Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Первичные иммунодефицитные состояния с преимущественной недостаточностью клеточного иммунитета



МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МИНЗДРАВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

ГОМЕС ПАГОЛА Лина

ПЕРВИЧНЫЕ ШШНОДЕФИЦИТНЬЕ _ СОСТОЯНИЯ С ПРБВОДЕСТВЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/

/

Москва- 199«:

Работа выполнена в Институте иммунологии ¡Минздрава Российской Федерации (директор,- член-корр. АМН, академик РАЕЦ, доктор медицинских наук, профессор Р.ЫОШГГОВ)

Официальн ы"е оппоненты член-корреспондент Российской Академии естественных наук доктор медицинских наук, профессор А.А.ЯРШШН доктор медицинских наук, профессор А.Г.РУМЯНЦЕВ доктор медицинских наук, щпфессор И.И.БАЛАБОЛКИН

Ведущее учреждение Россйский государственный медицинский Университет

Защита диссертации состоится ... Р.^Р.Ч^уС^......1992 год

в ".^с?" часов на заседании специализированного совет Д.074.09.01 при Институте иммунологии Минздрава Российско Федерации по адресу: Москва, 115478, Каширское шоссе, дом 24 корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в' билиотеке Института

с

иммунологии Минздрава Российской Федерации

Автореферат разослан "____"..............1992 года

Ученый секретарь специализированного совета, доктор биологических наук

А.В.КОЛОБОВ

ОГЛАВЛЕНИЕ

, ..гг. ; Стр.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Цель и задачи исследования. Научная новизна. Практическая значимость. Апробация диссертации. Публикации.

Объем и структура диссертации .......................... 1

МАТЕРИАЛЫ к МЕТОДЫ

Клиническая диагностика ИДС ............................ 6

Лабораторная диагностика ИДС ........................... 7

Статистические методы ................................. 8

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Регистр первичных иммунодефицитных состояний ...........■ 8

Клшшко-лабораторная характеристика различных ИДС -с преимущественно" недостаточностью клеточного

иммунитета ............................................. 12

Сравнительная иммунологическая характеристика

различных преимущественно кле' очных ИДС ............... 26

Тактика терапии преимущественно клеточных ИДС .......... 32

ВЫВОДЫ ................................................ 36

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................. 38

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ....... 3"

АТ ВН ВЭБ ГЗТ

зт кдс

Ю5Н МкАТ ПК НДС ПЗ

гиде

иди

сво

ТКЙД

ткни

П\М >ГГЕ ЖСК 417.

•-и:

СПИСОК СОКРАЕЕНИГ

атаксия—гелеангиэктазия врозденная^найтропения вирус йщ.тейка-Барр

гиперчувствительность замедленного типа

заместительная терапия

юшунодефицитное состояние

комбинированная ИЕ

ыоноклоналгные антитела

преимущественно клеточные НДС

практически здоровые

первищг'э ИД С

синдром Ди Джордза

синдром Вискотта-Олдрича

тягелий комбинировать иммунодефицит

тяжелая комбинированная иммунная недостаточной

трансплантация костного мозга

хроническая гранулеиатоэная болезнь

хронический кожно-слизистый канда'чоз

частые гнойные инфекции

частые респираторные инфекции

•ашуноглобулин, иммуноглобулины

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

°АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Раэрабо'. а методов диагностики и те-шии иммунодефицитных состояний (НДС) с ведущим клеточным дефек-эм, г значительной мере определяет прогресс в области иммунодиаг-эстики и иммунокоррекции. Успешная иммунореконструкция путем пе-эсадки аллогенного костного мозга была отработана на клеточных «мунодеФицитах, а затем распространена на вирокий круг гематоло-песих и метаболических расстройств [Good,1980; O'Reilly,1983]. >вые диагностические методы апробируются на модели преимуществеи-) клеточных ЦДГ [Relnlv rz,1981]. Вновь описываемые гашунодефициты •носятся к числу преимущественно клеточных [Brooks,1990; >ng,1990; Wetzler,1990]. Понятие "преимущественно клеточные имму-щефициты" (ПК ИДС) объединяет группу патогенетически сложных, мкически наиболее тяжелых дефектов, ассоциированных с высокой 1стотой хронизации инфекций, развития опухолей, л тальностью; южными подходами к иммунокоррекции, которые определяются Формой ыунной недостаточности (ИН!, подлежащим молекулярным дефектом, трастом и степенью клинической декомпенсации [Hitzig,1978; sen,1984; WaÄdman, 1978].

Первичные иммунодефицита интенсивно изучались и изучаг.тся за-бежныыи 1.сследователячи, в то время как в быввем Советском Союзе стематические исследования, посвященные главным образом, аксии-телеангиэктазии, проводились только в 70-е годы под руко-дством академиков Ю.И.Лопухина и Р В.Петрова. Другие формы ключных иммунодефицитов практически не изучались.

Успешность терапии и профилактики клеточных ИДС зависит от товности врача осуществлять раннюю диагностику и назначать адек-тную терапию, имеющую существенные отличия от обычно проводимой имиунокомпетентных лиц; от его способности проводить квалифици-ванное медико-генетическое консультирование и предупреждать пов-рное рождение больных детей в одной семье. Между тем, вопросы иней диагностики относятся к числу наиболее сложных и недостало разработанных. Клинические критерии таких нозологий как хро-4еский кожно-слизистый кандидоз и хроническа,. гранулематозиая гсеэнь требуют уточнения. Не полностью раскрыты возможности _зсрсаТд"нс5 Tepaiuui lu*

Хотя Т-лимфоцит является важнейшей химФоидной клеткой, его ншия значительно менее изучена, чем Функция Б-лимфоцитов. Зто

отчасти связано с трудностью "дентификации Т-клеточного рецепт отчасти с неадекватной чувствительностью доступных лаборатс методов [Зт1^,1987]. Важно поэтому оценить информативность № лабораторных методов для диагностики Т-клеточного иммунодеЗици

В условиях иирокого вне&ения иммунологических методов в дщинскую практику, знание Фундаментальных основ иммунопатол человека, приобретает все Большее значение.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ явилось эпидемиологичес клиническсэ и иммунологическое изучение ряда важнейших ген ческнх дефектов иммунитета с ведуце.. клеточной недостаточност определение оптимальных подхсдов к их консервативной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучение структуры первичных иммунодефицитных сосгояни основании 9-летнего опы^а работы специализированного отделен определение места в ней ИДС с преимущественной недостаточно клеточного иммунитета.

2. Изучение спектра клинических лроявлений и возможно ранней диагностики важнейших ПК ИДС.

3. Изучение иммунологического спектра преимущественно кле ных иммунодеФицитов с акцентом на новые методы количестве оценки популяций и субпопуляций лимфоцитов.

4. Выработка оптимальных подходов к консервативной тер преимущественно клеточных дефектов иммунитета.

НАУЧНАЯ НОВИ31.А. Впервые изучена структура первичных ИД основании опыта работы специализированного отделения. Прове сравнительная оценка состояния диагностики основных Форм шшун Фицитов в бывшем СССР и некоторых европейских странах. Впервы помощью единого клинико-иммунологического подхода изучена бол группа преимущественно клеточных дефектов иммунитета: тяжелый вотированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджа, атаксия-телеа эктазия, синдром Вискотта-Олдрича, хронический кожно -слизи кандидоз, хроническая гранулематозная болезнь; уточнены диагно1 ческие критерии, выявлены ранние клинические маркеры для хр ческого кожно-слизистого кандидоза и хронической гранулемато болезни. С помоцью широкой панели моноклональных антител полу новые данные о структуре популяций и субпопуляций Т и В-лимФ тов. естественных киллерных клеток при ПК ИДС. Разработан ю лексный терапевтический подход к изученным Формам иммуьлой достаточности, приведено патогенетическое обоснование агрессис антибиотикотерапии и антителозаместительной терапии при ПК ИДС ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Представленный в работе

структуры первичных ИДС имеет практические медицинские и социальное последствия, показывает пути улучпения диагностики и профиак-гикР ПИДС, которые заключаются в разработке методов ранней диаг-юстики, медико-генетического консультирования и пренатальной ди-1гносики. Выделенные в работе информативные клинические признаки зяда важнейших ИДС, в тон числе ранние, помогут врачам в долабора-горном распознавании ИДС. Результаты оригинальных исследований югут быть использованы в учебном процессе на факультетах повызе-шл квалификации врачей. На модели наиболее тяжелых ПК ИДС показана возможности и ограничения современных иммунологических тестоё, юо может быть использовано для обучения правильной интерпретации >езультатов лабораирных исследований при более шроком круге патологий. Опыт терапии инфекционного синдрома при ПК ИДС может быть вменен, как в лечении соотвествущих ИДС, так и в терапии тяже-[ых инфекционных состояний у детей без ИДС.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В : РАКТЙКУ. Разработанные [ами принципы диспансерного наблюдения больных с ПИДС включены в гетодические рекомендации Минздрава СССР "Диспансеризация детского [аселения" (Москва, 1991г.). По нашей рекомендации в Приказ Минз-®ва РСФСР N Л7 от 04.07.91 "О порядке предоставления медицинско-о заключения н^ детей-инвалидов в возрасте до 16 лет''- впервые ключены тчкие первичные ИДС как тяжелый комбинированный иммуноде-ицит, комбинированный иммунодефицит, агаммаглобулинемия, хрони-еская гранулематозная болезнь, гипер-1вЕ синдром. Изданы методи-еские рекомендации по клинической диагностике первичных иммуноде-ицитных состояний (Москва,1986г.). Материалы диссертации исполь-уются при подготовке врачей на рабочем месте в отделении иммуно-ефщитов детей.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Материалы диссертации доложены на I Бе-орусской иммунологической конференции (Витебск,1982); Всесоюзной аучной конференции "Иммунология и иммунопатологические состояния детей" (Москва,1983); VII Северо-Кавказской по иммунологии, ал-ергологии и молекулярной биологш (Краснодар, 1983); даучной кон-еренции "Современные методы иммунотерапии" (Москва-Ташкент, 984); научно-практической конференции "Актуальгте вопросы клини-еской и экспериментальной аллет. .-ологии и иммунологии" (Кау-а",1986); Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Иммуно-ефициты и аллергия" (Москва,1986); научной конференции "Актуаль-ые проблемы иммунологии: иммунодефицита и иммунокоррекция" (Вла-ивосток, 1987); Международном симпозиуме "Актуальные вопросы ме-яцинской микологии: заболевания, вызванные условно-патогенными

грибами" (Ленинград,1987); на-чной конференции "Факторы клеточно и гуморального иммунитета при различных Физиологических и патол гических состояниях" (Челябинск,1988); Республиканской конферекц "Актуальные проблемы иммунотерапии" (Киев,1988); Пленуме Всесою ной проблемной комиссии "Эпидемиология иммунодефицитов и оцен иммунного статуса" (Ростов-на-Дону,1988); I конгрессе иммунолог Эстонии (Тарту,1989); VIII Всесоюзном съезде патологоанатом (Тбилиси,1989); II Всесоюзном съезде медицинских генетиков (А ма-Ата,19СЭ); Всесоюзном симпозиуме с международным участием "3 гоцитарно-мононукдеарная система в норме и при патологическ состояниях" (Новосибирск,199°); заседании ученого совета Институ иммунологии Минздрава СССР (Москва,1990); I Всесоюзном конгрес по болезням органов дыхания (Киев,1990); заседании общества пег атров (Москва,1991); International vorksnop on prina Immunodeficiency diseases (Tomamu, Japan,199b.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 52 работы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация написана по моногра<3 ческому плану, состоит из 8 глав, включающих обзор литературы, I зультаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, i водов и практических рекомендаций. Работа изложена на 307 стрзд цах машинописи. Текст иллюстрирован 37 таблицами и 17 рисунка! 18 выписками из историй болезни. Библиографический указатель bkj чает 341 источник (37 отечественных и'304 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Клиническая диагностика НДС

Основным источником больных были ведущие педиатрические к, ники Москвы и других крздных городов. Поиск больных с НДС про: дился также при популяционных исследованиях в двух райо: Московской области (Калининградском и Шатурском) методом прескр: тивного скрининга на детской популяции 55 654 человек. Количе венная недостаточность Igg была установлена лишь у 10 глтей, большинстве случаев - селективный дефицит IgA и, лишь у одного бенка выявлено сочетание врожденной лейкопении с дефицитом I Учитывая трудоемкость популяционных исследований и их малую эФФ тивность для выявления больных с первичными ИДС, метод прескр тивного скрининга в последующем нами не применялся. В диатност ИДС опирались на критерии диагнозов, разработанные группой эксп тов ВОЗ в 1983-1S88 гг. При выявлении клинических признаков проводили лабораторную диагностику иммунодефицита.

