Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Диагностика, профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболий при хирургическом лечении опухолей внутренних гениталий и забрюшинного пространства

На правах рукописи

005046850

САИДОВА ПАТИМАТ МАГОМЕДСАЛАМОВНА

Диагностика, профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболий при хирургическом лечении опухолей внутренних гениталий и забрюшинного пространства

14.01.17 — хирургия, 14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 СЕН 2012

Москва-2012

005046850

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ,

заслуженный врач РФ ДИБИРОВ Магомед Дибирович,

доктор медицинских наук, профессор МАРЧЕНКО Анна Ивановна

Официальные оппоненты:

ВИРГАНСКИИ Анатолий Олегович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минсоцразвития России, профессор кафедры факультетской хирургии № 1 л/ф, СЕЛЬЧУК Владимир Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой онкологии ФПДО;

Ведущая организация: Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова.

Защита состоится «02» октября 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 при ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздравсоцразвития России, по адресу 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Данилевская Олеся Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Флеботромбозы и тромбоэмболические осложнения развиваются у 13-35% больных различными формами злокачественных новообразований и значительно затрудняют и ухудшают показатели лечения. Риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у данной категории пациентов увеличивается в 6 раз (Яковлев М.В., Яковлев Б.В., 2010; Кириенко А.И., 2011; Agneli G, 2004). Частота тромбозов у умерших от злокачественных опухолей достигает 50% (Reitman R.D. et al., 2003). При этом у онкологических больных с развившейся ТЭЛА смертность в 2-3 раза превышает таковую у пациентов без тромбозов (Савельев B.C., 2008; Sandler D.A., 1999).

Классическая триада Вирхова - гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, изменения венозной стенки и затруднение венозного оттока — является определяющей при внутрисосудистом тромбообразовании и ТЭЛА у онкологических больных (Сельчук В.Ю., Сомова Н.В., 2008; Лепилов A.B., 1999).

Опухолевые клетки выделяют в кровоток вещества с прокоагулянтной активностью, в частности, высокоактивный тканевой фактор и специфический раковый прокоагулянт, непосредственно активирующий X фактор свертывания крови. Наряду с активацией прокоагулянтного звена системы гемостаза, снижением антикоагулянтной и фибринолитической активности, тромбин опухолевых клеток повышает адгезию и агрегацию тромбоцитов (Озолиня Л.А., 1999; Курочка М.П., 2002; Сухих Г.Т., 2005). Активация основных звеньев системы гемостаза ведет к образованию тромбина и отложению фибрина вокруг опухолевой ткани, который, с одной стороны, является основополагающим фактором развития венозных тромбозов, с другой стороны, связан с опухолевым ростом и метастазированием (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 2003; Марченко А.И., 2007).

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови дополнительно

активизируется во время и после операции (Токарев К.Ю., 2009). По данным №со1а1с!а5 (2006), у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно. Из больных, не получающих антитромботической профилактики перед операцией, 1-5% умирают от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии (Будрин Ю.В., 2002).

Для профилактики нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм (Аркадьева Г.В., 2006; Дибиров М.Д., 2009). Известно, что применение как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепарина уменьшает риск развития тромбозов и ТЭЛА у хирургических больных не менее чем на 60% (Купцова Т.И., 2005). В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают высокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза в сутки, в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и не требуют ежедневного лабораторного контроля.

Вместе с тем, в настоящее время вопросы профилактики и лечения тромботических осложнений с помощью НМГ у больных с опухолями гениталий и забрюшинного пространства изучены недостаточно. Нет единого мнения о необходимости проведения комплексных профилактических мероприятий у всех больных в раннем послеоперационном периоде, четко не определена группа пациентов с повышенным риском развития флеботромбозов, не доказана целесообразность использования дезагрегантов, не установлены их дозы и сроки проведения специфической профилактики. Не отработан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при уже возникшем флеботромбозе. Все это определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования Разработать эффективную схему профилактики и лечения тромбозов системы нижней полой вены при хирургическом лечении опухолей внутренних гениталий и забрюшинного пространства.

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемостаза и флебогемодинамики у больных с опухолями внутренних гениталий и забрюшинного пространства.

2. Оценить информативность различных методов диагностики тромбозов вен таза и нижних конечностей.

3. Изучить влияние низкомолекулярных гепаринов на состояние гемокоагуляции при онкологической патологии гениталий и забрюшинного пространства.

4. Разработать эффективную схему консервативной и хирургической профилактики тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии.

Научная новизна

Работа является обобщающим трудом, посвященным целенаправленному изучению возможностей комплексной диагностики флеботромбозов системы нижней полой вены при опухолях гениталий и забрюшинного пространства. Изучено и систематизировано влияние гемостатических и флебогемодинамических нарушений в развитии тромботических осложнений и тромбоэмболий бассейна нижней полой вены.

Изучены возможности диагностики флеботромбозов на основе данных клинической симптоматики, лабораторных исследований, ультразвукового ангиосканирования, данных РКТ и МРТ.

Усовершенствованы схемы лечения, динамического контроля и проведения профилактики тромбозов с применением низкомолекулярных гепаринов до и после операции. Проанализирована эффективность и ближайшие результаты профилактики и лечения тромботических осложнений.

Определены показания к различным вариантам оперативного лечения в зависимости от характера, локализации тромба и ТЭЛА.

