Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференциальная диагностика гиперпластических процессов и рака эндометрия на основе эндоскопических и лабораторных методов исследования

На правах рукописи

ШТОДА АЛЕКСАНДР АНАТОЛЬЕВИЧ

Дифференциальная диагностика гиперпластических процессов и рака эндометрия на основе эндоскопических и лабораторных методов исследования

14. 00. 01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в ГОУВПО Красноярская государственная медицинская

академия

Министерство Социального Развития и Здравоохранения Российской

Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Цхай Виталий Борисович Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Дыхно Юрий Александрович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Аккер Людмила Валентиновна кандидат медицинских наук Максименко Татьяна Анатольевна

Ведущая организация: ГОУВПО Новосибирская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов

На заседании диссертационного Совета К. 208. 002.01. при Алтайском государственном медицинском университете (656099, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126.

Автореферат разослан «__»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

И.И. Шахматов

2/31503

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема гиперпластических процессов эндометрия по-прежнему находится в центре внимания многочисленных исследователей и является актуальной в современной медицине, поскольку наблюдается неуклонный рост частоты этой патологии у женщин всех возрастных групп (Аккер Л.В. с соавт., 2003; Прилгпская В.Н., 2004; Вгетот А. е1 а!., 2001; ЧМНапю СЯ). е1 а1., 2001).

Частота рака эндометрия за последние 10 лет в некоторых регионах России возросла почти в два раза (Максимова Н.А., 1999; Полякова В.А., 2001; Ульрих Е.А., 2002; Коломиец Л.А., 2003). В Красноярском крае за последние 5 лет отмечается устойчивая тенденция увеличения распространенности случаев заболевания раком тела матки, рост заболеваемости за период 1998 2002 гг. произошел на 31,3% (Пашов А.И. с соавт., 2003; Озиева Л.В., 2004).

Несмотря на то, что в последние годы отмечается повышенный научный интерес к проблеме доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия, особенно вопросам эпидемиологии, морфо- и патогенеза, наблюдается заметное отставание в осуществлении диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний. Изучение различных аспектов патогенеза доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия, а также разработка эффективных методов ранней диагностики являются одной из актуальных задач гинекологии и онкогинекологии (Баринов В.В., 1999; Табакман Ю.Ю., 2000; Зыкин Б.И., 2001; Сеог^еу О.В. е* а1., 1997; игцшсИ V. е1 а1., 2000).

Цель исследования: Оптимизация дифференциальной диагностики и прогноза гиперпластических процессов и рака эндометрия путем использования диагностического алгоритма.

Задачи исследования

1. Оценить возможности инвазивных и неинвазивных методов исследования (гистероскопии и эхографии) в диагностике

МС НАЦМОЧАЛЬНАЯ

ВИЬ.'&иГЬКА С. Петербург

юо£РК

доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия с оценкой их чувствительности, специфичности и диагностической точности.

2. Установить диагностическую ценность определения параметров перекисного окисления липидов у женщин при доброкачественных гиперпластических процессах и раке эндометрия.

3. Установить диагностическую ценность определения параметров антиоксидантного статуса у женщин при доброкачественных гиперпластических процессах и раке эндометрия.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия с использованием тестов - перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы.

Научная новизна исследования

Установлено, что инвазивные и неинвазивные методы исследования (эхография, гистероскопия) обладают не только высокой диагностической точностью в выявлении рака эндометрия, но и позволяют проводить дифференциальную диагностику его морфологических вариантов.

Установлено, что усиление процессов перекисного окисления липидов при развитии доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия сопровождается активацией антиоксидантных систем, а показатели оксидантного и антиоксидантного статуса, а также их соотношения, являются диагностическими критериями наличия рака эндометрия и степени его дифференцировки.

Практическая значимость работы

Полученные новые данные о нарушении функции ферментов редокс-системы глутатиона у пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия.

Дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики является определение содержания малонового диальдегида и

активности каталазы в эритроцитах больных, а также соотношений ГП/ДК и ГП/08Н, изменение которых зависит от характера патологического процесса.

Разработан диагностический алгоритм, позволяющий на дооперационном этапе дифференцировать доброкачественные гиперпластические процессы и рак эндометрия.

Результаты исследования используются на кафедрах перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета и онкологии Красноярской государственной медицинской академии для студентов, интернов, врачей ординаторов - в системе последипломной подготовки.

Положения, выносимые на защиту

1. Имеется выраженная зависимость между изменениями интенсивности процессов перекисного окисления липидов, активности ферментативного звена антиоксидантной системы и характером патологического гиперпластического процесса в эндометрии.

