Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностика ранних неонатальных пневмоний у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на искусственной вентиляции легких

/

г

г

РГБ ОД

4 Ш\? 2002

[{а правах рукописи

Рябых Ирина Ивановна

ДИАГНОСТИКА РАННИХ НЕОИАГАЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ С ВНУТРИУТРОБНЫМ

ИНФИЦИРОВАНИЕМ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ИСКУССТВЕННОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бла говещенск—2002

Работа выполнена в Амурской государственной медицинской академии (ректор-академик Петровской АНИ, д.м.н., профессор, В.А.Доровских); Амурской областной клинической больнице (главный врач В.Л. Лысенко).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Бабиева Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор С.С. Целуйко Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук.

профессор В.К. Козлов

кандидат медицинских наук И.Н. Гориков

Ведущая организация:

Владивостокский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится

2002 года в 10'"

часов на заседании диссертационного совета Д.208.026.01 при Дальневосточном государственном медицинском университете по адресу: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

2001г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор В.А. Добрых

ч/г

цо/. ^ о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Внутриутробное инфицирование новорожденного одна из важнейших медико-социальных проблем современной неопатологии, акушерства и перинатологии. О но указывает на факт проникновения инфекционного возбудителя от матери к ребенку, свидетельствуя о контаминации, влияет на течение раннего неонатального периода (Фелисо-ва J1.B. с соавт., 1995; Фомичева E.H. с соавт., 1997), определяет основное число неблагоприятных перинатальных исходов (Симакова М.Г. с соавт., 1995; Сидорова И.С. с соавт., 1997), что и является основанием для всестороннего изучения этой проблемы (Азимджанова М.М., 1989; Дементьева Г.М., 1993; Кузьмин В.Н., 1995; Мукашева Г.К., Раисова А.Т., 1995).

Число случаев рождения детей с проявлениями внутриутробного инфицирования от женщин с инфекционно-воспадительными заболеваниями не имеет тенденции к снижению и колеблется от 10 до 53%(ТарееваТ.Г. с соавт., 1999). В литературе представлено достаточно данных о том, что клиника зависит от свойств и путей проникновения возбудителей в организм новорожденного (Казанцев А.П., Попова Ы.И., 1980; Лаврова Д.Б. с соавт., 1997; Сидорова И.С. с соавт., 1998), активности инфекционного процесса у матери (Лкунц К.Б. с соавт., 1988; Александровский A.B. с соавт., 1999), стадии болезни (Иванова В.В. с соавт., 1993), массивности инфицирования (Рюмина И.И., 1996), иммунных взаимоотношений матери и ребенка (Володин H.H., Дегтярева М.В., 2001). Нередко тяжесть состояния новорожденных требует проведения им интенсивной терапии, включая ИВЛ. На этом фоне риск развития Лронхолегочной патологии возрастает(Кешишян Е.С., 1996; Эстрин В.В. с соавт., 1997), что объясняется неблагоприятным влиянием самого метода на слизистую оболочку трахеи и бронхов, местными и общими иммунными нарушениями (Luna С.М. eta!., 1997; Mathy-Hartert М.,2000). У таких пациен-TOí! пневмонии плохо поддаются терапии, сопровождаются распространенным гнойным трахеобронхитом, характеризуются тяжелым течением, часто с исходом в сепсис (Каганов С.Ю., Вельтищев Ю.С., 1995).

Известно, что воспалительные изменения в трахеобронхиальной ла-ипжной жидкости отмечаются за 3 - 4 дня до развития отчетливой клиничес-ko.í картины (Рюмина И.И., Кешишян Е.С., 1997). Однако, данные о клеточном составе ТБЛЖ в норме и патологии разноречивы (Ширяева К.Ф. с соавт., 1983; Федоров И. А. с соавт., 1997), нет сведений о её характере у инфицированных

ДС1СЙ.

Имеется предположение, что на фоне пролонгированной ИВЛ изменения в системе иммунитета, выявляемые с рождения и сохраняющиеся в динамике, наблюдаются только у новорожденных с внутриутробным инфи-

цированием (Кешишян B.C., 1996). Но насколько они выражены, необходима ли их коррекция, - эти вопросы требуют дальнейшего изучения.

Опосредованно активность воспалительного процесса и нарушения иммунологической реактивности оценивают по интегральным гематологическим показателям (Мустафина Ж.Г. с соавт., 1999), стойкие изменения которых указывают на персистенцию инфекционного возбудителя в организме ребенка (Самсмгина Г. А. с соавт., 1997). Единое происхождение клеток ТБЛЖ и крови дает основание предположить наличие взаимосвязи между ними. Предполагается, что комплексная оценка цитологических, иммунологических и гематологических показателей будет способствовать ранней диагностике бронхолегочного процесса, до его клинической манифестации, у инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ.

Цель работы: па основании цитологических, иммунологических, гематологических данных диагностировать в доклиническую фазу ранние нео-нагальные пневмонии у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ и предложить способ коррекции выявленных изменении.

Задачи исследования:

1. Представи ть клиническую характеристику детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, и выделить факторы, способствующие развитию пневмонии на этом фоне.

2. Изучить характер и динамику клеточного состава трахсобронхиалыюй лаважной жидкости, показателей иммунитета, гематологических изменений у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

3. Определить значимость цитологических, иммунологических, гематологических данных и разработать на их основе уравнение дискриммнанг-ной функции, позволяющее диагностировать ранние неонатальные пневмонии в доклиническую фазу у этой группы пациентов.

4. Оценить эффективность раннего использования комплексного препарата цитокинов -лейкинферона у инфицированных новорожденных.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение цитологических, иммунологических, гематологических показателей у внутриутробно инфицированных детей, находящихся на ИВЛ.

Впервые представлено уравнение дискриминантной функции, позволяющее диагностировать ранние неонатальные пневмонии до их клинической манифестации на ос новании цитологических, иммунологических, гс-

магологнческих данных у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

Впервые показана эффективность раннего использования ЛФ у инфицированных детей в неопаталыюм периоде.

Практическая значимость работы:

1. Исследование клеточного состава ТБЛЖ в мерные сутки после рождения н в динамике у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, позволяет контролировать развитие воспалительного процесса в трахее, бронхах, легких и осуществлять своевременную коррекцию терапии.

2. Выявленные изменения ряда показателен иммунитета (угнетение клеточного звена с дисбалансом иммунорегуляторных клеток), играющие ведущую патогенетическую роль в развитии пневмонии, наличие гематологических и цитологических данных, свидетельствующих о персистенции инфекционного агента в организме ребенка, обосновывают необходимость применения у внутриутробно инфицированных детей иммуномо-дулируюших препаратов в их комплексном лечении.

3. Использование уравнения дискриминантной функции позволяет диагностировать ранние неонатальные пневмонии до их клинической манифестации у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

А. Установленные нами положительные эффекты от местного и системного введения ЛФ имеют большое значение в плане использования данного препарата в составе терапии внутриутробно инфицированных детей, находящихся на ИВЛ, для снижения случаев пневмонии в этой группе пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

]. У детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, в начале неонаталыюго периода в ТБЛЖ на фоне сниженного количества клеток защиты преобладают десквамативные процессы. Появление нейтрофилов и их увеличение в динамике более 30% указывает на начальные проявления воспалительного процесса в легких и может служить ранним диагностическим признаком пневмонии.

2. Для внутриутробно инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ, факторами, предупреждающими развитие пневмонии, являются состоятельный гуморальный иммунитет и достаточная комплементарная активность сыворотки крови. У де-

тем, реализовавших пневмонию на этом фоне, наблюдаются высокие уровни антител классов А и М, развивающаяся в динамике гипоиммуноглобулпнемия в, низкая поглотительная способность нейтрофилов.

