Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностика, патогенез и терапия синдрома Вискотта - Олдрича у детей
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Щербина, Анна Юрьевна :: 2003 :: Москва
Введение g
Глава I. Обзор литературы
1. Генетические основы СВО
2. Мутационный анализ у больных СВО
3. WASP 19 4- Клеточная и лабораторная патология при
5. Гистопатология
6. Клинические проявления
7. Классификация СВО
8. Диагностика СВО
9. Терапия СВО
10. Прогноз СВО
11. Модели СВО
Глава II. Материалы и методы
1. Общая характеристика обследованных больных.
2. Методы исследований.
Глава III. Характеристика основных симптомов синдрома Вискотта-Олдрича
1. Клинические симптомы
2. Экспрессия WASP
Глава IV. Характеристика иммунофенотипа лимфоцитов периферической крови больных 71 СВО
Глава V. Исследование патогенеза тромбоцитопении 89 при СВО
Глава VI. Прогнозирование возникновения лимфом у больных СВО. 11 з
Глава VII. Разработка алгоритма диагностики и терапии синдрома Вискотта-Олдрича
Глава VIII. Примеры историй болезни детей с синдромом Вискотта-Олдрича.
Глава IX. Обсуждение полученных результатов. Заключение Выводы.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Щербина, Анна Юрьевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Синдром Вискотга-Олдрича (СВО) является врожденным Х-сцепленным заболеванием, вызванным мутацией гена WASP (Deny et al, 1994). Предполагаемая частота встречаемости заболевания 1:250 ООО. Таким образом, только в Москве (даже с учетом ранней смертности этих больных) проживает около 40 больных СВО. Однако в регистр занесено только 5 больных. Налицо явно заниженная диагностика заболевания. Во многом это обусловлено тем фактом, что классические признаки заболевания, описанные Вискотгом в 1937 г. (тромбоцитопения, иммунодефицит и экзема), развиваются с возрастом и встречаются далеко не у всех больных. Так, до описания гена WASP, легкие формы СВО, характеризующиеся изолированной тромбоцитопенией, считались отдельной нозологической единицей - Х-сцепленной тромбоцитопенией. При отсутствии отягченного семейного анамнеза такие больные и по сей день проходят под диагнозом различных тромбоцитопений и не получают этиопатогенетического лечения. В связи с этим ранняя и достоверная диагностика СВО является важной задачей для иммунологов и гематологов.
Учитывая различную выраженность проявлений СВО, и наличие легко протекающих вариантов, вопрос раннего прогноза для выбора тактики терапии больного представляется крайне важным. Тем не менее, многочисленные исследования свидетельствуют об отсутствии прямой корреляции между типом мутации и тяжестью течения СВО (Ochs, 1998). Определение молекулярных критериев прогноза СВО явилось одной из основных задач данного исследования.
Несмотря на длительную историю изучения СВО, патогенез заболевания до сих пор не ясен. Работы последних лет в основном посвящены молекулярным исследованиям функции белка WASP. Несмотря на важность этих работ, мы, тем не менее, считаем, что исследование патологических событий при СВО на уровне клеток и их взаимодействий имеет непосредственную ценность для больных СВО и лечащих их врачей. Так, несмотря на то, что СВО относится к группе первичных иммунодефицитных заболеваний, в литературе отсутствует комплексная характеристика фенотипа лимфоцитов больных СВО, выполненная на группах более 4 больных (Wolff 1967, Cooper 1969, Mono et al., 1989; Gerwin, 1996). Исследования функций тромбоцитов при СВО также единичны, и большинство из них выполнено более 20 лет назад.
СВО характеризуется повышенной частотой злокачественных новообразований, особенно в группе больных подросткового возраста. С улучшением терапии СВО, и, как следствие, увеличением продолжительности жизни этих больных, проблема онкологических заболеваний выходит на первый план. До настоящего времени развитие опухолевых заболеваний, в частности, B-клеточных лимфом, считалось следствием дисфункции Т-лимфоцитов. Однако накопленная информация косвенно свидетельствует о наличии дефектов и В-клеточного звена. Так, повышенная частота В-лимфом отмечена у больных СВО, у которых произошел частичный Т-клеточный (но не Вклеточный) тейк после пересадки костного мозга. Кроме того, на настоящее время, у больных СВО описаны дефекты тромбоцитов, Т-лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов и дендритических клеток. Представляется маловероятным, что при такой комплексной патологии B-клетки не затронуты. Действительно, в последнее время стали появляться работы, свидетельствующие о наличии тех или иных дефектов функции В лимфоцитов (Facchetti et al, 1998). Исследование этого аспекта патогенеза СВО представляется особенно интересным.
С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработка и внедрение в практику алгоритма диагностики, тактики терапии синдрома Вискотта-Олдрича у детей на основании исследований молекулярно-генетических аспектов патогенеза, вариантов течения и оценки исходов заболевания.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Провести анализ частоты встречаемости клинических симптомов, генетических и молекулярных дефектов у больных СВО.
2. Изучить фенотипические и функциональные особенности Т и В лимфоцитов крови у больных СВО.
3. Исследовать ранние и поздние события в процессе активации тромбоцитов в норме и при СВО, изучить аспекты патогенеза тромбоцитопении при СВО.
4. Определить необходимые и минимально достаточные критерии для постановки диагноза и обоснования выбора терапии больных с синдрома Вискотта-Олдрича.
5. Обосновать тактику выбора терапии больных с СВО и внедрить научно обоснованные предложения по терапии в практику здравоохранения.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Основной причиной иммунологической дисфункции при СВО является нарушения гомеостаза лимфоцитов как следствие нарушенных процессов созревания Т лимфоцитов.
2. Повышенная активационная способность В-лимфоцитов при СВО является одним из патогенетических механизмов развития В-К1еточных лимфом у больных с СВО.
3. Основной причиной тромбоцитопении при СВО является образование тромбоцитами микрочастиц в ответ на субоптимальные стимулы в условиях циркуляции, и удаление тромбоцитов макрофагами селезенки в связи с повышенной экспрессией поверхностных фосфатилдилсеринов.
4. Мутационный анализ является необходимым для безусловной постановки диагноза синдрома Вискотта-Олдрича: генетическим маркером СВО являются мутации гена WASP.
5. Мутации 6 экзона гена WASP, а также дискордантная экспрессия белка WASP Т и В лимфоцитами больных СВО коррелируют с повышенной частотой развития злокачественных заболеваний у больных СВО, что может быть использовано для прогноза и определения тактики лечения заболевания.