Доказана эффективность профилактики и лечения флеботромбозов адекватной антикоагулянтной и неспецифической терапией.

Практическая значимость

На основе проведенного исследования уточнен и дополнен алгоритм диагностики тромбозов системы нижней полой вены.

Уточнены показания к различным вариантам оперативного лечения при флеботромбозах и эмбологенных тромбах.

Разработаны рекомендации по проведению консервативного лечения и мониторинга тромбозов бассейна нижней полой вены.

Доказана высокая эффективность и безопасность применения низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) при хирургическом лечении опухолей гениталий и забрюшинного пространства.

Положения, выносимые на защиту:

1. При средних и больших по размерам опухолях гениталий и забрюшинного пространства имеется механическое сдавление венозных сосудов с нарушением флебогемодинамики.

2. Онкологическая патология гениталий и забрюшинного пространства сопровождается выраженной гиперкоагуляцией с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов до, во время и после операции безопасно и эффективно снижает количество тромботических и тромбоэмболических осложнений.

4. Современные методы диагностики: определение Д-димера, ультразвуковое ангиосканирование, компьютерная и магнитно-резонансная флебография -позволяют в подавляющем большинстве случаев диагностировать тромботический процесс и его характер (окклюзионный, неокклюзионный и эмбологенный).

5. Специфическая и неспецифическая профилактика, адекватное консервативное и хирургическое лечение позволяют уменьшить количество тромбозов и улучшить непосредственные результаты лечения при онкологической патологии гениталий и забрюшинного пространства.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в Главном клиническом госпитале МВД России, госпитале Ветеранов войн №1 и ГКБ №№50 и 81 г. Москвы и отделениях хирургии, онкологии и гинекологии РКБ Дагестана. Ряд положений диссертации внедрены в учебный процесс: чтение лекций, семинарских и практических занятий студентов и слушателей ФПДО кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, кафедры онкологии МГМСУ.

Степень личного участия автора в проведении исследования Автором самостоятельно проведен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме и набор клинического материала. При участии автора большинству больных проведено комплексное обследование, работа и анализ медицинской документации. Автор в большинстве случаев самостоятельно выполнила операции при онкологических заболеваниях гениталий. Внедрила и самостоятельно проводила методику специфической и неспецифической профилактики тромбоэмболических осложнений. Наблюдала всех больных в ранние и отдаленные сроки после вмешательств, выполняла статистический анализ и обработку полученных данных, выступала с докладами на конференциях и съездах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 работы — в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста и иллюстрирована 40 рисунками и 12 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе проведен анализ результатов обследования и лечения больных 112 больных, госпитализированных в хирургические, онкологические и гинекологические отделения ГКБ № 50, ГКБ № 81 г. Москвы, ГКБ МВД РФ, ГВВ № 1 и РКБ республики Дагестан. Из них 84 страдали патологией внутренних гениталий и 28 — опухолями забрюшинного пространства.

В основную исследуемую группу вошли 46 женщин, оперированных по поводу онкологических заболеваний гениталий и 20 больных обоего пола с забрюшинными неорганными опухолями, которым проводилась целенаправленная профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами (фраксипарин, клексан). Контрольная группа составила 38 и 8 пациентов соответственно, которым не проводилась целенаправленная профилактика и лечение тромбозов и эмболий.

Возраст обследованных больных в обеих группах составил от 30 до 75 лет. Основная часть больных 83 (74%) имели возраст 30-60 лет, то есть относились к трудоспособному населению.

Из 46 больных рак матки был выявлен у 20 (44%), рак яичников — у 18 (39%), рак шейки матки и вульвы — у 6 (13%), большие кисты и кистомы яичников — у 2 (4%). В контрольной группе рак матки был у 14 (37%) из 38, опухоль яичников — у 20 (53%), шейки матки и вульвы — у 4 (10%). Опухоли от 5 до 15 см были у 14 (31%), большие и гигантские (>15 см) — у 32 (69%) в основной группе; в контрольной группе средних размеров — у 9 (24%), больших и гигантских — у 29 (76%) больных. Данные по нозологическим формам и размерам опухолей гениталий приведены в таблице 1.

Из 84 женщин с патологией внутренних гениталий больные со злокачественными опухолями составили 82 (98%), из них II стадия диагностирована у 50 (61%), III стадия - у 26 (32%), IV стадия - у 6 (7%). При забрюшинных неорганных злокачественных опухолях (28 пациентов — 100%) II стадия была у 9 (32%), III стадия - у 10 (36%), IV стадия - у 9 (32%).

Распределение больных по стадиям злокачественного процесса представлено в таблице 2.

Таблица 1

Распределение опухолей гениталий по нозологии и размерам_

Нозологические формы и размеры Основная группа Контрольная группа Всего

1. Рак матки 20 (44%) 14 (37%) 34 (40%)

2. Рак яичников 20 (44%) 20 (52%) 40 (47%)

3. Рак шейки матки и вульвы 6(12%) 4(11%) 10(13%)

Всего 46 (100%) 38(100%) 84 (100%)

Размеры:

1. Средние 5-15 см 14(31%) 9 (24%) 23 (27%)

2. Большие и гигантские (> 15 см) 32 (69%) 29 (76%) 61 (73%)

Всего 46(100%) 38 (100%) 84(100%)

Таблица 2

Стадии злокачественных заболеваний

~~ ________ Стадии Локализации ---_____ II III IV Всего

Гинекологические (п-82) 50 (61%) 26 (32%) 6 (7%) 82(100%)

Забрюшинные (п-28) 9 (32%) 10(36%) 9 (32%) 28 (100%)

Всего: 59 (52%) 36 (38%) 15 (10%) 110(100%)

По локализации, виду опухоли, стадии онкологического процесса больные основной и контрольной групп статистически не отличались друг от друга, что позволило провести сравнительное клиническое исследование.

