Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Дифференциальная диагностика, прогноз, оптимизация лечебной тактики при очаговых образованиях поджелудочной железы по результатам метода радиально сканирующей эндоскопической ультрасонографии

На правах рукописи

НЕУСТРОЕВ ВЛАДИМИР ГЕННАДЬЕВИЧ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОГНОЗ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ОЧАГОВЫХ ОБРАЗОВАНИЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ МЕТОДА РАДИАЛЬНО СКАНИРУЮЩЕЙ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ УЛЬТРАСОНОГРАФИИ

14.00.27-хирургия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск -2008

1 2 ДЕН 2008

003456773

Работа выполнена в научном отделе клинической хирургии ГУ НЦ реконст-руктивно-восстановительной хирургии ВСНЦ СО РАМН и ГУЗ «Иркутский областной клинический консультативно-диагностический центр».

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Ильичева Елена Алексеевна

Научный консультант - Заслуженный врач РФ,

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Чикотеев Сергей Павлович

Официальные оппоненты: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Дворниченко Виктория Владимировна;

кандидат медицинских наук Гумеров Руслан Рифович

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится « 26 » декабря 2008 г. в «_» часов на заседании диссертационного совета Д.208.032.01 при ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 663003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Заслуженный врач РФ доктор медицинских наук

Желтовский Ю. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. За последние 20-30 лет заболеваемость раком поджелудочной железы (ПЖ) в развитых индустриальных странах выросла в 2-4 раза [Данилов М.В., 1995], находится на 13 месте от всех онкологических заболеваний для обоих полов, при этом смертность от рака ПЖ занимает 8 место [Базин И.С., 2006]. В Иркутской области заболеваемость раком ПЖ выше, чем в среднем по России, и составляла в 2005 году 10,4 на 100000 населения для мужчин и 8,5 для женщин. К моменту установления диагноза только 10-15 % опухолей ПЖ потенциально радикально операбельны [Warshaw AL, 2003], а пятилетняя выживаемость даже при радикальном хирургическом лечении не превышает 0-20 % [Па-тютко Ю.И., 2004; Fortner J.G., 1996], лишь при размерах опухоли менее 2 см достигает 41% [Onoyama H., 1992], что представляет эту болезнь практически фатальной. Столь неутешительные результаты лечения связаны как с агрессивностью самой опухоли [NagaiH., 1986; Taschieri A.M., 1994; Rosai J., 1989; Wilentz R.E.,1998], близостью крупных сосудистых структур, так и с поздней диагностикой заболевания из-за неспецифичности симптомов [Данилов М.В., 1995; Долгушин Б.И., 2004], особенностей анатомического расположения ПЖ, сложностью визуализации данной зоны [Frank В.В., 1989]. Наиболее частой патологией, требующей дифференциальной диагностики с опухолями ПЖ, является хронический панкреатит (ХП), особенно псевдотуморозный [Beger H.G., 1998; Fogel E.L.,

1999].

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) с середины 90-х годов признана «золотым стандартом» в диагностике рака ПЖ [Kida M., 2002; Scott M., 1997; Hawes R.H., 2006]. Высокие операционные характеристики метода в дифференциальной диагностике, определении стадии и резектабельности рака ПЖ в настоящее время широко известны [Gress F.G., 1999; Bhutani M.S., 1999, Ahmad N.A.,

2000], но до настоящего времени отсутствуют стандартизированные критерии дифференциальной диагностики, не определена прогностическая значимость ЭУС-симптомов очаговых и диффузных изменений ПЖ.

Несмотря на отдельные попытки определения морфологических критериев опухолевого поражения неинвазивными способами [Wang Z.Q., 2003], до настоящего времени нет работ, освещающих возможности радиально сканирующей ЭУС в определении степени дифференцировки аденокарцином ПЖ.

Неудовлетворительные отдалённые результаты лечения больных раком ПЖ заставляют хирургов разрабатывать всё более радикальные способы операций [Manabe Т., 1989; McFadden D.W., 1994; Тарасов В.А., 2004], всё более совершенные химиопрепараты и схемы их комбинированного применения [Bramhall S.R., 2002; Moore M.J., 2003; Louvet С., 2005; Reni M., 2005]. Однако суперрадикальные операции, выполненные не по показаниям, не увеличивают продолжительность жизни. Дорогостоящие схемы адъювантной и неоадъювантной радио- и химиотерапии у чувствительных к этой терапии пациентов увеличивают выживаемость, однако при низкой чувствительности лишь снижают качество жизни пациентов, не влияя на выживаемость [Poplin Е., 2006; Rocha Lima С.М., 2004]. Поэтому остаётся актуальным вопрос отбора более чувствительных к химиотерапии пациен-

тон [Wilkowski R., 2005; Reni M., 2007], выявление больных, которым поможет радикальная хирургия.

Обнаруженные информационные ниши послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - разработать эндосонографические критерии диагностики, прогноза и оптимизации лечебной тактики при очаговых образованиях ПЖ.

Задачи исследования:

1. Определить операционные характеристики ЭУС-симптомов очаговых образо-

ваний ПЖ.

2. Разработать систему балльной оценки ЭУС-симптомов рака ПЖ и ХП.

3. Определить возможности метода ЭУС в диагностике степени дифференциров-ки аденокарциномы ПЖ.

4. Разработать ЭУС-критерии прогноза выживаемости в зависимости от способа лечения.

5. Систематизировать ЭУС-критерии дифференциальной диагностики и прогноза для оптимизации лечебной тактики.

Научная новизна. Впервые показана возможность определения степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ неинвазивным методом радиально сканирующей эндосонографии.

Выявлены закономерности проявления эндосонографических признаков, позволяющие достоверно дифференцировать опухоль ПЖ от хронического панкреатита.

Разработана система суммарной балльной оценки ЭУС - симптомов, основанная на соотношении точности признаков, частота встречаемости которых достоверно различается при раке ПЖ и ХП, позволяющая сформулировать ЭУС-диагноз в зависимости от степени уверенности у 77% больных с точностью 99%, у 23% - с точностью 80%.

Дано научное обоснование алгоритма проведения лечебных мероприятий при раке ПЖ, основанного на диагностических возможностях ЭУС, на основе анализа выживаемости больных обоснована клиническая необходимость его применения.

Практическая значимость работы. Применение разработанной шкалы суммарной балльной оценки ЭУС-признаков для дифференциальной диагностики ХП от рака ПЖ позволит упростить постановку диагноза, ранжировать его по степени уверенности и объективизировать результат исходно субъективного метода эндосонографии. Использование ЭУС в диагностике стадии опухоли ПЖ позволяет определить группы больных, нуждающихся в радикальном или паллиативном лечениях, а также пациентов, которым не показано иное, более инвазив-ное или дорогостоящее обследование, что сокращает время госпитализации, обу-

сдавливая экономическую и лечебную целесообразность. Определение степени дифференцировки опухоли ПЖ неинвазивным способом эндосонографии позволит планировать проведение химиотерапии по показаниям. Прогнозирование, по данным эндосонографии, выживаемости больных, позволит планировать тактику ведения пациентов при необходимости паллиативного лечения.

Внедрение в практику. В полном объеме результаты исследования внедрены в работу Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра (ИОККДЦ), Иркутского областного онкологического диспансера (ИООД), отделения портальной хирургии Иркутской государственной областной ордена «Знак почета» клинической больницы (ИГОКБ). Разработанные критерии дифференциальной диагностики рака ПЖ и ХП, а также диагностики степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ применяются в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (г. Москва) Ленинградской областной клинической больнице (г. Санкт-Петербург), Областном диагностическом центре (г. Нижний Новгород).

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры хирургии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» при подготовке врачей во время специализации по эндоскопии.

