулярной рибонуклеиновой кислоты - ридостин наделен способностью индуцировать образование интерферона, регулировать функцию иммунной системы, способствовать активации противовирусной устойчивости и др. Таким образом, данный модулятор способен стимулировать защиту не только против бактериальных, но и внутриклеточных возбудителей - вирусов, микоплазм, гарденерелл и пр. Схема введения ридостина осуществлялась так же как и полиоксидония.

В предоперационном периоде микрофлора из проб мочи больных ДГПЖ выделена в 80,0% случаев, а в послеоперационном периоде в 76,0% случаев.

Во всех случаях степень бактериурии не нарастала, а в некоторых случаях имела тенденцию к снижению.

В послеоперационном периоде все больные данной группы субъективно чувствовали себя лучше, по сравнению с больными первой и второй группами: боли в области раны и рези в уретре носили умеренный характер, что позволило снизить дозы наркотических анальгетиков. Методы лечения послеоперационных осложнений были аналогичными, что и у пациентов первой группы. Острый восходящий пиелонефрит развился в 12% случаев (у 3 из 5 больных. В 4% случаях (у 1 из 5 больных) развился острый орхоэпидидимит, в 4% (у 1 из 5 больных) уретрит. Все осложнения инфекционного-воспалительного характера были ликвидированы медикаментозно. Осложнения инфекционно-воспалительного характера отмечены в 20% случаев (5 пациентов), что в 2,2 раза меньше, чем в первой группе.

Итоги оценки мобильного эффекта ридостина представлен в рис. З.откуда следует, что у пациентов с данной патологией в послеоперационном периоде отмечено накопление лимфоцитов, СДЗ+, СД4+ клеток, активация кислородпродуцирующей способности нейтрофилов, образования интерлейкина-4.

Эти изменения сочетались с падением уровня сегментоядерных клеток, эозинофилов, В-лимфоцитов, ЦИК. В данном случае реализовалось позитивное действие ридостина, поскольку у больных произошло снижение уровня носителей маркеров сенсибилизации и воспаления, активация лимфопоэза, Т-звена иммунитета, фагоцитоза, концентрации противовоспалительного цитокина.

В составе формулы мишеней иммунокоррекции определялись следующие показатели: Лф+2СДЗ+2СД19 2. Обращает на себя внимание разнонаправленное действие препарата высокомолекулярной РНК на исходно пониженное содержание Т-клеток и увеличение В-лимфоцитов. Итоговая формула расстройств иммунной системы: ^М+3Лф+2ФП 2 отражает гипериммуноглобулинемию по тяжелым белкам, накопление недифференцированных лимфоцитов на фоне торможения поглотительной способности фагоцитов максимальной или средней выраженности.

Мои

Эмин." ; ,СДО"

... СД19*

• 1бМ

!бА

Рис З.Динамика показателей у больных от исходного уровня при ведении в до и послеоперационном периоде ридостина. Обозначения: см. рис 1.

Таким образом, в общем положительный иммунотропный эффект ридостина в сравнении с другими вариантами терапии оказался предпочтительным, но не полным. Исходя их этого, на разрешение была поставлена задача проведения комплексной модуляции больных обоими препаратами одновременно.

Иммунотропная эффективность комбинации полиоксидония с ридостином

Четвертую группу больных составили 25 пациента с ДГПЖ, которым в

пред- и послеоперационном периоде в комплексную терапию был включены два иммуномодулятора ридостин и полиоксидоний вводимые в традиционной схеме.

В предоперационном периоде микрофлора из проб мочи больных ДГПЖ выделена в 96,0% случаев, а в послеоперационном периоде микрофлора выделена в 82,0% случаев.

Осложнения инфекционно-воспалительного характера составили 8,0% (2 человека). У одного больного развился острый орхоэпидимит - купировано медикаментозно. У второго больного с эпицистостомой развился острый уретрит.

По данным рис. 4, в качественном плане, у больных диагностировалась стимуляция лимфопоэза, снижение выраженности воспалительной реакции у больных и аллергизации по моноцитам, эозинофилам.

Мок*

Эозин*. ЦК СДЗ

Нейтр СЯ. ,СД4*

Рис 4.Динамика показателей у больных от исходного уровня при ведении в до и послеоперационном периоде комбинации ридостина с полиоксидонием. Обозначения см. рис. 1.