В большой повседневной работе по диагностике и лечению больных зинимали участие врачи отделения иммунодеФицитов детей: врачи I 1теРории Е.В.Самойленко, Г.И.Комель, п.Б.Баканов, врач Н.Ф.Снего-1, канд.мед.ни/к И.В.Кондратенко. Ведение больных с первичными 1С р критических состояниях проводилось нами совместно с врачами гделения интенсивной терапии и реанимации Института иммунологии зав.- канд.мед.наук Т.В.Латынева).

2. Лабораторная диагностика ИДС.

Исследование субпопуляций лимфоцитов проводилось на проточное итометре Фирмы Epics. Испольэвались коммерческие антитела серий

(Ortho DIrjostle> и Leu (Becton Dickinson), а тагам ориги-альные МкАТ ЛТ1, Л*7, ЛТ4, ЛТ8, 3F3 и ЛДР против диФФэренцировоч-ах антигенов лимфоцитов CD5, CD7, CD4. CD8, 3F3 и la (DR), полу-еьные в Институте иммунологии [Филатов,1887]. Исследование субпо-уляций лимфоцитов в основном проводилось в лаборатории, руководи-ой д.б.н. А.В.Филатовым и частично в лабс атории клинической им-унологии (зав. - профессор Б. В.Пинегин).Обслрцовано 42 больных с Г (68 определений), 7 больгчх с СЮ (14 определений), 20 больных ХКСК (29 определений), 8 больных с ХГБ (10 определений).Исследо-ания проведенй также в 3-х контрольных группах: группе практи-ески здоровых д^тей (ПЗ) - 11 человек и двух группах пятологи-еского ко- троля: детей с частыми респираторными инфекциями (ЧРИ)-0 человек и с частыми гнойными инфекциями (ЧТИ) - 25 человек.

Больным проводились общеклинические исследования (зав.-анд.мед.наук Е.А.Диковенко); электрокардиография и исследование ункции внешнего дыхания (зав.- канд.мед.наук Э.Н.Завьяловаj, ентгенологические исследования (зав.- канд.мед.наук. К.А.Куни-ын), эндоскопические исследования (канд. мед.наук." И.И.Дыханов).

В лаборатории клинической иммунологии (зав. - профессор Б.В. инегин) проводилось определение сывороточных иммуноглобулинов канд.мед.наук. Н.А.Троицкая), популяций лимфоцитов методой розет-ообразования, реакции бласттрансформации лимфоцитов на питогены и лияние на нее аутологичной сыворотки (канд. мед.наук ~.А.Ингеват-ина), комплексное исследование фагоцитоза (канд.мед. наук .З.Саидов, канд.мед.наук А.А.Бутаков). Определение сывороточных ровней IgE проводилось канд.мед. аук В.Ф.Савельевой, исследова-п" хсмилгуинесценции цельной крови канд.мед.наук А.А.Барсуковым, ролиферативный ответ лимфоцитов на митогены исследовался в раз-ичных лабораториях Института иммунологии (зав. - профессор П.Алексеев, зав. - профессор А.А.Ярилин, зав. - профессор i.e.Гущин). Изучение гормонального профиля проводилось в лаборато-

рии радиоизотопных методов иос; давания (зав.- профессор В.З.Агра нат). Уповни аяьфа-фетопротеина (АКП) определял: в ВОНЦ РАМН. Та же проводилось изучение антительного ответа к вирусу Эпштейна-Ба (ВЭБ) (канд.мед.наук. В.Н.Степша). Специфический IgG к С.albican определяли с помощью иумунск&рментного анализа (Н.В.Ульянова) Изучение реакции ГЗТ in vivo проводилось нами. Использовали ком мерческие бактериальные аллергены производства Казанского НИИ эгш демиологии и микробиологии ИЗ РСФСР, приготовленные по методу Ан до-Вержикоь-кого; экспериментальные очищенные бактериальные, грибковые аллергены с повышенным содержанием белка, производств того же Института [Молотилов,1387]; стандартный 2% раствор тубер кулина (PPD); коммерческие аллергены Фирмы Abello (Испания). Ал лерген вводился в переднюю поверхность предплечья строго внутри кожно в объеме 0.1 мл. Однс ломентно ставился тест с 4-6 аллергена ми. Результат учитывался через 24, 48 и 72 чиса. Реакцию считал положительной при диаметре папулы 5мм и более, слабо -положитель ной при диаметре 2-4 мм, отрицательной ^ри полном отсутствии ин Фильтрации.

3. Статистические методы.

Статистическую обработку материала проводили на компьютер Фирмы IBM с использование пакета программ Statgra^h и BMDP сов местно с канд.Физ.-мат.наук В.В.Щербухиным. Различия между группа ми оценивали с помощью критерия Стьюдента с уровнем достоверност альфа - 0.05. При оформлении работы использовали также программ "dBASE", графическую программу "Chart" и текстовые редактор "РЕ2", "Lexicon" и др. Помощь в освоении работы с персональны компьютером оказывали программисты Л.Б.Бычкова и И.В.Нефедова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Регистр первичных иммунодефицитных состояний.

За 9 лет работы отделения иммунодефицитов детей, достоверны диагноз первичного ИДС был выставлен 372 детям. Эти больные jocTa вили основу регистра, анализ которого позволяет ответить на воп росы о распространенности ИДС, о состоянии клинической и лабора торной диагностики ИН , о смертности и ее структуре и.ряд други (Таб. 1).

В целом, установлено более 18 конкретных Форм ИДС, относ.ацихс ко всем основным груьлам: преимущественно антительные дефект составили 60%. комбинированные Формы - IX, ИДС, ассоциированные гпугими главными дефектами - 31%, а нарушения неспецифического иы

Таблица 1. Регистр первичных иммунодефицитов у детей (1982-1990)

Форма ИДС И д Число больных Относит, частота (X)

1. Агаммаглобулинемия с дефицитом B-клеток (АГГ) 46 2 48 12.9

2. Гипогамм^глобулинемия с гипер-IgJJ (ГИЛ) 15 4 19 5.1

Э Селективный дефицит IgA (CHIgA) 54 54 108 29.0

4. Дефицит других иэотипов Igg (HgA, ragА) 2 с 0 2 0.5

5. Общая вариабельная гипогамма-глобулинемия (ОВГ) 15 3 18 4.8

б. Транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста (ТГРВ) 16 9 25 6.7

7. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКВД) 1' 2 3 0.8

8. Синдром Др^ Джорджа (СДД) 1 0 1 0.3

9. ИДС с необычно ответом на вирус Эпитейна-Барр (ВЭБ-ИН) 1 0 1 гО.З

Ю.Атаксия-телеангиэктазия (AT) 32 28 60 16.1

11.Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) 10 0 10 2.7

12.Хронический кояно-слизистый кандидоз (ХКСК) 7 17 24 6,5

13.Гипер-1гЕ синдром (ГИЕ) 12 6 18 «Г 4.8

14.Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) 10 3 13 3.5

15.Врожденная нейтропения (ВН) 7 7 14 3.8

16.Энтеропатический акродерматит 1 0 1 0.3

17.Дефицит комплемента 2 1 3 0.8

18.Неклассифицированные ИДС 2 2 4 1.1

ВСЕГО

234 138 372 100

мунитета - 8% в структуре перв!*чных ИДС. Соотношение пальчиков девочек равнялось 1.7, что обусловлено преимущественно Х-сцепле* ньш наследованием целого ряда первичных ИДС, в частности всех El дов гипогаммаглобулинемий, СЮ и ХГБ. Преобладание в 2.4 раза де вочек над пальчиками наблюдадоьь только среди больных ХКСК.

Б то время как клиническая манифестация большинства ИДС прс исходит на 1-ом - 2-ом годах жизни, пик диагностики приходится t старший дошкольный возраст. Большинство детей с наиболее тяжелы* Формами иммуюдефицитов, такими как.ТКИН, СЮ и ХГБ не доливает ; диагностики. Отсутствие своевременное медико-генетического ко* сультирования семьи приводит Kt повторному рождению детей с гене тическими дефектами иммунитета. Так, ь наших наблюдениях 44 pe6ei ка с 9 различными формами ИДС (12Х) имели больного сибса. Ни одной случае родители первого больного ребенка не были предупрез дены о генетической риске.

Достоверная лабораторная иммунологическая верификация диагнс за была достигнута в 88* случаев. В да: гностике таких синдроис как ХКСК, ГИЕ и энтеропатический акродермтит большее значение шк ли клинические критерии.

Наиболее типичными клиническими обложениями всех Форм ИДС бь ли повторные и хронические инфекционно-воспалительные заболевание Частота поражения различных органов варьировала в зависимости с Формы ИДС. Аутоиммунные заболевания или реакции были зарегистрир^ заны при более узком круге ИДС, главным образом, преимуществен* антительных и ХКСК. Еще более узкому спектру имиунодефицитов сс путствовала аллергическая патология. Наибольшее число аллерп-ческих поражений отмечалось при СЮ, ГИЕ и CHIgA. Злокачественна новообразования были диагностированы у 6 детей (1,5%) с тремя Фор мами ИДС (АТ, СЮ и ВЗБ-ИН). Во всех случаях лимфоретикулярнь опухоли привели к смерти больных.

За 9-летний период не менее 40 больных (10,8%), включенных регистр умерли. С частью семей связь была утеряна и судьба дет« нам не-известна. Достоверные сведения о причине сиерти на ос лова нии патоморфологических данных имеются по 20 случаям. В 19 другг - причина смерти может быть высказана предположительно на основа нии прижизненной диагностики заболеваний, вероятно приведших смерти (цирроз печени, кровотечение, хронический бронхолегочи, процесс). Основными причинами смерти 40 детей с ИДС были: инф.'кщ» и их ослогнения (у 59*;), злокачественные новообразования (у 15%) кровотечения (.у 5*), прочие, в т.ч. неизвестные (21%).

вес больные, включенные в регистр находились на диспансернс

учете в нашем отделении. Регулярные консультации и повторные госпитализации, во время которых уточнялся патогенез заболевания, и корректировалась терапия позволили составить представление об эволюции изучеь.шх синдромов и выработать оптимальные подходы к их консеовативной терапии.