Из 112 больных сопутствующая патология выявлена у 46 (42%): ишемическая болезнь сердца - у 26 (24%), гипертоническая болезнь I-II ст. -у 28 (25%), сахарный диабет -у 14 (13%), бронхиальная астма-у 3 (3%), ХОБЛ - у 8 (7%), патология почек - у 8 (7%), ожирение - у 9 (8%), хронические заболевания ЖКТ - у 26 (24%). Встречаемость сопутствующих заболеваний была сопоставима в основной группе и в группе сравнения.

У всех 112 больных было проведено оперативное лечение. Характер и объем выполненных операций определялся основной патологии {табл. 3).

Таблица 3

Объем хирургических вмешательств

Название операции Абс. количество %

Гинекологические опухоли

1 .Расширенная экстирпация матки с придатками 16 19

2.Экстирпация матки с придатками 28 33

З.Надвлагалищная ампутация с придатками 22 26

4. Экстирпация матки без придатков 12 14

5.Вульвэктомия 4 6

б.Удаление яичника с кистой 2 2

Всего 84 100

Забпюшиннме опухоли

1. Удаление забрюшинной опухоли с окружающей клетчаткой 16 57

2. Удаление забрюшинной опухоли + нефрэктомия 3 11

3. Удаление забрюшинной опухоли, резекция желудка 2 7

4. Удаление забрюшинной опухоли, резекция тонкой кишки 3 11

5. Удаление забрюшинной опухоли, резекция толстой кишки 4 14

Всего 28 100

Общее количество 112

Кроме общеклинических исследований при диагностике опухолей использованы следующие методы: компьютерная томография (КТ) — 48 исследований, спиральная КТ - 16, МРТ (рис. 4) - 8, УЗИ брюшной полости и органов малого таза с ультразвуковым ангиосканированием системы нижней полой вены (рис. 3) — 112, ангиография — 4, ирригография — 12, фиброколоноскопия - 16, в/в урография - 42, ЭГДС - 112, рентгенография желудка — 19, диагностическая лапароскопия — 26, сцинтиграфия почек и легких (рис. 1, 2) — 22, кольпоскопия — 84, гистероскопия — 46, биопсия — 42.

Рис. 1. Перфузионная Рис. 2. Перфузионная сцинтиграфия

сцинтиграфия легких в норме при массивной легочной эмболии

проекции. Передняя (вверху) и задняя (внизу) проекции. Кровоснабжение легких значительно снижено.

Рис. 3. Ультразвуковое Рис. 4. МРТ. Тромбоз левой общей

ангиосканирование. Тромб в нижней подвздошной вены полой вене

Ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) с использованием различных режимов является скрининговым методом для раннего выявления тромбозов в системе нижней полой вены, оценки их морфологических структур, проксимальных границ и для мониторинга с целью дальнейшего контроля при проводимом лечении. Использование В-режима и триплексного сканирования позволило выполнить достоверную диагностику и мониторинг тромботических заболеваний системы нижней полой вены.

В задачи ангиосканирования входило обнаружение венозного тромбоза, топическая диагностика с выявлением проксимальной части тромба, оценка

давности тромбоза, определение возможных признаков флотации и степени подвижности (незначительная, умеренная и выраженная).

Ангиосканирование выполняли перед и после операции на 3-е и 7-е сутки. При выявлении тромбозов проксимальных глубоких вен системы нижней полой вены проводился ежесуточный мониторинг с изучением границ и подвижности тромботических масс в продольной и поперечной плоскости в течение 5-7 дней. В последующем мониторинг выполняли с интервалом в 2-3 суток в течение всего срока пребывания в стационаре. Основная цель — в динамике четко контролировать проксимальную границу тромба и эмбологенность.

Оценка состояния системы гемостаза проводилась у всех больных до операции. При изучении исходного состояния системы гемостаза у 48 больных установлено достоверное укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение концентрации фибриногена в 1,5 раза, что свидетельствует об активации прокоагулянтного звена, а также усилении агрегации тромбоцитов на 20%.

Концентрация Д-димера — важного маркера внутрисосудистого тромбообразования — была увеличена в 2,8 раза, а фактор Виллебранда — в 2,1 раза по сравнению с нормой {табл. 4).