3. Комплексная оценка цитологических, иммунологических и гематологических данных у инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ в раннем неонатальном периоде, позволяет диагностировать развитие пневмонии па доклинической стадии.

4. Раннее использование ЛФ у детей с внутриутробным инфнии-рованием, находящихся на ИВЛ, приводит к санации трахеи и бронхов, активации клеточного звена иммунитета и фагоцитоза, что предупреждает развитие пневмонии в раннем неонатальном периоде, снижает частоту бронхолегочных заболеваний на первом году жизни.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано девять научных работ.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на конкурсе молодых ученых в рамках VI Конгресса педиатров России "Неотложные состояния у детей" (Москва,2000), региональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы, ''Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине" (Благовещенск, 2000), областной конференции "Проблемы неонагологии" (Благовещенск, 2000), 11 межвузовской конференции "Молодежь XXI века: шаг в будущее" (Благовещенск, 2001), совместном заседании апробационного совета кафедр детских болезней, акушерства и гинекологии Амурской государстве: I-ной медицинской академии (Благовещенск, 25.10.2001).

Внедрение результатов в практику:

Результаты исследования внедрены в отделениях реанимации новорожденных областного и городского родильных домов города Благовещенска.

Разработаны и внедрены в практику: способ использования цито-морфологических показателей трахеобронхиальной лаважной жидкости в прогнозировании исходов респираторного дистресс-синдрома новорожденных (рационализаторское предложение № 1193 от 1 октября 1999 года), метод использования показателей гуморального иммунитета новорожденных для диагностики внутриутробного инфицирования (рационализаторское предложе-

иие № I !92 от I октября 1999 гола), способ использования комплексных препаратов цитокинов в лечении новорожденных (рационализаторское предложение № 1225 от 17 января 2000 года). Получена приоритетная справка на изобретение № 2000106341/20 (006436) от 14.03.2000 года "Способ лечения инфицированных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом". Представлено методическое пособие для врачей неонатологов, реаниматологов родильных домов и детских больниц Амурской области "Пневмонии но-аорожденных" (2001 год).

Объём н структура диссертации:

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка использованной литературы, включающего 276 работ отечественных и иностранных авторов.

Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 25 рисунками, одной выпиской из истории родов и развития новорожденного ребенка.

Диссертационная работа выполнена в Амурской государственной медицинской академии (ректор - академик Петровской АНИ, д.м.н., профессор В.А. Доровских), на кафедре детских болезней (зав. кафедрой - д.м.н., профессор А.Ф. Бабцева). Клинические наблюдения и лабораторные исследования проведены в Амурской областной клинической больнице, областном родильном доме, в реанимационно-анестезиологическом отделении новорожденных (главный врач В.А. Лысенко, зам. гл. врача по родовспоможению М.Ф. Мирлас, зав. отделением-H.A. Прохорова).

Автор приносит глубокую благодарность д.м.н. А.Ф. Бабцевой за научное руководство, д.м.н. С.С. Целуйко, к.м.н. Г.В. Григоренко, к.м.н. C.B. Зиновьеву, к.м.н. A.B. Прокопенко за консультативную помощь, коллегам за содействие при выполнении работы.

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

В условиях областного родильного дома г. Благовещенска Амурской области в период с 1996 по 2000 годы нами обследовано 100 новорожденных с внутриутробным инфицированием, по тяжести состояния находящихся на ИВЛ. Дети разделены на две группы:

I. группа - новорожденные, с клинической картиной ранней неона-

тальной пневмонии на фоне внутриутробного инфицирования (п=50), Г1. группа - дети, не реализовавшие пневмонию в раннем неонаталь-ном периоде, составившие группу сравнения (п=50): ПА подгруппа-новорожденные, не получавшие лейкинферон (п=35), ПБ подгруппа-дети, в лечении которых использовался лейкинферон (п=15).

В каждом группе обследуемых новорожденных изучались анамнестические, клинические и параклинические данные: состояние здоровья матери, течение беременности и родов, результаты ультразвуковой плаценто! рафии (исследование проводилось на аппарате А1ока 880-1400, датчиком 3,5 МГц-конвексным), масса н длина тела новорожденных, массо-ростовой коэффициент, окружности головы и груди при рождении, оценка по шкале Ангар, наличие или отсутствие дыхательных нарушений в раннем неоназальном периоде, продолжительность проведения ИВЛ у детей, сроки появления клинических признаков развития пневмонии, микрофлора, высеваемая из дыхательных путей, кожи новорожденных, кислотно-основное состояние крови, результаты рентгенографии легких и ультразвукового обследования головного мозга, сердца, внутренних органов детей (исследование осуществлялось на аппарате А1ока 880-1400, датчиком 5 МГц-конвексным), заключения невролога и других специалистов по показаниям, сроки пребывания в родильном доме.

Клиническая характеристика обследованных групп детей и их матерей проведена на основании анализа историй родов и развития новорожденных, а также путем личного осмотра наблюдаемых детей при рождении и и реанимационно-анестезиологическом отделении новорожденных.

Для цитологических исследований использовалась ГБЛЖ, которую получали при санации трахеи и бронхов новорожденных, находящихся на ИВЛ. Мазки окрашивали комбинированным способом: фиксатором Май-Грюн-вальда и краской Романовского (Кост Е.А., 1975). Микроскопия ТБЛЖ проведена у 86 новорожденных в первые два дня жизни и в динамике через сутки до 4-6 дня (всего сделано 179 цнтограмм).

Для гематологических исследований кровь у 100 новорожденных детей получали из пальца в пгрвый час после рождения и в динамике ежедневно. Определяли уровни эритроцитов, гемоглобина и популяционный состав клеток крови по общепринятой методике. ИСЛ рассчитывали по формуле (МустафинаЖ.Г. ссоавт., 1999):

эозииофилы + базофилы + палочкоядерные + сегментоядерные

ИСЛ=-------------

моноциты + лимфоциты Для иммунологических исследований кровь у 50 новорожденных детей обеих групп получали из периферической вены в первые двое суток после рождения и в динамике на 5 - 6 дни жизни. Определение относительног о содержания общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров осуществляли методом розеткообразования с теофиллином, уровней иммуноглобули-

нон Л, M, G сыворотки крови - методом радиальной иммунодиффузии по Манчипи, уровень ЦИК - методом, основанным на осаждении ЦИК 3,5% раствором полиэтнленглпколя. Определяли число фагоцитирующих пейтро-фильных лейкоцитов - процент фагоцитоза, их поглотительную способность - по числу частиц латекса на один фагоцит - фагоцитарный индекс. Комплементарный титр сыворотки крови находили по 50% гемолизу эритроцитов барана.

Иммуноферментный анализ проводился 20 парам мать-ребенок в I группе и 30 во 11-й на аппарате АКИ.Ц.01 (1990) с использованием тест-систем для диагностики антител G, М к токсоплазмозу, герпесу, хламидиям, цитомега-ловирусу ЗАО "ВЕКТОР-БЕСТ" (п. Кольцово, Новосибирской области).

Гистологическое исследование последов проведено у 21 женщины 1 группы и у 35 Н-й с применением стандартной методики фиксации и окраски гемогоксилин эозином.

Способ введения ЛФ: у 15 новорожденных подгруппы ПБс иммуно-коррегирующей и заместительной целыо использовали ЛФ сочетанно эндот-рахеальпо и внутримышечно по 5000 ME через день по 3 - 5 процедур на курс лечения. Предварительно детям делали трахеобронхиальный лаваж с последующим введением препарата и подключением дыхательного аппарата.

