Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Дифференциальная диагностика и прогноз инфекционных осложнений, пути их профилактики у реципиентов почечных аллотрансплантатов

" 1 '3 ог 91;

КИЕВСКИЙ НАУЧНО- ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УРОЛОГИИ И НЕВРОЛОГИИ

На правах рукописи

КОНМАН Александр Николаевич

даШРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ ИНШЩИСННЫХ ■ ОСЛОЖНЕНИЙ, ПУТИ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ У РЕЦИПИЕНТОВ ПОЧЕЧНЫХ АЖОТРАНСПЛАНТАТОВ

14.00.40 - урология

14.00.41 - трансплантология и искусственные органы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев - 1991

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательском институте урологии и нефрологии МЗ УССР

Научные руководители:

доктор медицинских наук Е.Я.Баран

доктор медицинских наук, профессор Г.Н.Дранник

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.С.Карпенко доктор медицинских наук Л.В.Кейсевич

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт урологии МЗ РС5СР

Защита диссертации состоится "_"_1991 г.

в_часов на заседании специализированного Совета

Д. 088.17.01 при Киевском научно-исследовательском институте урологии и нефрологии по адресу: 252053, г.Киев, ул.Ю.Коцюбинского, 9а.

С диссертацией можно ознакомиться^ библиотеке института, ■ Автореферат разослан "_"_ 1991 г.

■Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

Н.И.Бойко

' " 1 "

ícc*; : ОЩАЯ ХАРАКТЕРШТША РАБОТЫ

Актуальность темы. В комплексной проблеме улучшения результатов клинической трансплантации почки, охватывающей большой круг нерешённых вопросов, важное место занимает борьба с инфекционными осложнениями - основной причиной смертности реципиентов /Р.Л.Розенталь и соавт.,1982; В.К.Денисов и соавт.,1989; W.Нуlander et al.,1985/. Составляя наиболее существеннум часть всех осложнений, инфекции посттрансплантационного периода приводят к значительному удлинению сроков госпитализации, ухудшению медицинской и социальной реабилитации больных, а иногда - к нарушению функции пересаженной почни и возврату на гемодиализ /Э.Р.Левицкий, А.П.Сергейко,1989; П.Я.Филипцев и соавт,,1989; D.Panjawani et al. ,1988/. Снижение результативности оперативного лечения почечной недостаточности, обусловленное рассматриваемым видом патологии, выдвигает в ряд актуальных задач поиск путей диагностики, прогнозирования и профилактики осложнений инфекционного характера.

Решающее значение в развитии инфекционных осложнений при аллотрансплантации почки отводится вторичной иммунной недостаточности, однако до настоящего времени значение показателей иммунологического мониторинга, информативных для их прогнозирования и ранней диагностики, изучено недостаточно, а имеющиеся данные носят противоречивый характер /Б.А.Шиф,1985; Ch.Lee ,1984/.

Одной из важных проблем клинической трансплантологии является коррекция вторичного иммунодефицита, возникающего у больных на фоне иммуносупрессивной терапии. В литературе имеются данные, свидетельствующие о принципиальной возможности избирательной коррекции иммунодефицитов, и высказывается предположение о целесообразности такой коррекции ^ля улучшения результатов аллотраяс-плантации почки /В.В.Синяченко и соавт.,1980; В.А.Тхор,1985;

К.ТакаЬааЫ. et а1. ,1987/.

В условиях продолжающегося поиска и внедрения в практику новых иммуносупрессоров не теряет актуальности.исследование зависимости характера инфекционных осложнений от используемых после трансплантации почки схем иммуносупрессивной терапии.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования.-на основании комплексного клинико-иммунологического обследования больных с пересаженной почкой разработать способы дифференциальной диагностики, прогнозирования и меры профилактики инфекционных осложнений для улучшения результатов аллотрансплантации почки.

Для реализации данной цели определены следующие задачи:

1. Изучить частоту, характер, течение, виды инфекционных осложнений у больных с пересаженной почкой.

2. На основании сопоставления в динамике показателей проти-воинфекционного /гуморального/ и клеточного иммунитета с клиническими характеристиками и мевду собой разработать дифференциально-диагностические и прогностические критерии инфекционных осложнений посттрансплантационного периода.

3. Изучить особенности нарушений иммунитета при наличии инфекционных осложнений и разработать на основании многофакторного анализа клинико-иммунологических показателей способы поэтапного прогнозирования этих осложнений.

4. Изучить возможность использования рекомбинантного интерферона и гипериммунного антистафилококкового гамма-глобулина для коррекции вторичного иммунодефицита и борьбы с инфекционными осложнениями у больных после аллотрансплантации почки.

Научная новизна работы. Определены эпидемиологические и структурные особенности инфекционных осложнений в условиях при-

менения иммуносупрессора нового поколения - циклоспорина А после пересадки почки.

На основании изучения распределения НН-антигенов в популяции больных ХПН выявлены новые факты генетической детерминированности основных инфекционных осложнений и обусловленности индивидуальных особенностей иммунного реагирования реципиентов.

Доказано, что для адекватного иммунного ответа необходима тесная согласованность в работе эффекторных и регуляторных звеньев иммунной системы.

Шервые разработана автоматизированная система поэтапного прогнозирования посттрансплантационных инфекционных осложнений.