Таблица 4

Исследуемые показатели Норма (п-40) Больные (п-48)

Активированное частичное тромбопластиновое время, сек 38±0,8 33±1,3,Р<0,01

Протромбиновая активность по Quick, % 92±2,0 90±2,2, Р < 0,5

Концентрация фибриногена, мг/дл 340±8,5 522±10,0, Р <0,01

Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм 65±1,9 80±2,6, Р < 0,01

Протеин С, % 130±2,5 98±23, Р < 0,01

Плазминоген, % 110± 1,9 85±2,1, Р < 0,01

РКМФ: этаноловый тест (положит.), % 0 66, Р< 0,01

РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100мл 4±0,5 15±0,8, Р < 0,01

Д-димер, нг/мл 0,4±0,2 1,1±0,2, Р < 0,01

Фактор Виллебранда, % 110±10,0 234±9,0, Р < 0,01

Из всех перечисленных факторов гемокоагуляции в экстренной диагностике тромбозов и тромбоэмболий наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает маркер Д-Димер. Он образуется и появляется в плазме крови только при наличии тромбообразования и фибринолизиса вследствие деградации поперечно сшитого фибрина плазмином. Д-Димер иммуноферментным методом определяется в течение 10 минут, и факторы забора крови, хранения и времени на точность процесса диагностики в отличие от других маркеров не влияют. В норме его количество в плазме крови - 250500 иг/мл. Показатель выше 500 нг/мл указывает на процесс тромбообразования.

У большинства - 36 из 4В — онкологических больных до операции имела место выраженная гиперкоагуляция, у 6 - гиперкоагуляция легкой степени и у 6 — нормакоагуляция.

Нарушения флебогемодинамики при опухолях гениталий и забрюшинного пространства оценивали при ультразвуковом ангиосканировании. Из 66 больных основной группы и из 21 контрольной группы признаки окклюзионного тромбоза наружной подвздошной и общей бедренной вен {рис. 3) выявлены у 12 (16%), из них у 7 не было никаких клинических проявлений, у 5 имелся отек одной из конечностей, с болевыми ощущениями при ходьбе у 4. Сдавление и деформация подвздошных вен выявлены у 32 (49%) из 65 пациентов. Расширение и рефлюкс по яичниковым венам при трансвлагалищном ангиосканировании выявлены у 13 (36%) из 36 обследованных женщин. Расширение вен маточных труб, широких связок матки и других органных венозных сплетений малого таза выявлены у 9 (25%) из 36 женщин. Во время операции по Троянову-Тренделенбургу у 4 больных и у 6 больных путем пункции бедренной вены произведено измерение венозного давления с помощью аппарата Вальдмана. У всех 10 пациентов имелась флебогипертензия, которая превышала норму на 50-120%.

Таким образом, система гемостаза с тенденцией к гиперкоагуляции у большинства больных и нарушение флебогемодинамики с тенденцией к

нарушению венозного оттока при опухолях гениталий и забрюшинного пространства являются реальными факторами риска развития флеботромбоза и тромбоэмболии легочной артерии.

Комплексная профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений Методы профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений подразделяются на неспецифические (компрессия) и специфические (антикоагулянты).

Ускорение кровотока в магистральных венах - базовый элемент системы антитромботической профилактики. В связи с этим в нашем исследовании уделено большое внимание медицинским компрессионным эластическим изделиям и пневматической перемежающейся компрессии нижних конечностей, наряду с ранней активацией больных. В данной работе использовались медицинские компрессионные эластические изделия (МЭКИ): эластичные бинты длинной растяжимости для бинтования нижних конечностей. Придерживаясь европейских стандартов «МЭКИ» (СЫЧ/ТС 205/Шв2), у 52 (21,3%) пациентов применялся медицинский компрессионный трикотаж «81^ап8» производства «Оап/ош С1Е&ЛС», внесенный в «Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств», у остальных - эластические бинты отечественного производства. При этом проводилось бинтование обеих ног от пальцев до паховых складок, создавая II степень компрессии.

Рис. 5. Профилактический эластический трикотаж

Степень компрессии 18 мм рт. ст.

В целях максимального увеличения скорости кровотока по венам нижних конечностей у 26 (31%) пациентов основной группы осуществляли до, во время, и после операции пневматическую перемежающуюся компрессию (ППК) ног в режиме последовательной компрессии в течение всего компрессионного цикла.

Клиническое действие ППК обусловлено возможностью создания высокого пульсового кровотока, который периодически опорожняет вены, освобождая синусы икроножных мышц, магистральные вены, клапанные синусы. Параметры градуированного уровня давления составили 40-60 мм рт. ст. с воздействием на ногу по всей длине последовательно: сначала на лодыжку, затем на голень и на бедро. Использовалась компрессионная система SCD responce фирмы «TYCO Healthcore Group AG», США, которая снабжена микропроцессором и функцией электронного хронометража, что позволяет индивидуально устанавливать время заполнения манжет и поддерживать разный уровень давления на отдельные венозные системы (стопа, голень, бедро).

У больных с высоким риском интраоперационного кровотечения, когда антикоагулянтная тромбопрофилактика проводится в отсроченном режиме, проведение прерывистой пневмокомпрессии или компрессии эластическим трикотажем II степени сжатия (рис. 5) является методом выбора.

Влияние низкомолекулярных геиарииов на систему гемостаза

Проведенные исследования системы гемостаза показали, что оперативные вмешательства и травмы способствуют усилению гиперкоагуляции. Отмечено повышение активности прокоагулянтного звена системы гемостаза: укорочение АЧТВ (Р<0,05) уже с первых суток после операции, максимально нарастающее к 3-6-м суткам, усиление активности факторов протромбинового комплекса с 3-4-х суток после операции и существенное повышение концентрации фибриногена, начиная со вторых суток. На 5-6-е сутки после операции концентрация фибриногена увеличивалась 1,5 раза (785 мг/дл) и оставалась

высокой на протяжении всего периода наблюдения (722мг/дл на 10-е сутки после операции).