2. Сочетанное применение гистероскопических и ультразвуковых данных, а также показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, могут быть использованы для дифференциальной диагностики доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия на догоспитальном этапе.

Внедрение результатов в практику Исследование проведено в рамках целевой краевой программы по оказанию медицинской помощи онкологическим больным, городской целевой программы «Концепция развития отрасли здравоохранения г.

Красноярска в 2002-2004 гг.», а также целевой научно-исследовательской программы кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета КрасГМА «Диагностика, лечение и профилактика гиперпластических заболеваний эндометрия».

Методические рекомендации «Рак тела матки. Этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения», внедрены в работу онкогинекологических стационаров, женских консультаций и

гинекологических отделений; используются в учебном процессе на кафедрах перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета и онкологии Красноярской государственной медицинской академии

Апробация работы Материалы исследования и основные положения диссертации были доложены: на межрегиональном выездном заседании Ассоциации онкологов Сибири и Дальнего Востока (Тобольск, 2003); Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы менопаузального периода» (Барнаул, 2003); II съезде специалистов ультразвуковой диагностики Сибири (Новосибирск, 2003); краевой научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов (Красноярск, 2002, 2003); расширенной проблемной комиссии КрасГМА (2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ и 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 132 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 20 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 184 источника, из которых 115 отечественных и 69 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач, контингент обследуемых был разделен на три клинические группы. В первую клиническую группу вошло 145 больных с РТМ, разделенных согласно степени дифференцировки опухоли: с высокодифференцированной аденокарциномой (ВДА) - 50 пациенток, с умереннодифференцированной аденокарциномой (УДА) - 49 пациенток и низкодифференцированной аденокарциномой (НДА) - 46 пациенток. Группу сравнения (2-я группа) составили 50 пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

(ГПЭ). В контрольную группу мы включили 45 женщин, находящихся в таком же возрасте, как и женщины первых четырех групп, но не имеющих онкологических заболеваний и ДГПЭ.

Возраст всех обследованных нами пациенток был сопоставимым: больных РТМ в среднем составлял 63,28 ±5,11 лет, больных с ГПЭ - 60,44 ±3,92 лет, контрольной группы - 61,86 ±4,49 лет.

Ультразвуковое исследование в сочетании с цветовым допплеровским картированием проводили при помощи приборов, работающих в реальном масштабе времени по принципу «серой шкалы». Работа выполнена на аппарате «Acusón XR- 4» (США) и SSD-2000 «Multi View» (Япония), с использованием трансабдоминального и трансвагинального конвексных датчиков частотой 3,5 и 7 МГц.

Амбулаторную гистероскопию, являющуюся нередко

стационарзаменяющим методом обследования, выполняли с использованием фиброгистероскопов фирм «Олимпас», «Карл Шторц» и «Пентакс». Проводили методику жидкостной гистероскопии, с использованием в качестве среды изотонического раствора, 5% раствора глюкозы, инстиллагеля, либо высокомолекулярных декстранов (реополиглюкин).

Для оценки диагностических методов (эхография, гистероскопия) РТМ, вошедших в наше исследование, вычисляли и анализировали следующие характеристики: чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного результата, предсказательная ценность отрицательного результата.

Определение содержания продуктов ПОЛ: определение гидроперекисей липидов проводили по методике И.Д. Стальной (1977); в гептановом экстракте исследовали содержание сопряженных диенов, которое определяли по оптической плотности поглощения пробы при длине волны 233 нм (Гаврилов В.Б. и Мишкорутная М.И., 1987); содержание малонового диальдегида (Kurian G. V. N,, 1976).

Определение активности ферментов АОС: глутатионредуктазы, каталазы, глутатион-Б-трансферазы, восстановленного глутатиона определяли по Beutler (1984), супероксиддисмутазы - по методике С.Чевари в соавт. (1991); глутатионпероксидазы - В.М. Моина (1993).

Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследований данных проводилась на персональной ЭВМ IBM PC Pentium -III с использованием стандартных пакетов программ (Statistica 5,0; SPSS 7,0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При анализе клинико-анамнестических данных основное внимание уделялось факторам риска РТМ. Среди этих факторов многие исследователи называют первичное бесплодие, отсутствие родов в анамнезе, перенесенные аборты. В наших исследованиях большинство больных РТМ и ГПЭ имели в анамнезе аборты. В среднем на 1 больную РТМ приходилось 8,18+1,28 абортов, причем у 64,13% женщин их количество было от 5 до 15, а у 7,58% женщин превышало 15. Следует отметить, что в группах женщин больных раком тела матки и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия среднее число абортов на 1 женщину достоверно превышало этот показатель у женщин контрольной группы (р <0,05).