Изучены особенности течения инфекционных осложнений после аллотрансплантации почки в условиях применения препаратов имму-нокоррегирующего действия /рекомбинантного интерферона и антистафилококкового гамма-глобулина/, дана оценка их эффективности на основе выявленных прогностических критериев.

Теоретическое значение работы. Выявлена иммуногенетическая обусловленность недостаточной иммунной реактивности в условиях иммуносупрессивной 'терапии. Обоснована целесообразность избирательной иммуномодуляции /идауностимуляции/ на фоне медикаментозной иммуносупрессии при пересадке почки. Доказана принципиальная возможность применения методов теории распознавания образов для прогностических целей в трансплантологии.

Практическая ценность работы. Определено место иммунологических тестов в диагностике и прогнозировании течения инфекционных осложнений. На основании выявленных диагностических и прогностических критериев обоснована возможность применения и дана оценка эффективности препаратов иммунокоррегирующего действия в комплексе посттрансплантэционной терапии, что позволило сни-

зить частоту послеоперацибнных осложнений и улучшить результаты лечения больных.терминальной почечной недостаточностью.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1. В возникновении инфекционных осложнений после пересадки почки важную роль играют индивидуальные особенности иммунного реагирования, обусловленные генетическими факторами.

2. Комплексная интегральная оценка иммунологических и обще' клинических показателей реципиента позволяет диагностировать и достоверно прогнозировать осложнения посттрансплантационного периода.

3. Коррекция вторичного, медикаментозного иммунодефицита у реципиентов почки препаратами иммуномодулирующего действия приводит к снижению летальности при инфекционных осложнениях и спо' собствует уменьшению тяжести течения последних.

Апробация работы проведена 24 октября 1990 г. на межотделе! чесной научной конференции Киевского научно-исследовательского института урологии и нефрологии МЗ Украинской ССР.

Основные теоретические и практические положения диссертацт представлены в докладах на У1 Республиканской конференции "Актуальные проблемы иммунотерапии" /Ворошиловград,1988/, У1 Республиканской конференции врачей по актуальным вопросам клинической медицины /Днепропетровск,1988/, Пленуме Научного Совета по тран< плантологии и искусственным органам при Президиуме АМН СССР /Донецк, 1989/, Запорожской областной конференции "Медицинская го-меостатика в анестезиологии и реаниматологии" /Запорожье,1989/, XI Всесоюзной конференции по трансплантации органов -/Львов,1990,

Публикации. По материалам диссертации опубликовано II научных работ; изданы информационное письмо и информационный листок,

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 271 стра-

нице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, внедрения и указателя литературы, содержащего 290 источников /из них 112 отечественных и 178 зарубежных авторов/. Работа включает 28 таблиц, 28 рисунков и 2 таблицы приложения.

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач проведен клинико-иммунологический анализ течения раннего послеоперационного периода, а также изучено состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета в условиях применения различных схем иммуносупрессйвной терапии у 235 реципиентов трупных почечных трансплантатов, находившихся на лечении в отделении пересадки почки Киевского НИИ урологии и нефрологии. По поводу терминальной почечной недостаточности на почве хронического гломерулонефрита лечились 202 больных, хронического пиелонефрита - 22 и врождённых нефропатий и аномалий развития - II человек. У 154 реципиентов проводилась стандартная двухкомпонентная иммуносупрессивная терапия, у 81 - трёхкомпонентная, с применением циклоспорина А.

Обследование больных проводили по специально разработанной схеме, включавшей рутинные и специальные методы исследования. Проанализированы как периоды благоприятного послеоперационного течения, так и периоды развития инфекционных осложнений.

Для борьбы с осложнениями применялись современные антибактериальные, химиотерапевтические, противогрибковые и антивирусные препараты по индивидуальным показаниям, проводились дезинтокси-кационные и общеукрепляющие мероприятия, санация первичного очага инфекции.

В соответствии с задачами исследования, наряду с основной терапией у 47 больных был применен рекомбинантный альфа-2-интер-

ферон /2-5 млн МЕ/сутки в течение 3-8 суток/ либо антистафилококковый гамма-глобулин /100 .ME х 3-5 инъекций на курс/. Препараты назначали с целью: а/ коррекции вторичного иммунодефицита и борьбы с тяжёлыми инфекционными осложнениями в 39 случаях; б/ лечения поражений кожи и слизистых оболочек при упорных дерматотропных вирусных инфекциях - в 8 случаях.

Функциональное состояние пересаженной почки изучали с помощью радиоизотопной ренографии и биохимических методов. При ре-

тот

нографии с гиппураном I , наряду с описанием характера рено-графической кривой, вычисляли эффективный почечный плазмоток и показатель Винтера /Н.А.Мухин и соавт.,1983/.

Биохимические функциональные тесты выполнялись с периодичностью в 2-3 дня и включали определение уровня креатинина, мочевины, калия, натрия в сыворотке крови и их экскреции с мочой. Анализы выполнялись в соответствии с приказом МЗ СССР об унифика-. ции лабораторных методов исследования № 290 /В.Г.Колб, В.С.Камышников, 1982/.

Иммунологический контроль осуществляли 2-3 раза в неделю путём определения активных Т-розеткообразугацих клеток /РОК/ по методу J.Wybran e-t al. /1973/, тотальных Т-РСК и EAC-Pffi - по R.Kerman, W.Geis /1976/, моноцитарных ЕА-РСК и ЕАС-РОК - по М.Zeafcala /1982/.