Апробация работы. Основные положения и материалы диссертации представлены и обсуждены на 3 российско-японском научно-практическом семинаре по эндоскопической ультрасонографии и оперативной эндоскопии органов гепа-то-панкреато-билиарной зоны (Москва, 2000); 5 российско-японском научно-практическом семинаре по эндоскопической ультрасонографии и оперативной эндоскопии органов гепато-панкреато-билиарной зоны (Москва, 2002); российско-японском симпозиуме "Актуальные вопросы и современные технологии в эндоскопии", приуроченном к 5-летию работы ИОККДЦ (Иркутск, 2004); 8 российско-японском научно-практическом семинаре по эндоскопической ультрасонографии и оперативной эндоскопии органов гепато-панкреато-билиарной зоны (Москва, 2005); XII симпозиуме японско-российского медицинского обмена (Красноярск, 2005); 1 Дальневосточной окружной научно-практической конференции «Новые технологии в эндоскопической диагностике и лечении» (Владивосток, 2005); региональной научно-практической конференции «Новые технологии в эндоскопической диагностике и лечении» (Челябинск, 2006); 15 международном симпозиуме по эндоскопической ультрасонографии (Амстердам, 2006); российско-японском симпозиуме "Новые технологии в эндоскопии" (Иркутск, 2006); II всероссийском съезде общества эндоскопии в рамках XII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2006); симпозиуме "Доказательная медицина" (Хабаровск, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Современная эндоскопия», приуроченной к 35-летнему юбилею эндоскопической службы Челябинской области (телемедицинский доклад Иркутск-Челябинск, 2007); 10 российско-японском научно-практическом семинаре по современным методам диагностики и лечения заболеваний органов панкреато-билиарной зоны (Москва, 2007); российско-японском симпозиуме «Инновационные методики в эндоско-

пии» (Хабаровск, 2007); XIV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008)

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в рекомендованных ВАК изданиях, 1 монография, получены 2 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, главы о материалах и методах, главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 159 странице, иллюстрирована 59 рисунками, 23 таблицами. Список использованной литературы включает 217 источников, в том числе 28 на русском и 189 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений.

В основу работы положены результаты обследования и лечения 157 пациентов, страдающих ХП, новообразованиями ПЖ, периампулярной зоны. Все пациенты обследованы в ИОККДЦ, находились на обследовании и лечении в лечебных учреждениях города и области с марта 2000 по апрель 2006 гг.

Критерием включения в исследование считали наличие объемного образования, либо изменение структуры ПЖ, установленного на основании клинико-анамнестических признаков и транскутанных лучевых методов исследования. Критериями исключения считали: 1) заболевания и состояния, при которых ограничиваются эндоскопические исследования верхних отделов пищеварительного тракта; 2) невозможность оценить состояние паренхимы всей поджелудочной железы из-за перенесенных резекций желудка по Бильрот-2 или гастрэктомий, а также стеноза 12-перстной кишки (ДПК); 3) неизвестный гистологический диагноз или исход заболевания при сроках динамического наблюдения менее 2 лет; 4) солитарные кисты ПЖ. Референсными методами считали данные интраопераци-онного изучения распространенности патологического процесса, морфологического исследования, контролируемый исход заболевания (жив-умер).

Женщин было 67 (43%), средний возраст составил 58±14 лет, мужчин - 90 (57%), средний возраст составил 53 ± 12 лет.

Рак ПЖ составил 96 (61%) наблюдений. Мужчин было 49 (51%), медиана возраста - 60 (53-65) лет. Самому молодому пациенту было 46 лет, самому пожилому - 78. Женщин 47 (49%), медиана возраста составила 65 (55-72) лет. Самой молодой пациентке было 37 лет, самой пожилой - 83. Диагноз рака ПЖ установлен на основании патоморфологического исследования у 65 (68%) больных, в том числе при исследовании операционного материала - у 47 (49%), при исследовании эндоскопических биоптатов в случае прорастания опухоли головки железы в стенку ДПК - у 7 (7%), биоптатов, полученных при лапароскопии, - у 4 (6%), по данным цитологического исследования при пункциях под контролем УЗИ - у 5 (5%), по данным патологоанатомического вскрытия - у 2 (2%) человек. Помимо

морфологического исследования диагноз рака ПЖ установлен по результатам ин-траоперационного исследования без морфологической верификации у 14 (15%) пациентов и (или) по клиническому исходу (смерть от развития ракового процесса в течение ближайших месяцев в 17 (18%) случаях), подтвержденному данными Государственного ракового регистра.

Среди установленных гистологически случаев аденокарцином ПЖ преобладали случаи светлоклеточной протоковой инфильтративной аденокарциномы - 48 (50 %), слизеобразующая аденокарцинома зафиксирована в 9 (9%) случаях, смешанный дуктально-эндокринный рак - у 2 (2%) пациентов. Высокая степень диф-ференцировки аденокарциномы обнаружена у 15 (16%) пациентов, умеренная - у 21 (22%), низкая - у 20 (21%). При злокачественных заболеваниях панкреатодуо-денальной зоны использовали Международную классификацию болезней (МКБ 10) и Международную классификацию ТОМ 5-го пересмотра (1997 г.). Преобладали пациенты с далеко зашедшими случаями рака ПЖ - стадия Т4 установлена у 41 (43%) больного, ТЗ - у 32 (33%), Т2 - у 12 (13%), Т1 - у 2 (2%). У 9 (9%) пациентов стадия Т не установлена. 4 стадия по ТЫМ-критерию определена у 57 (59%) человек, 3 - у 17 (18%), 2 - у 13 (14%), 1 - у 2 (2%), не определена стадия у 7 больных. Механическая желтуха имела место у 63 (66 %) больных, в том числе на момент выполнения ЭУС - у 55 (57%) пациентов, в анамнезе (дренированная к моменту выполнения ЭУС) - у 8 (8%). Сопутствующая патология зарегистрирована у 71 (74%) пациента с диагнозом рака ПЖ. В структуре сопутствующей патологии преобладала ишемическая болезнь сердца - 17 (18%), гипертоническая болезнь - 22 (23%), желчнокаменная болезнь - 10 (10%), сахарный диабет - 6 (6%).

Хронический панкреатит установлен у 57 больных. Мужчин было 38 (67%), медиана возраста составила 42,5 (35-50) года. Возраст самого молодого пациента -29, самого пожилого — 67 лет. Женщин было 19 (33%), медиана возраста составила 47 (37-52) лет. Возраст самой молодой пациентки -16 лет, самой пожилой - 71 год.

Диагноз ХП установлен на основании гистологического исследования (в том числе операционного материала) у 5 (9%) больных, по результатам интраопе-рационной ревизии без морфологической верификации - у 2 (3%), по данным па-тологоанатомического вскрытия - у 5 (9%), при динамическом наблюдении в сроки не менее 2 лет - у 45 (79%).

Механическая желтуха имела место на момент выполнения ЭУС у 7 (12%) больных хроническим панкреатитом.

Наиболее часто встречались изменения структуры ПЖ в виде небольших кист и солидных очаговых образований, соответственно 11 (19 %) и 16 (28%) наблюдений. Визуализация кальцинатов вне изменения основной массы паренхимы органа установлена в 26 (46%) случаях. В остальных наблюдениях изменения структуры ПЖ носили смешанный характер.

Сопутствующая патология зарегистрирована у 37 (65%) пациентов с диагнозом панкреатита. Наиболее частой сопутствующей патологией у этих больных

являлась желчнокаменная болезнь - 8 (14%), сахарный диабет - 6 (11%) и гипертоническая болезнь - 5 (9%).

Другие новообразования - рак почки с метастазом в ПЖ - 1, рак желудка с метастазами в парапанкреальные лимфоузлы - 1, лимфосаркома ПЖ - 1, серозная цистаденома ПЖ - 1 - включены в исследование в связи с возникшими затруднениями в диагностике и редкой встречаемостью патологии.

Общая характеристика лечебных мероприятий при новообразованиях

ПЖ и хроническом панкреатите.