6. Трансплантация костного мозга терапией первого выбора при СВО. При отсутствии совместимого донора и возраста больного СВО более 5 лет необходимо проведение спленэктомии и симптоматической терапии
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведена сравнительная характеристика экспрессии основных маркере, Т и В лимфоцитов „а большой Wnne больных СВО в возрасте от 2 недель до 40 лет и нормальных доноров. На основании проведенного исследован™ установлено, что лчмфопения присутствует у больных СВО не только в старшем возрасте, как полагалось ранее, а практически с рождения. Исследование позволило по-новому оценить иммунологическую недостаточность при СВО, а именно с позиций нарушенного гомеостаза лимфоцитов.
Впервые продемонстрирована роль каспазы 3 в процессе нормальных активапнонных процессов тромбоцитов, и предположена роль этого белка в патологаи СВО.
В работе впервые достоверно показано, что ранние события активации тромбоцитов, такие, как изменение формы перестройка актинОВОго цитоскелета, формирования сустка « нарушены у больных СВО. Напротив, выявлены грубые дефею-ь, поздних событий активации, в частности, повышенная экспрессии фосфатидилсеринов и усилен,,« высвобождение микрочастиц тромбоцитами больных СВО. Проведенные микроскопические исследования убедительно доказывают важность этих событий в патогенезе тромбоцитопении при СВО.
На большой группе больных СВО показано сочетание определенных мутаций ге„а WASP, в частности, сплайс-сайт мутаций б интрона, с повышенной частотой развития лимфом
В работе впервые описан алгоритм, позволяющий достоверно подтвердить диагноз СВО у больных даже с легкими формами заболевания. Выработаны информативные и доступные критерии для выбора терапии больных СВО, в частности, принятия решения о необходимости проведения трансплантации костного мозга в раннем возрасте.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Описанный патогенез тромбоцитопении при СВО является теоретическим обоснованием спленэктомии как одного из основных видов терапии СВО.
Предложенный алгоритм диагностики СВО позволит выявить новых больных с легкими формами течения заболевания.
Анализ экспрессии белка и определение мутаций гена WASP являются достоверным критерием для определения прогноза заболевания и решения вопроса о проведении трансплантации костного мозга у больных СВО раннего возраста.
Выявленные нарушения гомеостаза лимфоцитов при СВО открывают принципиально новые направления исследования патогенеза данного заболевания.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Основные положения диссертации внедрены в работу отделения иммунологии и аллергологии ДГКБ № 9 имени Г.Н.Сперанского, отделения клинической иммунологии РДКБ МЗ РФ, Центра Исследования Крови Гарвардской Медицинской школы (Бостон, США). Результаты исследования использованы при чтении лекций врачей-педиатров и детских гематологов-онкологов факультета усовершенствования врачей и студентов 6 курса педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета.
Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика, патогенез и терапия синдрома Вискотта - Олдрича у детей"
выводы
Синдром Вискотта-Олдрича отличается вариабельностью симптомов и тяжести течения заболевания: от интермиттирующей тромбоцитопении с минимальным геморрагическим синдромом до тяжелого заболевания, сопровождающегося жизнеугрожающими кровотечениями, тяжелыми инфекциями, аллергическими, аутоиммунными и опухолевыми заболеваниями.
Иммунологические дефекты, отмеченные у больных СВО, во многом объясняются нарушением гомеостаза лимфоцитов, проявляющегося в резком снижении пропорции наивных Т лимфоцитов и активированном фенотипе В лимфоцитов.
Тромбоциты при СВО характеризуются патологией поздних этапов активации (повышенная экспрессия фосфатидилсерина и образование микрочастиц в ответ на стимул), при нормальных ранних этапах активации (изменение формы, перестройка актинового цитоскелета). Повышенное удаление тромбоцитов, экспрессирующих ФС, макрофагами селезенки является вероятным механизмом патогенеза тромбоцитопении при СВО.
Учитывая вариабельность проявлений заболевания, основными критериями постановки диагноза СВО являются тромбоцитопечия со сниженным объемом тромбоцитов (при наличии или отсутствии других клинических признаков заболевания), снижение экспрессии WASP в лимфоцитах крови и выявление мутации гена WASP.
Критериями неблагоприятного прогноза при СВО являются отсутствие экспрессии WASP в периферических лимфоцитах или его дискордантная экспрессия, а также выявление мутации 6 интрона гена WASP.
Трансплантация костного мозга или, при отсутствии донора, спленэктомия, являются терапией выбора при СВО. ТКМ особенно показана больным при наличии у них молел/лярно-генетических признаков неблагоприятного течения заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Тромбоцитопения со сниженным размером тромбоцитов в сочетании с определением концентрации бежа WASP позволяет предположить наличие у больного синдрома Вискотта-Олдрича. Однако подтверждение диагноза синдрома Вискотта-Олдрича должно быть проведено на основании определения мутации гена WASP. Эти исследования для всех больных различных регионов России должны проводится в нескольких крупных специально оборудованных для этого лабораториях.
Дальнейшее изучение механизмов гомеостаза лимфоцитов в норме и при СВО позволит выявить новые направления патогенетической терапии СВО при невозможности проведения ТКМ.
Исследование поздних событий активации и регуляции инфлюкса кальция в тромбоцитах является важным для понимания нормальных и патологических механизмов функционирования тромбоцитов.
Трансплантация костного мозга от родственного HLA-совместимого донора является терапией первого выбора у больных с любой тяжестью течения СВО. У больных с низкой или дискордантной экспрессией бежа WASP необходимо рассматривать вопрос о проведении ТКМ даже при отсутствии родственного HLA-совместимого донора и должна по возможности проводиться в первые 5 лет жизни ребенка.
Спленэктомия при СВО является патогенетической терапией и рекомендована для всех больных СВО при невозможности проведения трансплантации костного мозга.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Щербина, Анна Юрьевна
1. Абезгауз A.M., Белая Р.И., Котова JI.A. О значении иммуноглобулинов в патологии детского возраста. Вопросы Охраны Материнства и Детства. 1974, 19(8):68-69.
2. Гомес JI.A., Ярцев М.Н., Каретников Ю.П., Хахалин J1.H. Иммунологическая недостаточность при хроническом генерализованном кадидозе у детей. Педиатрия. 1988, 10:4347.
3. Кондратенко И.В., Резник И.Б. Аутоиммунные проявления при синдроме Вискотта-Олдрича. Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-легию РДКБ. «Современные проблемы стационарной помощи детям». Москва. 2000, с. 131-132.