У больных основной группы, получавших НМГ, отмечалось отчетливое снижение активности прокоагулянтного звена системы гемостаза. При этом отмечено удлинение АЧТВ (Р<0,05) и снижение активности факторов протромбинового комплекса со 2-4-х суток послеоперационного периода, достоверно отличающееся от больных контрольной группы. Удлинение АЧТВ не выходило за рамки значений, характерных для доноров (38-40 сек), что свидетельствовало о безопасности низкомолекулярных гепаринов.

Концентрация фибриногена у больных, получавших фраксипарин и клексан, постепенно увеличивалась в послеоперационном периоде (620 мг/дл и 670 мг/дл соответственно на 5-6-е сутки), однако уровень фибриногена возрастал в меньшей степени (/'<0,05) по сравнению с больными контрольной группы (525 мг/дл на 5-6-е сутки).

Установлено дальнейшее повышение концентрации Д-димера в послеоперационном периоде у больных, не получавших профилактики. К 3-6-м суткам содержание Д-димера возрастало в 2 раза по сравнению исходными значениями и в 8 раз — по сравнению с донорами. У больных основной группы концентрация Д-димера достоверно не менялась после операции.

На 5-7-е сутки послеоперационного периода в контрольной группе концентрация фактора Виллебранда увеличилась в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем и в 3,5 раза по сравнению с нормой. У больных основной группы изменений фактора Виллебранда в послеоперационном периоде не было по сравнению с исходными показателями.

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина и клексана) до операции и в послеоперационном периоде у онкологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, что связано с выраженной антитромботической активностью НМГ и высвобождением ингибитора пути тканевого фактора, который тормозит комплекс тканевой фактор — фактор Vila.

Под влиянием низкомолекулярных гепаринов снижается уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, происходит восстановление естественных ингибиторов тромбина и поддерживается защитная функция фибринолитической системы.

Тромботические осложнения в послеоперационном периоде

Из 66 больных основной группы, оперированных поводу опухолей органов женской половой системы и забрюшинного пространства, тромботические осложнения возникли у 10 (15%) больных. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 17 (37%), что в 2,4 раза выше, чем в основной группе.

Учитывая наличие тромботических осложнений, в зависимости от времени и сроков проводимой фармакопрофилактики пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы. Подгруппа 1 основной группы состояла из 30 (45,4%) пациентов, которым проведение комплекса мероприятий по профилактике тромбоэмболических осложнений начинали в предоперационном периоде и продолжали на всех этапах стационарного лечения, вплоть до дня выписки из стационара. Подгруппа 2 основной группы включала 36 (54,6%) больных, которым антикоагулянтную профилактику тромбоэмболических осложнений проводили в отсроченном режиме — через 6-12 ч после операции в связи со значительным интраоперационным кровотечением {табл. 5).

Таблица 5

Критерии отбора исследуемых групп больных в зависимости от проведенной фармакопрофилактики тромбоэмболических осложнений

Группы П/о осложнения Основная группа (п=66) Группа сравнения (п=46)

Подгруппа 1 (п=30) Подгруппа 2 (п=36)

За 2-12 ч до и во время операции Через 6-12 ч после операции Не получали антикоагул.

абс. ч. % абс.ч. % абс. ч. %

Тромбоз глубоких вен 1 3,3 3 9,2 10 21,7

Тромбоз подкожных вен 1 3,3 1 3,3 2 4,3

ТЭЛА 0 - 1 33 3 8,6 Р < 0,05

Группу сравнения составили 46 оперированных больных, которым антикоагулянтная профилактика до операции и в течение первых суток послеоперационного периода не проводилась. Из них 30 (65%) пациентам были назначены антикоагулянты со 2-3-го дня послеоперационного периода по показаниям.

Локализация и частота венозных тромбозов в обеих группах приведена в таблице 6.

Таблица 6

Локализация и частота тромбоза венозной системы

Локали-Группы П/к Глубокие Бедренная Подвздош- ИТОГО

вены вены вепа ная вена

Основная (п—66) 2 3 1 0 6 (9%)

Контрольная (п=46) 2 4 3 3 12 (26%)

Всего 4 5 4 5 18(16%)

Всего из 112 оперированных больных в основной группе тромбоз вен отмечен у 6 (9%) из 66, что в 2,8 раза выше, чем в контрольной (12 (21%) из 46).

Кроме того, в основной группе при профилактике тромбозов, начатой до и продолженной после операции, процент тромбозов в 2 раза меньше, чем у больных, которым профилактика начата на 12-24-е суток после операции.

Оценка безопасности применения низкомолекулярпых гепаринов Для оценки состояния больных определялись объем операционной и послеоперационной кровопотери, наличие гематом в местах инъекций лекарственных препаратов, раневых гематом, развитие микро- и макрогематурии, уровень гемоглобина и тромбоцитов до и после операции.

Исследования показали, что профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов не вызвало увеличения операционной кровопотери. В послеоперационном периоде легкая гематурия отмечена у двух больных, гематомы в ране — у одного из 66 больных основной группы.

Лечение флеботромбоза

В настоящем исследовании лечение больных с различным типом и уровнем флеботромбозов системы нижней полой вены проводилось с помощью эластической компрессии 20-35 мм рт. ст., осуществляемой при помощи лечебного трикотажа или эластических бинтов в течение от 30 суток до 3-6 месяцев в зависимости от локализации тромбоза и сроков реканализации. Следует отметить, что компрессия при помощи трикотажа выгодно отличается простотой и надежностью от таковой при использовании бинтов.