Операции выполнены 92 пациентам (58,6%). на базах лечебных учреждений г. Иркутска (ГУЗ Иркутская государственная областная клиническая больница, ГУЗ Иркутский областной онкологический диспансер, МУЗ Городская клиническая больница № 1, НУЗ Дорожная клиническая больница № 1). Распределение больных по виду хирургического вмешательства представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по виду хирургического вмешательства

Вид хирургического вмешательства Число наблюдений %

Наружное дренирование 18 19,6

Проксимальные резекции ПЖ 27 29,4

Внутреннее дренирование 30 32,6

Дистальные резекции ПЖ 5 5,4

Диагностические лапаротомии 5 5,4

Диагностические лапароскопии 4 4,3

Гастрэктомия 1 1,1

Эндоскопическое стентирование холедоха 1 1Д

Холецистэктомия 1 1,1

При ХП операции выполнены 8 (14,0 %) больным, при раке ПЖ - 82 (85,4%), что составило 9% и 89% соответственно от общего числа операций. Резекции ПЖ различного объема выполнены 3 (5,3%) пациентам, страдающим ХП, 28 (29,2%) больным, страдающим раком ПЖ, и 1 пациенту с метастатическим поражением тела ПЖ. Операции внутреннего дренирования желчевыводящих протоков - 27 (28,1 %) при раке ПЖ и 3 (5,3%) - при ХП. Парахирургические вмешательства под контролем УЗИ или КТ, как окончательный этап в лечении - 17 (17,7 %) при раке ПЖ и 1 (1,7%) - при ХП. Одной пациентке, как окончательный этап лечения при раке ПЖ, проведено стентирование холедоха с плановыми заменами стента. Холецистэктомия выполнена одной пациентке с ХП. Гастрэктомия проведена пациенту, страдающему аденокарциномой желудка с метастазами в область головки ПЖ. Диагностические лапаротомии выполнены при раке ПЖ 5 (5,2%) пациентам, диагностические лапароскопии - 4 (4,2%).

После хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде умерло 12 (13,3%) больных - все при раке ПЖ, в том числе после ПДР - 6 (22,2%) человек, после симптоматических операций внутреннего дренирования желчевыво-

дящих протоков - 5 (16,1%), наружного дренирования - 1 (5,6%).

Химиотерапия в составе комбинированного радикального лечения при раке ПЖ применена у 14 (14,6%) больных, при симптоматических операциях - у 5 (5,2%), изолированно - у 1 (1,0%). Химиотерапевтическое лечение проводилось пациенту с лимфосаркомой, имеющей очаговые проявления в ПЖ. Консервативная терапия ХП проводилась в 47 (82,5%) наблюдениях.

Методы исследования.

Анализ характера и локализации патологического процесса при ХП и новообразованиях ПЖ проводили по результатам стандартного общеклинического обследования, которое состояло в изучении анамнеза заболевания, содержания уровня билирубина в периферической крови, размеров и локализации патологического процесса; по данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с биопсией - 11 (7%), ЭУС - 157 (100%), УЗИ - 94 (60%), УЗИ с пункционной биопсией - 7 (4%), KT - 30 (19%), лапароскопии - 4 (3%) больных. Морфологические исследования проводились совместно с сотрудниками патолого-анатомических отделений ГУЗ ИОККДЦ, ГУЗ ИООД, ГУЗ ИГОКБ (K.M.H. С.С.Голубев, Л.И.Иноземцева, О.В. Каня), по стандартным методикам. Отдаленный результат лечения оценивали в соответствии с информацией Областного управления федеральной миграционной службы (адресный стол) - 150 человек (96%): о месте проживания - при положительном исходе лечения (цензурированные наблюдения), либо дате смерти - при отрицательном исходе лечения (законченные наблюдения). При онкологических заболеваниях, или подозрении на них использовали данные Государственного ракового регистра, полученные путем запроса в оргметодотдел ГУЗ ИООД -143 пациента (91%).

Методика эндоскопической ультрасонографии.

С января 2000 по август 2004 годы использовали ультразвуковой фиброгастроскоп GF-UM20 с ультразвуковым обрабатывающим блоком EU-M30 "Olympus" Япония, смонтированным с видеосистемным центром EVIS CV-140. С августа 2004 года по настоящее время используем ультразвуковой видеогастроскоп GF-UM160 с ультразвуковым центром EU-M60, смонтированным с системным видеоцентром CV-160 EVIS EXERA производства "Olympus", Япония.

Все исследования проводились под внутривенной анестезией, осуществляемой врачом-анестезиологом и медсестрой-анестезисткой. Во время анестезии проводился неинвазивный мониторинг гемодинамических показателей и пульсок-симетрия.

Техника проведения исследования соответствует методике, принятой в Японии и изложенной С.Ю.Орловым и Е.Д.Федоровым в методических рекомендациях по проведению ЭУС, изданных в РГМУ [Орлов, С.Ю., Федоров Е.Д. Эндоскопическая ультрасонография при заболеваниях панкреатобилиарной зоны: пособие для врачей. - М., 2000].

Эндосонографическое обследование поджелудочной железы проводилось из нескольких стандартных положений аппарата, в различной последовательно-

сти, которая зависит от характера заболевания и локализации патологических изменений панкреатобилиарной зоны.

При выполнении ЭУС ПЖ из того или иного стандартного положения аппарата обязательно тщательно сканировались зоны регионального лимфооттока (па-рапанкреальная клетчатка, гепатодуоденальная связка, области по ходу верхней брыжеечной вены, верхней брыжеечной артерии и селезеночных сосудов, а также зона чревного ствола).

В описании ПЖ обращали внимание на её размеры, отчетливость, форму контуров, однородность, эхогенность паренхимы, наличие включений (кист и (или) кальцинатов), панкреатический рисунок паренхимы. Оценивали состояние желчных протоков: ширину протоков на различных уровнях сканирования, наличие включений, деформацию. В вирсунговом протоке также оценивалась его ширина на разных уровнях сканирования, наличие включений, расширенных боковых бранш, деформация, которую описывали при отклонении от прямолинейного направления хода протока на 2 и более мм.

При обнаружении очагового образования ПЖ особое внимание уделяли его эхогенности, однородности или неоднородности структуры, наличию или отсутствию обычного панкреатического рисунка, включений повышенной или пониженной эхогенности, а также жидкостных (анэхогенных) включений. Оценивали контуры образования (четкие или размытые), ровные или неровные, сглаженные, округлые или заострённые. При неровных контурах обращали внимание какого рода неровность - насколько выбухают «отростки» или «протрузии» опухоли, есть или нет гипоэхогенный ободок вокруг образования. Вертикальный размер очагового образования ПЖ определяли перпендикулярно длиннику ПЖ, он направлен по ходу ультразвукового луча датчика. Горизонтальный размер очагового образования ПЖ определяли направленным по длиннику ПЖ и перпендикулярно направлению ультразвукового луча датчика.

Оценивали наличие или отсутствие инвазии новообразования в окружающие органы, крупные сосуды, наличие, локализацию, вид и размеры регионарных лимфоузлов. В случае контакта очагового образования ПЖ с протоковыми структурами (холедох и вирсунгов проток) описывали границу образования и протока.

Наличие инвазии опухоли в стенку полого органа определяли, как проникновение (или очень близкое прилегание) гипоэхогенных масс опухоли в структуру стенки полого органа с нарушением стратификации слоев или без такового нарушения, когда инвазия была незначительной.

Исследование степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ

методом ЭУС.

Исследование проводилось в два этапа. В ретроспективной части исследования, с марта 2000 по июнь 2004 гг., которое включало 28 пациентов с известной гистологией опухоли, путем многофакторного анализа определялись ЭУС-признаки очагового образования, связанные со степенью дифференцировки аденокарциномы ПЖ.

С июля 2004 по апрель 2006 гг. осуществлялась проспективная часть исследования с эндосонографическим определением степени дифференцировки опухо-

ли и вынесением соответствующего предположения в заключение по исследованию. В последующем проведен анализ точности эндосонографических признаков на всю группу пациентов с известным гистологическим диагнозом с указанием степени дифференцировки опухоли (56 пациентов).

Статистическая обработка полученных данных. При статистической обработке данных использовали непараметрические методы для сравнения парных и непарных тестов. В описательной статистике данные приведены с применением медианы и 25-75 процентилей. Многофакторный регрессионный анализ, анализ проявляемое™ признаков проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows (Statsoft Inc., США). Диагностическую значимость применяемых методов оценивали в соответствии с требованиями CONSORT с определением прогностической значимости отрицательного результата (ПЦОР), прогностической значимости положительного результата (ПЦПР), чувствительности и специфичности метода.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЭУС в дифференциальной диагностике очаговых образований ПЖ.