Количественное содержание Т-лимфоцитов-хелперов и супрессо-ров в крови определяли по методу A.Shore et al. /1978/, хелпер-ную активность Т-лимфоцитов - по G.Moller ' /1978/, оценку су-прессорной активности лимфоцитов осуществляли по методике Г.Н.Дра-нника и соавт./1980/. Активность киллерных и естественных киллер-ных клеток оценивали по J.Ligbtbody /1971/, уровень сывороточных иммуноглобулинов - по G.Mancini /1966/.

Микробиологическое обследование реципиентов заключалось в регулярных посевах крови, мочи, мазков из зева и, по показаниям, отделяемого патологических очагов инфекции с идентификацией микроорганизмов и определением антибиотикограммы.

При анализе фактического материала проведенных исследований использовали метода статистической обработки данных. Применяли параметрические и непараметрические критерии оценки достоверности . различий /Е.В.Гублер, А.А.Генкин,1973/, элементы корреляционно-регрессионного /В.Ю.Урбах,1964; В.П.Дьяконов,1987/, дисперсионного /Н.А.Плохинский,1980/, кросс-корреляционного /М.Кендал,1981/ и системного анализа /М.Б.Славин,1989/ для выявления дифференциально-диагностической и прогностической ценности отдельных показателей. Шявленные закономерности использованы для расчёта прогностических формул /Г.Себестиан,1965; Е.В.Гублер,1978/ и создания на их основе автоматизированной прогностической системы /О.П.Минцер, Ю.Т.Цуканов,1983; Л.Б.Штейн,1987/.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ биомедицинской статистики /вшр / на . диалого-вычислительном комплексе ДЕК-2М. Дня программной реализации разработанных прогностических процедур применялся язык программирования БЕЙСИК, версия rapos v0£-030.

ОСНОЕНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

При сравнении двух групп реципиентов с различными режимами иммуносупрессивной терапии /ИСТ/ установлено, что при переходе от двухкомпонентной к трёхкомпонентной, с применением циклоспорина А, иммуносупрессии, на 196 /с 53,9+4,№ до 39,5+5,4%, р-^0,05/ уменьшается общая инфекционная заболеваемость, изменяется микробиологическая характеристика инфекционного процесса в сторону

относительного преобладания вирусных осложнений над грибковыми и бактериальными, снижается частота некоторых основных видов инфекционных осложнений. Так, уменьшается частота воспалительных процессов дыхательной системы /с 38,9+3,да до 23,5+4,7%, р<0,05/, в том числе пневмонии /с 33,8+3,Ш1 до 19,8+4,^, р<0,05/, сепсиса /с 16,9+3,0% до 9,9+3,3% /, нагноения послеоперационной раны /с 12,3+2,6% до 9,9+3,3% /. Достоверно и значительно, в 2 раза /с 60,0+6,2% до 31,6+7,5%, р < 0,05/, снижается вклад инфекционных осложнений в общую посттрансплантационную летальность по сравнению с группой больных, получавших,стандартную двухкомпонентную иммуносупрессию.

Наряду со сдвигами в частотной и микробиологической характеристике, несколько изменилась с появлением циклоспорина и системно-органная структура инфекционного процесса. Возросло число кожных /7,2+1,9% и 8,2+2,0%, р?0,05/ и нейротропных проявлений инфекции, увеличилось количество вирусных гепатитов /1,8+0,9% и 4,9+1,0%, р -<¿0,05/ и острых воспалительных процессов урогениталь-ной сферы /9,1+2,1% и 15,4*2,4%, р< 0,05/. При трёхкомпонентной иммуносупрессии вирусные осложнения не только занимают более важное место в структуре посттрансплантационной заболеваемости, но и проявляются более тяжёлыми формами, потенциально угрожающими жизни реципиента. Если при двухкомпонентной ИСТ вирусные инфекции проявлялись преимущественно поражениями покровных тканей /герпес кожи, половых органов, слизистых оболочек, опоясывающий лишай/, то при трёхкомпонентной ИСТ, наряду с ножными проявлениями, увеличивается число тяжёлых вирусных пневмоний с высокой, до 50% летальностью.

Таким образом, изменив микробиологические и структурные особенности инфекционного процесса, применение циклоспорина не привело к окончательному решению проблемы инфекционных ослсясне-

ний у реципиентов почки.

Микробиологический анализ генерализованных форм инфекционных осложнений показал, что в 60,9?6 случаев из крови и в 72,5% из первичного инфекционного очага либо вообще не выделялись микроорганизмы, либо высевались их слабо- или условно-патогенные формы. Это свидетельствует о второстепенной роли инвазивности микрофлоры и доминирующем значении слабости защитных сил макроорганизма в генезе сепсиса у реципиентов почки. Учитывая обусловленность большинства посттрансплантационных инфекций условно-патогенными микроорганизмами и зависимость характеристик инфекционного процесса от применяемой ИСТ, основную причину развития осложнений следует искать в резком снижении защитных сил организма реципиента под действием иммуносупрессоров.