Всем больным с тромботическим поражением вен проводилась антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (клексан, фраксипарин, фрагмин) с последующим переводом на непрямые антикоагулянты (варфарин, фенилин).

Схемы проведения антикоагулянтной терапии разрабатывались с учетом распространенности тромботического процесса, показателей коагулограммы в динамике, массы тела больного, индивидуальной переносимости препаратов.

Наиболее часто применяемыми антикоагулянтами являлись клексан и фраксипарин [рис. 6).

□ Фраксипарин 0 Клексан

0 Фрагмин

□ Другие

Рис. 6. Частота применения антикоагулянтов основной группе

Терапия низкомолекулярными гепаринами завершалась переводом на непрямые антикоагулянты (варфарин, фенилин) на 7-10-е сутки под контролем MHO.

Препаратом выбора при переводе на непрямые антикоагулянты являлся варфарин. Начальная дозировка при переводе на непрямые антикоагулянты составляла 5-7 мг, поддерживающая доза — 2,5-5 мг до достижения уровня MHO не менее 1,8-2,0.

Пациентам с признаками прогрессирования тромботического процесса (восходящий флеботромбоз) проводилась ретроградная флебограмма, динамическое УЗАС (рис. 7, 8). В зависимости от результатов исследования в динамике определялась лечебная тактика. При выполнении диагностических и лечебных мероприятий в соответствии с описанными выше схемами ни в одном случае не потребовалось принципиального изменения тактики лечения.

Рис. 7. Флотирующий тромб общей бедренной вены. Ретроградная флебограмма

Рис. 8. Ангиосканирование. Тромб четко виден в просвете бедренной вены

Рис. 9. Тромбэктомия интраонерационный вид

Рис. 10. Удаленный тромб

При восходящем тромбофлебите подкожных вен с распространением тромботического процесса выше коленного сустава с целью профилактики ТЭЛА из 4 больных у 2 произведена операция по Троянову-Тренделенбургу (кроссэктомия). В одном случае имел место эмбологенный тромбоз с миграцией тромба в общую бедренную вену.

При эмбологенном тромбозе поверхностной бедренной вены в 2-х случаях под местной анестезией выполнена перевязка поверхностной бедренной вены ниже места впадения глубокой вены бедра. При эмбологенном тромбозе общей бедренной вены у одной больной выполнена тромбэктомия (рис. 9, 10). Одному больному при тромбозе из нижней полой вены произведена имплантация кава-фильтра (рис. и).

Рис. 11. Имплантирован кава-фильтр

При выписке из стационара всем больным рекомендовалось продолжение эластической компрессии, прием флеботоников, дезагрегантов (тиклид), контроль показателей коагулограммы (MHO не менее 2.0).

ВЫВОДЫ

1. У всех больных с большими опухолями гениталий и забрюшинного пространства отмечается гиперкоагуляционный синдром вследствие активации прокоагулянтного звена свертывающей системы.

2. При больших опухолях гениталий и забрюшинного пространства по данным ультразвукового ангиосканирования окклюзионный тромбоз нижних конечностей до операции отмечается у 16%, экстравазальная компрессия и

деформация - у 49%, флебогипертензия - у 100% и расширение вен гениталий -у 25% больных.

3. Наиболее информативными методами определения тромбоза в системе нижней полой вены и оптимальным алгоритмом обследования являются: ультразвуковое динамическое ангиосканирование, определение количества Д-димера, компьютерная, магнитно-резонансная болюсная флебография и ретроградная илеокаваграфия.

4. Применение нефракционированных и низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) эффективно предотвращает развитие тромбозов и тромбоэмболий до и после операции и не вызывает кровотечения.

5. Неспецифическая и специфическая профилактика венозных тромбозов и эмболий позволяет в 2,8 раза снизить их количество по сравнению с контрольной группой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с опухолями гениталий и забрюшинного пространства до оперативного вмешательства необходимо проводить ультразвуковое ангиосканирование нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей для определения деформаций, венозной гипертензии и тромботических масс в просвете вен.

2. Для адекватной профилактики, терапии и контроля эффективности антикоагулянтной терапии больным с большими опухолями гениталий и забрюшинного пространства необходимо до и регулярно после операции определять состояние свертывающейся системы крови.

3. Для профилактики интра- и послеоперационного венозного тромбоза и ТЭЛА целесообразно введение клексана 40 мг, или фраксипарина 0,3 мг за 1224 часа до операции с продолжением в течение 5-7 дней.

4. После 5-7 суток послеоперационного периода в стационаре рекомендуется назначить варфарин под контролем MHO. MHO должно быть выше 2.

5. Эластическое бинтование нижних конечностей рекомендуется в течение 30 суток после операции (до полного восстановления физической активности).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Дибиров М.Д., Родионов И.Е., Газимагомедов М.Р., Саидова П.М. Профилактика тромбозов и тромбоэмболий при экстренной хирургической патологии // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - № 2. - С. 108-109.

2. Дибиров М.Д., Рамазанова Ю.И., Юанов A.A., Газимагомедов М.Р., Саидова П.М.. «Анализ факторов риска тромбозов и тромбоэмболий при экстренных и плановых операциях в многопрофильной больнице // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - М., 2009. - С. 125.