Идея создания национального регистра была подсказана исследованиями, проведенными за последнее десятилетие в ряде стран [Рае1984Науака«а,1981; ЯуБег, 1988]. Зарубежные регистры были образованы путем общенациональных опросов врачей стационаров и ам булаторно - поликлинических лечебных учреждений соответствующих счран по едино? системе с последующей обработкой полученных сведений. В наших условиях, учитывая географические размеры страны и численность лечебных учреждений, низкий уровень иммунологических зьаний и слабое развитие лабораторной базы, такой подход был неприемлем. Поэтому наш регистр включает только больных, проведших обследование в Институте иммунологии и лич о наблюдавгчхся сотрудниками отделения иммунодеФицитов. Различие в подходах к формированию регистра является однпй из причин относительно небольшой численности больных в нашем исследовании. В то же время неоспоримым преимуществом наших данных является достоверность, основанная на едином клинике лабораторном подходе.

Сопоставление собственных данных с данными других регистров показывает, что уже выявленные больные составляют лишь часть имму-нодефицитов в популяции СССР.

Наряду с общим недовыявлением МДС, обращает на себя внимание различие в.структуре иммунодеФицитов в нашем и зарубежных регистрах. Нами существенно реже (IX против 6,8-15,9Х) распознаются комбинирование дефекты. Особенно низка эффективность прижизненной диагностики тяжелых комбинированных ИДС, которые под разными ошибочными, преимущественно Феноменологическим диагнозами, рано (до 2 - 3 лет) элиминируются из популяции. Между тем по данным зарубежных исследователей частота рождения больных с ТКИН составляет от 12 до 24 на 10/6 живорожденных [газ№,1984; 1гувег,19оЛ]. Одновременно, относительно велика в нашем исследовании доля ИДС, сочетающихся с другими дефектами (четко-очерченных ИДГ1 (31 X против 10,0-20,3*). Яркие клинические, :ак правило неиммунологические мг-.кары, БЬйеллют этих бильних даже при отсутствии у них выраженных проявлений собственно иммунной недостаточности. Структурные диспропорции касались в основном двух указанных групп, в то время как удельный вес преимущественно антительных дефектов был близок к таковому в других регистрах. Численность больных с нарушениями

неспецифического иммунитета в регистрах в большей степени зависела от произвольных Фактопов: включения или невключегм этой группь НДС в целом или частично. Так, например, врожденная нейтропенш (ВН) включена в регистры Каталоньи (Испания), Швецщ [Español,1985; Fasth,1984] и не°учитывается в регистрах Швейцарии, Японил, Дании [Ryser,1988; Hayakava,1981; Hertel,1986]. Нами зарегистрированы лишь те случаи врожденной нейтропенш, которые сопровождались клиническими проявлениями иммунодефицита, что требовал« дифференциал! дой диагностики с Функциональными расстройствами Фагоцитирующих клеток. Т.о. преимущественно клеточные НДС составляю относительно меньшую часть диагностируемых первичных иммунодефици-тов (около 35Х), в то время как именно они обусловливают высокуз смертность детей с иммунодефицитами (около 65%) и наиболы-ую тяжесть клинических проявлений а возможности консервативной терапи ограничены [Rosen,1984,1986].

2. Клинико-лабораторная характеристика различных ИДС с прей мущественной недостаточностью клеточного : шунитета

При анализе анамнестических и клинических данных 60 больных < AT , (32 мальчика и 28 девочек в возрасте от 2 до 1Р лет (М «8, 6 установлено, что около половины пациентов имела отягощенный гене тический анамнез (сибсов больных AT, повышенную частоту онкологи ческих заболеваний среди родственников I и II поколений). Невроло гический компонент заболевания проявлялся обычно, когда ребено начинал самостоятельна ходить. Позднее, чаще в возрасте 3 - 6 ле появлялись телеангиэктазии бульбарной конъюнктивы. С этого времен больные приобретали характерный вид. Мозжечковая атаксия и буль барные телеангиэктазии отмечались у 100% обследованных детей составляли основу клинической диагностики синдрома.

Клинические проявление иммунной недостаточности (таб.2) отли чались значительно меньшим постоянством и степень их выраженност варьировала от больного к больному. Так, раннее начало и быстро Формирование хронических очагов инфекции отмечалось в 20% случаев У 28,4% детей инфекционная заболеваемость нарастала и утяжел~лас постепенно с возрастом, приводя к развитию хронических поражений отличавшихся подострим, вялым течением. Четвертая часть больнь переносила острые серьезные инфекционные эпизоды, не сопровождав шиеся однако формированием устойчивых' хронических поражений. Накс нец, 26,6% пациентов с AT либо не страдали серьезными инфекци ннь ми поражениями, либо ш ¿вносили единичные эпизоды гнойного отите пневмонии, также без хронизации. Около 1/3 больных переносил гнойный инфекции кожи исключительно в виде отдельных эпизодов мг

- 13 -

Таблица 2. АТАКСИЯ-ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ

40 Клиническая ! Относительная

Симптоматика Число больных частота (X)

A.БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

1. Гнойные инфекции кожи и

подкожной клетчатки 21 (33.3)

- Фурункулез 8 (13.3)

- ячмени 5 (8.3)

- везл<;улопустулез 3 (5.0)

- панариций 4 (6.6)

2. Хронический бронхолегочный

процесс 29 (48.3)

3. Острая пневмония - - 3 раза 26 (43.3)

4. Деструктивная пневмония 3 (5.0)

5. Повтори!з острые бронхиты 7 (11.7)

6. Хронический гайыороэтмоидит (41.7)

7. Хронический гнойный отит 10 (16.7)

8. Острый гнойный отит - 7 (11.7)

9. Периодическая диарея 10 (16.7)

10. Хронический вульвит 6 (10.0)

Б.ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

11. Хронический гепатит 5 (8.3)

12. Рецидивирующая герпета. .еская

инфекция кожи 10 (16.7)

13. Афтозный стоматит 8 (13.3)

14. Ветряная оспа тяжелая 5 (8.3)

15. Ветряная ос а обычного течения 19 (31.7)'

16. Прививочная корь 1 (1.6)

B.НЕИНШЩИОННАЬ ПАТОЛОГИЯ

17. Задержка физического 38 (63.2) развития, в т.ч.

- дефицит массы 19 (31.6)

- дефицит массы и роста 19 (31.6)

18. Гипоплазия миндалин 60 (100.0)

19. Множественный кариес 25 (41.7)

20. Мозжечковая атаксия 60 (100.0)

21. Теле-шгиэктазии 60 (100.0)

22. Злокачественные опухоли 5 (8.3)

.лих гнойных инфекций, в то время -'.ак глубоких поражений подкс^сной клетчатки ке было зарегистрировано ни в одном случа°. Хронические бронхолегочные поражения отмечались у половины детей, чаще в виде хронической пневмонии. Еще 43% детей без хронического бронхолегоч-ного поражения переносили пневмомпо, хотя бы однократно. Бактериальные поражения придаточных пазух носа такзсе протекали подострс и, нередко, диагностировались лишь при рентгенологическом исследовании. Обращала на себя внимание высокая частота глубокого распространенного :ариеса.

У больных AT обнаружена повышения чувствительность к вирусным инфекциям. Чаще других регистрировались инфекции, вызванньн герпетической группой вирусов. Антитела к ВЭБ, были выявлены : всех 19 обследованных больных с AT, что свидетельствует о пг эшед-сем контакте их с вирусом. Инфицирование вирусом больных AT происходит , по-видимому, латентно или стерто, тал как в анамнез« больных нам не удалось выявить указаний на перенесенный инфекцион' ный ыононуклеэз (Кй). Аналогичные даяние трнводит Joncas [1975] Обнаружение ранних, антител к ВЭБ, в норме характерное для для осг poro периода ИМ, возможно отрааает субклинически протекающую ост рую инфекцию, хотя более вероятно предположить, что эта особен ность, обнаруженная у 1/2 больных, свидетельствует о Фазе актива ции персистаруюцей ВЭБ инфекции. На этом Фоне, неспособность выработке анти-ядерных антител большшствсм больных AT приводит незавершенности иммуь.юго ответа к ВЭБ и неспособност. .к элимина ции вируса. Описанный дефект имеет особое значение, учитыва склонность больных AT к неоплазиям, что подтвержается выделение ВЭБ - генпма в отдельных случаях лимфом.

Отклонения отмечались и в соматическом статусе больных AT небные миндалины были пшоплазированы у всех детей. Как правил пальпировались единичные мелкие лимфоузлы. Не отмечалось реакци лимфоузлов на воспалительные заболевания, в том числе и на мно явственный кариес или гайморит. Обнаружение увеличенных лимФоузло всегда требовало дифференциальной диагностики со злокачествегчым новообразованиями.

Отстутствие аллергических реакций у больных AT было объяснен нами часто встречающимся у них (от 40 [Gatti,1982] до 70% [Berkel 1986]) дефицитом важнейшего эффектора аллергических реакций - IgE Изменения кожных покровов в виде сухости, Фолликулярного гипе-зке оатоза больше напоминают дистрофические изменения покровов, харак герные для этих больных. Мы также не наблюдали у натах пациенте патологических состояний, которые могли бы быть расценены как ai

тоиммунныэ. Лимфоретикулярные опухоли развились у 5 больных и во всех случаях быстро привели к смерти больных.

g Иммунный статус больных AT харак.еризовался вариабельностью в рамках комбинированной иммунной недостаточности. Отклонения касались шачительного числа исследованных параметров, что в основном совпадает с исследованиями других авторов [Ковальчук,1982; Gatti,1983; Berkel,1986]. Типичным было обнаружение низкого проли-Феративного ответа мононуклеаров на ФГА, дефицита субпопуляций лимфоцитов при исследовании с МкАТ (у 94.7Х), полный или частичным дефицит IgA - у 73.2Х, повывенный уровень IgM - у 1/3, снижение оощего IgG - у 20Х обе :едованных. У 3 больных изменения Igg могли быть охарактеризованы как агаммаглобулинемия с нормо-/гипер-1БМ. У 1/5 части пациентов не обнаружено существенных отклонений концентраций Igg на уровне классов. Способность к продукции специфических антител была сохранена у большинства больных. Результаты кожных тестов ГЗТ с широкой панелью бактериальных и грибков' к антигенов были положительными не более, чем в 1/4-частг случаев. Повышенные уровни АФП были обнаружены : всех больных, кроме двух, что совпадает с данными Акинышной [1975], по которым методом повышенной чувствительности АФП определяется у 94.6% больных AT.

При анализе ряда семейных наблюдений обнаружено, что несмотря на единый генетически? дефект, степени дефицита иммунологических показателей и клинические варианты могут быть различными. Кроме того не всегда наблюдается корреляция между степенью лабораторного дефицита и клиническим течением заРклевания. Так, у двух детей с глубоким дефицитом IgG (<200мг/дл), обследованных в возрасте 3 и 7 лет не отмечалось развития тяжелых инфекционных,очагов. У двух других сносов, несмотря на сходные лабораторные нарушения, клиническая картина существенно различалась: мальчик переносил редкие стертые инфекции, в то время как девочка страдала непрерывно-реци-дртирующим бронхолегочным процессом. Длительное наблюдение за больными AT показывает, что переход от относительного благополучия к тяжелому состоянию может происходить быстро и даже- внезапно, поэтому нецелесообразно выделять некие прогностические показатели.

Больных с СВО отличало раннее появление к..лнических симптомов," в первые дни, недели и меслиы жизни. Как правило вначале возникал геморрагический синдром в вид« кровитичёййй из пупочкой ранки или кишечника, кожной сыпи. Почти одновременно развивался дерматит, который в раннем возрасте протекал в Форме мокнущей эк-

зеыы. йнФеюдаонно-воспалительные эражекия регистрировались как до, так во время « «^которое время спустя после г ■"явления неин-Факдаонных компонентов синдрома. Вследствие этих обстоятельств, все дети рано отводились от профилактических иммунизаций, успевая получить лишь прививку BCG в роддЫме и, в отдельных случаях прививку против полиомиелита.