С целью такого поиска предпринят анализ факторов - показателей иммунного статуса, которые характеризуют основные стадии иммунного ответа при возникновении инфекционного процесса. Разделив течение процесса на фазы и проведя сравнение иммунологических тестов больных с неосложнённым течением и соответствующих показателей больных с излеченными и летальными инфекционными осложнениями, мы установили, что инфекции у реципиентов почки развиваются на фоне достоверно более низких значений большинства изученных тестов: аТ-РСК/18,4+1,4% в контроле и 14,2+1,2% в группе с осложнениями, р<с0,05/, ТТ-РОК /38,3+2,4% и 26,3+3,6% соответственно, 0,05/, В-РОК /21,6+1,3% и 15,2+1,0?«,' р<0,05/, С\ /10,2+0,5 г/л и 8,5+0,4 г/л, р -С 0,05/, функциональной активности Т-супрессоров /18,4+1,9% и 25,3^,4%, р<0,05/.

Начало предынфекционного периода у больных с излеченными инфекционными осложнениями сопровождается снижением и без того невысоких показателей содержания в крови /с 8,5+0,4 г/л до 5,6+0,4 г/л, р<0,05/, аТ-РШ /с 14,2+1,2% до 10,3+2,5%/, ТТ-РОК

/с 26,3+3,654 до 22,1+3,8% /, В-РОК /с 15,2+1,ОЙ до 13,6+3,35* функциональной активности Т-хелпёров /с 25,2+3,1% до 19,8+1,8 Динамика иммунологических тестов в предынфекционном периоде и периоде клинической манифестации инфекции у больных с летальн осложнениями имеет аналогичную направленность.

Для выяснения значения состояния иммунной реактивности в ходе посттрансплантационных инфекционных осложнений исследова внутригрупповая динамика иммунологических показателей у больн с излеченными и летальными о^ожнениями. Установлено, что при благоприятном исходе инфекционного процесса в период реконвал ценции отмечается достоверное повышение В-РОК /с 12,5+1,9^ до 20,7+2,2^, р <.0,05/, общего количества лимфоцитов /с 698+138 , 1318+267 кл/мм3, р <0,05/ и уровня Ц /с 5,6+0,4 г/л до 8,0 0,4 г/л, р<0,05/, что связано с активацией Т-хелперной функц: лимфоцитов /19,%1,8?а И 26,1+2,1^, рс0,05/.

При анализе иммунологических показателей в группе низкоп риска, больные которой получили столь же высокие дозы глюкоко] коидов, что и больные с летальными инфекциями, но без развита осложнений, выявлено, что, наряду с более высокими показателя! гуморальной защиты, активность Т-супрессоров в этой группе /12,9+1,6?о / была достоверно ниже по сравнению с I и II групп; /18,4+1,9% и 25,3+2,<®о соответственно, рс0,05/. Низкая активность Т-супрессоров - фактор, который обеспечил возможность а^ ватно реагировать на начинающуюся бактериальную или вирусную I вазию иммунной системе больных, не испытывающей чрезмерных фи; ологических супрессорных влияний. При относительно небольшом 1 личестве клеток-антителопродуцентов иммунная система больных I кого риска обладает способностью поддерживать на достаточно ш соком уровне продукцию антител классов 1о А и 1о. Ц и обеспечи-

вать тем самым полноценную гуморальную защиту.

Как следует из результатов исследования, в ходе медикаментозной ИСТ происходит селективное воздействие на субпопуляции лимфоцитов вследствие неодинаковой резистентности их к одним и тем же дозам иммуносупрессоров у разных больных. Те реципиенты, у которых происходит избирательное угнетение Т-хелперов и анти-телопродуцентов наряду с относительным усилением Т-супрессоров, подвергаются высокому риску развития инфекционных осложнений. Больные же, у которых в силу индивидуальной чувствительности к иммуносупрессорам сильнее страдает субпопуляция Т-супрессоров, нежели Т-хелперов и В-лимфоцитов, оказываются способными эффективно противостоять инфекции.

Необходимой предпосылкой успешной борьбы с инфекционными осложнениями, помимо количественных характеристик функционирования иммунной системы, является качественная сторона работы последней, а именно, степень согласованности всех звеньев системы, которые принимают участие в реализации противоинфекционной защиты. Адекватная реакция на инфекционное начало требует сопряжённости в динамике распознающих, регуляторных и эффекторных субпопуляций лимфоцитов, а также популяции клеток-антителопродуцентов и продукта их деятельности -- иммуноглобулинов. При корреляционном анализе данных, отражающих индивидуальную динамику иммунологических показателей, выявлено, что часть тестов, отражающих состояние регуляторных звеньев иммунитета, опережают изменения в регулируемых звеньях. Конечные эффекторные этапы иммунного ответа, например, синтез- иммуноглобулинов, наоборот, запаздывают по сравнению с промежуточными и, тем более, с регуляторными подсистемами. Если последовательно сдвигать один из графиков по отношению к другому так, чтобы совпали их вершины и вогнутые части, можно найти та-

кое их- взаимное положение, что парный коэффициент корреляции приобретает максимальное значение. При этом расстояние, на которое смещается одна из кривых, служит мерой рассогласования двух показателей во времени, а величина коэффициента корреляции свидетельствует о силе их взаимной связи.