Возможности ЭУС в дифференциальной диагностике рака ПЖ и ХП изучены при сравнительном анализе результатов исследования 153 больных.

Для ХП очагового характера оказались более присущи ЭУС-признаки поражения окружающей паренхимы, такие как неровность контура ПЖ, неоднородность структуры, наличие кальцинатов в паренхиме железы. Для рака ПЖ более характерно наличие очагового поражения на фоне неизменённой или малоизме-нённой ПЖ. Хотя по литературным данным [Ardengh J. С., 2007] опухолевое поражение описывается, как менее эхогенное и менее однородное, чем очаговое поражение при панкреатите, в нашем исследовании статистически значимых различий эхогенности и однородности структуры при раке и панкреатите не выявлено. Также не обнаружено значимых различий в отчетливости и форме контура очаговых образований ПЖ. Обычный панкреатический рисунок железы не обнаруживался в структуре опухоли, иногда был сомнительным, что согласуется с литературными данными [Hawes R. Н., 2006].

При анализе горизонтального и вертикального размеров очага в случае горизонтального размера менее 41 мм обнаружено, что при раке ПЖ форма его ближе к округлой, при панкреатите - вытянутая, близка к эллипсу (р<0,001). Близкая к эллипсу форма очага при ХП, на наш взгляд, обусловлена распространением воспаления в паренхиме ПЖ в условиях заданной формы органа, что объясняет сохранение корреляции между горизонтальным и вертикальным размерами при горизонтальном размере до 41 мм. Аденокарцинома же растет во всех направлениях с примерно равной скоростью в тканях одинаковой плотности. Описание данного критерия в литературных источниках мы не встретили. Точность критерия соотношения вертикального и горизонтального размеров составила 77,1±12,3%, чувствительность 76,9±12,3%, специфичность 77,8±12,1%, ПЦПР 95,2±7,0%, ПЦОР 36,8±13,8%.

Изменения вирсунгова протока были в определенной степени специфичны для рака и панкреатита. При раке ПЖ с локализацией в головке вирсунгов проток чаще был более широким, однако его деформация более выражена при хроническом панкреатите, кроме того, только в случае ХП встречались кальцинаты и белковые преципитаты протока.

Мы не встретили в литературе описания изменения контура протока (холе-доха или вирсунгова протока) на границе с очаговым образованием. По нашим данным, в 71% случаев рака ПЖ, контур холедоха или вирсунгова протока выглядел «обрубленным» со стороны образования, в этой области имелись мелкобугристые и даже крупные выросты опухолевой ткани в просвет протока, чего не наблюдалось при ХП, при котором чаще визуализировалось веретенообразное сужение холедоха или вирсунгова протока.

На основании анализа частот встречаемости различных эндосонографиче-ских признаков, каждому такому признаку присвоен цифровой эквивалент в порядке изменения его точности в дифференциальной диагностике рака и ХП, что позволило создать шкалу суммарной балльной оценки ЭУС - симптомов.

Таблица 2

Различия частот встречаемости и точности признаков рака ПЖ и ХП

Признак Свойства признака Частота встречаемости признака при раке ПЖ (%) Частота встречаемости признака при ХП (%) Значимость различий частот Р Точность признака в дифференциальной диагностике (соответствует баллу в регрессионном анализе) в %

Соотношения прогнозируемого и реального вертикальных размеров очагового образования ПЖ Арифметическая разница реального и прогнозируемого вертикальных размеров очага ПЖ больше 3 мм 40/52 (77%) 2/9 (22%) 0,004 77

Нет условий для определения критерия 44/96 (46%) 48/57 (84%) 0,00001 35

Арифметическая разница реального и прогнозируемого вертикальных размеров очага ПЖ меньше 2 мм 12/52 (23%) 7/9 (78%) 0,004 23

Структура ПЖ с учетом наличия очагового образования Однородная структура с очаговым изменением 86/96 (90%) 10/57 (17%) 0,00001 87

Неоднородная структура паренхимы с наличием очагового изменения 9/96 (9%) 5/57 (9%) 0,88 40

Однородная структура без очаговых изменений 1/96 (1%) 17/57 (12%) 0,00001 27

Неоднородная структура паренхимы без очаговых изменений 0/96 (0%) 25/57 (44%) 0,00001 21

Контур и просвет холедоха и(или) вирсунгова протоков на границе с очаговым образованием ПЖ Не визуализирован 41/96 (43%) 12/57 (21%) 0,05 56

Просвет сдавлен без роста 9/55 (16%) 3/45 (7%) 0,24 51

Мелкобугристый рост 39/55 (7%)1 0/45 (0%) 0,00001 84

Крупные выросты 7/55 (13%) 0/45 (0%) 0,04 52

Нет очагового изменения для интерпретации признака 0/55 (0%) 42/45 (93%) 0,00001 3

Панкреатический рисунок в очаге Нет 79/96 (82%) 3/57 (5%) 0,00001 87

Сомнительный 16/96 (17%) 20/57 (35%) 0,02 35

Есть 1/96 (1%) 34/57 (60%) 0,00001 16

Деформация вирсунгова протока Есть 44/87 (51%) 41/47 (87%) 0,0001 37

Нет 43/87 (49%) 6/47 (13%) 0,0001 63

Не описан 9/96 (6%) 10/57 (18%) 0,22 37

Контур ПЖ вне очага Ровный 58/96 (60%) 24/56 (43%) 0,05 60

Неровный 38/96 (40%) 32/56 (57%) 0,05 40

Кальцинаты в вирсунговом протоке Есть 0/91 (0%) 8/51 (16%) 0,0004 31

Нет 91/91 (100%) 43/51 (84%) 0,00001 69

Не оценен 5/96 (2%) 6/57 (11%) 0,36 37

Кальцинаты в паренхиме ПЖ Есть 5/96 (5%) 28/57 (49%) 0,00004 22

Нет 91/96 (95%) 29/57 (51%) 0,00001 78

При этом сумма 325 и менее баллов соответствует диагнозу - панкреатит, 503 и более баллов - рак ПЖ.

Применение шкалы позволило вычленить группу больных (77%), точность диагностики рака ПЖ и панкреатита в которой составляет 99,2+2,5%, чувствительность 100±0,8%, специфичность 97,8±3,5%, ПЦПР - 98,7±2,9%, ПЦОР - 100±0,8%. В оставшейся группе (23%) точность шкалы составила 80,0 %, и для пациентов этой группы необходима дополнительная, в т.ч. инвазивная диагностика.

В ФИПС подана заявка на получение патента на изобретение «Способ дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического панкреатита» за № 20071047061/14(005069) от 07.02.2007. В настоящее время проведена экспертиза по существу заявки, получено положительное решение о выдаче патента.

ЭУС в диагностике характера и местной распространенности

опухолевого процесса при раке ПЖ.

Выдвинутая нами гипотеза, что микроскопическое строение опухоли определяет её макроскопический, в том числе эндосонографический вид, получила подтверждение. Путём многофакторного анализа показано, что ЭУС-признаками, связанными с особенностями гистотипа опухоли, являются: структура образования, его эхогенность и длина протрузии контура. Более однородные, гипоэхоген-ные, с более длинными протрузиями новообразования обычно выявлялись при низкой дифференцировке опухоли, что можно попытаться объяснить наличием преобладанием стромальных элементов над железистым компонентом и большей инвазивностью опухоли. Более округлые контуры, меньшая однородность и более высокая эхогенность, на наш взгляд, возможно, связаны с меньшей инвазивностью, с более медленным ростом высокодифференцированной опухоли и более высокой десмопластической реакцией организма, а также преобладанием железистых структур над стромальными.

Степень дифференцировки опухоли рассчитывается по формуле: СтД=2,959978-0,388279*С-0,192797*3+0,273986*ДП, где СтД - степень дифференцировки аденокарциномы, С - выраженность однородности структуры, Э - эхогенность,

ДП - длина протрузии контура, где каждому качественному признаку присвоен цифровой код, ранжированный от 1 до 5. Коэффициент регрессии R=0,5732, р<0,00013.