Среди женщин двух основных клинических групп, больных РТМ и ДГПЭ, достоверно чаще, чем в контрольной группе отмечались хронические сальпингоофориты и хронические эндометриты. Следует отметить, что многие исследователи относят хронический эндометрит к факторам риска развития РТМ и ДГПЭ.

Частота встречаемости таких заболеваний как миома матки и генитальный эндометриоз у женщин в основных клинических группах была статистически достоверно выше, чем у женщин контрольной группы. Результаты нашего исследования наглядно подтверждают значимость наличия миомы матки в постменопаузе, как фактора риска развития РТМ. Так, в группе женщин больных РТМ частота встречаемости миомы матки составляла 40,66%, а в группе больных ГПЭ - 56,0%, что статистически

достоверно отличалось от аналогичного показателя в контрольной группе (28,0%; р< 0,001).

Проведенный анализ хронической соматической патологии показал, что в основных клинических группах женщин с РТМ и ГПЭ частота таких заболеваний как гипертоническая болезнь, хронический холецистит, ожирение и сахарный диабет 2-го типа была достоверно выше, чем в контрольной группе. При этом следует заметить, что самая высокая частота встречаемости этих соматических заболеваний регистрировалась в группе женщин больных РТМ, что позволяет считать наличие этих заболеваний фактором риска по развитию этой патологии.

При оценке клинических показателей жирового обмена нами выявлено, чго у женщин страдающих доброкачественными и злокачественными гиперпластическими процессами эндометрия частота ожирения достоверно выше, чем в группе женщин контроля (р<0,001). Среди больных РТМ достоверно чаще, чем среди больных ГПЭ наблюдалось патологическое превышение массы тела - соответственно в 87,5% и 46,0% случаев (р <0,001). Следует отметить, что в обеих клинических группах больных с патологией эндометрия процент женщин с ожирением был выше популяционного. Большинство больных РТМ характеризовались верхним I ипом жироотложения, характеризующимся инсулинорезистентностью и выраженными в связи с этим метаболическими нарушениями, по совокупности клинических и морфологических признаков отнесены нами к I патогенетическому варианту (снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия). В группе женщин больных РТМ ожирение отмечалось почти у каждой женщины (87,58%), при этом в отличие от контрольной группы преобладали пациентки с выраженным ожирением 3-й - 36,47% и 4-й степени - 15,71%.

В последнее время установлено, что рак эндометрия представляет собой группу заболеваний с мультифакторным типом наследования. Это отражается как в особенностях патогенетической структуры, так и в

специфичности нарушений липидного обмена и иммуногенетических факторов (Н.С. Сафина, 1999). Нами установлено, что больные с патологией эндометрия (как доброкачественного, так злокачественного характера) достаточно часто имели отягощенный наследственный анамнез по таким заболеваниям как миома матки, рак тела матки и рак другой локализации. При этом чаще наследственно отягощенный анамнез отмечался в группе больных РТМ, чем в группе больных ГПЭ и контрольной группе.

Согласно одной из задач исследования нами проведена не только оценка эффективности различных инструментальных методов исследования РТМ, но их возможности в дифференциальной диагностике различных морфологических вариантов РТМ.

В ходе исследования проведен сравнительный анализ результатов ГС обследования полости матки и данных визуального осмотра макропрепарата в послеоперационном периоде и гистологического исследования послеоперационного материала. Окончательный диагноз устанавливался только на основании гистологического исследования прицельно удаленного патологически измененного эндометрия.

Установлена высокая специфичность, чувствительность и диагностическая точность метода ГС на этапе предоперационной диагностики при РТМ. Следует отметить, что все эти показатели рассчитывались в зависимости от морфологического варианта РТМ, в результате чего было установлено, что диагностическая точность метода возрастают по мере уменьшения степени дифференцировки злокачественной опухоли. Метод ГС обладал наиболее высокой специфичностью при НДА (93,61%), чувствительностью метода - при НДА (95,55%) и УДА (93,47%), диагностической точностью - при НДА (94,56%). Менее высокие значения этих показателей (соответственно: 84,9%, 89,3% и 87,0%), но, тем не менее, достаточно надежные, были получены нами у больных РТМ с ВДА.