Чтобы унифицировать оценку состояния иммунитета, нами предложен интегральный показатель /ИП/ согласованности иммунного ответа, вычисляемый по специальной формуле для каждого больного в отдельности: п

Ц^тах; х ЮОО

Ш = ^----, где

л

и» ^^та*; * ^

пГЭХ' ~ сумма максимумов кросс-корреляционной функции для 1®1 I

всех рассматриваемых комбинаций иммунологических показателей; и

2 ^(пад. - сумма по И всех шагов сдвига, при которых отмече-1»1 с

ны максимумы кросс-корреляционной функции;

П. - число попарных комбинаций иммунологических тестов, подвергнутых процедуре кросс-корреляционного анализа.

Расчётное значение показателя больше у больных, иммунная система которых функционирует 'согласованно. Выявлено, что ИП принимает значения от 1,52 до 3,82 единиц. Подавляющее большинство больных - 94,4+4,5% - с низким, менее 2 единиц значением показателя, перенесли инфекционные осложнения. Однако прямого соответствия между значением ИП и развитием осложнения не отмечено, т.к. среди больных с относительно высоким, более 2 единиц, значением показателя, инфекции всё же развились в 36,0+7,7% случаев /р <0,05/. В этой группе отмечено также меньше случаев сепсиса /19,4+4,5% и 25,6+6,3%, р>0,05/ и летальных исходов, связанных с инфекционными осложнениями. Практически все эти больные полу-

чили большую суммарную дозу преднизолона, превышающую б г за первые 30 дней после операции, в отличие от группы с низким ИП, где возникали осложнения и наступали летальные исходы от них при гораздо более низких кумулированных дозах глюкокортикоидов /3-.4 г в течение первого месяца/.

Установлена возможность индивидуальных рекомендаций по допустимым накопленным дозам глюкокортикоидов в зависимости от полученного интегрального показателя у каждого конкретного больного. При помощи 2-факторного дисперсионного анализа выявлено, что критическим в плане развития инфекционных осложнений значением следует считать 1,96 единиц, и тем больным, у которых величина этого показателя меньше, не рекомендуется назначать более 5 г преднизолона в течение первого месяца после трансплантации.

Существование индивидуальных различий в характере иммунного

реагирования на посттрансплантационную инфекцию даёт возможность

/

предположить генетическую обусловленность этих различий. С целью изучения иммуногенетических аспектов инфекционных осложнений определяли относительный риск их развития R , у носителей определённых НН-антигенов и изучали основные показатели иммунного статуса больных с определённым НИ-фенотипом до и после операции.

Шявлено, что наиболее высокий риск развития инфекций мочеполовых органов связан с антигеном AI /R =5,99, р<0,01/, канди-доза внутренних органов и нагноительных процессов мягких тканей -с А28 / R=4,25, р <0,05/, Особое внимание обращают на себя антигены BI4 и BI8. Инфекционные осложнения отмечены у всех II носителей BI4 и у всех 13 реципиентов с антигеном BI8, чтопозволяет

считать данные специфичности выраженными факторами риска. При

\

этом у большинства больных /63,6% и 69,2% соответственно/ наблюдалось сочетание 2 и более различных видов осложнений, а чаще

всего развивались инфекции дыхательных путей.

Из антигенов-протекторов с подтверждённой статистической значимостью нужно отметить следующие: А2 достоверно реже встречается при инфекциях мочевых путей /И =0,38, р<0,05/, В27 - при осложнениях дыхательной системы /и =0,09, р<0,01/, А24 - при сепсисе /и =0,26, р«с0,05/, В35 - при системном кандццозе /и = 0,19, р<0,05/, Ш7 - в общей группе больных со всеми видами инфекционных осложнений /И =0,32, р<0,05/.

Установлено также, что указанные антигены являются групповыми маркерами особенностей иммунного реагирования. В предоперационном периоде как у носителей риск-антигенов, так и у носителей антигенов-протекторов основные показатели иммунного статуса не отличаются от соответствующих показателей больных, не имеющих рассматриваемых антигенов. Однако в послеоперационном периоде возникают достоверные межгрупповые различия в регуляторных и эффекторных звеньях иммунного ответа. В большинстве случаев данные изменения носят разнонаправленный характер у носителей риск-антигенов и антигенов-протекторов. Например, у В18-положительных реципиентов /фактор риска осложнений дыхательной системы/ содержание

в послеоперационном периоде достоверно ниже /1,20+0,08 г/л /, чем у В18-отрицательных больных /1,91+0,07 г/л, р<0,01/. Такое . же соотношение наблюдается в процентном содержании всех видов ро-зеткообразующих клеток, субпопуляций Т-хелперов /21,4+1,6% и 14,9+0,956 соответственно, р<0,05/ и Т-супрессоров /9,1+1,3^ и 19,81+1,3&, р< 0,01/. У носителей же протекторного антигена Ш7 достоверно выше показатели ТТ-РОК /33,9+1,3% и 30,2+1,1%, р<0,05/, В-РСК /17,8+0,9*; и 15,4+1,1&, р^.0,05/, содержание М /1,43+ 0,09 г/л и 1,15+0,08 г/л, р<0,05/ и /12,3+1,0 г/л и 9,6+ 0,9 г/л, р<0,05/, чем у больных контрольной группы без этого антигена.