Индивидуальн?ч клиническая картина заболевания у 10 мальчиков, обследованных в возрасте от 2-х до 13 лет (М=5.4) складывалась из сочетания трех перечисленных компонентов, выраженных в различной степени. Встречались вариантj при которых преобладало хроническо течение геморрагического синдрома или дерматита, при скудной инфекционной симптоматике. В других случаях тяжесть состояния определялась инфекцисиными пораеениями, чаде возникавший! в виде отдельных острых эпизодое. подчас очень опасных. Соотношение составляющих синдрома различалось не только от больного к больному, но могло изменяться и на протяжении жизни одного пациента. Наиболее серьезные инфекции дети переносили в раннем возрасте. Так, два наблюдавшихся нами ребенка перенесли пневмоцистную пневмонию в возрасте до 3 лет. Наиболее типичными для СВО были б^онхолегочные инфекции, респираторно-вирусные инфекции, распространенные герпетические сипи, гнойничковые заболевания кожи, гнойные отиты и бактериальные энтероколиты (таб.3).

ИьФекционно-воепалительные заболевания развивались на фоне своеобразных соматических нарушений, также представленных в таблице 3. Проявления дерматита были чрезвычайно разнообразными: от сухости кожи с отдельными пруригинозными элементами до мокнущей экземы тяжелого течения. Дополнительную яркость кожным изменениям придавали наслоения геморрагического 'синдрома: бледность вследствие постгеморрагическ?й анемии, петехии и экхимозы, геморрагические корочки на кохе в результате расчесов и в носовых ходах после носовых кровотечений. Легочные инфекции обычно провоцировались респираторно-вирусныыи заболеваниями. Развитию и тяжести ин-Фекциокно-воспалительных поражений способствовала хроническая гче-мия, кровоизлияния в пораженный орган, а иногда инфицировались и сами гематомы.

У всех больных отмечались выраженные изменения показателей периферической крови. Геморрагический синдром той или иной степени выраженности отмечался у всех больных, однако тесной коррел!.дии между уровней тромбоцитов и выраженностью кровотечений обнаружено де было. Так, нередко, при 5-10 тыс./нкл тромбоцитов не отмечаюсь кг'воточивости. ь то время как при наиболее высоких из гоиве-

- 17 -

Таблица 3. СИНДРОМ ВИСКОТГА-ОЛДРИЧА

—о-—

Число Относительная Клиническая симптоматика больных частота (X)

А. ИНФЕКЦИОННАЯ

1. Частые ОРВИ 5 (50.0)

2. Бронхолегочные инфекции 10 (100.0)

- острая бронхопневмония 8 (80.0)

- острая деструктивная пневмония 4 (40.0)

- интерстициальная пневмония 2 (20.0)

3. Распространенная герпетическая

инфекция 6 (60.0)

4. Гнойные инфекции ».ожи и подкожной

клетчатки 9 (90.0)

- стрептодериия 5 (50.0)

- Фурункулез 3 (30.0)

- постинъекционный абсцесс 2 (20.0)

- нагноившаяся гематома 1 (10.0)

- абсцесс 1 (10.0)

- панариций 1 (Ю.О)

5. Гнойный отит 5 U0.0)

6. Гнойный гайморит _ . 2 (20.0)

7. Гнойный конъюнктивит 2 (20.0)

8. Гнойный лимфаденит 1 (10.0)

9. Реактивный лимфаденит 3 (30.0)

10. Гнойный периодонтит 1 (10.0)

11. Энтероколит 6 (60.0)'

12. Фолликулярная ангина 2 (20.0>

13. Сепсис 3 (30.оj

14. ИнФе..ция ыочевыв^цяцих путей 1 (10.0)

Б. НЕИНФЕКЦИОННАЯ

15. Атопический дерматит 10 (100.0)

16. Геморрагический синдром, в т.ч. 10 (100.0)

- постгеморрагическая анемия 10 (100.0)

- кожная сыпь (петехш, экхимозы) 10 (100.0)

- макрогематурия 2 (20.0)

- микрогематурия 8 '•„ (80.0)

- не .овые кровотечения 6 (60.0)

- кишечные кровотечения 4 (40.0)

- кефалогематома 1 (10.0)

- гемартроз 1 (10.0)

17. Задержка Физического развития 6 (60.0)

18. Гипоплазия небных миндалин О О и. Гепатолиенальный синдром 3 (30.0)

20. Астматический компонент 1 (10.0)

21. Папилломатоз 1 (-0.0)

22. Синовиит 2 (20.0)

23. Саркома носоглотки 1 (10.0)

24. Парез п. facialis 1 (10.0)

25. Множественный кариес 2 (20.0)

денных цифр, могли наблюдаться ежедневные носовые кровотечения. Возможно, определяемый уровень циркулирующих клет'ч неточно отражает общий уровень тромбоцитов и, прежде всего, выстилающих эндотелий сосудов (маргинальный пул). Возможно, имеет значение и состояние других компонентов свёртывания. Не прослеживается связи между кровоточивостью и возрастом. Кет убедительных данных и в пользу связи кровоточивости с природой инфекционного агента, хотя в отдельных случаях, последний может способствовать проявлению ге-моррагическог синдрома, например - распространенная герпетическая инфекция слизистых с эрозированием. Дли', эльное наблюдение за детьми с СВО показывает, что выраженность геморрагического синдрома, равно как и конкретные проявления кровоточивости, индивидуальны и достаточно постоянны для каждого больного. Благодаря посто.дному сочетанию дерматита, тромбоцитопекии, характерных иммунных расстройсгв, Х-сцепленности, дифференциальная диагностика СВО и других тромбоцитопений обычно не представляла труда.

Лабораторное обследование болышнств детей проводилось на Фоне текущей инфекции. Тем не менее, средние значения показателей лейкоцитов были невысокими. Отдельные всплески (до 1* тыс/ммЗ) или падения (до 2,6 тыс/ммЗ) были одинаково не типичны. Среди лейкоцитов отчетливо преобладали клетки нейтрофильного ряда, несмотря на то, что половина детей была моложе 5 лет, что очевидно отражает реакцию на бактериальную инфекцию. Уровш. сывороточных иммуноглобулинов изменялись характерно: определялся сниженный 1ьМ, нормальный IgG и повышенные уровни IgA и IgE. В отдельных случаях типичные изменения не были однако столь яркими. При исследовании поверхностных маркеров лимфоцитов с моноклональными антителами выявлены глубокие количественные изменения субпбпуляций, характерные для комбинированных лимфоиднчх дефектов.

Клиническая симптоматика больных с ХКСК складывалась из хронической инфекции, вызванной грибами Candida, повторных или хронических бактериальных и реже, вирусных инфекций, аутоиммунной патологии (таб.4).

Ретроспективный анализ эволюции клинической симптоматики у 24 больных с клиническими признаками ХКСК, в том числе 7 мальчиков и 17 девочек показал, что ХКСК проявляется у большинства детей очень рано: так, молочница слизистой полости рта зафиксирована у 1/3 детей уже на первом месяце жизни, а к возрасту 6-8 месяцев упо.ный кандидоз слизистой рта отмечался у 75Х пациентов. Грибковые поражения этой локализации оказались наиболее общими для всех больных к у 100Ж) и стойкими на протяжении всей жизни. Напротив, грибковый

- - 19 -

аблица 4. ХРОНИЧЕСКИЙ КОЮЮ-СЛИЗИСТЫЙ КАНДИДОЗ

Клиническая симптоматика

Число Относительная больных частота (X)

A. ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

1. Кандидоз слизистых 24

2. Кандидоз коки 8

3. Онихомикоз 17

4. Множественный кариес 14

Б. БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

5. Бронхолегочнче инфекции в т.ч. 18

- хронические 10

- рецидивирующим бронхит 3

- острая деструктивная пневмония 2

- острые пневмонии 1-3 раза 2

6. Периодическая диарея 8

7. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки (Фурункулез, паронихии стрептодермия, ячмени, абсцессы) 12

8. Гнойный гайморит 4

9. Гнойный отит . 2

0. Гнойный периодонтит 3

1. Гнойный лимфаденит 3

2. Хронический остеомиелит 1

B. ВИРУСНЫЙ ИНФЕКЦИИ

3. АФтозно-язвенн^й стоматит 4

4. Кожная инфекция Н.Simplex 3 э. Острый зирусный гепчтит 6

5. Хронический гепатит, в т.ч.

- агрессивный 4

7. Инфекционный мононуклеоз 2

3. Хронический паротит н/э 1

Г. АУТОИММУННАЯ ПАТОЛОГИЯ 3. Общее число больных с

аутоиммунными поражениями 1

3. Гипопацтиреоз 1

L. Первичная хроническая

надпочечниковая недостаточность

2. Сахарный диабет

3. Иммунная гемолитическая анемия 1. Хронический агрессивный гепатит 5. Синдром Съегрена 5. Артрит

7. Алопеция 2

3. Кератопатия 2

(100.0) (33.3) (70.8) (58.3)

(75.0) (41.6) (12.5) (8.0) (8.0) (33.3)

(50.Ot (16.7, (8.0) (12.5) (12.5) (4.0)

(16.7)

(12.5) (25.0)

(16.6) (8.0) (4.0)

458.0) Т46.0)

(29.0) (4.0) (8.0) (12.5) (4.0) (4.0)

(8.UJ (8.0)

дерматит встречался лишь у части детей в возрасте до 3 лет. Онихо-ыикоз начинал формироваться с возраста 1-2 лет и -охранялся в течение всего периода наблюдения за больными. Развития более глубоких поражений, вызванных грибами у наших пациентов не наблюдалось. В 2/3 случаев кандидоз развивалЬЯ первично как самостоятельное заболевание, предшествуя инфекциям другой этиологии и лишь у 1/3 больных грибковые поражения возникали одновременно, либо вслед за бактериальными инфекциями и антибиотикотерапией. Бактериальные инфекции возникали на первом году жизни у 71% больных. Основное места в структуре бактериальных пораж.ний занимали бронхопульмо-налвная гадология (у 75Х), гной ая инфекция кожи и подкожной клетчатки (у 50Х), рецидивирующие энтероколиты Су 35%).

Среда соматической патологии обращала на себя внимание реактивная гиперплазия шейных и подчелюстных лимфоузлов (у 87.5%). Физическое развитие большинства детей не страдало, однако у 3 из 5 девочек пубертатного возраста была отмечена задержка появления вторичных половых: признаков. Характернь м внешними признаками больных ХКСК были также диспластические черты развития (седловидная переносица, эпикант), истонченность волос, заторможенность, невысокое интеллектуальное развитие. Значительное место в структуре неинФекциоююй патологии занимали эндокринопатии и другие аутоиммунные поражения.

Гипопаратиреоз развивался между 4 и ±1 годами (М = 6,2 года), точнее в этом возрасте происходила его декомпенсации. . у больных внезапно возникали мышечные боли, тетанические судороги, а при о6сл=.;оешши выявлялись резко сниженные уровни кальция в сыворотке (до 2,7 мг/ял), диффузный остеопороз, отставание формирования ядер окостенения, замедление свертывания крови. Одновременно с гипопа-ратиреозом или, чаще, спустя несколько лет (М = 9,0) выявлялась надпочечниковая недостаточность: у детей спонтанно или на Фоне ин-теркурентных инфекций резко ухудшалось состояние, возникала слабость, вялость, гемодинашческие нарушения, гипотермия, расстройство стула. Индивидуальная клиническая картина ХКСК -кла-дываласъ из сочетания тех или иных его многообразных проявлений.