3. Дибиров М.Д., Рамазанова Ю.И., Юанов A.A., Газимагомедов М.Р., Саидова П.М., Профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии после операций на органах живота // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - М. 2009. - С. 141.

4. Дибиров М.Д., Газимагомедов М.Р., Бекмирзаев Ш. Ш., Юанов A.A., Саидова П.М., Кукубаба М. Р. Специфическая и неспецифическая профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий при хирургической патологии у лиц пожилого и старческого возраста // Мат. II съезда хирургов Южного Федерального Округа. - Пятигорск, 2009. - С. 105.

5. Дибиров М.Д., Газимагомедов М.Р., Саидова П.М.. Профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений у лиц пожилого и старческого возраста с онкологической патологией // Мат. Конференции «Актуальные вопросы современной хирургии». —М., 2010. - С. 147.

6. Дибиров М.Д., Газимагомедов М.Р., Бекмирзаев Ш.Ш., Саидова П.М. Профилактика и лечение тромбоэмболии легочной артерии в многопрофильной больнице скорой медицинской помощи // Врач скорой помощи. - 2011. - №11. - С. 65-69.

Список сокращений

НМГ — низкомолекулярные гепарины

НФГ — нефракционированный гепарин

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ППК — пневматическая перемежающая компрессия

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

АЯТВ — активное частичное тромбиновое время

Подписано в печать 22.08.2012 г. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ.л - 1,75. Заказ № 117. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии "Радуга-1" г. Махачкала, ул. Коркмасова, 11 "а"

Актуальность исследования. Флеботромбозы и тромбоэмболические осложнения развиваются у 13-35% больных различными формами злокачественных новообразований и значительно затрудняют и ухудшают показатели лечения. Риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у данной категории пациентов увеличивается в 6 раз (Яковлев М.В., Яковлев Б.В., 2010; Кириенко А.И., 2011; Agneli G., 2004). Частота тромбозов у умерших от злокачественных опухолей достигает 50% (Reitman R.D. et al., 2003). При этом у онкологических больных с развившейся ТЭЛА смертность в 2-3 раза превышает таковую у пациентов без тромбозов (Савельев B.C., 2008; Sandler D.A., 1999).

Классическая триада Вирхова - гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, изменения венозной стенки и затруднение венозного оттока - является определяющей при внутрисосудистом тромбообразовании и ТЭЛА у онкологических больных (Сельчук В.Ю., Сомова Н.В., 2008; Лепилов

A.B., 1999).

Опухолевые клетки выделяют в кровоток вещества с прокоагулянтной активностью, в частности, высокоактивный тканевой фактор и специфический раковый прокоагулянт, непосредственно активирующий X фактор свертывания крови. Наряду с активацией прокоагулянтного звена системы гемостаза, снижением антикоагулянтной и фибринолитической активности, тромбин опухолевых клеток повышает адгезию и агрегацию тромбоцитов (Озолиня Л.А., 1999; Курочка М.П., 2002; Сухих Г.Т., 2005). Активация основных звеньев системы гемостаза ведет к образованию тромбина и отложению фибрина вокруг опухолевой ткани, который, с одной стороны, является основополагающим фактором развития венозных тромбозов, с другой стороны, связан с опухолевым ростом и метастазированием (Кулаков

B.И., Адамян Л.В., 2003; Марченко А.И., 2007). 4

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови дополнительно активизируется во время и после операции (Токарев К.Ю., 2009). По данным МсоЫёаБ (2006), у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно. Из больных, не получающих антитромботической профилактики перед операцией, 1-5% умирают от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии (Будрин Ю.В., 2002).

Для профилактики нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм (Аркадьева Г.В., 2006; Дибиров М.Д., 2009). Известно, что применение как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепарина уменьшает риск развития тромбозов и ТЭЛА у хирургических больных не менее чем на 60% (Купцова Т.И., 2005). В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают высокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза в сутки, в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и не требуют ежедневного лабораторного контроля.

Вместе с тем, в настоящее время вопросы профилактики и лечения тромботических осложнений с помощью НМГ у больных с опухолями гениталий и забрюшинного пространства изучены недостаточно. Нет единого мнения о необходимости проведения комплексных профилактических мероприятий у всех больных в раннем послеоперационном периоде, четко не определена группа пациентов с повышенным риском развития флеботромбозов, не доказана целесообразность использования дезагрегантов, не установлены их дозы и сроки проведения специфической профилактики. Не отработан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при уже возникшем флеботромбозе. Все это определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Разработать эффективную схему профилактики и лечения тромбозов системы нижней полой вены при хирургическом лечении опухолей внутренних гениталий и забрюшинного пространства.

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемостаза и флебогемодинамики у больных с опухолями внутренних гениталий и забрюшинного пространства.

2. Оценить информативность различных методов диагностики тромбозов вен таза и нижних конечностей.

3. Изучить влияние низкомолекулярных гепаринов на состояние гемокоагуляции при онкологической патологии гениталий и забрюшинного пространства.

4. Разработать эффективную схему консервативной и хирургической профилактики тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии.