У носителей отдельных антигенов-протекторов ниже летальность, обусловленная инфекционными осложнениями /16,7% у НМ-В27+/, у носителей факторов риска этот показатель выше /36,4% у Н1А-В18+ и 72,7% у В14+/, по сравнению с общей группой реципиентов донорской почки /29,8% /.

Таиим образом, возникновение и течение инфекционных осложнений подчиняется определённым закономерностям и обусловлено сложным взаимодействием эндогенных и экзогенных факторов. И если внешние влияния не всегда можно учесть и предвидеть, то эндогенные предрасполагающие факторы в большинстве случаев поддаются учёту и контролю. В связи с этим выдвигается задача прогнозирования инфекционных осложнений, основанного на клинико-иммунологи-ческих параметрах реципиента. Поскольку развитие осложнений происходит на фоне пониженной иммунной реактивности, а этот фон поддаётся количественной оценке с помощью набора некоторых параметров, то можно говорить об определённой вероятности реализации осложнения и рассчитывать на получение достоверных прогнозов при применении адекватной прогностической процедуры.

В соответствии с различной подверженностью инфекциям на разных стадиях лечения, мы пришли к необходимости поэтапного прогнозирования вероятности возникновения осложнений и их исходов.

Отбор информативных признаков проводился по принципу максимальной прогностической ценности, определяемой на основании стан-

to

Стьюдента, % / и многофакторного статистического анализа. Первоначальный поиск проводился в пространстве 40 параметров, отобранных методом экспертных оценок и включавших анамнестические, общеклинические и иммунологические данные. Помимо различного набора информативных показателей, на каждом из этапов оказалось целесообразным применить особый методический подход.

На первом этапе /оперативного вмешательства/ при применен метода линейных дискриминантных функций, с использованием 15 е соко- и средне-информативных признаков, получено правильны прогностических заключений в группе больных,' использованных дл расчёта коэффициентов в формуле разделяющей гиперплоскости:

1 - Е А-Х0= А^Х! + А2'Х2 + А3'Х3 + ... + А15'Х15 =

= 0,008'Х1 + 1,621'Х2 - 0,0394'Х3 + ... + 0,785РХ15

где АрА2, ... - дискриминантные коэффициенты;

ХрХ2, ... - прогностические признаки /процентное сод жание Т-хеллеров, Т-супрессоров, В-РОК, СОЭ, уровень кре,

нина, число проведенных до операции сеансов гемодиализа и т.д.,

При проверке решающего правила на контрольной независимой выборке реципиентов вероятность правильного прогноза равна 71%

На втором этапе /в раннем послеоперационном периоде/, на < не усиленной иммуносупрессии, на основании, эмпирической формул! выведенной методом линейного регрессионного анализа, и при ист зовании только показателей иммунологического мониторинга, точность прогноза в отношении ¡развития осложнений достигает 65%:

У= 0,29 + 0,82 - ЩИ +1,4-$^ | где

¥ - балльная оценка, принимающая значения от 0,1 до 5.

При разработке заключительного етапа прогнозирования установлено, что исход развившегося осложнения во многом определяем ся клинико-иммунологическими. параметрами, функциональным состо; нием пересаженной почки и общим клиническим состоянием реципиеь та в начальный момент осложнения. Основанный на 30 таких показе телях прогноз исхода, ориентированный на стандартную антибакте^ альную терапию и общепринятые в настоящее время методы борьбы с

.посттрансплантационными инфекциями, достигает высокой, 86-процентной точности при применении последовательной процедуры Вальда с асимметричными порогами.

Разработанные прогностические алгоритмы реализованы в виде автоматизированной системы поэтапного динамического прогнозирования посттрансплантационных инфекций на базе персональной ЭВД ДЕК-2М, а также в виде программ для микрокалькуляторов и прогностических таблиц, которые облегчают пользование прогностическими формулами и помогают в проведении индивидуализированной иммуно-супрессивной терапии, так как выдаваемые системой прогнозы служат объективным ориентиром для назначения более мягкой иммуно-супрессии больным с высоким риском развития осложнений.

Применение прогностической системы в отделении пересадки почки Киевского НИИ урологии, наряду с комплексом других мероприятий, включамцим использование новых схем иммуносупрессии, оптимизацию селекции пар "донор-реципиент" за счёт внедрения НМ-бл-типирования, позволило за последние годы на 15% снизить частоту послеоперационных инфекционных осложнений, на 29% уменьшить связанную с ними летальность, сократить среднюю длительность пребывания больного на койке после операции на 15 дней.

Для определения возможности избирательной иммунокоррекции на фоне иммуносупрессивной тералии нами изучено влияние реком-бинантного альфа-2-интерферона на течение тяжёлых пневмоний и возникающие при этом иммунологические сдвиги у 14 реципиентов почки. С целью более объективной оценки препарата подобрана по возможности идентичная контрольная группа больных, соответствующая изучаемой по характеру и тяжести осложнений, режиму применявшейся иммуносупрессии и исходному иммунному статусу.

У 6<фа больных исследуемой группы достигнут положительный

клинический аффект, инфекционный процесс купирован, приостановлено угнетение кроветворения и прогрессировала лейкопении, наблюдающиеся при тяжёлых инфекциях. Летальность, обусловленная сепсисом, наслоившимся на пневмонию, либо нарастающей лёгочно-сердечной недостаточностью, в исследуемой группе составила 35,7+12,896, в контрольной - 57,1+13,2% /р>0,05/.