Активация Т-звена иммунитета произошла по количеству лимфоцитов носителей кластера дифференцировки - СД4+, СД16+, с супрессией выраженности гуморальных защитных реакций по В-клеткам, ЦИК. При этом отмечалась индукция образования противовоспалительного ИЛ-4,снижение -ФИО.

Ключевыми показателями оказались представители Т-,фагоцитарного и цитокинового звеньев иммунитета.

Состав итоговой формулы расстройств иммунной системы оказался следующим: СД16+з1йМ+3^С+2.

Иными словами, комплексное лечение пациентов не привело к полной нормализации ассоциации лабораторных показателей, а лишь обусловило позитивную динамику указанных процессов.

Сравнительная иммунотропная эффективность дифференцированной модуляции

В таблице 2 приведены результаты сравнительного анализа качественных характеристик, использованных в лечении фармакологических препаратов.

Таблица 2

Ключевые параметры иимуномодуляторного статуса у больных __с аденомой простаты__

Лечение Исходная ФРИС ФМИ Итоговая ФРИС

Операция СД19+3НСТак 2СДЗ г СД2+2СД16+2МСМ+2 ЦИГ3СД1б+зСД4 3

+полиоксидоний - СД11в*зФГГзНСТсп*2 Эоз+зСД1б+з СД11в*1

+ридостин - Лимф^СДГ2СД19 2 1вМ"зЛимф+2ФП 2

полиоксидоий+ридостин - СД4+3ФЧ+зИЛ4+2 СД16+з1ёМ+31^2

Обозначения: ФРИС - формула расстройств иммунной системы;

ФМИ - формула мишеней иммунокоррекции

После проведения оперативного вмешательства реализовалось ключевое накопление Т-клеток, естественных киллеров, молекул средней массы.

Полиоксидоний преимущественно влиял на количество фагоцитов, поглотительную и метаболическую активность нейтрофилов периферической крови, т.е. в основном на неспецифические фагоцитарные реакции у больных.

Ридостин стимулировал лимфопоэз, модулировал основные звенья иммунитета.

Комбинация модуляторов реализовывала стимулирующий эффект на Т-хелперы, фагоцитарное число, противовоспалительный интерлейкин-4. В последнем случае эффект комплексного воздействия оказался предпочтительным.

С помощью рангового анализа был выстроен рейтинг по понижающейся действенности дифференцированной модуляции иммунного статуса у пациентов с ДГПЖ, подвергнутых операционному вмешательству: традиционное лечебное пособие с полиоксидонием и ридостином; базисные воздействия + ридостин; то же + полиоксидоний; одно базисное лечение.

Выводы

1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, осложненная задержкой мочеиспускания обусловливает повторную инфекцию мочевых путей,

расстройство иммунологической реактивности снижающей качество жизни пациентов.

2. Проведение хирургического лечения доброкачественной гиперплазии простаты на фоне традиционного медикаментозного пособия усугубляет в послеоперационном периоде иммунологические нарушения, сопровождающиеся инфицированием мочи, послеоперационной раны.

3. Дополнительное назначение пациентам в пред- и послеоперационном периоде фармакологических иммунокорректоров: полиоксидония, ридостина и их комбинаций обеспечивает снижение риска инфекционно-воспалительных осложнений, повышает иммунную резистентность, сокращает период госпитализации.

4. Рейтинг эффективности дифференцированной комплексной иммунотерапии больных с доброкачественной гиперплазии простаты в послеоперационном периоде по степени выраженности оказался следующим: хирургическое лечение с назначением традиционной терапии, хирургическое лечение + ридостин, хирургическое лечение + полиоксидоний, хирургическое лечение + комбинация иммунопрепаратов: полиоксидоний + ридостин.

5.Установлены мишени действия иммунокоррекции. Полиоксидоний -СБ11в + ЗФП + ЗНСТсп + 2. Ридостин - Лф +2 СШ + 2 СБ19 - 2. Комбинация полиоксидония + ридостин - СБ4 +ЗФЧ + 3 ИЛ4 +3.

Практические рекомендации

1. У больных с ДГПЖ формируются характерные изменения клиническо-лабораторного статуса, которые усугубляются после проведения хирургического вмешательства. При включения в базовую терапию иммунотропных средств реализуется коррекция соответствующих нарушений у больных. Разработаны следующие клинико-лабораторные показания для назначения иммуномодуляторов.