Научная новизна

Работа является обобщающим трудом, посвященным целенаправленному изучению возможностей комплексной диагностики флеботромбозов системы нижней полой вены при опухолях гениталий и забрюшинного пространства. Изучено и систематизировано влияние гемостатических и флебогемодинамических нарушений в развитии тромботических осложнений и тромбоэмболий бассейна нижней полой вены.

Изучены возможности диагностики флеботромбозов на основе данных клинической симптоматики, лабораторных исследований, ультразвукового ангиосканирования, данных РКТ и МРТ.

Усовершенствованы схемы лечения, динамического контроля и проведения профилактики тромбозов с применением низкомолекулярных гепаринов до и после операции. Проанализирована эффективность и ближайшие результаты профилактики и лечения тромботических осложнений. 6

Определены показания к различным вариантам оперативного лечения в зависимости от характера, локализации тромба и ТЭЛА.

Доказана эффективность профилактики и лечения флеботромбозов адекватной антикоагулянтной и неспецифической терапией.

Практическая значимость

На основе проведенного исследования уточнен и дополнен алгоритм диагностики тромбозов системы нижней полой вены.

Уточнены показания к различным вариантам оперативного лечения при флеботромбозах и эмбологенных тромбах.

Разработаны рекомендации по проведению консервативного лечения и мониторинга тромбозов бассейна нижней полой вены.

Доказана высокая эффективность и безопасность применения низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) при хирургическом лечении опухолей гениталий и забрюшинного пространства.

Положения, выносимые на защиту:

1. При средних и больших по размерам опухолях гениталий и забрюшинного пространства имеется механическое сдавление венозных сосудов с нарушением флебогемодинамики.

2. Онкологическая патология гениталий и забрюшинного пространства сопровождается выраженной гиперкоагуляцией с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов до, во время и после операции безопасно и эффективно снижает количество тромботических и тромбоэмболических осложнений.

4. Современные методы диагностики: определение Д-димера, ультразвуковое ангиосканирование, компьютерная и магнитно-резонансная флебография -позволяют в подавляющем большинстве случаев диагностировать тромботический процесс и его характер (окклюзионный, неокклюзионный и эмбологенный).

5. | Специфическая и неспецифическая профилактика, адекватное консервативное и хирургическое лечение позволяют уменьшить количество тромбозов и улучшить непосредственные результаты лечения при онкологической патологии гениталий и забрюшинного пространства.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в Главном клиническом госпитале МВД России, госпитале Ветеранов войн № 1 и ГКБ №№50 и 81 г. Москвы и отделениях хирургии, онкологии и гинекологии РКБ Дагестана. Ряд положений диссертации внедрены в учебный процесс: чтение лекций, семинарских и практических занятий студентов и слушателей ФПДО кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, кафедры онкологии МГМСУ.

Степень личного участия автора в проведении исследования

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме и набор клинического материала. При участии автора большинству больных проведено комплексное обследование, работа и анализ медицинской документации. Автор в большинстве случаев самостоятельно выполнила операции при онкологических заболеваниях гениталий. Внедрила и самостоятельно проводила методику специфической и неспецифической профилактики тромбоэмболических осложнений. Наблюдала всех больных в ранние и отдаленные сроки после вмешательств, выполняла статистический анализ и обработку полученных данных, выступала с докладами на конференциях и съездах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 работы - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. 8

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста и иллюстрирована 40 рисунками и 12 таблицами.

Выводы:

1. У всех больных с большими опухолями гениталий и особенно забрюшинного пространства отмечается гиперкоагуляционный синдром. Вследствие активации прокоагулянтного звена свертывающей системы.

2. При больших опухолях гениталий и забрюшинного пространства по данным ультразвукового ангиосканирования окклюзионный тромбоз до операции отмечается у 16%. Экстравазальная компрессия и деформация у 49%, различной степени флебогипертензия у 100% и расширение вен гениталий у 25%.

3. Наиболее информативными методами определения тромбоза в системе нижней полой вены и оптимальным алгоритмом являются: ультразвуковое динамическое ангиосканирование, определение количества Д-димера, компьютерная и магнитно-резонансная болюсная флебография и ретроградная илеокаваграфия.

4. Сравнительная характеристика нефракционированных и низкомолекулярных гепаринов показала значительную безопасность в плане кровотечения и эффективность в тромбопрофилактике низкомолекулярных гепаринов.

5. Неспецифическая и специфическая профилактика венозных тромбозов и эмболии позволяет 2,4 раза снизить их количество по сравнению с контрольной группой.

Практические рекомендации

1. Всем больным с опухолями гениталий и забрюшинного пространства до оперативного вмешательства необходимо проводить ультразвуковое ангиосканирование нижней полой, подвздошных и вен нижних конечностей для определения наличия деформаций венозной гипертензий и тромботических масс в просвете вен.

2. Для адекватной профилактики, терапии и контроля эффективности антикоагулянтной терапии больным с большими опухолями гениталий и забрюшинного пространства необходимо до и регулярно после операции определять состояние свертывающейся системы крови.

3. Для профилактики интра и послеоперационного венозного тромбоза и ТЭЛЛА целесообразно введение клексана 40мг, или фраксипарина 0,3 мг за 12-24 часа до операции с продолжением в течение 5-7 суток после операции.

4. После 5-7 суток в течение стационарного периода больным рекомендуется назначить варфарин под контролем MHO.

5. Эластическое бинтование нижних конечностей следует проводить в течение 30 суток после операции.