В соответствии с представленной формулой, по данным ЭУС, можно установить высокую-умеренную (СтД<1,76) или умеренную-низкую (СтД> 2,31) степени дифференцировки опухоли.

При значении показателя СтД от 1,76 до 2,31 не представляется возможным высказаться о степени дифференцировки опухоли

По предложенной формуле расчета степени дифференцировки опухоли у 67% больных ЭУС позволяет с высокой точностью (100%) определить степень дифференцировки опухоли, что может ограничить показания для инвазивных методов диагностики и начать неоадъювантную терапию без морфологического подтверждения диагноза.

Нами получен патент № 2290066 "Способ определения степени дифференцировки аденокарциномы поджелудочной железы", зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 декабря 2006 года.

Оценка Т и N стадий развития карциномы проведена для всех больных с опухолью ПЖ. Стадия Т определялась по размерам опухоли, инвазии в магистральные сосуды и прорастанию в соседние органы.

Размеры опухоли, оцененные по ЭУС, позволяют с точностью лишь 63-85% предположить стадию Т. Установлено, что для оценки II - III стадии имеет значение только вертикальный размер (менее 23 мм). Для установления IV стадии - горизонтальный размер (более 41 мм). Размеры опухолей, выявленные при проведении ЭУС, являются несколько большими, чем размеры, обнаруженные на операции и при патоморфологическом исследовании, что можно объяснить паракан-

крозными изменениями тканей и особенностями фиксации препарата перед пато-морфологическим исследованием.

При оценке прорастания опухоли в магистральные сосуды наиболее точными ЭУС-признаками инвазии установлены: неровность внутреннего контура сосуда (р=0,09), муфтообразный охват сосуда опухолью с компрессией просвета (р=0,09), обнаружение опухолевых тканей внутри сосуда (р=0,04). Операционные характеристики опухолевой инвазии в сосуды в нашем исследовании не расходились с литературными данными, и составили: точность - 85,0±20,0%, чувствительность - 90,9+17,8%, специфичность - 77,8±23,6%, ПЦПР - 83,3±21,%, ПЦОР - 87,5±19,8%.

Как при раке головки ПЖ, так и при головчатом панкреатите эндоскопически можно обнаружить деформацию просвета верхнего изгиба и нисходящей ветви ДПК (преимущественно по медиальной стенке). При наличии изъязвления слизистой оболочки или обнаружения бугристой «плюс»-ткани в проекции или выше области большого дуоденального сосочка (БДС) более вероятен злокачественный характер поражения. Проникновение гипоэхогенных масс из головки ПЖ в стенку ДПК с разрушением ее слоев в проекции изъязвления или разрастания «плюс»-ткани, определяемое эндосонографически, повышает уверенность в диагнозе. Для верификации диагноза мы обязательно выполняем щипцовую биопсию при помощи дуоденоскопа. Сохранение слоев стенки ДПК (по данным ЭУС) с преимущественным расширением подслизистого слоя может встречаться как при ХП, так и при раке головки ПЖ.

Точность диагностики метастатического поражения лимфатических узлов (ЛУ) в нашем исследовании составила 56,5±24,5%, чувствительность -53,9±24,6%, специфичность - 60±24,3%, ПЦПР - 63,6±23,9%, ПЦОР - 50±24,7%.

Явления минимального асцита, который может свидетельствовать о диссе-минации процесса по брюшине, недостижимые для диагностики с помощью КТ и УЗИ, выявлены при раке ПЖ у 32 пациентов.

ЭУС, в силу технических особенностей метода, не позволяет обнаружить все отдаленные метастазы - в зону осмотра попадает лишь левая доля печени, однако из 7 заподозренных метастазов печени подтверждены гистологически 6. Точность ЭУС в оценке М-стадии в нашем исследовании составила 64,1± 11,9%, чувствительность - 18,219,9%, специфичность - 97,8±4,6%, ПЦПР - 85,7±9,1%, ПЦОР - 62,0±12,1 %.

Отдаленные результаты лечения при раке ПЖ и ХП.

Проведенный анализ выживаемости больных раком ПЖ показал отсутствие годичной выживаемости без оперативного лечения, со средней продолжительностью жизни больных после установления диагноза - 94 дня. После оперативного лечения годичная выживаемость составила 20%, средняя продолжительность жизни - 142 дня, только 1 больной жив более 3 лет. Достоверно влияли на выживаемость во всей группе больных наличие отдаленных метастазов и проведение химиотерапии.

При анализе выживаемости в группе оперированных больных включение химиотерапии увеличивало выживаемость только при раке ПЖ 1-111 Т-стадии, установленной как во время операции (п=31, р=0,05), так и по данным ЭУС (горизонтальный размер опухоли менее 41 мм и отсутствие сосудистой инвазии) (п=42, р=0,015). Применение химиотерапии после симптоматических и радикальных операций по поводу аденокарциномы ПЖ в IV Т-стадии (как установленной ин-траоперационно (п=24, р=0,4), так и на основании ЭУС (п=15, р=0,7)) не увеличивало выживаемость пациентов.

Наличие сосудистой инвазии определяет смерть больных в течение первого года как при отсутствии лечения, так и при выполнении радикальной операции, в том числе и дополненной химиотерапией. При выполнении симптоматических операций установленное по ЭУС прорастание опухоли в сосуды не сопровождается достоверным изменением выживаемости как при проведении химиотерапии, так и в ее отсутствии (р>0,1). Эти результаты позволяют считать ЭУС признаки инвазии опухоли в магистральные сосуды противопоказанием к радикальному хирургическому и комбинированному лечению, за исключением симптоматических операций (рис. 1, 2).

Сипим** ргеронс» Зипмпв {КлрИл-М««)

ЛицШИЛ! Дщтпд вЧрЬ" Hl.ni)

М • »

Рис.1. Выживаемость в группе больных, у которых во время радикальной операции документировано отсутствие или наличие сосудистой инвазии при включении в лечебную программу химиотерапии.

Рис.2. Выживаемость в группе больных, которым не выполнялось ни хирургическое, ни химиотерапевти-ческое лечение в зависимости от выявления сосудистой инвазии методом ЭУС.

В случае отсутствия визуализации лимфоузлов по данным ЭУС, или их непохожести на метастатические, достоверное увеличение выживаемости показано только в группе больных, которым выполнена радикальная операция с химиотерапией в сравнении с больными, которым были выполнены симптоматические операции (рис. 3.) В случае выявления метастазов в Л У при проведении ЭУС, выживаемость в сравнении с симптоматическими операциями не улучшалась после радикальных операций, как дополненных химиотерапией, так и без нее.

При отсутствии зависимости между степенью дифференцировки, рассчитанной по ЭУС-критерию, и характером операции, Т, М стадий, оказалось, что при включении в лечебную программу химиотерапии достоверно улучшалась выживаемость только в группе больных, ЭУС-характеристики опухоли у которых

соответствовали ЭУС-критерию высокой-умеренной степени дифференцировки (п=19, р=0,03) (рис. 4.).

Рис.3. Выживаемость в группе больных, лимфоузлы у которых, по данным ЭУС, отсутствовали или не походили по описанию на метастатические, при выполнении радикальных операций, дополненных химиотерапией, в сравнении с больными, которым были выполнены симптоматические операции (п=19).

Рис.4. Выживаемость больных при высокой-умеренной степени дифференцировки, определенной на ЭУС (критерий СтД <1,76 п=19), вне зависимости от характера операции, Т стадии, М стадии при включении в лечебную программу химиотерапии.

Таким образом, установлено, что по данным ЭУС можно планировать объем операции и комбинированное лечение в зависимости от ЭУС критериев Т-стадии (размеров опухоли и наличия сосудистой инвазии), степени дифференцировки опухоли и наличия или отсутствия метастатически изменённых лимфоузлов.

ЭУС-алгоритм диагностики и определения лечебной программы при подозрении на рак ПЖ

Предлагаемый алгоритм диагностики и определения лечебной программы и прогноза для больного включает 2 этапа (рис.5).