2. При дефиците количества фагоцитов, подавлении их поглотительной и метаболической активности показано назначение полиоксидония.

3. Лимфопения и дисбаланс уровня Т-В-клеток являются основанием для назначения ридостина.

4. Уменьшение содержания Т-хелперов, величины фагоцитарного числа и концентрации противовоспалительного интерлейкина 4 успешно коррегируются комбинацией препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Земсков М.А. Мишени действия дифференцированного лечения заболеваний мочеполовой сферы и церебро-васкулярной патологии /М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] //4 Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине: сборник. - Тула, 2007.-С. 107-108.

2. Земсков М.А. Иммунологические механизмы в развитии заболеваний с различным патогенезом / М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] // 4 Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине: сборник. - Тула, 2007. - С. 108-109.

3. Земсков М.А. Ключевые реакции иммуно-лабораторных показателей при патологических процессах / М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов, [и др.] // 4 Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине; сборник. - Тула, 2007. - С. 109-111.

4. Земсков М.А. Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной монопатологией / М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] II Молодежная наука и современность: сборник. - Курск, 2006. - С. 16

5. Земсков М.А. Особенности иммунологической коррекции у больных с разновариантной моно- и сочетанной патологией реагирования / М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] // Молодежная наука и современность: сборник. - Курск, 2006. - С. 17.

6. Земсков М.А. Особенности иммунного реагирования у больных с

разновариантной сочетанной патологией / МЛ.Земсков, Р.В.Тонких,

С.А.Кочетов [и др.] // Молодежная наука и современность: сборник. - Курск,

2006.-С. 17-18. 18

7. Земсков М.А. Влияние заболеваний на иммунологическую реактивность пациентов/ М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] //1 Всероссийская конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко и Курским государственным университетом. - Воронеж, 2007. - С. 172-174.

8. Земсков М.А. Иммунологичекие механизмы в развитии заболеваний с различным патогенезом / М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] // Шсероссийская конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко и Курским государственным университетом. - Воронеж, 2007. - С. 175.

9. Земсков М.А. Ключевые реакции иммуно-лабораторных показателей при патологических процессах / М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] // 1 Всероссийская конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко и Курским государственным университетом. - Воронеж 2007. - С. 175-176.

Ю.Земсков М.А. Мишени действия дифференцированного лечения заболеваний мочеполовой сферы и цереброваскулярной патологии/ М.А.Земсков, Р.В.Тонких, С.А.Кочетов [и др.] // 1 Всероссийская конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко и Курским государственным университетом -Воронеж, 2007. - С.176-177.

П.Земскова В.А. Влияние патогенеза заболевания на эффекты и мишени иммуномодуляторов /В.А.Земскова, В.Б.Мухин, С.А.Кочетов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. - Т.6, №2. - С.490-492.

12.Земсков A.M. Опыт проведения дифференцированной иммунокоррекции при хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы / А.М.Земсков, С.А.Кочетов // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2009. - Т.2, №1. - С.26-32.

Подписано в печать 23.01.09 Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 101 экз. Заказ № 136

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России

394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

1. Актуальность исследования.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее часто встречающимся заболеванием мочеполовой сиг стемы среди мужчин пожилого возраста. Появляясь уже в возрасте 40-50 лет, встречается у 70-75% мужчин старше 60 лет и 85-90% мужчин старше 85-90 лет. (Kerby R.S. 1996; Лоран О.Б., Лукьянов И.В. 2005). Социальную значимость и актуальность заболевания подчеркивают демографические исследования ВОЗ, свидетельствующие о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы роста которого существенно опережают рост населения в целом. В экономически развитых странах Европы и Америки к 2020 году прогнозируется рост числа людей в возрасте старше 60 лет на 60-200%. Указанная глобальная закономерность характерна и для России. Средняя величина обращаемости по поводу ДГПЖ составляет примерно 113-125 на 100 тыс. населения (Лопаткин H.A. 1998).