4. Кондратенко И.В., Галкина Е.В., Бологое A.A., Резник И.Б. Синдром Вискотта-Олдрича, особенности клинических проявлений и консервативной терапии. Педиатрия. 2001, N 4, с. 29-34.
5. Луцкий М.И., Ремолд-О'Доннелл А, Румянцев А.Г., Щербина А.Ю. Корреляция клинических и молекулярно-генетическихдефектов при синдроме Вискотта-Олдрича. Russian Journal of Immunology. 2001, 6(3):257-264.
6. Мазурин A.B. Синдром Aldrich. Педиатрия. 1968, 6:76-78.
7. Медуницин H.B. "Фактор переноса". Экспериментальные данные и перспективы его использования в клинике. Патологическая, физиологическая и Экспериментальная Терапия. 1977, 1:75-80.
8. Ожегов A.M., Мякишева J1.C. Семейный случай Вискотта-Олдрича. Педиатрия. 1979, 8:66-68.
9. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Хемотаксис нейтрофилов и его роль в патогенезе дерматозов. Вестник Венерологии. 1986, 6:31-37.
10. Ю.Филатов А.В., Щербухин В.В., Бачурин П.С., Ярцев М.Н. Two-colour flow cytometry study of lymphocyte subpopulations in patients with primary immunodeficiencies. Biomedical Science. 1991,2:88-91.
11. П.Шабалов Н.П., Рохленко Е.И., Казбан H.A. Синдром Вискотта-Олдрича. Педиатрия. 1974, 2:78-79.
12. Шабалов Н.П. Синдром Вискотта-Олдрича. Вопросы Охраны Материнства и Детства. 1975, 20(2):50-54.
13. Щербина А.Ю., Ремолд-О'Доннелл А., Розен Ф.С., Румянцев А.Г. Синдром Вискотта-Олдрича: болезнь цитоскелега или патология апоптоза? Russian Journal of Immunology. 1999, 4(supl.l):321.
14. Ярцев M.H., Гомес Л.А., Порховатый С.Я., Хахалин Л.Н. Клинические проявления аллергии при первичных иммунодефицитных состояниях. Иммунология. 1988, N 6, с. 70-72.
15. Ярцев М.Н., Филатов А.В., Гомес Л.А., и др. Мембранные маркеры Т- и В-лимфоцитов при первичных иммунодефицитных состояниях. Педиатрия. 1988, N 6, с. 1721.
16. Abrams, C.S., Ellison, N., Budzynski, A.Z., & Shattil, S.J. Direct detection of activated platelets and platelet-derived microparticles in humans. Blood. 1990, 75, 128-139.
17. Agematsu K., Hokibara S., Nagumo H., Shinozaki K., Yamada S., Komiyama A.Plasma cell generation from B-lymphocytes via CD27/CD70 interaction. Leukemia & Lymphoma. 1999, 35(3-4):219-25.
18. Aldrich, R.A., Steinberg, A.G., & Campbell, D.C. Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. Pediatrics. 1954, 13, 133-139.
19. Altman L.C., Snyderman R., Blaese R.M. Abnormalities of chemotactic lymphokine syntesis and mononuclear leucocyte chemotaxis in Wiskott-Aldrich syndrome. J. Clin. Invest. 1974, 54:486-491.
20. Amiet A. Aldrich-Syndrome: Beobachtung Zweier Falle. Ann. Paediatr. (Basel). 1963, 201:315-335.
21. Anderson V., Thompsen M., Cohn J. Immune deficiency in sex-linked hereditary thrombocytopenia. Acta Path. Microbiol. Scand. 1975, 83:177-180.
22. Antonarakis SE. Recommendations for a nomenclature system for human gene mutations. Nomenclature Working Group. Human Mutation. 1998, 11(1): 1-3.
23. Ardman B. Sikorski MA. Staunton DE. CD43 interferes with T-lymphocyte adhesion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992, 89(11):5001-5.
24. Ariga T. Yamada M. Ito S. Iwamura M. Iseki M. Sakiyama Y. Characterization of a deletion mutation involving exons 3-7 of the WASP gene detected in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Human Mutation. 1997, 10(4):310-6.
25. Aspenstrom P. Lindberg U. Hall A. Two GTPases, Cdc42 and Rac, bind directly to a protein implicated in the immunodeficiency disorder Wiskott-Aldrich syndrome. Current Biology. 1996, 6(l):70-5.
26. Auricchio A. Brancolini V. Casari G. Milla PJ. Smith VV. Devoto M. Ballabio A. The locus for a novel syndromic form of neuronal intestinal pseudoobstruction maps to Xq28. American Journal of Human Genetics. 1996, 58(4):743-8.
27. Badolato, R, Sozzani, S, Malacarae, F, Bresciani, S, Fiorini, M, Borsatti, A, Albertini, A, Mantovani, A, Ugazio, AG, Notarangelo, LD. Monocytes from Wiskott-Aldrich patients display reduced
28. Chemotaxis and lack of cell polarization in response to monocyte chemoattractant protein-1 and formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine. J Immunol. 1998, 16:1026.
29. Baldini, MG. Nature of platelet defect the Wiskott-Aldrich syndrome. Ann N Y Acad Sei. 1972, 201:437-452.
30. Banin S. Truing O. Katz DR. Waterfield MD. Brickell PM. Gout I. Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASp) is a binding partner for c-Src family protein-tyrosine kinases. Current Biology. 1996,6(8):981-988.
31. Belmont JW. Genetic control of X inactivation and processes leading to X-inactivation skewing. American Journal of Human Genetics. 1996, 58(6):1101-1108.
32. Bevers, E.M., Comfurius, P., & Zwaal, R.F. (1983) Changes in membrane phospholipid distribution during platelet activation. Biochimica et Biophysica Acta, 736: 57-66.
33. Baksh, S., & Michalak, M. (1991) Expression of calreticulin in Escherichia coli and identification of its Ca2+ binding domains. Journal of Biological Chemistry, 266: 21458-21465.
34. Berger, G., Hartwell, D.W., & Wagner, D. Platelet Death. An apoptotic-like process? Blood. 1998, 92: 347a.
35. Berridge, M.J. Inositol trisphosphate and calcium signaling. Nature. 1993, 361:315-325.
36. Bevers, E.M., Comfurius, P., & Zwaal, R.F. Changes in membrane phospholipid distribution during platelet activation. Biochimica et Biophysica Acta. 1983, 736: 57-66.
37. Binks, M, Jones, GE, Brickell, PM, Kinnon, C, Katz, DR, Thrasher, AJ. Intrinsic dendritic cell abnormalities in Wiskott-Aldrich syndrome. Eur J Immunol. 1998,28:3259-67.