Результаты иммунологического обследования больных показали, что по большинству исследованных тестов на фоне введения интерферона не отмечено статистически значимых межгрупповых различий. Исключение составили В-РОК /12,5+1,9% в контрольной группе и 19,0+2,9?6 в исследуемой группе, р<0,05/ и моноцитарные ЕАС-РОК /20,6+1,956 и 29,9+3,1% соответственно, р<0,05/. Следует особо подчеркнуть отсутствие межгруппового различия по такому важному в контексте данного исследования параметру, как активность естественных киллеров. В контроле этот показатель равен 17,7+2,1%, в группе больных с применением интерферона' - 20,2+3,2%, р>0,05.

Другой препарат, перспективный для неспецифической заместительной иммунотерапии при генерализованных формах посттрансплантационных инфекций - антистафилококковый гамма-глобулин - применен у 27 больных для лечения сепсиса и тяжёлых бактериальных пне! моний с подтверждённой стафилококковой этиологией. Положительный результат лечения достигнут у 18 реципиентов. При этом ни в одном случае не наблюдалось усиления иммунологического конфликта.

Под влиянием терапии гамма-глобулином быстрее уменьшается интоксикация, нормализуются показатели крови и исчезают септические очаги, сокращается длительность лихорадочного периода, снижается число и тяжесть различных бактериальных суперинфекций. Препарат ускоряет элиминацию возбудителей из крови и первичного очага инфекции, у 70% больных после проведения 2-3 курсов ле-

чения исчезает бактериемия.

Помимо прямого бактерицидного действия, введение препарата, вызывает и.-'определённый иммунологический след. Так, отмечается усиление всех видов розеткообразования, особенно В-РСК /повышение с 13,4+1,0% до 16,8+1,2% /, что свидетельствует об увеличении ре-'цепторного аппарата лимфоцитов и вызвано деблокированием хелпер-ной функции регуляторных субпопуляций иммунокомпетентных клеток /повышение Т-х с 19,2+1,8% до 22,5+1,4% и снижение Т-с с 20,6+ 1,75о до 19,5+0,8% /. О положительных сдвигах в иммунной системе свидетельствует и изменение спектра иммуноглобулинов в сторону увеличения быстродействующих фракций /повышение 1^11 с 1,17+0,09 г/л до 1,39+0,13 г/л /.

Частота острой необратимой реакции отторжения трансплантата не отличалась от контрольных цифр как в группе с применением интерферона /8,1+5,1% и 14,3+6,2%, р>0,05/, так и в группе с введением гамма-глобулина /11,1+6,0% и 14,346,2%, р>0,05/.

Таким образом, избирательная иммуномодуляция на фоне иммуно-супрессивной терапии при определённых условиях /дозовых и временных характеристиках/ может проводиться без вреда для приживающегося трансплантата и без усиления механизмов ниллинга, потенциально направленных против аллогенных.клеток пересаженного органа.

ВЫВОДЫ

1. Частота и характер инфекционных осложнений у реципиентов трупной почки зависят от иммуногенетических особенностей организма и режима иммуносупрессивной терапии.

2. Наиболее высокий риск развития посттрансплвнтационных инфекций связан с антигенами AI, А28, BI4 и BI8. Антигены-протекторы DR7, А2, А^4, В27 и В35 улучшают прогноз. Различия в генотипе

реципиентов почки связаны, с разнообразием параметров иммунного статуса.

3. Включение в иммуносупрессивнуга терапию циклоспорина А на ШЛ уменьшает частоту посттрансплантационных инфекционных осложнений, в 2 раза снижает их вклад в общую послеоперационную летальность, ведёт к структурным сдвигам и к изменениям микробиологической характеристики инфекционного процесса.

4. Наибольшую значимость в дифференциальной диагностике инфекционных осложнений и острой реакции отторжения трансплантата имеют уровень В-РСК, аТ-РСК, да , Т-хелперов и Т-супрес-соров периферической крови.

5. Восприимчивость организма реципиента к инфекциям зависит от согласованности в работе эффекторных и регуляторных звеньев системы иммунитета. Предлагаемый показатель согласованности иммунного ответа позволяет индивидуализировать проведение иммуносупрессивной терапии.

6. Основанный на клинико-иммунологических параметрах прогноз возникновения, течения и исхода инфекционного осложнения достигает нысокой точности /86#/ при применении метода разделяющей гиперплоскости и последовательной прогностической процедуры Вальда.

7. Пассивная иммунизация антистафилококковым иммуноглобулином и стимуляция противовирусного иммунного ответа рекомби-нантным альфа-2-интерфероном улучшают исходы тяжелых бактериальных и вирусных инфекционных осложнений, снижают летальность и повышают результативность трансплантации почки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Для практического применения предлагается интегральный

показатель согласованности иммунного ответа, который можно рас- . сматривать как индекс комплексной оценки резистентности организма против инфекций, развивающихся на фоне массивной глюкокорти-коидной терапии. У больных с интегральным показателем менее 1,96 . не рекомендуется назначать более 5 г глюкокортикоидов в течение первого месяца после трансплантации почки при стандартной имму-носупрессивной терапии.

2. Разработанные и реализованные в виде■программных модулей для персональной ЭВ! ДЕК-2М прогностические процедуры позволяют индивидуализировать проведение иммуносупрессивной терапии у больных с повышенным риском возникновения инфекционных осложнений.