Проведен анализ результатов оценки эхоструктуры эндометрия (срединного М-эхо) при трансвагинальном сканировании. У больных РТМ

нами были получены следующие результаты: средняя величина толщины срединного М - эхо равнялась 20,41+3,64 мм (доверительный интервал от 2 до 40 мм); наиболее часто наблюдалось увеличение толщины М эхо от 11 до 15 мм (в 22,67% случаев) и более 20 мм (в 44,67% случаев); в редких случаях при РТМ срединное М - эхо не визуализировалось - 6,67%. При ВДА достоверно чаще, чем при УДА и НДА величина толщины срединного М - эхо отмечалась в пределах 6 - 10 мм (12,0%; р<0,05-0,001) и 11 - 15 мм (28,0%; р<0,05). В тоже время, при НДА достоверно чаще, чем при ВДА, величина толщины срединного М - эхо отмечалась в пределах 16 - 20 мм (соответственно 56,52 и 26,0%; р<0,001) и более 20 мм (17,39 и 14,0%; р<0,1).

Диагностическая точность метода ультразвуковой диагностики в оценке срединного М-эхо с целью выявления РТМ была на высоком уровне -89,65%. При этом специфичность метода эхографии составила - 91,97%, а чувствительность - 87,58%.

Дополнительно в зависимости от морфологического варианта РТМ нами анализировались такие ультразвуковые параметры как эхогенность опухоли, четкость границ опухоли, размеры опухоли, увеличение общих размеров матки. Установлено, что эхографическими особенностями ВДА были следующие: гиперэхогенность опухоли (76,0%), наличие четких границ между опухолью эндометрия и миометрием (84,0%), небольшие размеры опухоли - чаще до 2 см (66,0%), увеличение размеров матки соответственно 5-10 недельному сроку беременности (62,0%). Эхографическими особенностями НДА были следующие: гетерогенная структура опухоли (56,5%), наличие не четких границ между опухолью эндометрия и миометрием (80,43%), часто большие размеры опухоли - более 5 см (41,3%), увеличение размеров матки соответственно 5-10 неделям (52,17%) и более 10 неделям беременности (26,08%).

Одной из причин заболеваний является появление аномально высоких концентраций свободных радикалов в жидкостях и тканях организма, то есть нарушение состава внутренней среды организма. Именно в результате таких

взаимодействий в клетке развиваются деструктивные процессы. Интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) имеет значение в развитии мутаций (Г.Ф.Фролов, 1995), причем выраженность пероксидации липидов и образование реактогенных высокотоксичных продуктов выше именно при низкодифференцированных опухолях. При развитии опухоли очень важно знать механизмы взаимодействия ее и целостного организма, в том числе и опосредованные реакциями свободнорадикального окисления.

Согласно поставленной в работе задаче женщинам, вошедшим в исследуемые группы, было проведено определение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активности ферментов антиоксидантной системы (АОС) в упакованных эритроцитах.

Полученные нами при обследовании пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) и больных раком тела матки (РТМ) данные свидетельствовали о разнонаправленное™ изменений изученных параметров (рис. 1). Так, содержание гидроперекисей липидов (ГПЛ) было достоверно выше контрольных параметров при раке эндометрия (р<0,01), тогда как в группе ГПЭ оно оставалось практически на уровне здоровых лиц (р<0,05 по сравнению с РТМ). Продукция диеновых конъюгатов (ДК) превышала контрольную в обеих сравниваемых группах (р<0,001), однако при ГПЭ была выше, чем при РТМ (р<0,001).

Содержание вторичного продукта малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах женщин с раком эндометрия возрастало по отношению к контролю (р<0,001), при этом показатель пациенток с ГПЭ, напротив, существенно снижался (р<0,001). По-видимому, увеличение уровня МДА характерно именно для злокачественного роста, что сочеталось с литературными данными о повышении его содержания при переходе процесса от полипоза к раку (Серов В. Н., Стерлягова Л. И., 1991).

Таким образом, интенсивность процессов ПОЛ при злокачественном росте явно превышает таковую при доброкачественной гиперплазии

эндометрия. Рост уровней ГПЛ и ДК вызывает задержку деления ядра на стадии метафазы (Брехова И .С., 1999), что приводит к замедлению деления клеток. Вероятно, с одной стороны, это является механизмом ограничения пролиферации клеток опухоли. С другой - накопление продуктов ПОЛ ведет к гибели клеток эпителия желез в эндометрии, причем «по пути» некроза, а не апоптоза. Некроз, с биологической точки зрения, является невыгодным для ткани механизмом поддержания структурно-функционального гомеостаза, так как вызывает аккумуляцию свободных радикалов, что, в свою очередь, может индуцировать вторичные повреждения.

гШЛп-^-------

ПЫ ДК МДА

□ Контроль ДГПЭ СДРТМ |

Рис. 1. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах здоровых женщин, пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия и больных раком тела матки.

Изменению активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах больных сравниваемых групп - ГПЭ и РТМ, так же, как и параметрам, характеризующим процессы ПОЛ, была присуща определенная разнонаправленность (рис. 2).