Катамнестическое исследование проведено до 1,5 месяцев у 15 детей подгруппы НА и у 15 новорожденных подгруппы ПБ путем анализа историй болезней в отделении патологии новорожденных Амурской областной детской клинической больницы (главный врач П.П. Косицин, зав. отделением Е.Г. Селянина), при этом учитывались: срок пребывания новорожденных в детской больнице, продолжение проведения ИВЛ детям после перевода их из родильного дома, время, с которого отмечено улучшение состояния, нозологические формы реализации инфекционной патологии, наличие или отсутствие анемии, результаты бактериологического обследования, исход (выздоровление или смерть), причины летальности.

Катамнез до 1 года прослежен путем анкетирования у шести детей, получавших в раннем неонатальном периоде ЛФ, с целью выявления случаев бронхолегочных заболеваний.

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили с использованием вычисления средних арифметических (М), их ошибок (т), критерия достоверности Стьюдента (t), коэффициентов парных корреляций (г) на ПЭВМ с использованием программы Excel 6.0 фирмы Microsoft в среде WINDOWS'98. Изучали относительные величины (Р и шр). Выполнили дискриминантный анализ и получили уравнение дискриминант-ной функции на ПЭВМ с использованием программы STATGRAPHICS. В статистических расчетах использовались выборки по 10-15 наблюдений.

Результаты исследования и их обсуждение При анализе клинических групп матерей обследованных детей выявлено, что сведения о неблагоприятном акушерском анамнезе встречались одинаково часто в обеих группах, но у женщин I группы, по сравнению со II-й, из осложнений течения беременностей было выше число гестозов: 36,0±6,8% и 14,0±4,9% (р<0,01), угрозы прерывания во второй половине: 48,0±7,1% и 28,0±6,3% (р<0,05), многоводия: 30,0±6,5% и 10,0±4.2% (р<0,05). ОРВИ в первой половине беременности преобладали в I группе (34.0±6,7%; р<0,05). Основными экстрагенитальными заболеваниями у матерей явились заболевания мочеполовой системы: 46,0±7,0% в I и 26,0±6,2% во II группах (р<0,05). Случаи обострения хронического пиелонефрита во время беременности наблюдались чаще в основной группе, чем в группе сравнения: 30,0±6,5% и 12,0±4,6% (р<0,05). Кольпит диагностировался у 44,0±7,0% женщин 1-й и у 18,0±5,4% II групп (р<0,05). Диагноз хронической герпетической инфекции выставлен 4 женщинам I группы и 3 11-й, цитомегаловируснон - по одной в обеих группах, хламидиоза-одной матери II группы.

Родоразрешение путем операции кесарево сечение составило по 21 (42,0±7,0%) случаю в обеих группах. Основными показаниями были гестоз тяжелой степени и клинический узкий таз (по 42,8± 11,0%) в I группе, рубец на матке и клинический узкий таз (по 28,6± 10,1 %) во II.

По результатам гистологического исследования последов признаки ХФПН, свидетельствующие о внутриутробном инфицировании, одинаково часто встречались в обеих группах: 57,1 ± 11,1%и68,6±7,8%(р>0,05). В тоже время бактериальное поражение плацент достоверно чаще выявлялось у матерей первой группы (66,7±10,5%; р<0,05).

Таким образом, осложненный акушерский и гинекологический анамнез, высокий уровень заболеваний инфекционного характера, патологическое течение родов у женщин предопределили возможность возникновения нарушений в раннем неонатальном периоде, обусловленных внутриутробным инфицированием, у их детей.

В исследование вошли доношенные и недоношенные новорожденные со сроком гестации 28-40 недель. В группах преобладали доношенные дети: 33 (66,0±6,7%) в I (р<0,001) и 38 (76,0±6,0%) во II (р<0,001). Новорожденные, родившиеся при сроке беременности 28-32 недели, составили по 7 (14,0±4,9%) человек в исследуемых группах, при сроке гестации 33-36 недель -10 (20,0±5,7%) в I и 5 (10,0-И,2%) во II. С массой тела при рождении в I группе: 2178±418 (недоношенные), 3577±553 (доношенные), во II: 1809±516 (недоношенные) (р>0,05) и 3372±543 (доношенные) (р>0,05). По половому признаку

отмечено одинаковое распределение детей в группах: 32 (64,0±6,8%) мальчика и 18 (36,0±6,8%) девочек (р<0,001). Оценка по шкале Лпгар составила в I qDynne 3,8±2,0/4,7± 1.5 и во II -4,4± 1,6/5,1 ± 1,3 баллов (р>0,05). Эти данные ука-зыпали на нарушение состояния при рождении и на снижение адаптационных способностей детей обеих групп.

70,0±6,5% новорожденных I группы (р<0,001) и 68,0±6,6% И-й (р<0,001) были переведены на ИВЛ в ходе реанимационных мероприятий сразу после рождения. Причинами дыхательных расстройств послужили: аспирация амниотической жидкостью - 71,4±7,6% случаев в I группе (р<0,001) и 58,8±8,4% во II (р>0,05). в том числе меконием -17,1±6,4% и 8,8±4,9% соответственно (р>0,05), гиалиновые мембраны легких - у 20,0±6,8% новорожденных в I и 32,4±8,0% во II группах (р>0,05), ателектазы -у 5,7±3,9% и 8,8¿4,9% детей соответственно (р>0,05), легочное кровотечение у одного новорожденного I группы.

30,0±6,5% детей I группы и 32,0±6,6% II были переведены на ИВЛ в возрасте 16-72 часов (р>0,05). В основной группе причинами явились: формирование очага воспаления (16,0±5,2%), ателектазы (6,0±3,4%), ВПС с развитием легочной гипертензии (6,0±3,4%), кардит с формированием застойных явлений в легких (2,0±1,9%); в группе сравнения: нарушение резорбции фе-тальной жидкости (28,0±6,3%) и декомпенсация ВПС (4,0±2,8%).

Следовательно, в ходе исследования установлено, что аспирация амниотической жидкости, возникающая на фоне хронической внутриутробной гипоксии, является основным перинатальным состоянием, предшествующим пневмонии, что не расходится с данными других авторов (Linder N. et а]., 1988; WiswellT.S., Beut R.C., 1993).

Средняя продолжительность ИВЛ в Г группе составила 86,4±63,0 часа, во II - 51,0±53,3 (р>0,05), при этом 44,0±7,0% детей 1 группы и 22,0±5,9% П-й имели длительность вентиляции более 72 часов (р<0,05). Во всех случаях использовался метод принудительной ИВЛ, контролируемый по давлению и с созданием ПДКВ.

Для новорожденных Г группы были характерны стойкие метаболические нарушения: компенсированный метаболический ацидоз (52,0±7,0%; р<0,001) и компенсированный дыхательный алкалоз (12,0±4,6%; р<0,05). У новорожденных I группы была выше частота встречаемости микрофлоры (56,0±7,0%; р<0,001) с преобладанием Грам-отрицательной флоры (36,0±6,8%; р<0,05) со степенью контаминации 10" - 106 КОЕ, что свидетельствовало об инфекции, а не о колонизации.

При проведении ультразвукового исследования, уплотнение сосудов печени и желчных протоков, как признаки внутриутробного инфицирова-

ния, выявлены у 46,017,0% новорожденных I фуппы иу36.0±6.8% Н-й(р>0.05), кисты в ткани головного мозга - у 14,0±4,9% и 2,Oil,9% соответственно (р<"0,05). Однако, лабораторное подтверждение методом ИФА получили только у 2 детей основной группы, у которых диагностировали герпетическую инфекцию.