При иммунологическом обследовании больных ХКСК не обнаружено существенных отклонений показателей в сторону дефицита. Напротив, выявлена активация гуморального иммунитета, а также некоторых кле-точио-опосредованных Функций.

Основное значение з патогенезе массивной колонизации грибаш Candida (С.) придается дефектности Т-системы иммунитет?

Amman.1977; Litwin,1981; Stiehm,1986]. Этот постулат опирается ш

нализ спектра НДС, при которых синдром кожно-слизистого кандидоза стречается с наибольшим постоянством, а именно: ТКИН, КИН, СДД Jori£'zo,1982; Rosen,1986], ВИЧ-инФекци" [Хаитов, 1991 ]., т.е. наи-олее глубоких Т .слеточных дефектах. Тесная взаимосвязь между кож-о-слизистым кандидозом и клеточной системой иммунитета прослежи-ается при синдроме ХКСК с тимомой - самостоятельной нозологи-еской Формой, встречащейся у лиц старше 40 лет Kirkpatrick,1979]. Значение Т-системы в защите от грибов рода С. оказано и в эксперименте на мышах [Balish,1990], В отсутствие до-азательств системной клеточной недостаточности, персистенция С. нфе.сции у больны-'. ХКСК б"ла объяснена селективным Т-деФектом в тношении С., на основании установления ареактивности к антигенам . в тестах in vivo и in vitro [Kirkpatrick,1981].

Проведенные нами исследования с использованием широкой панели кАТ и специфических тестов у детей с ХКСК не выявили надежных ла-ораторных критериев синдрома ни на популяц».онно/субпог"ляционном ровне, ни на уровне специфического иммунного ответа к С. Наши анные в сочетании с данными х-тературы о непостоянстве выявляемых ри ХКСК иммунных нарушений, дают нам основание считать, что пред-олагаемый клеточный дефект не может быть выявлен при помощи оступных сегодня методов лабораторного исследования. Мозаичные и одчас траг ;иторные отклонения иммунологических показателей, неедко выявляемые при ХКСК могут вероятно способствовать инФекцион-ой заболеваемости конкретных больных, хотя и не проясняют того сновного дефекта, без которого развитие всего симптомокомплекса евозможно.

Другим аргументом против избирательного характера иммунного ефицита при ХКСК является отмеченный нами ранее [Гомес,1988] и одтвержденный настоящим расширенным исследованием высокий уровень е С. инфекций у больных с этим синдромом. Действительно, спектр и астота бактериальных инфекций у пациентов с ХКСК приближаются к аковым при других верифицированных нами лимфоидных иммунодефици-ах (AT, СВО). На этом основании мы высказали предположение о бо-ее широком дефекте противомикробной резистентности при ХКСК,' чем олько противогрибковом и предложили комплексный пс-,ход к терапии нфекционных осложнений, включающий, наряду с противогрибковыми

рвй твшш, антибиотики ширикйги ииектра ДкййГЬйл, а При НвдОСТа-

очной их эффективности - и антителозаместительную терапию. В кли-ичесюи исследованиях других авторов, даже самых тщательных, не . инфекциям обычно не придается значения. Лишь в 1990 г. опубли-овано сообщение.американской научной группы по изучению детских

юшунодефицитов [НепчхП, в котором обобщены данные о 43 больных, наблюдавшихся в 8 медицинских центрах США с диагнозом ХКСК и обращено внимание на необычную частоту и тяжесть не С. инфекций, перенесенных этими пациентами.

Наконец, мощный аутоиммунный компонент заболевания также не может оыть объяснен с позиций лакунарного иммунного дефекта. Закономерное сочетание неспособности к элиминации оппортунистической микрофлоры и многосистемной аутоагрессии, свидетельствуют об извращенном хара- тере иммунного ответа при ХКСК, возможно обусловленном дефектом распознавания.

Прогностическое значение различных клинических компонентов ХКСК неодинаково. Серьезную опасность для жизни представляют эн-докринопатии, в особенности адреналовые кризы, однако адекватная гормонозаместительная терапия позволяет исключить эту важнейшук причину ранней смертности. До 25 % смертей связывают с молниеносным течением гепатита [А1юпеп,1990]. Оба названных Фактора присутствуют в структуре смертности наших пациентов. Наконец, микробная (не С. инфекция) приводила к летальному исходу как по наша наблюдениям, так и по данным НеггосЗ [161], согласно которым все 1 зарегистрированных автором смертельных случаев были вызваны микробной инфекцией. Собственно С. инфекция не представляет угрозь для жизни больных. В хронологическом развертывании ХКСК первы» обычно появляется кандидоз, затем микробные не С. инфекции и, наконец, эндокринопатии л другие аутоиммунные поражения 1Гомес,1988: А1юпеп,1990]. Таким образом, кандидоз является клиническим маркером синдрома. Его выявление у ребенка требует тщательной диспансерного наблюдения с целью своевременного выявления новы: компонентов заболевания и адекватного ' медико-генетическоп консультирования семьи.

При обследование 13 детей (10 мальчиков и 3 девочки) в воз' расте от 8 мес. до 12 лет (М » 4,0) с клиническими признаками ХП установлено, что начальные клинические признаки иммунодефицита ог мечались у большинства детей, на первом году жизни. Наиболее "яст< развивался гнойный лимфаденит (у 7), бронхопневмония (у 6), спон танные или постинъекционные абсцессы (у 4). У части детей одновре кенно Формировались 2 и более гнойных очага, например: Фурункул гнойный отит + парапроктит; гнойный лимфаденит + пневмония. Лишь : 3-х детей начало типичных симптомов было отсрочено до 3-6 лет.

Одним из наиболее ранних и характерных проявлений иммунодефи дата при ХГБ была необычная реакция на противотуберкулезную имму низацию. Все дети были привиты (10 в роддоме, 3 между 1г.4мес. :

2г. 8мес.). У 10 из них отмечались отклонения в течении поствакцинального периода: сильная местная реакция, длительное незаживление мест&' прививки, левосторонний подмыше,тный лимфаденит. Клинических признаков более серьезных поражений, вызванных вакцинальными бациллами обнаружено не было ни в момент диагностики ВССита, ни в последующие годы, независимо от того получал ли ребенок противотуберкулезную терапию или нет.

Наряду с типичными по локализации бактериальными инфекциями, реакция на противотуберкулезную иммунизацию является по нашему мнению, одним из опорных симптомов в диагностике ХГБ. А, учитывая массовый характер BCG-им''унизации и ее проведение уже в первые дни жизни на всей терриюрии страны, оценка этой реакции имеет важное эпидемиологическое значение для выявления первичных ИДС. Патогенез дис^еминации или затягивания BCG-инФекции при ХГБ окончательно не выяснен. Основное значение в Формировании устойчивости к микобак-териальной инфекции придается Т-лимфоцита: и их взаимодействию с макрофагами [Cohen,1981]. Между тем, тесная сцепленность ВССита и ХГБ, отмеченная и нами и друими авторами, при отсутствии существенных нарушений в показателях клеточного иммунитета свидетельствует в пользу того, что BCGht при ХГБ является следствием собственно дефекта макрофагов. Существенным аргументом в пользу этого утверждения является каталаза-позитивность вакцинальных бацилл, а следовательно их устойчивость к киллингу дефектными Фагоцитами, даже при сохранном Т-клеточном иммунитете [Kobayashl,1984]. Частичным характером неполноценности антимико-бактериального иммунитета можно объяснить и относительную мягкость течения BCG-инфекции при ХГБ по сравнению с тяжелым, комбинирован-шм иммунодефицитом. Совокупность собственных наблюдений и анализ данных литературы дают нам основание считать, что BCG-инфекция при ХГБ не носит жизнеугрожазмцего характера и не определяет прогноза заболевания. Лечение BCGHTa специфическими препаратами не заменяет антибактериальной терапии как основного лечебно-профилактического подхода при ХГБ. В то же время, LCGht, как ранний признак ХГБ является своеобразным клиническим маркером. При его выявлении необходимо проводить целенаправленное иммунологическое обследование с целью исключения первичного иммунодефицита, прежде всего - ХГБ.

Развернутая клиническая картина ХГБ хаг)актеризовалась большим разнообразием Форм бактериальных инфекций (таб.5).. Важно при этом подчеркнуть, что насыщенность инфекционной симптоматики существенно менялась от больного к больному: от отдаленных во времени, иногда на годы, эпизодов (у 4 из 13), до часто рецидивирующего (у

- 24 -

Таблица 5. ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛЕМАТСЗНАЯ БОЛЕЗНЬ

Клиническая симптоматика

Число больных

Относительная частота (X)

А. ИНФЕКЦИОННАЯ

1. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки в г.ч. 11

- абсцессы 4

- Фурункула 4

- стрептодермия 4

- парапроктит 7

- Флегмона 1

- омФлит с 1

- подкожные гранулемы 1

2. Легочные инфекции 9

- острая пневмония 8

- деструктивная пневмония 1

3. Гнойный лимфаденит 9

4. Абсцессы печени 10

5. ВСБит 11

6. Хронический остеомиелит 1

7. Гнойный отит 7

8. АФтоэный стоматит 2

9. Диарея неясной этиологии 2

10. Гнойный перикардит 1

11. Множе"твенный кариес 2

Б. НЕИНФЕКЦИОШАЯ

12. Задержка Физического развития 7

13. Гиперплазия лимфоузлов 8

14. Гипоплазия лимфоузлов О

15. Гипоплазия миндалин 1

16. Диспластические черты развития 3

- микрогнатия, гипертелоризм, эпикант 1

- незаращение верхней губы 1

- неполное удвоение лоханочной системы, киста правого семенного канатика 117. Атопический дерматит (очаговый) 2

18. Множественный кариес 2

19. Гепатолиенальный синдром 11

(84.6)

(69.2)

(69.2) (76.9) (84.6) (7.7) (7.7) (15.4) (15.4) (7.7) (15.4)

(53.8) (61.5) О

(7.7) (23.0)

(15.4) (15.4) (84.6)

7 из 13) и даже непрерывного (у 2 из 10) течения гнойной инфекции.

Ведущее значение в этиологии воспалительных процессов у наблюдавшихся больных ХГБ принадлежало бактериальной Флоре. Об этом свидетельствуют как результаты посевов доступного биологического материала, так и косвенно - хороший непосредственный эффект анти-биотикотерапии, уменьшение рецидивов инфекций и улучшение состояния больных на Фоне профилактического приема антибиотиков.

Помимо описанных инфекционных проявлений у больных ХГБ можн^ обнаружить и'ряд других симптомов, дополняющих клиническую картину. Так, половина детей отстает в Физическом развитии, вероятно вследствие nei зносимыз частых и тяжелых инфекций. Периферическая лимфатическая ткань у всех больных хорошо развита, лимфоузлы ги-перплазированы даже в отсутствие лимфаденита. У большинства детей отмечается стойкий гепато-лиеналъный синдром, возникший как в связи с развитием абсцессов печени, так и хронологически независимо от них. Характерное для ХГБ увеличение органов ретик.ло-эндотелк-альной системы даже в отсутствие очевидного зоспалителыюго процесса вероятно обусловлено ; .ютоянным притоком в них и гибелью Фагоцитов, нагруженных неубитыми микроорганизмами и способствующих образованию гранулем.