Так, интенсивность реакций, катализируемых глутатионпероксидазой (ГП), достоверно возрастала по отношению к контролю в обеих группах больных (р<0,001), при этом различий между группами не наблюдалось. Активность каталазы практически не менялась при раке эндометрия, тогда как у пациенток с ГПЭ превышала сравниваемые параметры в контроле и группе РТМ в 1,7 раза (р<0,001).

ГП (/10) Катализа П> СОД Г-э-Т ОЗН (/10) (/10)

О^етр^_

Рис. 2. Изменение активности ферментов антиоксидантной системы в эритроцитах здоровых женщин, пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия и больных раком эндометрия.

Антиоксидантная функция глутатионпероксидазы и глутатион-з-трансферазы (Г-б-Т) заключается в предупреждении прогрессирования пероксидации и появлении ее вторичных продуктов за счет восстановления гидропероксидов, продуктов пероксидации свободных нуклеотидов и ДНК. Кроме того, глутатион-э-трансфераза, входя в состав хроматина, играет роль фермента репарации ДНК. Несмотря на то, что активность Г-в-Т снижалась в эритроцитах пациенток обеих обследованных групп (р<0,001), в группе РТМ по сравнению с ГПЭ она достоверно возрастала (р<0,05). Вероятно,

полученные изменения в активности ГП и Г-5-Т у больных раком эндометрия обеспечивали большую возможность для пролиферации клеток, которая отмечается при злокачественном процессе.

По-видимому, повышенным потреблением супероксиддисмутазы (СОД) на начальных этапах активации свободно-радикального окисления объяснялось достоверное уменьшение ее активности в группе пациенток с раком эндометрия (р<0,01 по отношению к показателю здоровых; р<0,05 - по сравнению с ГПЭ). Как известно, СОД катализирует реакцию дисмутации супероксидного анион-радикала, участвующего в повреждении молекул ДНК, окислении сульфгидрильных групп белков и деполимеризации полисахаридов.

Следует отметить, что интенсификация функции фермента ГП приводит к накоплению окисленной формы глутатиона (0880), а глутатионредуктаза (ГР) катализирует обратимое восстановление 0880 до восстановленного глутатиона (08Н). В обеих группах обследованных больных наблюдалось достоверное уменьшение по отношению к контролю активности ГР (р<0,001), однако при раке эндометрия отмечалось увеличение интенсивности реакций, лимитируемых ГР (р<0,01 по сравнению с параметром группы ГПЭ). Вероятно, этим объяснялось отсутствие изменений в содержании восстановленного глутатиона у больных РТМ, несмотря на достоверный рост активности глутатионпероксидазы, тогда как при доброкачественной гиперплазии уровень 08Н снижался (р<0,05 - с контролем; р<0,01 - с группой РТМ).

Кроме того, ГР участвует в активном транспорте аминокислот в клетки, поэтому интенсификация реакций, ею катализируемых, при злокачественном росте также может способствовать усилению клеточной пролиферации.

Дополнительно для оценки функции антиоксидантных систем при развитии доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессах в эндометрии в каждой из групп были определены соотношения

активности глутатионпероксидазы с уровнем диеновых конъюгатов (ГП/ДК) и содержанием восстановленного глутатиона (ГП/ОБН).

Так, у пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия (рис. 3) соотношение ГП/ДК было ниже соответствующих показателей в группе контроля и у больных РТМ почти в 2 раза (р<0,001). При этом отношение ГП/вЯН, напротив, превышало таковое у здоровых лиц в 1,8 раза (р<0,001), при РТМ - в 1,3 раза (р<0,001).

■ ГП/ДК - - гп/свд

Рис. 3. Изменение соотношений ГП/ДК и ГП/ОЯН в зависимости от процесса

в эндометрии: здоровые женщины (контроль), пациентки с доброкачественной гиперплазией (ГПЭ) и больные раком тела матки (РТМ).

Как видно из представленного рисунка, изменения изученных соотношений у женщин обследованных групп больных носят противоположный характер, что в совокупности с определением содержания МДА и активности каталазы может быть использовано в качестве дополнительного критерия при проведении дифференциальной диагностики.

Корреляционный анализ взаимозависимостей показателей перекисного окисления липидов и активности антиоксидантных ферментов в контрольной

группе (рис. 4) выявил явное преобладание отрицательных связей - 75%, что подразумевает широкую возможность выбора вариантов реагирования.

Так, совершенно логичными, на наш взгляд, являлись прямая корреляция «ГР-СБН» и обратная - «ГП-08Н», которые отражали зависимость содержания восстановленного глутатиона от работы ферментов, участвующих в его обмене. Активацию глутатионовой антиоксидантной системы при интенсификации процессов ПОЛ характеризовали отрицательные взаимоотношения «ГГО1-ГР», «ГПЛ-ОЯН» и «ДК-Г-я-Т», «МДА-Г-б-Т». О зависимости процесса дезактивации реакюгенных высокотоксичных продуктов до кислорода и воды от последовательной работы ферментов СОД и каталазы свидетельствовала их прямая связь.