38. Brickell, P.M., Katz, D.R., & Thrasher, A.J. Wiskott-Aldrich syndrome: current research concepts. British Journal of Haematology. 1998, 101:603-608.
39. Burns S, Thrasher AJ, Blundell MP, Machesky L, Jones GE Configuration of human dendritic cell cytoskeleton by RhoGTPases, the WAS protein, and differentiation. Blood, 2001, 98:1142-1149.
40. Canales M.L., Mauer A.M. Sex-linked hereditary thrombocytopenia as a variant of Wiskott-Aldrich syndrome.
41. N. Eng. J. Med. 1967, 277:899-905.
42. Cannon JL, Labno CM, Bosco G, Seth A, McGavin MH, Siminovitch KA, Rosen MK, Burkhardt JK. Wasp recruitment to the T cell. APC contact site occurs independently of Cdc42 activation. Immunity. 2001, 15:249-259.
43. Carraway KL. Hull SR. Cell surface mucin-type glycoproteins and mucin-like domains. Glycobiology. 1991,1(2): 131-8.
44. Chaptal J., Royer P., Jean R., Alagille D., Bonnett H., Lagarde E., Robinet M., Rieu D. Syndrome de Wiskott-Aldrich avec srvie prolonge (9 ans.). Evolution mortelle par thymosarcoma. Arch. Fr. Pediatr. 1966, 23:907-920.
45. Cho BK. Rao VP. Ge Q. Eisen HN. Chen J. Homeostasis-stimulated proliferation drives naive T cells to differentiate directly into memory T cells. Journal of Experimental Medicine. 2000, 192(4):549-56.
46. Cohn J., Hauge M., Anderson V., Henningsen K., nielsen L.S. Thompsen M., Iversen T. Sex-linked hereditary thrombocytopenia with immunological defects. Hum. Hered. 1975, 25:309-311.
47. Conley ME, Wang WC, Parolini O, Shapiro DN, Campana D, Siminovitch KA: Atypical Wiskott-Aldrich syndrome in a girl. Blood. 1992, 80:1264.
48. Cooper, MD, Chase, HP, Lowman, JT, Krivit, W, Good, RA. Wiskott-Aldrich syndrome. An immunologic deficiency disease involving the the afferent limb of immunity. Am J Med. 1968, 44:499- 502.
49. Cotelingham, J. D., F. G. Witebsky, S. M. Hsu, R. M. Blaese, and E. S. Jaffe. Malignant lymphoma in patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. Cancer Invest. 1985, 3:515-520.
50. Corash, L., Shafer, B., & Blaese, R.M. Platelet-associated immunoglobulin, platelet size, and the effect of splenectomy in the Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 1985, 65: 1439-1443.
51. Cyster JG. Shotton DM. Williams AF. The dimensions of the T lymphocyte glycoprotein leukosialin and identification of linear protein epitopes that can be modified by glycosylation. EMBO Journal. 1991, 10(4):893-902.
52. Dachary-Prigent, J., Pasquet, J.-M., Freyssinet, J.-M., & Nurden, A.T. (1995) Calcium involvement in aminophospholipid exposure and microparticle formation during platelet activation- A study using Ca2+-ATPase inhibitors. Biochemistry, 34: 11625-11634.
53. Davidson HR. Connor JM. Dyskeratosis congenita. Journal of Medical Genetics. 1988, 25(12):843-6.
54. Deny, J.M.J., Ochs, H.D., & Francke, U. (1994) Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 78: 635644.
55. Deny, J. M., J. A. Kerns, K. I. Weinberg, H. D. Ochs, V. Volpini, X. Estivill, A. P. Walker and U. Francke. WASP gene mutations in Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia. Hum. Mol. Genet. 1995, 4:1127-1133.
56. Dummer W. Ernst B. LeRoy E. Lee D. Surh C. Autologous regulation of naive T cell homeostasis within the T cell compartment. Journal of Immunology. 2001, 166(4):2460-2468.
57. Erne, P., Bolli, P., Burgisser, E., & Buhler, F.R. Correlation of platelet calcium with blood pressure. Effect of antihypertensive therapy. New England Journal of Medicine. 1984, 310: 10841088.
58. Facchetti et al Defective actin polymerization in EBV-transfonned B-cell lines from patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pathol. 1998,185:99-107.
59. Falet, H, Hoffmeister, KM, Italiano, JE, Hartwig, JH. Actin-driven platelet shape change in the absence of WASP. Blood. 2000, 96:243-250
60. Fearon ER, Kohn DB, Winkelstein JA, Vogelstein B, Blaese RM: Carrier detection in the Wiskott Aldnch syndrome. Blood. '988, 72.1735-1739.
61. Falet H. Hoffineister KM. Neujahr R. Hartwig JH. Normal Arp2/3 complex activation in platelets lacking WASp. Blood. 2002, 100(6).2113-22
62. Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, Ireland M, Kollman C, Pelz CJ, Casper JT, Cowan MJ, Edwards JR, Fasth A, Gale RP, Junker
63. Fox, R. I., M. Hueniken, S. Fong, S. Behar, I. Royston, S. K. Singhal, and L. Thompson. A novel cell surface antigen (T305) found in increased frequency on acute leukemia cells and in autoimmune disease states. J Immunol. 1983, 131:762-767.
64. Fox, J.E.B , Reynolds, C.C., & Austin, C.D. The role of calpain in stimulus-response coupling: Evidence that calpain mediates agonist-induced expression of procoagulant activity in platelets. Blood. 1990, 76:2510-2519.
65. Gallego, MD, Santamaría, M, Pena, J, Molina, IJ. Defective actin reorganization and polymerization of Wiskott-Aldrich T cells in response to CD3-mediated stimulation. Blood. 1997, 90:30893094.
66. Gerwin, N., C. Friedrich, A. Perez-Atayde, F. S. Rosen, and J. C. Gutierrez-Ramos. Multiple antigens are altered on T and B lymphocytes from peripheral blood and spleen of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Exp Immunol. 1996, 106:208217.
67. Gealy WJ. Dwyer JM. Harley JB. Allelic exclusion of glucose-6-phosphate dehydrogenase in platelets and T lymphocytes from a Wiskott-Aldrich syndrome carrier. Lancet. 1980, l(8159):63-5.
68. Greer WL. Shehabeldin A. Schulman J. Junker A. Siminovitch KA. Identification of WASP mutations, mutation hotspots and genotype-phenotype disparities in 24 patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. Human Genetics. 1996, 98(6):685-90.