Сопоставление клинических проявлений ХГБ и других £орм первичных НДС отчетливо рчявляет связь между характером иммунного дефекта и грибковой инфекцией. При генетически детерминированиях им-мунодеФицитах чувствительность к грибам-оппортунистам чрезвычайно избирательна: так, для тяжелого •омбинированного ИДС характерны генерализованные Формы кандида-инФекции. При хроническом кож-но-слизистом кандидозе - иымнодефиците с нерасшифрованным патогенезом,- грибковые поражения затрагивают только покровные ткани. Для ХГБ типичны глубокие очаговые или диссеминированные микозы, вызываемые преимущественно Aspergillus, реже Candida и Torulopsis [Cohen,1981]. Напротив, при таких ИДС как агаммаглобулинемия, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича и др., грибковые инфекции не представляют серьезной проблемы [Гомес,1989,1991]. Длительная и интенсивная антибиотикотерапия, как Фактор потенцирующий грибковую инфекцию воздействует на больных с перечисленным!: ИДС, если не в равной, то в близкой степени и не может объяснить очевидной предрасположенности лишь больных п пгтрепялрнннии ИПС г микозам. Т.е., из этого клинического сопоставления очевидно, что грибковые поражения, встречающиеся при ХГБ относятся к числу характерных, патогенетически обусловленных поражений, а не являются осложнением антибиотикотерапии.

Спектр лабораторных изменений при ХГБ не менее характерен чем клиническая картина. У всех 13 больных отсутствовала продукция активных форм кислорода нейтрофилами in vitro, что являлось основным лабораторным критерием диагноза. Типичные тенденции отмечены и со стороны ряда других исследованный параметров. В гемограмме - лейкоцитов с нейтрофилезом, ускоренная СОЭ фиксировались во всех случаях обострения воспалительных процессов, а у части детей сохранялись и в период клинической ремиссии. При электрофорезе белков сыворотки кров1. наблюдалось увеличение относительного содержания гамма-Фракции (19-35Х) у всех обследог яныэс, коррелировавшее с высокими уровнями иммуноглобулинов и нередко с повышением относительного числа В-лимфоцитов, определенных с помощью моноклональных антител. Обобщая приведенные данные можно сказать, что для ХТЗ типична напряженность гуморальных иммунных реакций,вероятно имеющая компенсаторный характер. Аналогичные тенденции сонаружены в показателях клеточного иммунитета.

3. Сравнительная иммунологическая характеристика НДС с преимущественной недостаточностью клеточного иммунитета

Сывороточные шыуноглобулины относятся к числу показателей хорошо изученных при различных патологических состояниях, включая первичные иммунодеФициты. Тем не менее, мы приводим результаты собственных иследований этих показателей, учитывая их высокую диагностическую информативность и дос.упность. Дополнительные представления дает сравнительный анализ концентраций иммуноглобулинов в исследованных группах (Таб.6).

Таблица 6. Показатели сывороточных Igg при ПК ИДС и в контрольных группах ( мг/дл М t SD)

'—идс чййлй-ш-пи-на-

"i* ***

1. AT 56 39 ± 64 238 ± 224 934 ± 391

«о* i

2. СЮ 27 341 + 162 89 ± 72 1109 ± 244 \

3. ХКСК 53 166 £ 114 176 ± 205 1476 ± 477

к к*« !

4. ХГБ 20 252 ± 143 226 ± 100 1377 ± 325

5. ЧТИ 25 96 ± 45 123 ± 61 щ 945 ± 247

6. ЧРИ 20 123 ± 111 133 ± 52 980 ± 292

7. пз 11 116 ± 71 98 ± 25 915 ± 126

Достоверность различии указана по отношению к группе практически здоровых: * - р < 0.05-0.01; «» - р < 0.001; »** - р < 0.0001

■ - 27 -

Содержание IgM, IgG и IgA существенно не различалось в трех контрольных группах (ПЗ, ЧТИ, ЧРИ), за исключением несколько более высокого уровня IgM у детей, часто белеющих респираторными инфекциями, что согласуется с нашими прежними данными [Орадовская & Го-мес,1РЧб]. Уровни IgA у больных AT были существенно ниже, чем в контроле и при других патологиях, что объясняется высокой частотой полного дефицита IgA или частичного его снижения при AT. Напротив, у больных с СЮ были зарегистрированы наиболее высокие уровни IgA. К ним приближались показатели больных ХГБ. Концентрации IgA в этих двух группах достоверно не различались между собой, но существенно превышали таковгз при А" ХКСК и в контрольных группах.

Наиболее высокие уровни IgM отмечены у больных AT. Они существенно превышали значения при СВО , а также показатели контрольных групп. Известно, однако, что у 80% больных AT обнаруживается Функционально неполноценный мономерный 7S IgM [Gatti,1982]. Полная неспособность к сборке пентамерной молекулы Ig" была показана и нами при иммунохимическом исследовании сыворотки больной AT, уровни IgM которой пре'-чшали 1000 мг/дл. Концентрация IgM у больных ХКСК и, особенно ХГБ, также была высокой и достоверно не отличалась от Концентрации IgM при AT. Самые низкие уровни IgM при изученных ИДС, наблюдались у детей с СВО. г

Среди: :е уровпи IgG были высокими и близкими по значению у больных ХКСК и ХГБ, и превышали значения IgG во всех других группах. Концентрация IgG у больных с СВО превосходила уровни ПЗ и детей с ЧТИ, а больные AT не отличалась по этому параметру от контрольных групп. Учитывая, что персистирующая инфекция, как Фактор, влияющий на уровень продукции иммуноглобулинов, в равной степени присутствует при изученных Формах ИДС, асимметрия'изменения концентраций Igg не может быть объяснена ею. Очевидно, что столь грубые нарушения могут быть предопределены только генетически. Достоверность выявленных различий дает основание включить показатели Igg в число лабораторных критериев диагноза для каждой формы ИДС.

Показатели субпопуляций лимфоцитов в трех контрольных группах совпадали и соответствовали показателям, приводимым в литературе для здоровой детской популяции [Babcock,1987; De Paoli,1988; Grimait,1986; Remy,1991] (Таб.7)

С помощью МкАТ к тз. tris, CD7 поверхностным антигенам süíío-цитов выявлен глубокий дефицит субпопуляции зрелых Т-лимфоцитов при СЮ и AT, в то время как при двух других изученных ИДС уровень Т-клеток, либо не отличался от контрольных показателей (ХКСК), либо превышал их (ХГБ). Изменения абсолютных значений соответствова-

- 28 - •

Иблица 7. Уровень лимфоцитов, экспрессирующих СО антигены у бол' ных с преимущественно клеточ.^ми ИДС и в контрольных группа (И ± БО

со А-Т СВО ХКСК ХГБ ЧТИ ЧРИ ПЗ

СБЗ 47413 33418 61414 и 49413 6648 59412 61410

СБЗа 6794402 6184483 15504863 18564978 13874622 15584461 11891476

С05 40414 26416 58414 49411 62413 58410 58414

С05а 6264419 4784393 14224827 17934753 1:554661 11874406 12684431

СВ7 58416 34421 60412 50411 65114 6548 67411

СВ7а 8774458 7274654 15094859 19584993 13951695 13134492 149x443;

СБ4 19+7 18413 34410 31+9 3648 30410 3316

<Т)4а 262+137 3414273 7714355 11814493 723+331 6234240 645431-

СЛ8 28410 24419 26412 1948 2347 2046 2244

СТ)8а 392а. 206 5524557 6854579 7024641 5124322 382x170 4374201

СЗРЗ 544 544 1449 1549 1348 1344 8+3

СЗРЗа 78483 1274124 3934441 6324408 307+241 2434132 153474

ши 1245 1349 1949 1245 1344 1444 1346

ижа 178+109 3074260 5794455 5224301 2971142 28' 4123 301423

СБ21 644 644 22415 154.6 1446 1245 1212

С021а 79456 1454125 95747*6 6114326 3444159 2414162 251165

БшГб 19415 16415 20412 1748 1948 19411 23114

Зш1га 273+233 2974306 6904598 6104318 4034246 3534183 556148

СЮ16 29411 1447 1045 1245 1047 н.д. н.д.

С016а 398+164 327486 1854173 7744788 2244137

СЛ45 90414 4840 9543 9842 н.д. н.д. н.д.

*

В числителе указаны относительные уровни в X, в знаменателе аьсолштные значения

ш изменениям относительных уровней во всех группах, кроне ХГБ, 1ри которой отмечена диссоциация меаду умеренным снижением относи-гелы&х и резким увеличением абсолютных показателей. Т.о., тенденция к дефициту зрелых Т-лимфоцитов при ХГБ - кажущаяся. Уровень меток выявляемых МкАТ к каждому из пан-Т-клеточных маркеров !CD3, CD5, CD7) приблизительно одинаков для ХКСК, ХГБ и ЧТИ, и эазличен для AT и СВО, при которых часть клеточной субпопуляции, шспрессирующей CD7+, одновременно лияена CD3+ и CD5+ антигенов, p.e. не относится к зрелым Т-ликфоцитаы.

До появления Мкат количественная оценка популяций и субпопу-1ЯЦИЙ лимфоцитов опирала^*, на методы розеткообразования. Проведен-ше нами сравнительные исследования информативности РОК и Мкат при троком спектре первичных ИДС [Ярцов & Гомес,1989] показали, что >РиК неинформативии для выявления дефицита Т-кдеток. Рецептор к ¡ритроцитаы барана, онтогенетически ранний, присутствует не только ¡а зрелых Т-лимфоцитах, но и на их предиест! лотках, а "-aicre на КК слетках, поэтому показатель Е-РОК дает исюгенн^е представление об гровне Т-лимфоцитов в условия- дефицита зрелых Т-клеток и более не нэкомендустся экспертным комитетом ЮЗ как показатель их уровня.

Как показывают наем данные, снижение субпопуляций CD3+ и CD5+ мыфоштов достоверно отражает дефицит зрелых Т-клеток. вровень Л)7+ лиыфо- итов не всегда коррелирует с другими показателями Г-клеток. Так, у больных А-Т уровень CD7+ превышает значения CD3+ Ж5+ клеток. У описанной нами больной ТКИН уровень CD7+ клеток юстигал 60% при практичеезеи полном отсутствии зрелых Т-лимфоцитов. При этом обращает на себя внимание Факт совпадения количества Л)7+ и CD16+ клеток у больной, а также совпадение повыяешшх уров-1ей CD16+ и CD7+ клеток у больных AT. В перечисленных случаях, избыток CD7+ клеток очевидно отражает избыток НК-клеток и, следовательно, показатель CD7+ не догнан использоваться как единственный Фитерий числа Т-лимфоцитов, так как он является общим для Т-лим-(юцитов и NK. Другой причиной повышения CD7+ клеток у больных AT ложет быть присутствие в циркуляции этих больных незрела лимфоцитов, несущих гамма/дельта рецептор. Такой вариант наиболее вероятен у больного AT, у которого на Фоне опухолевого роста отмечено юявление больного числа (около 40ä; CB3+CD4-CD8- субпопуляции при ige''соком уровне CD16+ клеток. Известно, что гамма/дельта TcR слетки не экспрессирукгг ни CD4, ни CD8. Их функция соответственно ie рестриктирована ГКГ I или II класса.Хотя нормальная физиологическая функция этих клеток неизвестна,отмечено их повышение в от-зет на инфекцию и высокая цитолитическая активность [Hong,1990j.

Количественный избыток NK-i таток еде не доказательство их функциональной полнопенности. Однако, ранее пр веденные наши Исследования показали, что у больных AT сохранена и Функциональная активность NK против клеток миелолимфоидного ряда К-562, несмотря на резкие нарушения в таких гаплологических тестах как РБТ, СКЛ и КонА-индуцированная супрессия [Алексеев, 1985]. Диссоциация мгтсду глубокой недостаточностью зрелых Т-клеток и сохранностью NK при некоторых Формах ТКИН стала основой для вывода об относительной автономности- ,лФ$еренцировки клеточной линии NK [Peter, 1983]. Полученные нами- данные на материале большей группы больных с AT служат допо-гоиельным аргументом в пользу данной гипотезы.