В целом, выявленные корреляционные взаимоотношения изученных параметров отражали достаточно сбалансированную работу про- и антиоксидантных систем в организме здоровых женщин.

При оценке зависимостей показателей у пациенток из группы с ДГПЭ обращало на себя внимание увеличение общего количества связей в 1,4 раза по сравнению с контролем при уменьшении числа отрицательных корреляций до 45,5%. Большинство положительных взаимозависимостей было выявлены среди параметров, характеризующих работу ферментов антиоксидантной защиты. Такая жесткая связь между этими показателями свидетельствовала о нарастании выраженного напряжения в функционировании антиоксидантных систем при развитии доброкачественной гиперплазии эндометрия.

Как известно, активация процессов ПОЛ приводит к росту патологических митозов. При проведении нами корреляционного анализа в группе пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия (рис. 4) обращало на себя внимание наличие жесткой прямой зависимости функции указанных ферментов от уровня липидной пероксидации (ДК), что, учитывая клинические проявления заболевания, подтверждало литературные данные

Кроме того, косвенным свидетельством несостоятельности глутатионовой антиоксидантной системы защиты у пациенток с ГПЭ являлось не только снижение абсолютных значений активности ГР, Г-в-Т, уровня вЗН, но и выявленные обратные зависимости «ГПЛ-ГР», «ГР-ГП», «ГР-Г-я-Т», «Г-б-Т-ОБН» и прямая связь «ГРЧЗЗН».

Рис. 4. Взаимосвязи показателей перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у здоровых женщин (контроль), пациенток с доброкачественной гиперплазией эндометрия (ГПЭ) и больных раком тела матки (РТМ).

Анализ корреляционных взаимоотношений изученных параметров больных группы РТМ (рак эндометрия) выявил еще большее напряжение в координированной работе про- и антиоксидантных сис1ем при данном варианте течения патологического процесса. Это отражалось в увеличении количества корреляций в 2,1 раза по отношению к уровню здоровых ив 1,5 -по сравнению с 1руппой ГПЭ при практическом сохранении баланса между прямыми и обратными зависимостями (соответственно, 52,9% и 47,1%).

Обращал на себя внимание и тот факт, что наибольшее число связей как положительных, так и отрицательных «замыкалось» на показателях активности глутатионпероксидазы и глутатион-з-трансферазы. Учитывая роль этих энзимов, как уже было отмечено ранее, в восстановлении продуктов пероксидации ДНК и в репарации ДНК, можно предположить, что активация антиоксидантных систем при развитии опухоли (по сравнению с ГПЭ) связана не только с интенсификацией процессов ПОЛ, но и обеспечивает более высокие возможности клеток к пролиферации.

Таким образом, полученные данные свидетельствовали о достаточном балансе про- и антиоксидантных систем у здоровых женщин. Отмеченная активация процессов ПОЛ при доброкачественной гиперплазии эндометрия сопровождалась нарастанием функциональной нагрузки на антиоксидантные системы. Это подтверждалось соответствующими изменениями активности изученных ферментов, а также увеличением корреляционных взаимозависимостей и изменением их характера. Развитие доброкачественных ГПЭ сопровождается нарушением функции ферментов редокс-системы глутатиона.

У пациенток с раком эндометрия, по сравнению с предыдущей группой обследованных, параллельно интенсификации свободно-радикальных реакций, зафиксирована и активация антиоксидантных систем, обеспечивающих не только восстановление продуктов пероксидации, но и способствующих клеточной пролиферации, характерной для данного патологического процесса.

Определение содержания малонового диальдегида и активности каталазы, а также соотношений ГП/ДК и ГП/08Н, изменение которых зависит от характера патологического процесса, может служить дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики.

Выводы:

1. Метод эхографической оценки срединного маточного М-эхо с применением трансвагинальной методики у женщин в пери- и постменопаузальном периодах высоко информативен в диагностике рака тела матки: при этом чувствительность метода составляет 87,5%, специфичность - 91,9%, диагностическая точность - 89,6%.

2. Метод гистероскопии является высокоэффективным в диагностике рака тела матки, обладает высокой специфичностью (84,9-93,6%), чувствительностью (89,3 95,5%) и диагностической точностью (87,094,5%). Установлено, что специфичность (93,6%), чувствительность (95,5%) и диагностическая точность (94,56%) гистероскопии выше при низкодифференцированных формах аденокарциномы, чем при высокодифференцированных, соответственно - 84,90%, 89,36% и 87,0%.