3. При развитии в посттрансплантационном периоде тяжёлых инфекций вирусной этиологии целесообразно внутривенное введение рекомбинантного альфа-2-интерферона в дозах 2-5 млн МЕ/сутки до завершения инфекционного процесса с целью стимуляции противовирусного иммунного ответа. При развитии септических состояний показана пассивная иммунизация антистафилококковым иммуноглобулином, что ведёт к улучшению исходов и. снижению летальности и не оказывает неблагоприятного действия на трансплантат.

4. Наружное применение рекомбинантного альфа-2-интерферона эффективно при местном лечении вирусных поражений кожных покровов и слизистых оболочек у реципиентов почки. Препарат применяется в виде наружных аппликаций на марлевом тампоне 1:1000 раствора исходной концентрации /I млн МЕ/мл/. Участок поражения следует обрабатывать 3-4 раза в сутки с экспозицией 20-25 минут.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертации использованы при издании МЗ УССР информационного письма "Компьютерная система сбора и обработки

фенотипических характеристик для подбора пары "донор-реципиент" при аллотрансплантации-почки" /1989/.

Разработанный способ прогнозирования посттрансплантационных инфекционных осложнений и их исходов внедрен в отделении трансплантации почки Киевского НИИ урологии и нефрологии, отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки Донецкой областной клинической больницы им. М.И.Калинина, в Латвийском республиканском центре трансплантации почки /г.Рига/.

Рекомендации автора по коррекции вторичного иммунодефицита у больных после пересадки почки используются в программе занятий с курсантами, находящимися на стажировке в Киевском НШ урологии и нефрологии, а также применяются в курсе лекций и в программе практических занятий кафедры урологии Днепропетровского медицинского института.

СПИССК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баран Е.Я., Дранник Г.Н., Кошман А.Н., Калинина H.A. Динамика некоторых иммунологических показателей при инфекционных осложнениях у больных с пересаженной трупной почкой // Клиническая- иммунология и иымуногенетина: Труды СО АМН СССР. -Новосибирск, 1988. - С.7-13.

2. Баран Е.Я., Дранник Г.Н., Кошман А.Н. Оценка состояния протйвоинфекционного иммунитета у больных с пересаженной трупной почкой // Тез. докл. У1 Респ. конф. по актуальным вопросам клинической медицины. - Днепропетровск, 1988. - С.109-ПО.

3. Кошман А.Н. Первый опыт применения рекомбинантного аль-фа-2-интерферона для коррекции вторичного иммунодефицита после аллотрансплантации почки // Актуальные проблемы иммунотерапии: Тез. докл.У! Респ.колф. - Киев - Ворошиловград, 1988. -

С. 104-105.

4. Баран Е.Я., Суслов В.В., Кошман А.Н., Ткор В.А., Столяров B.C. Автоматизированная система прогнозирования инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде при аллотрансплан-тации почки // Медицинская гомеосгатика в анестезиологии и реаниматологии: Тез. докл.обл.конф. - Запорожье, 1989. - С.26-27.

5. Баран Е.Я., "Ьсор В.А., Кошман А.Н., Кремень М.Г., Василенко В.К. Особенности инфекционных осложнений при аллотранс-плантации почки в условиях применения циклоспорина А // Актуальные вопросы трансплантации почки: Тез. докл. к Пленуму Научного совета по трансплантологии и искусственным органам при Президиуме АМН СССР. - Донецк, 1989. - С.17-19.

6. Тхор В.А., Кошман А.Н., Баран Е.Я. Коррекция иммунологической дезадаптации при генерализованной инфекции у больных с почечным аллотрансплантатом // Актуальные вопросы трансплантации почки: Тез, докл. к Пленуму Научного совета по трансплантологии и искусственным органам при Президиуме АМН СССР. - Донецк, 1989. - С.19-21.

7. Дриянская В.Е., Калинина H.A., Сенюк О.Ф., Кошман А.Н. Изменения иммунного статуса больных на фоне проводимых гемо-трансфузий и их значение в клинике аллотрансплантации // Иммунология и аллергия: Респ. межведомственный сборник, выпуск 23. -Киев, 1989. - С.32-35.

8. Павленко Е.П., Кошман А.Н. Влияние антигенов НМ-А2 и НЬА-ВХЗ на выживаемость почечного аллотрансплантата // Урология: Респ. межведомственный сборник. - Шпуск 23. - Киев, 1989. - С.73-76.

9. Баран Е.Я., Кошман А.Н,, Калинина H.A., %равец JI.A., Павленко Е.П. Оценка состояния противоинфекционного иммунитета

у больных с хронической почечной недостаточностью при аллотрансплантации почни // Урология: Респ. межведомственный сборник. -Выпуск 24. - Киев, 1990. - С.68-72.

10. Кошман А.Н., Андреев A.A., Оснадчун JI.H., Куцай H.H. Пневмонии у больных после аллотрансплантации почки П Трансплантация органов: Тез. докл. XI Всесоюзн. конф. - Львов, 1990. - С.78-79.

11. Кошман А.Н. Система прогнозирования инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде при аллотрансплантации' почки // Трансплантация органов: Тез. докл. XI Всесоюзн. конф. -Львов, 1990. - С.79-80.