Диагноз пневмонии выставлялся на 4,7± 1,5 день жизни. Ранним аус-культативным признаком заболевания во всех случаях было ослабление дыхательных шумов над зоной поражения. При лаваже трахеи и бронхов у всех новорожденных I группы к концу второго - четвертого дням жизни изменялись количество и характер санируемого секрета: он становился обильным и гнойным, что объяснялось развитием трахеоброихита.

Таким образом, в ходе исследования была прослежена взаимосвязь между массивностью инфицирования и степенью тяжести состояния новорожденных, на существование которой указывала И.И. Рюмина (1996). Полученные результаты анализа здоровья младенцев в обследованных группах можно объяснить влиянием состояния органов беременной женщины на становление системы иммуногенеза развивающегося ребенка, что также не расходится с мнениями других авторов (Вельтищев Ю.Е., 1988, 1991; Козлов В.К.ссоавт., 1999).

При развитии бронхолегочной патологии первые изменения происходят в ТБЛЖ, поэтому придается большое значение цитологическому исследованию аспиратов из полости рта и смывов из трахеи для диагностики внутриутробного инфицирования (Рюмина И.И., Кешишян Е.С., 1997).

Таблица 1

Качественный состав ТБЛЖ у обследуемых новорожденных (PimJ

Показатели I группа НА подг эуппа

1 -2 дни жизни 5 -6 дни жизни 1 - 2 дни жизни 5-6 дни жизни

Эпителиальные клетки Лимфоциты Нейтрофилы Моноциты 73,9±4,4' *** 4,1±0,92 ** 13,6±2,l' *** 11,5±3.3 15,8±3,2 2 *** 6,1±0,8 83,3±3,12*** 5,2±2,7 78,2±2.9 1 * 15,4±4,3 1 * 10.6±1,9 ' ** 4,0±1,9 86,6±3.0 5,0±1,2 4,3±1.0 3,0±0,6

Примечание: здесь и далее * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001;

1 - достоверность различия показателей в динамике в рамках одной группы,

2 - достоверность различия аналогичных показателей в сравниваемых группах.

У новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, (табл. I) в ТБЛЖ выражены альтерация и десквамаиия эпителия, которые сохраняются в течение всего раннего неонаталыюго периода и являются, по мнению В.Л. Эммануэль (1997), профилактической мерой по предупреждению реализации пневмонии, так как слущивание эпителиальной выстилки препятствует внедрению бактерий и вирусов. Альвеолярные макрофаги входе исследования выявлялись у 12,0±5,1% новорожденных I группы и 6,0±4,2% ПА подгруппы (р>0,05) в количестве 1-6%, что в 3 раза меньше, чем данные И. А. Федорова с соавт., (1997), полученные у здоровых новорожденных. Количество лимфоцитов в I группе меньше (р<0,01), чем у новорожденных подгруппы НА.

Анализируя характер изменении в ТБЛЖ у обследованных новорожденных, мы пришли к заключению, что уровень клеток защиты (альвеолярных макрофагов, лимфоцитов) снижен, объяснив это общими иммунными нарушениями.

В динамике, при развитии пневмонии в ТБЛЖ появляются нейтро-филы (Эммануэль В.Л., 1997). В ходе исследования наблюдалось увеличение количества клеток воспаления в 3,2 раза к 3-4 суткам жизни (р<0,001), и в 6,1 раз к концу раннего неонатального периода (р<0,001), поэтому возрастание числа нейтрофилов более чем в 3 раза к 3-4 дню после рождения, на наш взгляд, служит прогностическим признаком патологического процесса в легких и может использоваться как критерий диагностики (табл.2).

Сохранение в течение первой недели жизни в лаважной жидкости у новорожденных десквамативных явлений при незначительной динамике нейтрофилов и лимфоцитов свидетельствует о благоприятном течении раннего неонаталыюго периода и незначительном риске реализации внутриутробного инфицирования в виде пневмонии.

Таблица 2

Количество нейтрофилов в ТБЛЖ у новорожденных I группы и НА

подгруппы (Pimp

Дни жизни I группа IIA подгруппа

1-2 13,6±2,11 10,6±1,9'

3-4 43,6±3,4''2 27,5±1,б'

5-6 83,3±3,12 4,3±1,0

Примечание:

1 - р<0,001, достоверность различия показателей в динамике в рамках одной группы,

3 - р<0,001, достоверность различия аналогичных показателей в сравниваемых группах.

Анализ иммунологических показателей у новорожденных обследованных групп проводился в зависимости от развития бронхолегочных осложнений на первой неделе жизни. Ранее существовало мнение о неблагоприятном влиянии метода ИВЛ на иммунитет (Грегори Д. А., 1984), но дальнейшее изучение этой проблемы Е.С. Кешишян (1996) показало, что становление показателей иммунной системы новорожденных на фоне ИВЛ tie отличается от детей, не получающих респираторную поддержку. В тоже время автор не исключил возможности иммунной депрессии у новорожденных с патологией нервной системы и с внутриутробным инфицированием. Проведенное нами исследование подтвердило данное предположение.

ТаблицаЗ

Количество лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови у детей I группы и подгруппы IIA (M±m, Р± т )

Показатели I группа ПА подг эуппа

1-2 день жизни (п=10) 5-6 дни жизни (п=10) 1-2 день жизни (п=Ю) 5-6 дни жизни (п=10)

Лейкоциты. 10ч/л Лимфоциты,% Лимфоциты. 10% 15,Ш,Зи** 27.6±3,6 4,9±0,3''2*** 10,5±0,92 * 27.1 ±2.3 I.9A0.1 9.8±0.3' *** 24,1 ±0,7' * 3.4±0,3' *** 8.1 ±0,4 29.5±2.0 2,1±0,1

Уровень лейкоцитов у детей ПА подгруппы, пониженный при рождении (р<0,001) и достоверно снижающийся в динамике (р<0,001), а также отсутствие увеличения на первой неделе жизни лимфоцитов в относительном и абсолютном выражении в обеих группах можно рассматривать как результат персистирования инфекционного возбудителя в организме ребенка, о чем свидетельствуют и другие авторы (Самсыгина Г. А. с соавт., 1997) (табл.3).

Сниженное количество Т-лимфоцитов (относительных и абсолютных) в обеих группах при рождении и их дальнейшее уменьшение на первой неделе жизни, определенное в ходе исследования, также не расходится с данными других авторов (Непокульчицкая Н.В. с соавт., 1994). ВI группе мы установили снижение уровней относительных (р<0,001) и абсолютных (р<0,05) Т-хелпе-ров с оптимальными значениями ИРИ в первые два дня жизни, но в динамике определили уменьшение Т-супрессоров (относительных (р<0,01 в 1-й и р<0,001 во II группе) и абсолютных (р<0,05 в I группе)) с повышением ИРИ (р<0,001 в 1-й и р<0,01 во II группе), отметив, что выявленный иммунный дисбаланс у

обследованных новорожденных затрудняет их клиническую адаптацию в раннем неонатальном периоде (табл.4).

15 ходе работы установлена активация гуморального звена иммунитета у новорожденных подгруппы НА по изменению В-лимфоцитов(р<0,001) и иммуноглобулинов (р<0,001). Это свидетельствовало об увеличении синтеза собственных антител на фоне внутриутробного инфицирования, что не расходится с наблюдениями других авторов (Соботкж Н.В. с соавт., 1997). Комплементарная активность сыворотки крови (р<0,001) и фагоцитарное число (р<0,001) выше в подгруппе сравнения (табл.5).