В последнее время следует отметить стремительное развитие направления урологии, посвященного лечению ДГПЖ. Важнейшая роль в этом принадлежит совершенствованию эндоскопического электрохирургического оборудования, росту мастерства урологов и разработке новых методик трансуретральных операций. Однако, среди многообразия методов лечения, предлагаемых в настоящее время, открытая аденомэк-томия продолжает оставаться единственным наиболее радикальным методом лечения этого заболевания (Гориловский A.M., Лопаткин H.A. 1999; Винаров А.З., Асламазов Э.Г. 2002).

Несмотря на то, что сегодня аденомэктомия выполняется редко (при наличии абсолютных показаний, отсутствии технической возможности для проведения трансуретральных операций) сохраняется проблема интра- и послеоперационных осложнений, которые наблюдаются у

12,5-23% больных перенесших хирургическое лечение по поводу ДГПЖ (Лопаткин H.A. 1999). Наиболее тяжелым из осложнений является ин-траоперационное и раннее послеоперационное кровотечение (0,7 -10%), которое в той или иной степени наблюдается практически у каждого больного, а примерно у каждого 10 пациента становится угрожающим и требует лечения. Высока вероятность развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде(10,3%), что в значительной степени зависит от иммунореактивности организма. Низкий исходный уровень иммунитета у пожилых людей, страдающих ДГПЖ, в сочетании с дополнительным супрессивным действием оперативного вмешательства, интраоперационной кровопотерей и наркозного пособия предрасполагают к активации как аутофлоры, так и патогенных микроорганизмов, что является пусковым моментом в развитии послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений. Высокий травматизм' операции (аденомэктомия) и интраоперационная кровопотеря у больных ДГПЖ влечет за собой избыточную активность процессов ПОЛ, как местного, так и общего характера, что негативно влияет на дальнейшее течение раневого процесса и общую реактивность организма (Шульгин P.E. 2000).

Поэтому, требуется дальнейшее совершенствование методов профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений после аде-номэктомии. Таким образом, разработка новых, высокоэффективных методов профилактики и лечения больных ДГПЖ на пред- и послеоперационном этапах, остается актуальной.

Одним из перспективных направлений применение новых лекарственных средств с иммунокоррегирующим действием (Бочкарев Е.Г., Сергеев Ю.В. 2000). Наше внимание привлекли такие препараты как по-лиоксидоний и ридостин, препараты обладающие выраженным иммуно-тропным действием. С целью иммунокоррекции и предупреждения послеоперационных осложнений, при оперативном лечении ДГПЖ данные препараты не применялись.

Цель работы:

Улучшение результатов хирургического лечения больных ДГПЖ, путем использования в комплексной терапии иммуномодуляторов (ри-достин, полиоксидоний и их комбинация) и их сравнительная оценка.

Задачи:

1.Изучить динамику иммунного статуса при хирургическом лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты. 2,Определить влияние полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у больных ДГПЖ при хирургическом лечении. 3.Определить влияние ридостина на динамику показателей иммунного статуса при хирургическом лечении больных ДГПЖ.

4.Изучить влияние комбинации иммуномодуляторов ридостина и полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса при хирургическом лечении больных ДГПЖ.

5.Разработать практические рекомендации по методике применения и программу оценки эффективности иммунотерапии при хирургическом лечении больных ДГПЖ.

Новизна исследования:

Впервые изучена возможность применения иммунокорректоров и их комбинация (полиоксидоний, ридостин и полиоксидоний+ридостин) в комплексном хирургическом лечении больных ДГПЖ., и проведена их сравнительная оценка

На основании анализа непосредственных результатов хирургического лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предста-. тельной железы планируется предложить схему применения иммунокор-регирующих препаратов с целью профилактики послеоперационных осложнений и разработать лабораторные показания для выбора модуляторов.

Практическая значимость:

1. Представленные материалы исследования могут быть использованы для комплексной диагностики и эффективных методов хирургического лечения больных ДГПЖ

2. Результаты исследований в известной мере отражают состояние звеньев иммунной системы на различных этапах хирургического лечения.

3. В работе показана принципиальная возможность применения ридостина и полиоксидония и их комбинации для коррекции иммунного статуса у больных ДГПЖ при хирургическом лечении.

4. Полученные результаты открывают перспективу целенаправленного клинического применения ридостина и полиоксидония при хирургическом лечении больных ДГПЖ связанных с развитием инфекци-онно-воспалительных осложнений.