Анализ соотношения основных Т-клеточных субпопуляций CD4+/CD8+ показал, что стойкая инверсия иммунорегуляторного индекса (ИРИ) характерна для Аф (ИРИ = 0.7) и СВО (ИРИ = 0.7), в то время как для ХКСК (ИРИ. = 1.3) и ХГБ (ИРИ « 1.5) типичны положительные значения отношения CD4+/CD8+, близкие к таковым в контрольных группах: ЧПГ (ИРИ » 1.6), ЧРЕ (ИРИ « 1.5) и ПЗ (ИРИ = 1.5). Установленные закономерности распространяются как на относительные, так и на абсолютные Т-клеточные показатели. Дефицита CD8+ клеток при изученных Формах ИДС не было зарегистрировано. Инверсия ИРИ при AT и СВО обусловлена глубоким дефицитом хелперчо-индуктор-ной субпопуляции лимфоцитов. При ХКСК и ХГБ не обнаружено существенного дефицита, либо избытка Т-клеточных субпопуляций.

У больных AT, наряду с глубоким дефицитом Т-клеточных субпопуляций, имеет место дрфицит B-клеток, что свидетельствует о ярко выраженном комбинированном характере лимфоидного иммунодефицита при AT. У детей с СЮ уровни B-клеток оказались близкими к показателям практически здоровых детей, что может быть расценено не как норма, но как неадекватное™ B-клеточного ответа частоте и тяжести инфекционных поражений, встречающихся при этом синдроме. У больных ХКСК и ХГБ, также как у детей с ЧТИ и ЧРИ выявлены повышенные уровни B-клеток, что вероятно отражает нормальную иммунную реакцию на хроническую, в первом случае, и рецидивирующую, во втором,- инфекцию.

Параллельное применение нескольких методов определения числа В-лимфоцитов (таб.8) показало, что получаемые в результате величины не идентичны и обладают различной информативностью. Так, показатель HLA-DR+ клеток у больных AT, СВО и ХКСК оказался выше уровня 3F3+ и CD21+. Извести., что 1а-антигены являются гликопротеина-ми клеточной мембраны, кодируются генами региона HLA-D и в норме лшсутствуют на B-клетках, но отсутствуют на покоящихся Тклетках,

появляясь на поверхности лишь при Т-клеточной активаций [Еаг1и<Шп,1988]. Так, повышение процента циркулирую®« Ха+ОЕ^СЯСМ+Т-клоток обнаружено у больше с активной СКВ. Нельзя исключить, что активированные в условиях разнообразных иммунных нарушений Т-лимфоциты внесли определенный вклад в диссоциацию показателей В-клеток. Так, наибольшие значения КЬА-БК+ клоток обнаружены у больных ХКСК, у которых аутоиммунитет является одним из ведущих компонентов заболевания. Различия в экспрессии В-клеточных маркеров были показаны Н.А.Марковой [1990] на совокупности насих больных как с преимущественнно Т-, так и В-клеточными дефектами.

Обнаружение молекул Тее на поверхности клеток остается главным критерием В-лимфоцитов. Тем не менее, более высокие значения Зт1Е+-клеток по сравнению с уровнями В-югеток, определенными другими методами, и в особенности по маркеру ЗГЗ, могут быть обусловлены пассивной сорбцией поверхностью клеток, не являющихся В-лимфоцитами, что создает ложное впечатле1 е о нормальном и даже повышенном уровне В-клеток при изученных патологиях. Особенно убедительны полученные различи" на модели АТ: благодаря большому числу наблюдений достоверность полученных данных не вызывает сок-нения. >

В целом, изучение структуры субпопуляций лимфоцитов ппи различных перн чных ИДС доказало высокую информативность результатов, получаемых с помощью моноклональных антител. Разработка микроыоди-$икаций метода [Но12ггеуе,1984] уже дала возможность проводить эффективную пренатальную диагностику няиболее тяжелых ИДС в семьях с высоким риском.

Таблица 8. ''ровень экспресс™ различных В-клеточных маркеров лимфоцитами больных ПК ИДС и контрольных групп

ИДС Число 3F3 CD21 LDR Smlg 3F3:CD21:LDH:Smlg определений И ± SD X

IT 41 5+4 644 1245 19415 1.0: 0. ,8: 0. .4: 0. .3

сю 6 544 644 1349 16415 1.0: 0. .8: 0. .4: 0. .3

ХКСК 34 1449 22415 19+9 20412 1.0: 0. .6: 0. .7: 0. .7

ХГБ 9 14+9 1546 1245 1748 1.0: 0. .9: 1. .2: 0. .8

ЧТИ 30 13+8 1446 1344 1948 1.0: 0. .9: 1, .0: 0. .7

ЧРИ 18 1344 1245 1444 19411 1.0: 1. .1: 0, .9: 0.

пз 12 г» . «■> UAU 1242 1346 234x4 1.0: 0. .7: 0. .6: и, .3

4. Тактика терапии преимущественно клеточных ИДС.

Выбор иммунотерапевтических подходов при ПК ИДС осуществляется дифференцированно. Лечение направлено на максимально возможную коррекцию самого иммунного дефекта, на устранение его клинических проявлений и на профилактику осложнений иммунодефицита. Форма определяет патогенетический подход к терапии, а характер клинических проявлений - синдромологический подход. Поэтому терапия ИДС включает в себя как специальные иммунотералевтические методы, так и 1 1рокие возможности общей терапии.

Своеобразным парадоксом ПК ИДС вляется возможность полной коррекции многих из них ТКМ, пгичем чем тяжелее дефект, тем лучше результаты. В тех странах, где ТКМ является обычной практикой в иммуногематологических стационарах, решение о ТКМ при ТКИД принимается однозначно, учитывая ^орогао результаты гаплоидентичной ТКМ и неизбежность Фатального исхода при непроведении иммуноре-конструкции. В отношении пациентов с СВО и ХГБ тактика более сдержанная, так как риск ТКМ, связанный с конг щионированием пациентов при отсутствии НЬА-идентичного донора слишком велик. Принятие решения о ТКМ у таких пациентов остается на сегодня серьезной этической проблемой. В наших условиях большую роль играют и трудности другого рода. ТКМ в педиатрии до настоящего времени не практикуется. Препятствием к развитию радикальной иммунокоррекции при ИДС является и состояние диагностики, а точнее - не диагностики наиболее тяжелых Форм лимфоидных ИДС, одновременно - наиб.лее адекватных объектов для ТКМ. Киоме того, в терапии многих преимущественно клеточных ИДС ТКМ не является пока методом выбора. Консервативная терапия остается основным способом ведения больных при большинстве Форм ПК ИДС.

Ключевое место в лечении инфекционного синдрома любых иммуно-дефицитов занимает противомикробная терапия. Выбор препаратов определяется видом микрофлоры и подлежащим иммунным дефектом, однако часто существует необходимость в проведении одновременно разнонаправленной терапии, что согласуется с возможностью одновременного развития полиэтиологичных инфекционных очагов при ИДС.

На антибактриальную терапию при недостаточности иммунитета распространяются основные принципы рациональной антибиотикотера-пии, но она имеет и свои особенности: в условиях несостоятельности иммунитета, необходимость воздействия на экзогенный компнент воспаления резко возрастает. Поэтому применяются высокие дозы препаратов, их комбинации, длительные курсы каждого препарата (не менее 10-14 дней) и антибактериальной терапии в целом. Купирование

обострений бактериальных инфекций достигается, как правило, последовательным проведением 2-3 и более курсов антибиотиков, общей продолжительностью не менее 4-5 недел*. Схемы лечения определяются индивидуально иля каждого больного: при иммунной декомпенсации и непрерывно-рецидивирующих бактериальных процессах больные нуждаются в длительной, иногда многомесячной и даже пожизненной анти-биотикотерапии прерывистыми или непрерывно-повторяемыми курсами.

Антибиотикотерапия при ПК ИДС применяется не только с лечебной, но и с профилактической целью. При ХГБ постоянная профилактическая антибиотикотерапия является основным средством предупрежда-ньл опасных для жизни 1^'Фекционных осложнений, она восполняет де-^ Фект киллинга микроорганизмов Фагоцитами и может рассматриваться как средство заместительной терапии при этой нозологии.

Противогрибковые препараты у больных с ПК ИДС также применяются с лечебной и профилактической целью. Как уже отмечалось, больные с различными Формами ИДС неодинаково чувствительны к грибковой инфекции. При тех нозологиях, при которых грибковая инфекция не имеет самостоятельного пачения (АТ, СВО), противогрибковые препараты применяются в обычных профилактических дозах при повторных курсах антибиотиков. В качестве профилактических средств достаточно эффективны нистатин и леворин в возрастных дозповках.

Неоп; ;ные для жизни поверхностные кандида-инФекцга, в частности кожно-слизистый кандидоз, успешно устраняются препаратами имидазольной группы (кетоконаэол, низорал), которые, благодаря хорошей переносимости могут примениться длительно. Необходимость применения мощного и токсичного противогрибкового агента амфотери-цина"Вп возникает только при глубоких микозах, особенно аспергил-лезе, характерных для дефектов Фагоцитарного киллинга.

Возможности современной противовирусной терапии ограничены. Основной успех в борьбе с многими острыми вирусными инфекциями достигнут благодаря профилактическим прививкам. В то же время пока не создано эффективных вакцин против респираторных и многих оппортунистических вирусных агентов. Нет и эффективных препаратов против большинства вирусов. Ацикловир (Зовиракс) является лучшим про-тивогерпетическим средством, действие которого с зновано на блокировании специфических Ферментов вируса. Однако ацикловир не купирует хронического течения инфекции и не обладает профилактическим действием. В лечении паразитарных инфекций у больных с ПК ИДС используются общепринятые препараты и дозировки. Обоснованная про-тивомикробная терапия хорошо переносится больными. Побочные реакции отмечаются редко и, как правило, неспецифичны.

-

Вторш центральный элеыенг 1и лечения больных с ПК НДС явл! ется разнообразная заместительная терапия. ЗТ со'ственно Т-дефиш та путей простого введения донорских клеток невозможна из*за с: чествования барьера гистосовместимости в отсутствия кооперации Ш донора и реципиента. Замещений дефицита клеточной Функции ТКМ во: М0Ж.10 лишь при наиболее глубоких Формах лимФоидной недостято* ности, когда дефицит защиты от инфекционных агентов .соизмерим дефицитом распознавания. Функция распознавания появляется в онт< генезе очен- рано, о чем свидетельствует существование ТКИД с КК-* при котором отторжение неидентично1 о трансплантата наступав1! несмотря на тотальный дефицит Т-лимфоцитов.

Частичное восполнение недостаточности количества или Функщ нейтроФилов возможно и доказало свою эффективность. Основным покг занием к трансфузии гран'глоцитов считается резкое падение чии клеток (до 100-200 кл/мкл) или недостаточная э<Фективность антиб! отиков при более высоких уровнях клеток [1)и1сЬег,1984]. Гранулою тарные трансфузии могут применяться и ка.. дополнительное средств терапии при нормальном и даже повышенном уровне клеток, но нарз венной их Функции, например при ХПБ.ГОднако, учитывая высокий рис аллоиммунизации, такие трансфузии должны проводиться лишь в наибе лее тяжелых случаях. Наличие антибиотиков бактерицигчого действ! в значительной мере избавляет от необходимости переливать клето^ ные элементы. Учитывая все сказанное, очевидно, что профилактч ческие трансфузии гранулоцитов нецелесообразны.