Таблица 4

Относительное и абсолютное количество иммунокомпетентных клеток(M±m, Р± т )

I группа IIA подгруппа

Показатели 1-2 день 5-6 дни 1-2 день 5-6 дни

жизни жизни жизни жизни

(пНО) (п=10) (п=10) (п=10)

Т-лнмфоциты,% 31.1±1,5 31,0±2,3 29.6±2,4 25,8±1,4

Т-лимфоциты.109/л 1,2±0,2 0.9±0,1 1.010.1 0.9±0.1

Т-хелиеры,% 20.1±!,7-*** 24,3±2,2 27.5±0.8 26,7±1,3

Т-хелперы.КУ/л 0,6±0,12* 0,6±0.1 0.9+0. Г* 0,6±0,1

Т-супрсссоры,% 12.0±1,1 '** 7.3±0,9 10.7±0.4'*** 6.1 ±0.9

Т-супрсссоры, 109/л 0,5±0,11 * 0,2±0,1 0.3±0,1 0,2±0.1

ИРЙ 1,6±0,21'2*** з,о±о,з-** 3,1±0.3'** 5,0±0.6

В-лимфоциты.% 19.7±1.8' *** 9,7^,5'*** 19.3±0.9'* 16,1 ±0,9

B-JH 1мфоииты, 10ч/л 0,5±(). 1 0,4±0,1 0.5±0,1 0.4±0.1

Таким образом, анализ полученных иммунологических данных у инфицированных новорожденных показал, что предупреждению развития пневмонии в подгруппе 1IA способствовали достаточная комплементарная активность сыворотки крови и состоятельность гуморального звена иммунитета. У детей I группы, по сравнению с подгруппой IIA, снижена поглотительная способность нейтрофилов, выявлена гиперпродукция антител A, M и развивающаяся в динамике гипоиммуноглобулинемия G. Подобные изменения типичны для пневмоний вообще, в том числе и у новорожденных (Рачинский C.B., Таточенко В.К., 1987), и, как следует из результатов проведенной работы, присущи детям, реализовавшим внутриутробное инфицирование в виде воспаления легких, которым по тяжести состояния проводилась респираторная поддержка.

Таблица 5

Уровень иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов и общей комплементарной активности сыворотки периферической крови

(M±m, Р± m )

Показатели

Иммуиоглобули пы:

А (г/л) М (г/л) О (г/л) ЦИК Общая

комплементарна я активносп. (%) сыворотки кропи (услов. ед.) Фагоцитоз (%) Фаг. число

I группа

1-2 день жизни (п=10)

0,8±0,22 *** 0.6±0.1- *** I 1,5±2.6 94.4±5.2 34.5il.r-l1 »**

67.2±7,0 3,3±0,23***

5-6 дни жизни

(п=Ю)

0,6±0,1 <),5±0,1 7,6±1.92 ** 92,9±3.6 44,9±2,6~***

66.6±9,6 3,3±0,32***

ПА подгр-

1-2 день жизни (п=10)

0.1±0,06' *** 0.2±0.07' *** 10,4±0.6' * 94.4±0.5 3 1.8±0.9' ***

53.3±4.3'** 4,6±0,3

5-6 дни жизни (п=10)

0,6-Ц).1 0.7±0.1 13.9±1.3 95.1 ±0.8 58.5А-1.4

Гематологические изменения на фоне внутриутробного инфицирования, по результатам исследования, характеризовались стойким нейтрофи-лезом, отсутствием увеличения относительного и абсолютного количества лимфоцитов, не произошедшим на первой неделе жизни "перекрестом" в лейкоцитарной формуле и отражали персистирование возбудителя в организме. Начальные признаки пневмоний сопровождались лейкоцитозом (р<0,001), анемизацией (р<0,01) и возрастанием ИСЛ (р<0,001), который наиболее полно, на наш взгляд, отражал соотношение клеток лейкоцитарной формулы у обследованных детей и имел значение в определении степени активности воспалительного процесса. В1 группе сразу после рождения он составил 1,96±0,16, что выше, чем в подгруппе 11А в аналогичный возрастной период -1,46±0,03 (р<0,01), его повышение свидетельствовало о возможности развития воспалительного процесса в легких. В динамике наблюдалось увеличение ИСЛ в обеих группах (р<0,001). У новорожденных I группы на шестой день жизни он превышал подобный показатель подгруппы ПА: 3,47±0,27 и 2,05±0,13 (р<0,001). В ходе исследования установлена высокая корреляционная связь между ИСЛ и абсолютным количеством нейтрофилов крови (г=+0,77), между ИСЛ и абсолютным количеством лимфоцитов крови (г=+0,7), между ИСЛ и ИРИ (г~+0,55).

11роиеденне дискриминант кого анализа и построение уравнения дис-крнммнантнои функции мы сочли важным, потому что именно нсполыуя ног способ расчетов, стало возможным воедино связать цитологические, иммунологические и гематологические данные. Полученное уравнение дис-криминантной функции позволяет диагностировать пневмонии у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находившихся на ИВЛ, на докл пшческой стадии. Для этого необходимо сравнить значение функции с данными пациентов несли оно больше или равно 13,24 в первые сутки жизни или 43.88 на третьи - четвертые, то ребенок относится к группе с начальными признаками пневмонии.

Предлагаемое нами уравнение дискриминантной функции было построено на основании четырех параметров: количестве эпителиальных клеток. лимфоцитов, нейтрофилов в ТБЛЖ и индексе сдвига лейкоцитов.

Данные цитограмм были включены по причине высокой доступности и информативности этого метода исследования с учетом ранних воспали-|елы(ых изменений, появляющихся в ТБЛЖ за I - 3 дня до отчетливых клинических проявлений пневмоний, ИСЛ - как интегральный показатель, заключающий в себе информацию о состоянии иммунной системы и активности воспалительного процесса.

Дискриминантная функция в первые сутки жизни имеет вид: 13,24 = 0,739 х А + 1,089 х В - 0,63 х С - 28,407х D (вероятность различия выборок 95%). В динамике наЗ -4 день жизни:

43,88 = 1,65 х А - 0,458 х В - 1,365 х С + 5,832 х D (вероятность различия выборок 100%). А - количество эпителиальных клеток в ТБЛЖ (%), В - уровень лимфоцитов ТБЛЖ (%), С - количество нейтрофилов ТБЛЖ (%), D - ИСЛ.

В ходе исследования, учитывая наличие у инфицированных новорожденных иммунного дисбаланса, гематологических данных, свидетельствующих о персистенции инфекционного агента в организме ребенка (лейкоцитоз или лейкопения, нейтрофилез, отсутствие увеличения относительного и абсолют ного количества лимфоцитов, не произошедший "перекрест" в лейкоцитарной формуле), симптомов интоксикации (появление анемии, увеличение ИСЛ) и возрастание числа нейтрофилов в ТБЛЖ более 30%, возникла необходимость проведения таким новорожденным иммунотерапии в их комплексном лечении. Мы применили ЛФ, так как этот препарат представляет комплекс человеческого интерферона и других цитокинов первой линии обороны (Кузнецов В.П., Караулов A.B., 1998), он содержит интерферон-a, дефицит которого наблюдается у новорожденных (Антонов А.Г. с соавт., 1997).

ЛФ использовали сочетание (эндотрахеально и внутримышечно) в составе комплексной терапии детей ПБ подгруппы. Эффективность оценивали по цитологическим, иммунологическим и гематологическим данным до лечения и на фоне терапии в сравнении с новорожденными ПА подгруппы, не получавшими данный препарат, для выявления его иммунокоррегирую-щего эффекта.