3. Активация процессов перекисного окисления липидов при доброкачественной гиперплазии эндометрия сопровождается нарастанием функциональной нагрузки на антиоксидантные системы, что проявляется в резком увеличении активности каталазы и глутатионпероксидазы. При этом функция ферментов редокс-системы глутатиона -глутатионредуктазы, глутатион-Б-трансферазы, а также уровень востановленного глутатиона достоверно снижаются, что свидетельствует о нарушении работы глутатионовой антиоксидантной системы.

4. У больных раком тела матки, по сравнению с группой доброкачественной гиперплазии эндометрия, параллельно интенсификации свободно-радикальных реакций зафиксирована активация антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион-з-трансферазы), обеспечивающих не только восстановление продуктов пероксидации, но и способствующих клеточной пролиферации, характерной для данного патологического процесса.

5. Показатели оксидантного (содержание малонового диальдегида) и антиоксидантного статуса (определение активности каталазы), а также

соотношение ГП/ДК и ГП/С8Н являются дополнительными диагностическими критериями наличия доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия и могут быть использованы в качестве показателей их дифференциальной диагностики. 6. Для дифференциальной диагностики доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия и рака тела матки в диагностический алгоритм, наряду с широкораспространенными методами исследования (эхография, гистероскопия), следует включать определение продуктов перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной системы.

Практические рекомендации 1. Метод эхографии должен быть использоваться, как скрининговый метод, для диагностики рака тела матки у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном периодах, так как он характеризуется экономичностью, не является инвазивным, обладает высокой специфичностью, чувствительностью и диагностической точностью. 2 Проведение амбулаторной гистероскопии женщинам с патологией эндометрия, выявленной при эхографическом исследовании, позволяет с высокой степенью достоверности диагностировать не только рак эндометрия, но и его морфологический вариант. 3. С целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия рекомендуем определение содержания малонового диальдегида, активности каталазы, а также соотношений ГП/ДК и ГЛ/ОБН. Значения параметров (средний показатель здоровых лиц ± сигмальное отклонение) МДА - ниже 1,8 мкмоль/мл; активности каталазы - выше 52,0 мкмоль/мл; ГП/ДК - меньше 10,2; ГП/ПЯН - выше 51,3 характерны для доброкачественной гиперплазии. Увеличение уровня МДА выше 4,1 мкмоль/мл, нормализация активности каталазы и соотношения ГП/ДК свидетельствуют о малигнизации процесса.

4. Разработанный алгоритм дифференциальной диагностики позволяет на догоспитальном этапе проводить дифференциальную диагностику доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия и рака эндометрия.

Список работ, опубликованных по теме диссертационной работы:

1. Штода A.A. Опыт применения гистероскопии в амбулаторных условиях /

A.A. Штода, В.Б. Цхай, А.Г. Гейман, Л.Д. Зыкова // Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии: Материалы краевой научно-практ. конференц. акушеров-гинекологов - Красноярск, 2002. - С.219-222.

2. Гейман А.Г. Преимущество амбулаторной гистероскопии в диагностике и лечении внутриматочной патологии / А.Г. Гейман, О.М. Семенова, A.A. Штода // Материалы краевой науч.-практ. конф. акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии» - Красноярск, 2002. -С.83-90.

3. Пашов А.И. Возможности допплерометрии в дифференциальной диагностике рака эндометрия / А.И. Пашов, H.A. Лейтис, И.Ф. Альшевская, A.A. Штода // Материалы краевой науч.-практ. конф. акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии» - Красноярск, 2002. - С. 174-179.

4. Цхай В.Б. Роль допплерометрии в дифференциальной диагностике патологических процессов эндометрия / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, A.A. Штода и др. // Сибирское медицинское обозрение - 2002. - №4. - С.18-25.

5. Пашов А.И. Применение метода допплерометрии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия / А.И. Пашов А.И., В.Б. Цхай, A.A. Штода и др. // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: Материалы международного кошресса. - М., 2003. - С.96.

6. Пашов А.И. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных раком эндометрия / А.И. Пашов,

B.Б. Цхай, A.A. Штода и др. // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: Матер, междунар. конгресса. М., 2003. -

C.97.

7. Пашов А.И. Частота доброкачественных заболеваний матки (миома матки и эндометриоз) у больных с доброкачественной и злокачественной трансформацией эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Ю.А. Дыхно, Л.В. Озиева, A.A. Штода, H.A. Лейтис И Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе: Матер, межрегион, науч.-практ. конф. - Тобольск,2003. - С. 18-19.