69. Grottum, KA, Hovig, T, Holmsen, H, Abrahamsen, AF, Jeremic, M, Seip, M. Wiskott-Aldrich syndrome: qualitative platelet defects and short platelet survival. Br J Haematol. 1969, 17:373-375.
70. Hagemann, T.L. and Kwan, S.P. The identification and characterization of two promoters and the complete genomic sequence for the Wiskott-Aldrich syndrome gene. Biochem Biophys Res Commun. 1999, 256: 104-109.
71. Heiss NS. Knight SW. Vulliamy TJ. Klauck SM. Wiemann S. Mason PJ. Poustka A. Dokal I. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions. Nature Genetics. 1998, 19(l):32-8.180
72. Huntley C.C., Dees S.C. Eczema assotiated with thrombocytopenic purpura and purulent otitis media: report of five fatal cases. Pediatrics. 1957, 19:351-361.
73. Jozsi M. Prechl J. Bajtay Z. Erdei A. Complement receptor type 1 (CD35) mediates inhibitory signals in human B lymphocytes. Journal of Immunology. 2002,168(6):2782-2788.
74. Jy, W., Ahn, Y.S., Shanbaky, N., Fernandez, L.F., Harrington, W.J., & Haynes, D.H. Abnormal calcium handling by platelets in thrombotic disorders. Circulation Research. 1987, 60: 346-355.
75. Kenney, D.M. Wiskott-Aldrich syndrome and related X-linked thrombocytopenia. Current Opinion in Pediatrics. 1990, 2:931934.
76. Kenney, D, Cairns, L, Remold-O'Donnell, E, Peterson, J, Rosen, FS, Parkman, R. Morphological abnormalities in the lymphocytes of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 1986, 68: 1329.
77. Kim AS, Kakalis LT, Abdul-Manan N, Liu GA, Rosen MK. Autoinhibition and activation mechanisms of the Wiskott-Aldrich syndrome protein. Nature. 2000,404:151-158.
78. Krivitt W., Good R.A. Aldrich's syndrome (thrombocytopenia, eczema and infection in infants). Am. J. Dis. Child. 1959, 97:137153.
79. Kwan S-P., T.L.Hagemann, R.M. Blaese, and F.S. Rosen. A high resolution map of genes, microsatellite markers and new dinucleotide repeats from UBE1 to the GATA locus in the region Xpll.23. 1995. Genomics. 1995a, 29:247-252.
80. Ku, C. C., M. Murakami, A. Sakamoto, J. Kappler, and P. Marrack. Control of homeostasis of CD8+ memory T cells by opposing cytokines. Science. 2000, 288:675-678.
81. Kuramoto, A, Steiner, M, Baldidni, MG. Lack of platelet response to stimulation in the Wiskott-Aldrich syndrome. N Engl J Med. 1970; 282:475-485.
82. Lamarche N. Tapon N. Stowers L. Burbelo PD. Aspenstrom P. Bridges T. Chant J. Hall A. Rac and Cdc42 induce actin polymerization and G1 cell cycle progression independently of p65PAK and the JNK/SAPK MAP kinase cascade. Cell. 1996 , 87(3):519-29.
83. Lantz O, Grandjean I, Matzinger P and Di Santo JP. y chain required for naive CD4+ T cell survival but not for antigen proliferation Nature Immunology. 2000, 1(1): 54-58.
84. Lemahieu V, Gastier JM, Francke U. Novel mutations in the Wiskott-Aldrich syndrome protein gene and their effects on transcriptional, translational, and clinical phenotypes. Hum Mutat. 1999, 14:54-66.
85. Lens SM. Drillenburg P. den Drijver BF. van Schijndel G. Pals ST. van Lier RA. van Oers MH.Aberrant expression and reverse signalling of CD70 on malignant B cells. British Journal of Haematology. 1999,106(2):491-503.
86. Levy J., Espanol-Boren T., Thomas C., et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J. Pediatr. 1997, 131: 47-54.
87. Linder, S, Nelson D, Weiss M, Aepfelbacher, M. Wiskott-Aldrich syndrome protein regulates podosomes in primary human macrophages. Proc Nat Acad Sei. 1999, 96:9648-9653.
88. Linder, S, Higgs, H, Hufiier, K, Schwarz, K, Pannicke, U, Aepfelbacher, M. The polarization defect in Wiskott-Aldrich syndrome macrophages is linked to dislocation of the Arp2/3 complex. J Immunol. 2000, 165:221-225.
89. Lin CY, Hsu HC: Acute immune complex mediated glomerulonephritis in a Chinese girl with Wiskott-Aldrich syndrome variant. Ann Allergy. 1984, 53:74.
90. Litzman J. Jones A. Hann I. Chapel H. Strobel S. Morgan G. Intravenous immunoglobulin, splenectomy, and antibiotic prophylaxis in Wiskott-Aldrich syndrome. Archives of Disease in Childhood. 1996, 75(5):436-439.
91. Lorenzi R, Brickell PM, Katz DR, Kinnon C, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich protein is necessary for efficient IgG-mediated phagocytosis. Blood. 2000, 95:2943-2946.
92. Lutskiy MI. Sasahara Y. Kenney DM. Rosen FS. Remold-O'Donnell E. Wiskott-Aldrich syndrome in a female. Blood. 2002, 100(8):2763-2768.
93. Lum, G.L., Tubergen, D.G., Corash, L., & Blaese, R.M. Splenectomy in the management of the thrombocytopenia of the Wiskott-Aldrich syndrome. New England Journal of Medicine. 1980, 372, 892-896.
94. Leonard WJ TSlP:fmally in the limelight. Nature Immunol. 2002, 3(7):605-607.
95. Machesky, LM, Insall, RH. Scarl and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin cytoskeleton through the Arp2/3 complex. Curr Biol. 1998; 8:1347-1353.
96. Mackay CR. Marston WL. Dudler L. Naive and memory T cells show distinct pathways of lymphocyte recirculation Journal of Experimental Medicine. 1990, 171(3):801-817.
97. Malek TR. Porter BO. Codias EK. Scibelli P. Yu A. Normal lymphoid homeosta ^ and lack of lethal autoimmunity in mice containing mature T cells with severely impaired IL-2 receptors. Journal of Immunology. 2000, 164(6):2905-2914.
98. Marone G., Albini F., Di Martino L., Quattrin S., Poto S., Condorelli M. the Wiskott-aldrich syndrome: studies of platelets, basophils and polymorphonuclear leucocytes. Br. J. Hematol. 1986, 62:737-783.