Следует отметить положительные эффекты от местного и системного способов введения препарата. Количество нейтрофилов в ТБЛЖ снизилось с 72,8±7,9% до 37,7±5,2% (р<0,001) и указывало на регресс воспали чел ь-ных изменений. В иммунном статусе на фоне применения ЛФ достоверно активизировалось клеточное звено иммунитета (табл.6).

Таблица 6

Показатели иммунитета новорожденных ПА и ПБ подгрупп (М±т, Ра т )

ПА подгруппа НБ подгруппа

(лейкинферон не (лейкинферон

применялся) использовался)

Показатели на фоне

1 - 2 день 5-6 день до лечения лечения

жизни жизни (1-2 день (5 - 6 день

(п=10) (п=10) жизни) (п=10) жизни) (п-Ю)

Лейкоциты, 10% 9.8±0,3'2 *** 8.1±0,4 14,5А0,6' ** 10,8А|,1

Лимфоциты, % 24,1 ±0,7' * 29.5А2.0 23,8А2,4' ** 35.9А3.4

Лимфоциты, 10% 3.4А0.3' *** 2,1±0,1 3,ОАО,2'*** 6.7 :.0.5!' '

Т-лимфоциты,% 29,6А2,4 25,8А1.4 28,1А1,2'* 33.1А 1.7''**

'Г-лимфоциты, 10% 1.0А0.1 0,9±0.1 1,0А0.1' ** 1,6 АО. 2'**

Т-хелперы,% 27,5А0,82** 26,7А 1,3 22,ЗА 1,4' ** 28,8А 1.6

Т-хелперы, 10% 0.9А0,1' * 0,6А0,1 0,7А0.1' * 1.2±0.2Ч,;

Т-сулрессоры,% 10.7±0,4''2*** 6.1А0.9 5.9А0.9 5.1А0.9

Т-с) прсссоры, 10% 0,ЗАО. 1 0.2A0J 0.2А0.1 0.2А0.1

В-лимфоциты,% 19,3±0,9' * 16,1А0,9 17,5А1,7' * шы.з

В-лимфоциты. 10% 0,5 АО. 1 0,4А0,1 0.6А0.1' * 0.3А0.1

Иммуноглобулины:

А (г/л) 0,1±0,1' *** 0,6А0.1 0,6А0,1 0,7А0,1

М (г/л) 0,210,11 *** 0,7А0,1 0,4±0,1 0,6А0,1

О (г/л) 10,4АО,6' * 13,9А1,3 10,1А0,8 10,7±0.8

Активность компле- 31,8±0,9' *** 58,5А1,4 30,2А2,5'** 49,0А2,9'**

мента (услов. ед.)

Примечание: *-р<0,05; ** -р<0,01; ***-р<0,001; 1 - достоверность различия показателей в рамках одной группы, 2- достоверность различия показателей в подгруппах НА и ПБ до начала терапии лейкинфероном (1-2 день жизни),

3 - достоверность различил показателей в подгруппах НА и ПБ в процессе лечения лейкинфероном (5-6 день жизни).

г

Установлено, что количество относительных (р<0,001) и абсолютных (р<0,001) лимфоцитов, относительных (р<0.() 1) и абсолютных (р<0.01) Т-лим-(Ьоцнтов, абсолютных Г-хелперов (р<0.01) на фоне лечения превысило результаты подгруппы сравнения. Достоверно увеличилась фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов (р<0,001), которая в ходе проведенного исследования была одним из очевидных эффектов ЛФ, что отмечали и другие авторы (Нижарадзе ПИ. с соавт., 1989).

Вышеперечисленные эффекты от введения ЛФ способствовали, тому, что, несмотря на высокий риск реализации бронхолегочного процесса у новорожденных подгруппы ПБ, развития пневмонии у них в раннем неонаталь-ном периоде не произошло. Ранняя неонатальная смертность в 9 раз была выше у детей, которые ЛФ не получали. Изучив кагамнез до 1,5 месяцев у 14 детей, применявших ЛФ, получили результаты, согласно которым, в позднем неонатальном периоде зарегистрировано пять случаев пневмонии, при этом только в двух-она выступала как основное заболевание, в подгруппе сравнения -три из 15. На первом году жизни отмечен из шести детей один (16,6%) случай рецидивирующего бронхита и не диагностировано повторных пневмоний, тогда как по литературным данным эти показатели выше - 20,5% и ! 5,4% соответственно (Кузьмина Т.Б., 1996).

Проанализировав полученные данные, мы пришли к заключению, что раннее применение ЛФ, несмотря на короткий курс терапии, привело к нормализации цитологических и иммунологических показателей и способствовало повышению качества жизни обследованных новорожденных за счет снижения частоты острой и рецидивирующей бронхолегочной патологии на фоне ИВЛ ив поствентиляционном периоде.

Таким образом, комплексное исследование цитологических, иммунологических и гематологических показателен позволяет диагностировать пневмонии на доклинической стадии в раннем неонатальном периоде. Своевременная коррекция иммунных нарушений и изменений в трахеобронхиаль-ной лаважной жидкости лейкинфероном предупреждает развитие бронхолегочной патологии на первой неделе жизни, уменьшает частоту возникновения острых и рецидивирующих заболеваний дыхательной системы на первом году жизни.

ВЫВОДЫ

1. Предрасполагающими факторами к возникновению пневмоний на фоне внутриутробного инфицирования при проведении ИВЛ являются: аспирация амниотической жидкости, метаболические нарушения, высокая частота встречаемости Грам-отрицателыюй флоры со степенью контами-

нации 104- I О'' КОИ. длительность вентиляционного периода более 72 часов. Ранними признаками пневмонии на этом фоне служат трахсоброн-хиг и ослабление дыхательных шумов над зоной поражения.

2. В трахеобронхиальной лаважной жидкости у детей с внутриутробным инфицированием количество клеток защиты снижено. Альтератпвныс и десквамативные процессы препятствуют возникновению воспалительного процесса в легких. При развитии пневмонии увеличиваются нейтро-филы. Возрастание их числа более чем в 3 раза к 3-4 суткам жизни является ранним диагностическим признаком данного заболевания.

3. У внутриутробно инфицированных новорожденных, находящихся па ИВЛ в раннем неонатальном периоде, и, не развивших пневмонию, защитную роль выполняют достаточная комплементарная активность сыворотки крови, состоятельный гуморальный иммунитет. Развитие пневмонии на >том фоне сопровождается высою.кими уровнями иммуноглобулинов А и М, гипонммуноглобулинемией О, низкой поглотительной способностью нейтрофилов

4. В периферической крови новорожденных с внутриутробным инфицированием отмечаются стойкий нейтрофилез, отсутствие увеличения относительного и абсолютного количества лимфоцитов, не произошедший на первой неделе жизни физиологический "перекрест". Начальные признаки пневмонии характеризуются анемизацией и высоким уровнем И СЛ.

5. Уравнение дискриминантной функции, полученное на основе цитологических, иммунологических и гематологических показателей, позволяет диагностировать пневмонии на ранних стадиях у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

6. Установлены положительные эффекты от местного и системного способов введения ЛФ: в трахеобронхиальной лаважной жидкости достоверно снизилось количество нейтрофилов, в иммунном статусе активизировались клеточное звено иммунитета и неспецифические факторы защиты. Катамнестически до года выявлено снижение частоты бронхолегочных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуем всем новорожденным детям, находящимся на ИВЛ, проводить цитологическое исследование трахеобронхиальной лаважной жидкости в динамике для прогнозирования исходов респираторного дистресс-синдрома (рационализаторское предложение № 1193 от 1 октября 1999 года).