1 этап - дифференциальная диагностика рака ПЖ и ХП. При суммарной балльной оценки ЭУС-признаков <325 баллов диагноз рака ПЖ исключен, больной направляется для лечения ХП, контрольное исследование через 1 год. При суммарной балльной оценке ЭУС-признаков >503 баллов диагноз рака ПЖ не вызывает сомнений, проводится II этап диагностики. При сумме баллов от 325 до 503 больному показана инвазивная диагностика с морфологической верификацией (транскутанная, трансгастральная, трансдуоденальная или открытая биопсия).

При сумме баллов более 325 проводится II этап ЭУС-диагностики. При выявлении метастатического поражения ЛУ и (или) печени больному показано только симптоматическое хирургическое лечение (при наличии осложнений: механическая желтуха, панкреатическая гипертензия), так как радикальная операция не сопровождается улучшением выживаемости. При отсутствии достоверных признаков метастатического поражения ЛУ и (или) печени производится оценка признаков, определяющих Т стадию: ее размер и наличие инвазии опухоли в сосуды.

Если оба признака соответствуют Т4, больному показано только симптоматическое хирургическое лечение. При отсутствии достоверных ЭУС-признаков инвазии в магистральные сосуды или при горизонтальном размере опухоли менее 41 мм выполнение радикальной операции достоверно увеличит выживаемость. В том случае, если количественный эквивалент степени дифференцировки опухоли СтД<1,76, радикальная операция должна быть дополнена химиотерапией. При количественном эквиваленте степени дифференцировки опухоли СтД>1,76 проведение химиотерапии не оказывает достоверного влияния на выживаемость.

Рис. 5. ЭУС-алгоритм диагностики и определения лечебной программы при подозрении на рак ПЖ.

Эффективность алгоритма оценена в ретроспективном анализе результатов лечения наших больных. При выполнении радикальных операций, в соответствии с алгоритмом (п=19), медиана выживаемости составила 308±333 дня. При выполнении радикальной операции, несмотря на противоречия с алгоритмом (п=10), медиана выживаемости - 137±81 день (р=0,02; рис.6). Послеоперационная леталь-

ность не имела значимых различий (р=0,89). Медиана выживаемости при отказе больным в радикальном хирургическом лечении (несмотря на её необходимость в соответствии с алгоритмом) составила 130 дней.

Выживаемость в группе больных, которым по результатам ЭУС-диагностики показано только симптоматическое лечение, не имела достоверных различий в зависимости от выполненной лечебной программы (р=0,60; рис. 7). При симптоматической коррекции без химиотерапии (п=14) медиана выживаемости составила 95 дней, максимальная продолжительность жизни - 695 дней (23 месяца). При остальных вариантах лечения (п=5) ни один больной не пережил 150 дней наблюдения. В пределах 150 дней наблюдения при симптоматическом лечении умерли 8 из 14 больных, при прочих вариантах лечения - 5 из 5 (р=0,078).

CurwtMM Proportlcn SunMng fltapWi Мни}

— Смпкщтмсш мрурш* 6*

1

300 №0

Рис. 6. Выживаемость после радикальных операций, выполненных в соответствии с алгоритмом и в противоречии с алгоритмом.

Рис. 7. Выживаемость в группе больных, которым по алгоритму было показано только симптоматическое лечение без химиотерапии, но применены и другие способы лечения.

Таким образом, выполнение программы радикального и комбинированного хирургического лечения, спланированного в соответствии с алгоритмом, позволяет улучшить отдаленные результаты терапии, отказ от выполнения радикальной операции при наличии показаний к ее выполнению сопровождается достоверным снижением выживаемости, а проведение радикального хирургического, комбинированного или химиотерапевтического лечения при ЭУС-признаках, лимитирующих эти варианты терапии, сопровождается тенденцией к увеличению частоты наступления летального исхода в первые 5 месяцев после установления ЭУС-диагноза.

. Выполнение алгоритма лечения по программе рака ПЖ в случае хронического панкреатита при отсутствии возможности исключить рак ПЖ на первом этапе ЭУС-диагностики (суммарная балльная оценка от 325 до 503) не влияет на выживаемость больных в сроки наблюдения до 68 месяцев.

выводы

1. Применение суммарной балльной оценки ЭУС - симптомов, основанной на соотношении точности признаков, частота встречаемости которых достоверно различается при раке ПЖ и ХП, позволяет сформулировать ЭУС-диагноз в зависимости от степени уверенности у 77% больных с точностью 99%, у 23% больных точность диагностики не превышает 80%.

2. Количественный эквивалент ЭУС признаков, отражающих степень дифферен-цировки аденокарциномы ПЖ с высокой точностью (100%) у 67% больных, позволяет прогнозировать чувствительность опухоли к химиотерапии.

3. Выживаемость больных, которым выполнена радикальная операция в сочетании с химиотерапией, достоверно выше при горизонтальном размере опухоли менее 41 мм, при отсутствии ЭУС-признаков метастатического поражения лимфоузлов и (или) печени, ЭУС-признаков сосудистой инвазии в воротную и верхнюю брыжеечную вены, аорту, верхнюю брыжеечную артерию, чревный ствол.

4. Выполнение программы хирургического и комбинированного лечений, спланированных на основе ЭУС-диагностики, позволяет достоверно увеличить медиану выживаемости больных после радикальных операций с 137(100-165) до 308 (175-600) дней.

5. Отказ от выполнения радикальной операции при наличии показаний к ее выполнению, установленных при комплексной ЭУС-диагностике, сопровождается достоверным снижением выживаемости с 308 (175-600) до 130 (100-230) дней.

6. Радикальное хирургическое, комбинированное или химиотерапевтическое лечения при наличии ЭУС-признаков метастатического поражения лимфатических узлов и (или) печени, инвазии опухоли в магистральные сосуды и горизонтальном размере очагового образования в ПЖ более 41 мм сопровождаются увеличением частоты наступления летального исхода в первые 5 месяцев после установления ЭУС-диагноза с 57% до100%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди признаков, определяющих дифференциальную диагностику рака ПЖ и ХП, наибольшее значение имеют: соотношение прогнозируемого и реального вертикальных размеров очагового образования, структура поджелудочной железы с учетом наличия очагового образования (за исключением случаев, когда на фоне неравномерной структуры определяется очаговое изменение в паренхиме), контур и просвет холедоха и (или) вирсунгова протоков на границе с очаговым образованием, панкреатический рисунок в очаге, деформация вирсунгова протока, контур ПЖ вне очага, кальцинаты в вирсунговом протоке, в паренхиме железы.

2. В дифференциальной диагностике рака ПЖ и ХП методом ЭУС целесообразно использование шкалы точности наиболее достоверных признаков. При сумме баллов 325 и менее, точность диагноза ХП составляет 99%. При сумме баллов более 325 необходимо проведение второго этапа ЭУС-диагностики.

3. Выполнение алгоритма при хроническом панкреатите при отсутствии возможности исключить рак ПЖ на первом этапе ЭУС-диагностики (сумма баллов от 325 до 503) не влияет на выживаемость больных в сроки наблюдения до 68 месяцев.

4. Лечебную тактику при суммарной оценке баллов более 325 необходимо планировать с учетом основных ЭУС-характеристик опухоли: признаков метастатического поражения лимфоузлов и (или) печени; инвазии в воротную и верхнюю брыжеечную вены, верхнюю брыжеечную артерию, аорту, чревный ствол; размеров очагового поражения ПЖ; значения количественного эквивалента степени дифференцировки опухоли.

5. ЭУС-признаки метастатического поражения лимфатических узлов и (или) печени, либо сочетание признаков сосудистой инвазии в воротную и верхнюю брыжеечную вены, верхнюю брыжеечную артерию, аорту, чревный ствол и горизонтального размера очагового образования более 41 мм ограничивают возможности радикального хирургического и химиотерапевтического лечений.