99. Miki, H, Miura, K, Takenawa, T. N-WASP, a novel actin-depolimerazing protein, regulates the cortical cytoskeletal rearrangement in a PIP2-dependent manner downstream of tyrosine kinases. EMBO J. 1997; 15:5326-5330.
100. Molina, I.J., Sancho, J, Terhorst, C., Rosen, F.S., & Remold-0'Donneil, E. (1993) T cells of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome have a restricted defect in proliferative responses. Journal of Immunology, 151, 4383-4390.
101. Murphy, S., Frank, A., Oski, A., Naiman, J.L., Lusch, C.J., Goldberg, S., & Gardner, F.H. Platelet size and kinetics in hereditary and acquired thrombocytopenia. New England Journal of Medicine. 1972, 286, 499-504.
102. Molina, I. J., J. Sancho, C. Terhorst, F. S. Rosen, and E. Remold-O'Donnell. T cells of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome have a restricted defect in proliferative responses. J Immunol. 1993,151:4383-4390.
103. Mullins R.D., Heuser J.A., Pollard T.D. The interaction of Arp2/3 complex with actin nucleation, high-affinity pointed end capping, and formation of branching networks of filaments. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95:6181-6186.
104. Mullins R.D., Kelleher J.F., Xu J., Pollard T.D. Arp2/3 complex from Acanthamoeba binds profillin and cross-links actin filaments. Mol Biol Cell. 1998, 9:841-852.
105. Murachi T. Intracellular regulatory system involving calpain and calpastatin. Biochemistry International. 1989, 18(2):263-94.
106. Murali-Krishna, K., L. L. Lau, S. Sambhara, F. Lemonnier, J. Altman, and R. Ahmed. Persistence of memory CD8 T cells in MHC class I-deficient mice. Science. 1999, 286:1377-1381.
107. Murphy, S., Frank, A., Oski, A., Naiman, J.L., Lusch, C.J., Goldberg, S., & Gardner, F.H. Platelet size and kinetics in hereditary and acquired thrombocytopenia. New England Journal of Medicine. 1972, 286,499-504.
108. Nahm M.N., Blaese R.M., Crain M.J., Briles D.E. Patients with Wiskott-Aldrich syndrome have normal IgG2 levels. J. Immunol. 1986, 137:3484-3487.
109. Nisen PD. Waber PG. Nonrandom X chromosome DNA methylation patterns in hemophiliac females. Journal of Clinical Investigation. 1989, 83(4): 1400-1403.
110. Nobes, C. D., and Hall, A. Regulation and function of the Rho-subfamily of small GTP-ases. Curr. Opin. Genet. Dev. 1994, 4:77-81.
111. Nobes, C. D., and Hall, A. Rho, Rae, and Cdc42 GTPases regulate the assembly of multimolecular focal complexexs associated with actin fibers, lammelopodia, and filopodia. Cell. 1995, 81:53-62.
112. Notarangelo LD. Mazza C. Giliani S. D'Aria C. Gandellini F. Ravelli C. Locatelli MG. Nelson DL. Ochs HD. Notarangelo LD. Missense mutations of the WASP gene cause intermittent X-1 inked thrombocytopenia. Blood. 2002, 99(6):2268-2289.
113. Ochs, H.D., Slichter, S.J., Harker, L.A., Von Behrens, W.E., Clark, R.A., & Wedgwood, R.J. The Wiskott-Aldrich syndrome: Studies of lymphocytes, granulocytes, and platelets. Blood. 1980, 55,243-251.
114. Oda, A., Ochs, H.D., Druker, B.J., Ozaki, K., Watanabe, C., Handa, M., Miyakawa, Y., & Ikeda, Y. Collagen induces tyrosine phosphorylation of Wiskott-Aldrich Syndrome Protein in human platelets. Blood. 1998, 92,1852-1558.
115. Ochs, H. The Wiskott-Aldrich syndrome. Springer Semin. Immunopathol. 1998, 19:435-440.
116. Ozsahin H. Le Deist F. Benkerrou M. Cavazzana-Calvo M. Gomez L. Griscelli C. Blanche S. Fischer A. Bone marrow transplantation in 26 patients with Wiskott-Aldrich syndrome from a single center. Journal of Pediatrics. 1996, 129(2):238-244.
117. Parolini, O., Berardelli, S., Riedl, E., Bello-Feraandez, C., Strobl, H, Majdic, O., & Knapp, W. Expression of Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) gene during hematopoietic differentiation. Blood. 1997, 90, 70-75.
118. Parolini O, Ressmann G, Haas OA, Pawlowsky J, Gadner H, Knapp W, Holter W: X-linked Wiskott-Aldrich syndrome in a girl. N Engl J Med. 1998, 338:291-295.
119. Pasquet, J-M, Dachary-Prigent, J., & Nurden, A.T. Calcium influx is a determining factor of calpain activation andmicroparticle fonnation in platelets. European Journal of Biochemistry. 1996, 239, 647-654.
120. Perret, B., Levy-Toledano, S., Plantavid, M., Bredoux, R., Chap, H., Toblem, G., Douste-Blazy, L., Caen, J.P. Abnonnal phospholipid organization in Bernard-Soulier platelets. Thrombosis Research. 1993, 31,529-537.
121. Parolini, 0., S. Berardelli, E. Riedl, C. Bello-Fernandez, H. Strobl, O. Majdic, and W. Knapp. Expression of Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) gene during hematopoietic differentiation. Blood. 1997, 90:70-73.
122. Perry III, G. S„ B. D. Spector, L. M. Schuman, J. S. Mandel, V. E. Anderson, R. B. McHugh, M. R. Hanson, S. M. Fahlstrom, W. Krivit, and J. H. Kersey. The Wiskott-Aldrich syndrome in the United States and Canada (1892-1979). J. Pediatr. 1980, 97:72-78.
123. Piller, F„ V. Piller, R. I. Fox, and M. Fukuda. Human T-lymphocyte activation is associated with changes in O-glycan biosynthesis. J Biol Chem. 1988, 263:15146-15150.
124. Plebani A, Airo P, Brugnoni D, Lebowitz M, Cattaneo R, Monafo V, Meini A, Notarangelo LD, Duse M, Ugazio AG. Expansion of large granular lymphocyte subsets in Wiskott-aldrich syndrome Haematologica. 1995, 80:521-525.
125. Prchal JT, Carroll AJ, Prchal JF, Crist WM, Skalka HW, Gealy WJ, Harley J, Malluh A: Wiskott-Aldrich syndrome: cellular impairments and their implication for carrier detection. Blood. 1980, 56:1048-1054.
126. Prehoda KE, Scott JA, Mullins RD, Lim WA. Integration of multiple signals through cooperative regulation of the N-WASP-Arp2/3 complex. Science. 2000, 290:801-806.