2. Рекомендуем использовать исследование показателей гуморального иммунитета новорожденных для диагностики внутриутробного инфицирования (рационализаторское предложение № 1192 от 1 октября 1999 года) и всем детям с внутриутробным инфицированием проводить полное иммунологическое обследование.

3. Рекомендуем использовать комплексные препараты цитокинов в лечении новорожденных (рационализаторское предложение № 1225 от 17 января 2000 года).

4. Рекомендуем применять лейкинферон в составе комплексной терапии инфицированных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (заявка на i побретение № 2000106341 / 20 (006436) от 14.03.2000 года).

5. Рекомендуем применять дискриминантную функцию, разработанную на основе цитологических, иммунологических и гематологических показателей. для прогнозирования риска развития пневмонии у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находившихся на ИВЛ.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Течение респираторного дистресс-синдрома при внутриутробных инфекциях /'/Сборник резюме 8 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, ]998.-С.272.(Соавт.: Г'.В. Григоренко).

2. 11и юлогическое и иммунологическое прогнозирование исхода респираторного дистресс-синдрома новорожденных //Материалы научно-практической конференции педиатров России "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика". - Москва. 1999. - С. 119. (Со-авг.: Г'.В. Григоренко, А.Ф. Бабцева, Л.Г. Манаков, И.В. Лесик, С.М. Под-дубпая, H.A. Прохорова, Т.Г. Шабанова).

3 11и юлогическое исследование трахеобронхиальных аспиратов при респираторном дистресс-снндроме у новорожденных детей // Сборник резюме 9 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. -С.287. (Соавт.: Г.В. Григоренко, Т.В. Заболотских, H.A. Прохорова, А.П. Серга, Е.Г. Селянина).

4. Использование лейкинферопа в перинатологии //Тихоокеанский медицинский журнал.-Владивосток, 1999. -№3.-С.95 -96. (Соавт.: H.A. Прохорова, В.В. Стеганцева, Н.В. Бухановская).

5. Применение лейкинферона в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома новорожденных //Материалы 6 Конгресса педиатров России "Неотложные состояния у детей". - Москва, 2000. - С.250.

6. 1 Ipoi'позирование исходов респираторного дистресс-синдрома в перинатальном периоде//Материалы 1-й Международной конференции моло-

дых ученых "Новые технологии в акушерстве, гинекологии н псринатоно-гии"". - Москва, 2000. - С.324 -326.

7. Применение лепкинферонау новорожденных с респираторным дистресс-синдромом //Сборник трудов научно-практической конференции, посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы "Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине". -Благовещенск, 2000.-С. 165. (Соавт.: H.A. Прохорова, Н.В. Бухановская. A.B. Каленбет, С.А. Астафьева, A.B. Филиппов).

8. Профилактика перинатальных инфекций //Тезисы докладов VIII Российско-японского медицинского симпозиума. - Благовещенск, 2000. - С. 132 -133. (Соавт.: Г.В. Григоренко, Е.Г. Селянина).

9. Цитоморфология трахеобронхиальной лаважной жидкости у новорожденных с пневмонией //Актуальные вопросы инфекционной патологии (выпуск IV). - Москва-Благовещенск, 2000. - С.43 - 44.

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ

ВПС - врожденный норок сердца ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИРИ - иммунорегуляторный индекс ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов ИФА - иммуноферментный анализ ЛФ - лейкинферон

СДР - синдром дыхательных расстройств ПДКВ - положительное давление в конце выдоха ТБЛЖ- трахеобронхиапьная лаважная жидкость ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Внутриутробное инфицирование новорожденного одна из важнейших медико-социальных проблем современной неонатологии, акушерства и перинатологии. Оно влияет на течение раннего неонатального периода (Фелисова Л.В. с соавт., 1995; Фомичева E.H. с соавт., 1997), определяет основное число неблагоприятных перинатальных исходов (Симакова М.Г. с соавт., 1995; Сидорова И.С. с соавт., 1997), что и является основанием для всестороннего изучения этой проблемы (Азимджанова М.М., 1989; Дементьева Г.М., 1993; Кузьмин В.Н., 1995; Мукашева Г.К., Раисова А.Т., 1995).

Процент рождения детей с проявлениями внутриутробного инфицирования от женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями возрастает (Тареева Т.Г. с соавт., 1999). В литературе имеется достаточно данных о том, что клиника зависит от свойств и путей проникновения возбудителей в организм новорожденного (Казанцев А.П., Попова Н.И., 1980; Лаврова Д.Б. с соавт., 1997; Сидорова И.С. с соавт., 1998), активности инфекционного процесса у матери (Акунц К.Б. с соавт., 1988; Александровский A.B. с соавт., 1999), стадии болезни (Иванова В. В. с соавт., 1993), "массивности инфицирования" (Рюмина И.И., 1996), иммунных взаимоотношений матери и ребенка (Володин H.H., Дегтярева М.В., 2001). Нередко тяжесть состояния новорожденных требует проведения им интенсивной терапии, включая искусственную вентиляцию легких. На этом фоне риск развития бронхолегочной патологии возрастает (Кешишян Е.С., 1996; Эстрин В.В. с соавт., 1997), что объясняется неблагоприятным влиянием самого метода на слизистую оболочку трахеи и бронхов (Cohen A.B., Gold W.M., 1975), местными и общими иммунными нарушениями (Видьясагар Д. с соавт., 1984). У таких пациентов пневмонии плохо поддаются терапии, сопровождаются распространенным гнойным трахеобронхитом, характеризуются тяжелым течением, часто с исходом в сепсис (Каганов С.Ю., Вельтищев Ю.С., 1995).

Известно, что воспалительные изменения в трахеобронхиальной лаважной жидкости отмечаются за 3 - 4 дня до развития отчетливой клинической картины (Рюмина И.И., Кешишян Е.С., 1997). Однако, данные о клеточном составе ТБЛЖ в норме и патологии разноречивы (Ширяева К.Ф. с соавт., 1983; Федоров И.А. с соавт., 1997), нет сведений о её характере у инфицированных детей.

Имеется предположение, что на фоне пролонгированной ИВЛ изменения в системе иммунитета, выявляемые с рождения и сохраняющиеся в динамике, наблюдаются только у новорожденных с внутриутробным инфицированием (Кешишян Е.С., 1996). Но насколько они выражены, необходима ли их коррекция, - эти вопросы требуют дальнейшего изучения.

Опосредованно активность воспалительного процесса и нарушения иммунологической реактивности оценивают по интегральным гематологическим показателям (Мустафина Ж.Г. с соавт., 1999), стойкие изменения которых указывают на персистенцию инфекционного возбудителя в организме ребенка (Самсыгина Г.А. с соавт., 1997). Единое происхождение клеток ТБЛЖ и крови дает основание предположить наличие взаимосвязи между ними. Предполагается, что комплексная оценка цитологических, иммунологических и гематологических показателей будет способствовать ранней диагностике бронхолегочного процесса, до его клинической манифестации, у инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ.

Цель настоящего исследования.

На основании цитологических, иммунологических, гематологических данных диагностировать в доклиническую фазу ранние неонатальные пневмонии у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ и предложить способ коррекции выявленных изменений.

Основные задачи исследования.

1. Представить клиническую характеристику детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, и выделить факторы, способствующие развитию пневмонии на этом фоне.

2. Изучить характер и динамику клеточного состава трахеобронхиальной лаважной жидкости, показателей иммунитета, гематологических изменений у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

3. Определить значимость цитологических, иммунологических, гематологических данных и разработать на их основе уравнение дискриминантной функции, позволяющее диагностировать ранние неонатальные пневмонии в доклиническую фазу у этой группы пациентов.