8. Цхай В.Б. Диспансеризация женщин больных раком тела матки в Красноярском крае эндометрия / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, Ю.А. Дыхно,

A.A. Штода и др. // Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе: Матер, межрегион, науч.-практ. конф. - Тобольск,2003. - С.36-37.

9. Пашов А.И. Применение метода допплерометрии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия / А.И. Пашов, H.A. Лейтис, В.Б. Цхай, A.A. Штода и др. // Матер. V Российского форума "Мать и дитя" - М., 2003. - С.414-415.

Ю.Пашов А.И. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных раком эндометрия / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, A.A. Штода и др. // Матер. V Российского форума "Мать и дитя" -М., 2003.-С.415.

11.Пашов А.И. Сравнительный анализ активности ферментов антиоксидантной системы в эритроцитах женщины с доброкачественными и злокачественными заболеваниями матки / А.И. Пашов, В.Б. Цхай, A.A. Штода и др. // Охрана здоровья матери и ребенка: Матер. 5-го научного форума - Москва, 2003. - С.217-218.

12.Цхай В.Б. Значение продолжительности менопаузы в патогенезе рака тела матки / В.Б. Цхай, А.И. Пашов, Л.В. Озиева, A.A. Штода, и др. // Проблемы менопаузального периода: Матер, межрегион, науч. - практ. конф. - Барнаул, 2002. - С.69-71.

13.Штода A.A. Гистероскопия в амбулаторных условиях / A.A. Штода, В.Б. Цхай, С.В.Харитонов // Первая краевая. - Красноярск, 2003. - №19. -С.37-38.

14.Лейтис H.A. Возможности ультразвуковой диагностики и допплерометрии в дифференциальной диагностике различных морфологических вариантов рака тела матки / H.A. Лейтис, A.A. Штода, В.Б. Цхай и др. // Матер. II съезда специалистов ультразвуковой диагностики Сибири. - Новосибирск, 2003. - В журнале: Ультразвуковая диагностика. - 2004. - №1. - С. 126.

15.Пашов А.И. Активность ферментов антиоксидантной системы при доброкачественной и злокачественной патологии матки / А.И. Пашов,

B.Б.Цхай, А.А.Штода и др. // Актуальные вопросы онкорадиологии: Матер, межрегион, конф. - Красноярск, 2004. - С.90-91.

16. Пашов А.И. Состояние свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы у больных раком тела матки / А.И. Пашов, A.A. Штода, В.Б.Цхай и др. // Актуальные вопросы онкорадиологии: Матер, межрегион, конф. - Красноярск, 2004. - С.92-93.

Методические рекомендации

1. Пашов А.И. Рак тела матки (этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения) / А.И. Пашов, Л.В. Озиева, А.Т. Егорова, В.Б. Цхай, A.A. Модестов, A.A. Штода // Учебно-методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов, онкологов, врачей интернов и ординаторов. - Красноярск, 2003. - 46с.

Приложение 1.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиоксидантная система.

ВДА - высокодифференцированная аденокарцинома.

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия.

Г-8-Т - глутатион-з-трансфераза.

ГП - глутатионпероксидаза.

ГПЛ - гидроперекиси липидов.

ГР - глутатионредуктаза.

ГС - гистероскопия.

ДГПЭ - доброкачественные гиперпластические процессы эндометрия

ДК - диеновые конъюгаты.

ДП - допплерометрия.

ЖКГ - железисто-кистозная гиперплазия.

МДА - малоновый диальдегид.

НДА - низкодифференцированная аденокарцинома.

ПОЛ перекисное окисление липидов.

РТМ - рак тела матки (синоним: РЭ - рак эндометрия).

СОД - супероксиддисмутаза.

СЮ - свободно-радикальное окисление.

ПЖ - тиобарбшуровая кислота.

УДА - умереннодифференцированная аденокарцинома.

УЗИ - ультразвуковое исследование.

С8Н - восстановленный глутатион.

0880 - окисленный глутатион.

Приложение 2. Алгоритм дифференциальной диагностики

доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия и различных морфологических вариантов рака тела матки.

ПОЛ и АОС

7

дгпэ

РТМ

ТУ УЗИ

дгпэ

1

РТМ

ГИСТЕРОСКОПИЯ с БИОПСИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ

дгпэ

-ч

ВДА

УДА

1 "Д* I

Заказ № 100 экз.

Отпечатано: ООО «Новые компьютерные технологии» г. Красноярск, ул. К.Маркса, 62; офис 120; тел.: (3912) 26-34-92. Лицензия ПЛД №48-49 от 16.04.1997

РНБ Русский фонд

2006-4 18347

? 7 а

■и

H t