127. Ramesh N, Anton IM, Hartwig JH, Geha RS. WIP, a protein associated with wiskott-aldrich syndrome protein, induces actin polymerization and redistribution in lymphoid cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94:14671-14676.
128. O'Reilly RJ. Keever CA. Small TN. Brochstein J. The use of HLA-non-identical T-cell-depleted marrow transplants for correction of severe combined immunodeficiency disease. Immunodeficiency Reviews. 1989, l(4):273-309.
129. Remold-O'Donnell E. Kenney DM. Parkman R. Cairns L. Savage B. Rosen FS. Characterization of a human lymphocyte surface sialoglycoprotein that is defective in Wiskott-Aldrich syndrom Journal of Experimental Medicine. 1984, 159(6): 17051723.
130. Remold-O'Donnell, E., Rosen, F.S., & Kenney, D.M. Defects in Wiskott-Aldrich syndrome blood cells. Blood. 87, 26212631.
131. Rengan, R, Ochs, HD. Molecular biology of the Wiskott-Aldrich syndrome. Rev Immunogenet. 2000; 2: 243-250.
132. Rink, T.J., & Sage, S.O. (1990) Calcium signaling in human platelets. Annual Reviews of Physiology, 52,431-439.
133. Rink, T.J., Smith, S.W., & Tsien, R.Y. Cytoplasmic free Ca2+ in human platelets: Ca2+ thresholds and Ca-independent activation for shape-change and secretion. FEBS Letters. 1982, 148:21-26.
134. Rivero-Lezcano, OM, Marcilla, A, Sameshima, JH, Robins, KC. Wiskott-Aldrich syndrome protein physically assotiated with Nek through Src homology 3 domain. Mol Cell Biol. 1995; 15:5725.
135. Remold-O'Donnell, E„ D. M. Kenney, R. Parkman, L. Cairns, B. Savage, and F. S. Rosen. Characterization of a human lymphocyte surface sialoglycoprotein that is defective in Wiskott-Aldrich syndrome. J Exp Med. 1984, 159:1705-1723.
136. Remold-O'Donnell E. Cooley J. Shcherbina A. Hagemann TL. Kwan SP. Kenney DM. Rosen FS. Variable expression of WASP in B cell lines of Wiskott-Aldrich syndrome patients. Journal of Immunology. 1997, 158(9):4021-4025.
137. Rengan, R„ H. D. Ochs, L. I. Sweet, M. L. Keil, W. T. Gunning, N. A. Lachant, L. A. Boxer, and G. M. Omann. Actin cytoskeletal function is spared, but apoptosis is increased, in WAS patient hematopoietic cells. Blood. 2000, 95:1283-1292.
138. Ridley A.J., Paterson H.F., Johnston C.L., Diekman D., Hall A. The small GTP-binding protein rac regulates growth factor-induced membrane ruffling. Cell. 1992a, 70:401-410.
139. Ridley A.J., Hall A. The small GTP-binding protein Rho regulates the assembly of focal adhesions and actin stress fibres in responce to growth factor. Cell. 1992b, 70:389-399.
140. Rivero-Lezcano, O.M., A.Marcilla, J.H.Sameshima, and K.C.Robins. Wiskott-Aldrich syndrome protein physically assotiated with Nek through Src homology 3 domain. Mol. Cell Biol. 1995, 15:5725-5731.
141. Rocca, B, Bellacosa, A, De Cristofaro, R, Neri, G, Delia-Ventura, M, Maggiano, N, Rumi, C, Landolfi, R. Wiskott-Aldrich syndrome: report of an autosomal dominant variant. Blood. 1996, 87:4538-4542.
142. Rodrigez V.P., Warne P.H., Dhand R, Vanhaesebroeck B., Gout I., Fry M.J., Waterfield M.D., Downward J. Phosphatidilinositol-3-OH kinase as a direct target of Ras. Nature. 1994, 370:527-532.
143. Rudiger NS. Gregersen N. Kielland-Brandt MC. One short well conserved region of Alu-sequences is involved in human gene rearrangements and has homology with prokaryotic chi. Nucleic Acids Research. 1995, 23(2):256-260.
144. Rumelhart SL. Trigg ME. Horowitz SD. Hong R. Monoclonal antibody T-cell-depleted HLA-haploidentical bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. , 1990, 75(4): 1031-1035.
145. Russell SJ, Nisen PD: Random X chromosome inactivation in a female with a variant of Wiskott- Aldrich syndrome. Br J Haematol., 1995,90:210214.
146. Saurat J.H. Eczema in primary immune-deficiencies. Acta Derm.Venerol. 1985, 114:125-128.
147. Savill, J. Phagocytic docking without shocking. Nature. 1998, 392,442-443.
148. Shcherbina A. Miki H. Kenney DM. Rosen FS. Takenawa T. Remold-O'Donnell E. WASP and N-WASP in human platelets differ in sensitivity to protease calpain. Blood. 2001, 98(10):2988-2991.
149. Siljander, P., Carpen, O., & Lassila, R. Platelet-derived microparticles associate with fibrin during thrombosis. Blood. 1996, 87,4651-4663.
150. Simon HU, Mills GB, Hashimoto S, Siminovitch KA. Evidence for defective transmembrane signaling in B cells from patients with Wiskott-Aldrich syndrome, J Clin Invest. 1992, 90:1396-1405.
151. She J, Rokow S, Tang J, Nishimura R, Skonik EY, Chen M, Magolis B, Li W. Wiskott-Aldrich syndrome protein is assotiated with adapter protein Grb2 and the epidermal growth factor receptor in living cells. Mol Biol Cell. 1997, 8:1709-1721.
152. Snapper, S.B. & Rosen, F.S. The Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP): roles in signaling and cytoskeletal organization. Annual Reviews in Immunology. 1999, 17:907-931.
153. Snover, DC, Frizzera, G, Spector, BD, Perry, GS, Kersey, JH. Wiskott-Aldrich syndrome: histopathologic findings in the lymph nodes and spleens of 15 patients. Human Pathology. 1981, 12:821-827.
154. Sperling AI. Green JM. Mosley RL. Smith PL. DiPaolo RJ. Klein JR. Bluestone JA. Thompson CB. CD43 is a murine T cell costimulatory receptor that functions independently of CD28. Journal of Experimental Medicine. 1995, 182(1): 139-46.
155. Stewart, D.M., Treiber-Held, S., Kurman, C.C., Faccheeti, F., Notarangelo, L.D., & Nelson, D.L. Studies of the expression of the Wiskott-Aldrich. The Journal of Clinical Investigation. 1996, 97, 2627-2634.