4. Оценить эффективность раннего использования комплексного препарата цитокинов - лейкинферона у инфицированных новорожденных.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение цитологических, иммунологических, гематологических показателей у внутриутробно инфицированных детей, находящихся на ИВЛ.

Впервые представлено уравнение дискриминантной функции, позволяющее диагностировать ранние неонатальные пневмонии до их клинической манифестации на основании цитологических, иммунологических, гематологических показателей у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

Впервые показана эффективность раннего использования лейкинферона у инфицированных детей в раннем неонатальном периоде.

Практическая значимость.

1. Исследование клеточного состава ТБЛЖ в первые сутки после роиодения и в динамике у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, позволяет контролировать развитие воспалительного процесса в трахее, бронхах, легких и осуществлять своевременную коррекцию терапии.

2. Выявленные изменения ряда показателей иммунитета (угнетение клеточного звена с дисбалансом иммунорегуляторных клеток), играющие ведущую патогенетическую роль в развитии пневмонии, наличие гематологических и цитологических данных, свидетельствующих о персистенции инфекционного агента в организме, обосновывают необходимость применения у внутриутробно инфицированных детей иммуномодулирующих препаратов в их комплексном лечении.

3. Использование уравнения дискриминантной функции позволяет диагностировать ранние неонатальные пневмонии до их клинической манифестации у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

4. Установленные нами положительные эффекты от местного и системного введения лейкинферона имеют большое значение в плане использования данного препарата в составе терапии внутриутробно инфицированных детей, находящихся на ИВЛ, для снижения случаев пневмонии в этой группе пациентов.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в отделениях реанимации новорожденных областного и городского родильных домов города Благовещенска.

Разработаны и внедрены в практику: способ использования цитоморфологических показателей трахеобронхиальной лаважной жидкости в прогнозировании исходов респираторного дистресссиндрома новорожденных (рационализаторское предложение № 1193 от 1 октября 1999 года), метод использования показателей гуморального иммунитета новорожденных для диагностики внутриутробного инфицирования (рационализаторское предложение № 1192 от 1 октября 1999 года), способ использования комплексных препаратов цитокинов в лечении новорожденных (рационализаторское предложение № 1225 от 17 января 2000 года). Получена приоритетная справка на изобретение № 2000106341/ 20 (006436) от 14.03.2000 года "Способ лечения инфицированных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом". Разработано методическое пособие для врачей неонатологов, реанйматологов родильных домов и детских больниц области "Пневмонии новороэденных" (2001 год).

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на конкурсе молодых ученых в рамках VI Конгресса педиатров России "Неотложные состояния у детей" (Москва, 2000), региональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы, "Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине" (Благовещенск, 2000), областной конференции "Проблемы неонатологии" (Благовещенск, 2000), II межвузовской конференции "Молодежь XXI века: шаг в будущее" (Благовещенск, 2001), совместном заседании апробационного совета кафедр детских болезней, акушерства и гинекологии Амурской государственной медицинской академии (Благовещенск, 25.10.2001).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано девять научных работ.

Положения, выносимые на защиту. 1. У детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, в начале неонатального периода в ТБЛЖ на фоне сниженного количества клеток защиты преобладают десквамативные процессы.

Появление нейтрофилов и их увеличение в динамике более 30% указывает на начальные проявления воспалительного процесса в легких и может служить ранним диагностическим признаком пневмонии.

2. У внутриутробно инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ, факторами, предупреждающими развитие пневмонии, являются состоятельный гуморальный иммунитет и достаточная комплементарная активность сыворотки крови. У детей, реализовавших пневмонию на этом фоне, наблюдаются высокие уровни антител классов А и М, развивающаяся в динамике гипоиммуноглобулинемия С, низкая поглотительная способность нейтрофилов.

3. Комплексная оценка цитологических, иммунологических и гематологических данных у инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ в раннем неонатальном периоде, позволяет диагностировать развитие пневмонии на доклинической стадии.

4. Раннее использование лейкинферона у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ, приводит к санации трахеи и бронхов, активации клеточного звена иммунитета и фагоцитоза, что предупреждает развитие пневмонии в раннем неонатальном периоде, снижает частоту бронхолегочных заболеваний на первом году жизни.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка использованной литературы, включающего 276 работ отечественных и иностранных авторов.

выводы

1. Предрасполагающими факторами к возникновению пневмоний на фоне внутриутробного инфицирования при проведении ИВЛ являются: аспирация амниотической жидкости, метаболические нарушения, высокая частота встречаемости грамотрицательной флоры со степенью контаминации 104 - 106 КОЕ, длительность вентиляционного периода более 72 часов. Ранними признаками пневмонии на этом фоне служат трахеобронхит и ослабление дыхательных шумов над зоной поражения.

2. В трахеобронхиальной лаважной жидкости у детей с внутриутробным инфицированием количество клеток защиты снижено. Альтеративные и десквамативные процессы препятствуют возникновению воспалительного процесса в легких. При развитии пневмонии увеличиваются нейтрофилы. Возрастание их числа более чем в 3 раза к 3-4 суткам жизни является ранним диагностическим признаком данного заболевания.

3. У внутриутробно инфицированных новорожденных, находящихся на ИВЛ в раннем неонатальном периоде, и, не развивших пневмонию, защитную роль выполняют достаточная комплементарная активность сыворотки крови, состоятельный гуморальный иммунитет. Развитие пневмонии на этом фоне сопровождается высокими уровнями иммуноглобулинов А и М, гипоиммуноглобулинемией в, низкой поглотительной способностью нейтрофилов.

4. В периферической крови новорожденных с внутриутробным инфицированием отмечаются стойкий нейтрофилез, отсутствие увеличения относительного и абсолютного количества лимфоцитов, не произошедший на первой неделе жизни физиологический "перекрест". Начальные признаки пневмонии характеризуются анемизацией и высоким уровнем индекса сдвига лейкоцитов.

5. Уравнение дискриминантной функции, полученное на основе цитологических, иммунологических и гематологических показателей, позволяет диагностировать пневмонии на ранних стадиях у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.

6. Установлены положительные эффекты от местного и системного способов введения лейкинферона: в трахеобронхиальной лаважной жидкости достоверно снизилось количество нейтрофилов, в иммунном статусе активизировались клеточное звено иммунитета и неспецифические факторы защиты. Катамнестически до года выявлено снижение частоты бронхолегочных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуем всем новорожденным детям, находящимся на ИВЛ, проводить цитологическое исследование трахеобронхиальной лаважной жидкости в динамике для прогнозирования исходов респираторного дистресс-синдрома (рационализаторское предложение № 1193 от 1 октября 1999 года).

2. Рекомендуем использовать исследование показателей гуморального иммунитета новорожденных для диагностики внутриутробного инфицирования (рационализаторское предложение № 1192 от 1 октября 1999 года) и всем детям с внутриутробным инфицированием проводить полное иммунологическое обследование.

3. Рекомендуем использовать комплексные препараты цитокинов в лечении новорожденных (рационализаторское предложение № 1225 от 17 января 2000 года).

4. Рекомендуем применять лейкинферон в составе комплексной терапии инфицированных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (приоритетная справка на изобретение № 2000106341/ 20 (006436) от 14.03.2000 года).

5. Рекомендуем применять уравнение дискриминантной функции, разработанное на основе цитологических, иммунологических и гематологических показателей для диагностики ранней неонатальной пневмонии на доклинической стадии у новорожденных с внутриутробным инфицированием, находящихся на ИВЛ.