6. Дооперационное определение количественного эквивалента степени дифференцировки опухоли при его значении СтД<1,76 позволяет планировать включение химиотерапии в лечебную программу до получения результатов гистологического исследования.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неустроев, В.Г. Использование эндоскопической ультрасонографии в диагностике рака поджелудочной железы [Текст] /В.Г.Неустроев //Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях: материалы ежегод. конф. ДиаМА. - Вып. 2. - Тула, 2001. - С. 89-90.

2. Неустроев, В.Г. Опыт применения эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) в диагностике опухолей поджелудочной железы (ОПЖ) [Текст] /В.Г.Неустроев, Е.А. Ильичёва //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - Прил. № 17: материалы 8 Рос. гастроэнтеролог, недели, Москва, 18-20 ноября, 2002. - М., 2002. - Т. 12, № 5.

3. Неустроев, В.Г. Эндосонографические характеристики опухолей поджелудочной железы [Текст] /В.Г. Неустроев //Актуальные вопросы онкологии. -Вып. 3. - Иркутск, 2002.

4. Возможности диагностики рака поджелудочной железы с использованием эндоскопической ультрасонографии [Текст] /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичёва, Р.И.Расулов, В.А.Хмельницкая //Материалы I Дальневосточ. окруж. науч.-практ. конф. «Новые технологии в эндоскопической диагностике и лечении». -Владивосток, 2005. - С. 52-56.

5. Опыт применения эндоскопической ультрасонографии в предоперационной

диагностике рака поджелудочной железы [Текст] /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичёва, Р.И.Расулов, С.П.Чикотеев, В.А.Хмельницкая //Program&Abstracts XII симп. рос.-япон. мед. обмена. - Красноярск, 2005. - С. 82-84

6. Возможности эндоскопической ультрасонографии в определении степени диф-ференцировки протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [Текст] /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичёва, Р.И.Расулов, А.А.Владимирова, В.А.Хмельницкая //Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - Иркутск, 2006. - № 5 (51). - С. 137-140.

7. Эндосонография в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического панкреатита [Текст] /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичёва, Р.И.Расулов, А.А.Владимирова, В.А.Хмельницкая //Бюл. ВСНЦ СО РАМН. -Иркутск, 2006. - № 6 (52). - С. 76-81.

8. Determination of histological differentiation of pancreatic cancer by radial-scanned EUS [Text] /V.G.Neustroev, E.A.IIyicheva, R.I.Rasulov, V.A. Khmelnickaya, A.A.Vladimirova //Endoscopy. - 2006. - № 38. - P. 28.

9. Неустроев, В.Г. Эндоскопическая ультрасонография в дифференциальной диагностике хронического панкреатита и опухолей поджелудочной железы [Текст] /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичева, А.А.Владимирова. //Клин, эндоскопия. -2007.-3(12).-С. 17-31.

10. Расширенная гастропанкреатодуоденальная резекция: углубленный клинический и патолого-анатомический анализ [Текст] /Р.И. Расулов, A.B. Шелехов, Т.Л. Манькова, В.Г. Неустроев //Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - М., 2008.

11. Эндоскопическое ультразвуковое исследование [Текст]: /С.П.Чикотеев, Е.А.Ильичева, Н.Г.Корнилов, В.Г. Неустроев [и др.] //Панкреатодуоденальная резекция. - T. IV. - Иркутск, 2006. - С. 70-84.

12. Способ определения степени дифференцировки аденокарциномы поджелудочной железы [Текст]: пат. 2290066 Рос. Федерация: МПК А61В 8/00 (2006.01) /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичёва, Р.И.Расулов, С.П.Чикотеев, В.А.Хмельницкая, И.В.Ушаков; заявл. 10.02.2005; опубл. 27.12. 2006.

13. Способ дифференциренциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического панкреатита [Текст]: пат. Рос. Федерация: МПК А61В 10/00 (2006.01) /В.Г.Неустроев, Е.А.Ильичёва, А.А.Владимирова, В.А.Хмельницкая; заявл. 07.02.2007

Формат 60x84 1/16. Бумага ЗусШСорк Усл.п.л. 1,4. Уч.-изд.л. 1,0.

Тираж 100. Заказ 1/116. Отпечатано в РИО ИГИУВа. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к.302. Тел. 46-69-26

Актуальность проблемы

За последние 20-30 лет заболеваемость раком ПЖ в развитых индустриальных странах выросла в 2-4 раза [6], находится на 13 месте для обоих полов от всех онкологических заболеваний, при этом смертность от рака ПЖ занимает 8 место [2]. В Иркутской области заболеваемость раком ПЖ выше, чем в среднем по России и составляла в 2005 году 10,4 на 100000 населения для мужчин и 8,5 для женщин [17]. К моменту установления диагноза только 10— 15 % опухолей ПЖ потенциально радикально операбельны [12, 214], а пятилетняя выживаемость даже при радикальном хирургическом лечении не превышает 0-20 % [20, 209], лишь при размерах опухоли менее 2 см достигает 41% [207], что представляет эту болезнь практически фатальной. Столь неутешительные результаты лечения связаны как с агрессивностью самой опухоли [138, 179, 206, 216], близостью крупных сосудистых структур, так и с поздней диагностикой заболевания из-за неспецифичности симптомов [6, 11], особенностей анатомического расположения ПЖ, сложностью визуализации данной зоны [101]. Наиболее частой патологией, требующей дифференциальной диагностики с опухолями ПЖ, является хронический панкреатит, особенно псевдотуморозный [99, 113].

Появление и развитие методов медицинской визуализации, таких как УЗИ [10, 38], КТ, МРТ [40, 145], эндоскопия [71, 79, 214] значительно расширило диагностические возможности хирургического лечения опухолей ПЖ. Эндоскопическая ультрасонография с середины 90-х годов признана «золотым стандартом» в диагностике рака ПЖ [95, 106, 118]. Высокие операционные характеристики метода в дифференциальной диагностике, определении стадии и резектабельности в настоящее время широко известны [46, 92, 178], но до настоящего времени отсутствуют стандартизированные критерии дифференциальной диагностики, не определена прогностическая значимость ЭУС симптомов очаговых и диффузных изменений ПЖ.

Несмотря на отдельные попытки определения морфологических критериев опухолевого поражения неинвазивными способами [70], до настоящего времени нет работ, освещающих возможности радиально сканирующей ЭУС в определении степени дифференцировки аденокарцином ПЖ.

Неудовлетворительные отдалённые результаты лечения больных раком ПЖ заставляют хирургов разрабатывать всё более радикальные способы операций [21, 131, 134], всё более совершенные химиопрепараты и схемы их комбинированного применения [29, 63, 103, 104]. Однако суперрадикальные операции, выполненные не по показаниям, не увеличивают продолжительность жизни. Дорогостоящие схемы адъювантной и неоадъювантной радиохимиотерапии у чувствительных к этой терапии пациентов увеличивают выживаемость, однако при низкой чувствительности лишь снижают качество жизни пациентов, не влияя на выживаемость [115, 153]. Поэтому остаётся актуальным вопрос отбора более чувствительных к химиотерапии пациентов [57, 173], выявление пациентов, которым поможет радикальная хирургия.

Обнаруженные информационные ниши послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Разработать эндосонографические критерии диагностики, прогноза и оптимизации лечебной тактики при очаговых образованиях ПЖ.

Задачи исследования:

1. Определить операционные характеристики ЭУС-симптомов очаговых образований ПЖ

2. Разработать систему балльной оценки ЭУС-симптомов рака ПЖ и ХП

3. Определить возможности метода ЭУС в диагностике степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ

4. Разработать ЭУС-критерии прогноза выживаемости в зависимости от способа лечения

5. Систематизировать ЭУС-критерии дифференциальной диагностики и прогноза для оптимизации лечебной тактики

Научная новизна

Впервые показана возможность определения степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ неинвазивным методом радиально сканирующей эндо-сонографии.

Выявлены закономерности проявления эндосонографических признаков, позволяющие достоверно дифференцировать опухоль ПЖ от хронического панкреатита.

Разработана система суммарной балльной оценки ЭУС — симптомов, основанной на соотношении точности признаков, частота встречаемости которых достоверно различается при раке ПЖ и ХП, позволяющая сформулировать ЭУС-диагноз в зависимости от степени уверенности: у 77 % больных с точностью 99 %, у 23 % больных с точностью 80 %.