156. Sullivan, K.E., Mullen, C.A., Blaese, R.M., & Winkelstein, J.A. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. Journal of Pediatrics. 1994, 125,876-885.
157. Svitkina T.M., Vaerhovsky A.B., McQuade K.M., Borisy G.G. Analysis of the actin-myosin II system in fish epidermal keratocytes: mechanism of cell body translocation. J cell Biol. 1997, 136:331-343.
158. Svitkina T.M., Borisy G.G. Arp2/3 complex and actin depolymerizing factor/cofilin in dendritic organization and treadmilling of actin filament array in lamellipodia. J Cell Biol. 1999, 145:1009-1026.
159. Sallusto, F., D. Lenig, R. Forster, M. Lipp, and A. Lanzavecchia. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature. 1999, 401:708-712.
160. Schluns KS, Kieper WC, Jameson SC and Lefrançois L. Interleukin-7 mediates the homeostasis of naïve and memory CD8 T cells in vivo. Nature Immunology. 2000, 1(5): 426-432.
161. Shcherbina A, Rosen FS, and Remold-O'Donnell E. WASP levels in platelets and lymphocytes of Wiskott-Aldrich syndrome patients correlate with cell dysfunction. J. Immunol. 1999a. 163:6314-6320.
162. Shcherbina A, and Remold-O'Donnell A. Role of caspase in a subset of human platelet activation responses. Blood. 19996, 93:4222-4231.
163. Shcherbina A, Rosen FS, and Remold-O'Donnell E. Pathological events in platelets of Wiskott-Aldrich syndrome patients. Br J Hematol. 1999b, 106:875-883.
164. Sullivan, K. E., C. A. Mullen, R. M. Blaese, and J. A. Winkelstein. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J. Pediatr. 1994, 125:876-881.
165. Symons, M., J. M. J. Derry, B. Karlak, S. Jiang, V. Lemahieu, F. McCormick, U. Francke, and A. Abo. Wiskott-Aldrich syndrome protein, a novel effector for the GTPase CDC42Hs, is implicated in actin polymerization. Cell. 1996, 84:723-730.
166. Takenawa, T, Miki, H. WASP and WAVE family proteins: key molecules for rapid rearrangement of cortical actin filaments and cell movement. J Cell Sci. 2001, 114:1801-1809.
167. Tao, J., Rose, B„ & Haynes, D.H. Variability of the thrombin- and ADP-induced Ca2+ response among human platelets measured using fluo-3 and fluorescent videomicroscopy. Biochimica et Biophysica Acta. 1996, 1311: 164-174.
168. Thompson AR, Wood WG, Stamatoyannopoulus G. X-linked syndrome of platelet dysfunction, thrombocytopenia, andunbalanced globin chain synthesis with hemolisis. Blood. 1997, 50:303-316.
169. Toraai I, Kiss A, Laczko J: Wiskott-Aldrich syndrome in a heterozygous carrier woman. Eur J Haematol. 1989, 42:501-511.
170. Verhoven, B., Schlegel, R.A., & Williamson, P. Mechanisms of phosphatidylserine exposure, a phagocyte recognition signal, on apoptotic T lymphocytes. Journal of Experimental Medicine. 1995,182: 1597-1601.
171. Weiden P.L., Blaese R.M. Hereditery thrombocytopenia: relation to Wiskott-Aldrich syndrome with special reference to splenectomy. J.Pediatr. 1972, 80:226-230.
172. Wengler G. Gorlin JB. Williamson JM. Rosen FS. Bing DH. Nonrandom inactivation of the X chromosome in early lineage hematopoietic cells in carriers of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 1995, 85(9):2471-2477.
173. Weiss, H.J. Scott syndrome: A disorder of platelet coagulant activity. Seminars in Hematology. 1994, 131, 312-319.
174. Welch MD, DePace AH, Verma S, Iwamatsu A, Mitchison TJ. The human Arp2/3 complex is composed of evolutionary conserved subunits and is localized to cellular egions of dynamic actin filament assembly. J Cell Biol. 1997, 138:375-384.
175. White, J.G. & Gerrard, J.M. Ultrastructural features of abnormal blood platelets. American Journal of Pathology. 1976, 83, 590-614.
176. White, J.G. Inherited abnormalities of the platelet membrane and secretory granules. Human Pathology. 1987, 18, 123-139.
177. Wiskott, A. Familiärer, angeborener morbus Werlhofii: Monatschrift Kinderheil. 1936, 68,212-216.
178. Wolff J. A., Bertucio M.A. A sex-linked genetic syndrome in a Negro family manifested by thrombocytopenia, eczema, blood diarrhea, recurrent infection, anemia and epistaxis. Am. J. Dis. Child. 1957, 93:74-80.
179. Wolff, J. A. Wiskott-Aldrich syndrome: clinical, immunologic, and pathologic observations. J Pediatr. 1967, 70:221-232.
180. Zheng Y., Bagrodia S., Cerione R.A. Activation of phosphoinositide-3-kinase activity by Cdc42 binding to p85. J. Biol. Chem. 1994, 269:18727-18730.
181. Zhao J, Zhou Q, Wiedmer T, Sims PJ: Level of expression of phospholipid scramblase regulates induced movement of phosphatidylserine to the cell surface. J Biol Chem. 1998, 273:6603-6606.
182. Zhu, Q., M. Zhang, R. M. Blaese, J. M. J. Derry, A. Junker, U. Francke, S-H. Chen, and H. D. Ochs. The Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked congenital thrombocytopenia are caused by mutations of the same gene. Blood. 1995,86:3797-3803.
183. Zhou, Q., Zhao, J., Stout, J.G., Luhm, R.A., Wiedmer, T., & Sims, P.J. Molecular cloning of human plasma membrane phospholipid scramblase. Journal of Biological Chemistry. 1997, 272, 18240-18244.
184. Zhu, O., C. Watanabe, T. Liu, D. Hollenbaugh, R. M. Blaese, S. B. Kanner, A. Aruffo, and H. D. Ochs. Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked Thrombocytopenia: WASP gene mutations, protein expression, and phenotype. Blood. 1997,90:2680-2687.
185. Zicha D, Allen WE, Brickell PM, Kinon C, Dunn GA, Jones GE. Thrasher AJ Chemotaxis of macrophages is abolished in the Wiskott-Aldrich syndrome. Br J Haematol. 1998,101:659-665 .
186. Zwaal FA, Schroit AJ: Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells. Blood. 1997, 89:1121-1126.