5. Применение ридостина и полиоксидония в комплексном хирургическом лечении, больных ДГПЖ позволило снизить количество послеоперационных осложнений почти в 2 раза, что в конечном итоге привело к снижению длительности пребывания больных в стационаре на 4,3 койко-дня.

Внедрение в практику.

Результаты данной работы внедрены в практическую деятельность урологического отделения «Центр эндохирургии и литотрипсии» курса новых медицинских технологий Мма им И.С. Сеченова. Материалы диссертации используются на лекциях и практических занятиях кафедр урологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Основные положения диссертации выносимые на защиту.

1.Одним из основных факторов развития инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения больных ДГПЖ - аденомэктомии является состояние и выраженность эндогенной инфекции, снижение иммунной реактивности организма как в предоперационном периоде, так и наиболее выраженное в послеоперационном.

2.Динамика изменений иммунного статуса сопровождается выраженной супрессией с последующим развитием гнойно-воспалительных осложнений у больных ДГПЖ в послеоперационном периоде.

3.Применение ридостина и полиоксидония, а также их комбинации способствует усилению и нормализации иммунного статуса организма снижая тем самым развитие гнойно-воспалительных осложнений.

4.Разработанная методика применения иммуномодуляторов при хирургическом лечении больных ДГПЖ основанная на их раннем применении, оказывает положительный эффект и целесообразна для применения в клинических условиях.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместном заседании кафедр урологии, общей хирургии, микробиологии, вирусологии, иммунологии ВГМА, доложены на заседаниях Воронежского областного общества урологов (Воронеж, 2008, были представлены и на заседаниях проблемной комиссии « Общая и прикладная иммунология ВГМА им H.H. Бурденко 2006; на конференции «Молодежная наука и современность» Курск 2006 г.; 4-ой Всероссийской университетской научно-практической конференции по медицине, Тула 2007 г.; 1-ой Всероссийской конференции молодых ученых ВГМА и КГМУ, Воронеж 2007 г.; научной конференции НИИ БИНАР, РАМТН, Москва 2008 г.).

Публикация работы.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных статей, одно в Ваковском издании.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 145 источников, в том числе 59 иностранных. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 33 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, осложненная задержкой мочеиспускания обусловливает повторную инфекцию мочевых путей, расстройство иммунологической реактивности снижающей качество жизни пациентов.

2. Проведение хирургического лечения доброкачественной гиперплазии простаты на фоне традиционного медикаментозного пособия усугубляет в послеоперационном периоде иммунологические нарушения, сопровождающиеся инфицированием мочи, послеоперационной раны.

3. Дополнительное назначение пациентам в пред- и послеоперационном периоде фармакологических иммунокорректоров: полиоксидо-ния, ридостина и их комбинаций обеспечивает снижение риска инфекци-онно-воспалительных осложнений, повышает иммунную резистентность, сокращает период госпитализации.

4. Рейтинг эффективности дифференцированной комплексной иммунотерапии больных с доброкачественной гиперплазии простаты в послеоперационном периоде по степени выраженности оказался следующим: хирургическое лечение с назначением традиционной терапии, хирургическое лечение + ридостин, хирургическое лечение + полиоксидо-ний, хирургическое лечение + комбинация иммунопрепаратов: полиок-сидоний + ридостин.

5.Установлены мишени действия иммунокоррекции. Полиоксидо-ний - CD11в + ЗФП + ЗНСТсп + 2. Ридостин - Лф +2 CD3 + 2 CD19 - 2. Комбинация полиоксидония + ридостин - CD4 +ЗФЧ + 3 ИЛ4 +3.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы формируются характерные изменения клинического и лабораторного статуса, которые не только устраняют, но и усугубляются после проведения хирургического вмешательства на фоне традиционного медикаментозного лечения. При включении в базовую терапию иммуно-тропных средств реализуется коррекция соответствующих нарушений у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Разработаны следующие клинико-лабораторные показания для назначения иммуномодуляторов.

1. При дефиците количества фагоцитов, подавлении их поглотительной и метаболической активности показано назначение полиоксидо-ния.

2. Лимфопения и дисбаланс уровня Т-В-клеток являются основанием для назначения ридостина.

3. Уменьшение содержания Т-хелперов, величины фагоцитарного числа и концентрации противовоспалительного интерлейкина 4 успешно коррегируются комбинацией препаратов.