Дано научное обоснование алгоритма проведения лечебных мероприятий при раке ПЖ, основанный на диагностических возможностях ЭУС, на основе анализа выживаемости больных обоснована клиническая необходимость его применения.

Практическая значимость работы

Применение разработанной шкалы суммарной балльной оценки ЭУС-признаков для дифференциальной диагностики ХП от рака ПЖ позволит упростить постановку диагноза, ранжировать диагноз по степени уверенности и объективизировать результат исходно субъективного метода эндосонографии. Использование ЭУС в диагностике стадии опухоли ПЖ позволяет определить группы больных нуждающихся в радикальном или паллиативном лечении, а также больных, которым не показано иное, более инвазивное или дорогостоящее обследование, что сокращает время госпитализации, обуславливая экономическую и лечебную целесообразность. Определение степени диффе-ренцировки опухоли ПЖ неинвазивным способом эндосонографии позволит планировать проведение химиотерапии по показаниям. Прогнозирование по данным эндосонографии выживаемости больных позволит планировать тактику ведения пациентов при необходимости паллиативного лечения (например - стентирование холедоха или пластиковым или саморасширяющимся ни-тиноловым стентом с покрытием или открытая операция с наложением холе-дохоэнтероанастомоза).

Внедрение в практику

В полном объеме результаты исследования внедрены в работу Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра, Иркутского областного онкологического диспансера, отделения портальной хирургии Иркутской государственной областной ордена «Знак почета» клинической больницы. Разработанные критерии дифференциальной диагностики рака ПЖ и ХП, а таюке диагностики степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ применяются в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН г. Москвы, Ленинградской областной клинической больницы (г. Санкт-Петербург), Нижегородском областном диагностическом центре (г. Нижний Новгород).

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры хирургии Иркутского ГИУВа, при подготовке врачей во время специализации по эндоскопии.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены:

• на 3 российско-японском научно-практическом семинаре по эндоскопической ультрасонографии и оперативной эндоскопии органов гепато-панкреато-билиарной зоны (Москва, 3-4 июля 2000 г.);

• на 5 российско-японском научно-практическом семинаре по эндоскопической ультрасонографии и оперативной эндоскопии органов гепато-панкреато-билиарной зоны (Москва, 4-5 июля 2002 г.);

• на российско-японском симпозиуме «Актуальные вопросы и современные технологии в эндоскопии», приуроченном к 5-лению работы ИОДЦ (Иркутск, 9 июля 2004 г.);

• на 8 российско-японском научно-практическом семинаре по эндоскопической ультрасонографии и оперативной эндоскопии органов гепато-панкреато-билиарной зоны (Москва, 3-4 июля 2005 г.);

• на XII симпозиуме японско-российского медицинского обмена (Красноярск, 22-23 сентября 2005 г.);

• на 1 Дальневосточной окружной научно-практической конференции «Новые технологии в эндоскопической диагностике и лечении» (Владивосток, 6-7 октября 2005 г.);

• на региональной научно-практической конференции «Новые технологии в эндоскопической диагностике и лечении» (Челябинск, 30 мая 2006 г.);

• на 15 международном симпозиуме по эндоскопической ультрасонографии (Амстердам, 28—30 июня 2006 г.);

• на российско-японском симпозиуме «Новые технологии в эндоскопии» (Иркутск 29 июля 2006 г.);

• на II всероссийском съезде Общества эндоскопии в рамках XII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 16-18 октября 2006 г.);

• на симпозиуме «Доказательная медицина» (Хабаровск, 25-28 сентября

2006 г.);

• на межрегиональной научно-практической конференции «Современная эндоскопия», приуроченной к 35-летнему юбилею эндоскопической службы Челябинской области (телемедицинский доклад Иркутск-Челябинск 24 мая

2007 г.);

• на 10 российско-японском научно-практическом семинаре по современным методам диагностики и лечения заболеваний органов панкреато-билиарной зоны (Москва, 3-4 июля 2007.);

• на российско-японском симпозиуме «Инновационные методики в эндоскопии» (Хабаровск, 3—4 октября 2007г.);

• на XIV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 6-8 октября 2008 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы о материалах и методах, главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 159 страницах, иллюстрирована 59 рисунками, 23 таблицами. Список использованной литературы включает 217 источников, в том числе 28 на русском и 189 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. Применение суммарной балльной оценки ЭУС - симптомов, основанной на соотношении точности признаков, частота встречаемости которых достоверно различается при раке ПЖ и ХП, позволяет сформулировать ЭУС-диагноз в зависимости от степени уверенности: у 77 % больных с точностью 99 %, у 23 % больных точность диагностики не превышает 80 %.

2. Количественный эквивалент ЭУС признаков, отражающих степень дифференцировки аденокарциномы ПЖ с высокой точностью (100%) у 67 % больных позволяет прогнозировать чувствительность опухоли к химиотерапии.

3. Выживаемость больных, которым выполнена радикальная операция в сочетании с химиотерапией, достоверно выше при отсутствии ЭУС признаков метастатического поражения ЛУ и (или) печени, ЭУС-признаков сосудистой инвазии в ВВ, ВБВ, ВБА, чревный ствол, аорту и горизонтальном размере опухоли менее 41 мм.

4. Выполнение программы хирургического и комбинированного лечения, спланированной на основе ЭУС диагностики, позволяет достоверно увеличить медиану выживаемости больных после радикальных операций с 137 (100—165) до 308 (175-600) дней.

5. Отказ от выполнения радикальной операции при наличии показаний к ее выполнению, установленных при комплексной ЭУС-диагностике, сопровождается достоверным снижением выживаемости с 308 (175-600) до 130 (100-230) дней.

6. Радикальное хирургическое, комбинированное или химиотерапевтиче-ское лечение при наличии ЭУС признаков метастатического поражения лимфатических узлов и(или)печени, инвазии опухоли в магистральные сосуды и горизонтальном размере очагового образования в ПЖ >41 мм, сопровождаются увеличением частоты наступления летального исхода в первые 5 месяцев после установления ЭУС-диагноза с 57 % до 100 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди признаков, определяющих дифференциальную диагностику рака ПЖ и ХП, наибольшее значение имеют: соотношение прогнозируемого и реального вертикальных размеров очагового образования, структура поджелудочной железы с учетом наличия очагового образования (за исключением случаев, когда на фоне неравномерной структуры определяется очаговое изменение в паренхиме), контур и просвет холедоха и (или) вирсунгова протоков на границе с очаговым образованием, панкреатический рисунок в очаге, деформация Г1111, контур ПЖ вне очага, кальцинаты в ГПП, в паренхиме железы.

2. В дифференциальной диагностике рака ПЖ и ХП методом ЭУС целесообразно использование шкалы точности наиболее достоверных признаков. При сумме баллов 325 и менее, точность диагноза «ХП» составляет 99 %. При сумме баллов более 325 необходимо проведение второго этапа ЭУС-диагностики.

3. Выполнение алгоритма при хроническом панкреатите при отсутствии возможности исключить рак ПЖ на первом этапе ЭУС-диагностики (сумма баллов от 325 до 503) не влияет на выживаемость больных в сроки наблюдения до 68 месяцев.

4. Лечебную тактику при суммарной оценке баллов более 325, необходимо планировать с учетом основных ЭУС-характеристик опухоли: признаки метастатического поражения ЛУ и (или) печени, инвазии в ВВ, ВБВ, ВБА, чревный ствол, аорту, размеры очагового поражения ПЖ, значение количественного эквивалента степени дифференцировки опухоли.

5. ЭУС-признаки метастатического поражения лимфатических узлов и (или) печени, либо сочетание признаков сосудистой инвазии в ВВ, ВБВ, ВБА, чревный ствол, аорту и горизонтального размера очагового образования более 41 мм ограничивают возможности радикального хирургического и химиоте-рапевтического лечения.

6. Дооперационное определение количественного эквивалента степени дифференцировки опухоли при его значении <1,76 позволяет планировать включение химиотерапии в лечебную программу до получения результатов гистологического исследования.