Антитела-иммуноглобулины - универсальное средство ЗТ. Являяс одним их основных эФФекторов и модуляторов иммунной системы, анта тела оказывают многообразное действие. Хотя ЗТ антителами патоге нетически наиболее обоснована при синдромах недостаточности антт тел, нередко им принадлежат решающее значение и в контроле инфек ционных осложнений преимущественно Т-клеточных и фагоцитарных на рушений. Мы уже подчеркивали, что многие ПК ИДС являются комбини рованными клеточно-антительными дефицитами, либо вследствие исхог но сочетанного Т-В-клеточного дефекта, либо в результате нар^еви Т-клеточной регуляции продукции антител с известным или предпола гаемым дефицитом класса, подкласса, нарушением сборки молекул ^ обеднением "репертуара" специфических антител. Относительный дефи цит антител может возникать и в условиях массивной инфекция несмотря на нормальные и даже повышенные уровни Антителоза

местительная терапия способствует коррекции этих нарушений. Е обоснованность подтверждается очевидным клиническим эффектом, не достижимым при изолированном применении противомикробной терапии

Кратность и продолжительность ЗТ при клеточных НДС определяется глубиной дефицита антител и тяжестью инфекционных проявлений. В найболее тяжелых случаях схемы и доглровки приближаются к таковым при глубоких антительных дефицитах.

Сочетанная антибактериальная и антителозаместительная терапия позволяет контролировать большинство инфекционных процессов, вызванных широкораспространенными возбудителям! у больных с ПК НДС. В то же вреыя, невозможно заместить Т-клеточные Функции, не связанные с противоинфекционной резистентностью и предотвратить высокыл риск развития аутоиммунных и опухолевых процессов.

Важным яе -яется -опрос о показаниях и противопоказаниях к профилактическим иммунизациям при ПК НДС. Большая часть прививок приходится на первые полтора года жизни и большинство детей оказывается частично или полностью привитым до того как устанавливается иммунологический диагноз. Ретроспективный анализ показывает, что большинство больных с АТ и ХКСК переносят иммунизациг без осложнений. Больные с СВО и ХГБ, как правило отводятся от прививок узэ в первые месяцы жизни из-за г ^явления клинических противопоказана"!. Однако ЕСС иммунизацию по существующим правилам подавлявшее большинство детей получает уте в роддоме. При ТКИД и ХГБ существует опасность развития ВСС-инФекции, Фатальной для первыхгч относительно легкой для втопых. При установленном диагнозе НДС решение о профилактической иммунизации должно приниматься индивидуально с учетом потенциального риска и ограниченной эФФектвности призкеск. Однако при всех Формах ПК ИДС след,7ет избегать проведения прививок живыми вирусными или бактериальными агентами.

Предупредительная изоляция больных с ПК ИДС должна проводится дифференцированно с учетом Формы ИДС. Строгая изоляция показана больным с ТКИД, а также с другими Формами ИДС в период прет-рансплантационного кондиционирования и посттрансплантационного восстановления иммунной системы. Во всех других случаях оказывается достаточной простая изоляция: предоставление больному отдельной или малонаселенной палаты, ограждение его от контакта с инфекционными больными, ношение персоналом масок, тщательная санитарная обработка помещения. В домашних условиях реком< щуется предоставление ребенку отдельной комнаты, разобщение с детским коллективом, г ш^рптро т* в^нитаниэ доказано детям с наиболее глубоки«"

ИДС и высокой инфекционной заболеваемостью. Учитывая райличные варианты тяжести течения любой Формы иммунной недостаточности, решение о степени предупредительной изоляции принимается индивидуально специалистом и родителями больного и направлено на оптимальный

учет медицинских и социально-п лхологических интересов ребенка Высокая санитарная культура семьи во многом опред ляет успех лече ния и прогноз.

ЙВОДЫ

1. Регистр первичных НДС у детей Института иммунологии Минз драва Российской Федерации включает 372 больных с 18 нозологи ческига Форь._ми ¡аде, диагностированных за 9 лет работы специализи рованного отделения. В структуре регистра дефекты антителообразо вания згчимают 60Х, преимущественно клеточные (ПК) дефекты - 35% прочие - 5Х.

2. Составлял около 1/3 от общей численности больных с иммуно дефицитами, ПК НДС обусловливают 65Х летальных исходов, высоку степень инвалидизадаи детей, наиболее тяжелые клинические проявле ния. Основными формами преимущественно клеточных ИДС являютс атаксия-телеангиэктазия (AT) (16.IX), хронический кожно-слизисты кандидоз (ХКСК) (6.5%), хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ (3.5%), синдром Вискотта-Олдрича (СВО) (2.7Х). Чипо тяжелых ком бинированных дефектов (ТКИД) (0.8Х) значительно уступает удельном весу атих ИДС в структуре зарубежных регистров, чт"> обусловлен недостаточной диагностикой и ранней смертью детей, а не истинно редкостью этих Форм в популяции. с

3. Преимущественно клеточные ИДС отличает значительная вариа бельность клинических и лабораторных проявлений иммунодефицита: о тяжелых до легких "частичных" Форм. Существование клинических лабораторных маркеров позволяет считать ее вариабельностью в рам .ках единой нозологии. Помимо хорошо известных клинических маркеро - атаксии и телеангиэктазир- при одноименном синдроме, тромбоцито пении и экземы при СВО, установлено маркерное значение ВСХЗита дл ХГБ и кандидоза слизистых для ХКСК.

4. Подверженность серьезным грибковым инфекциям больных первичными ИДС чрезвычайно избирательна: она типична да. ТКИ (распространенный кандидоз кожи, слизистых, внутренних органов) ХКСК (ограниченный кандидоз слизистых, ногтей, кожи) и ХГБ (глубо кий аспергиллез, кандидоз), определяется характером иммунного де Фекта и не зависит от антибиотикотерапии.

5. Иммунологическая природа ХКСК не расшифрована. Сочетали нарушенной резистентности к грибам Candida, бактериям и мно госистемной аутоагрессии, свидетельствует о сложном характере им

■ - 37 -

[унных нарушений при этой синдроме, выходящих за рамки селективно-■о противокандидозного дефекта.

0 6. ИДС при АТ характеризуется вариабельностью в рамках комби-ированной ИН: от близких к нормальным показателей до глубокого :еФш"'та числа и Фукциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Су-[ественные иммунологические различия встречаются дате у детей од-;ой семьи. Не установлено строгой корреляции между глубиной лабо-аторно выявляемых нарушений и клинической картиной.

7. Результатом дефектного Фагоцитарного киллинга при ХГБ яв-яется хронический септический процесс с непрерывным или растяну-ым во времен.; образ вакием жизнеугрожающих пиемических очагов./ сновным средством лечения и профилактики гнойных осложнений явля-тся непрерывная антибиотикотерапия /-бактерицидными препаратами, ействуя однонаправленно с естественными, но блокированными бакте-ицишшми субстанциями, антибиотики восполняют (замещают) дефект агоцитоза, выступая при ХГБ как прямые иммунотег левтическне редства.

8. Общими подходами к т. чению инфекционного синдрома при раз-ичных ПК ИДС являются полиантимикробная (антибактериальная, про-ивогрибковая, противопротозойная, противовирусная) и антителоза-эстительная терапия. Обоснованием последней при ПК ИДС служит Д°~ азанный к.л предполаг-ешД дефицит класса, подкласса Igg (при Г), обеднение спектра специфических антител (при СЮ), относн-зльная недостаточность антител, возникающая на фоне массивной ин-экции, при нормальнх показателях (при ХГБ, ХКСК)

9. Глубокий дефицит популяции зрелых Т -лимфоцитов и инверсия ¿мунорегуляторного индекса (Л)4/СЛ)8 при АТ и СЮ обусловлены сок-адением хелперно-индукторной субпопуляции лимфоцитов (СЛ4+) при зхранении нормальных уровней супрессорно-цитотоксической суРпспу-эдии (С08+). Уровни Т-лимфоцитов и соотношение основных субпопу-ший при ХКСК и ХГБ близки к нормальным или превышают их.

10. Уровни экспрессии маркеров СЛЗ, ГО5, СЮ7 при ХКСК, ХГБ и Т1 практически идентичны. При АТ уровни С07+ клеток превышают (р 0.001) показатели СЭЗ+ и СБ5+ лимфоцитов. Это повышение коррели-гет с повышенным уровнем СЛ16+ клеток и характеризует избыток Г.' [еток у больных АТ. Субпопуляция и07+ включает как Т -лимфоцита, и. и ЯК и ее уровень" не может слугггь сдяястзспххи :^::тср"с-[ела Т-лимфоцитов.

11. Сочетание численной недостаточности Т- и В-лимфоцитов 1идетельствует о ярко выраженном комбинированной характере ИДС и АТ. При СЮ уровни В-клеток не отличаются от уровней ПЗ детей,

что может быть расценено как неадекватность иммунного ответ. П ХКСК, ХГБ, и у часто болеющих детей без устаногиенного НДС уров: 6 -лимфоцитов превышают показатели ПЗ, что свидетельствует об а тивации В -клеток при этих состояниях, как в ответ на инфекц (при ХГБ, ХКСК), так и вследствие аутоиммунного процесса (п ХКоК).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При первичной диагностике ИДС ; преимущественной недост точностью клеточного иммунит зта можно опираться на доступные ка дому врачу типичные клинические и простейшие лабораторные показ тели. с

1. Тяжелый комбинирорянный иммунодефицит характеризуется к чалом клинических проявлений в первые месяцы лизни, распространи ним кандадозом кожи и слизистых, интерстициальной пневмонией, да реей, глубокой лимфоцитопекией (<1000 :л/мкл), гипoиммyнoглoбyJ ненией различной степени.

2. При синдроме Ди Джорджа следует обращать внимание на на: чие врожденных пороков сердца и магистральных сосудов, дисплас ческие черты развития лица, гипокальциемические судороги, кандш слизистых, отсутствие тени тимуса при рентгенографии. Уровни ; как правило нормальные или повышенные.

3. При появлении у ребенка в конце первого- на.але второго возможно и позднее) годов жизни признаков мозжечковой недостат ности в виде атаксии, следует исключать синдром атаксии-телеан эктазии еще до появления характерных телеангиэктазий. К числу : Формативных ранних признаков относятся гиЛоплазия небных миндал лимфоцитопения, дефицит 1§А, высокий 1бМ, повышенные сывороточ уровни альФа-Фатопротеина.

4. Синдром Вискотта-Олдрича проявляется уже с первых меся жизни сочетанием тромбоцитопенической пурпуры и экземы. Гипопла лимфатической ткани и лимфоцитопения не характерны. Типич1"! из нения иммуноглобулинов: высокий низкий нормальный I очень высокий

5. Диагноз хронического кожно-слизистого кандидоза устакаЕ вается исключительно на основании уникального спектра клиничес проявлений, включающего: кандидоз слизистых, ногтей, кожи; • глз кий кариес; бактерк лъные инфекции легких, в том числе - хрс ческие: желудочно-кишечного тракта и кожи; многосистемное ауте ыунное поражение, в том числе - гипопаратиреоз, адреналовую

статочность, хронический агрессивный гепатит и др. Лабораторных ркеров для ХКСК не установлено.

Об. Типичными клиническгаги признактки хронической гранулека-зной болезни .вляются: ограниченный BCGirr, гнойный лимфаденит, рапроктит, ' абсцессы печени. Лабораторным критерием ХГБ является рицательный НСТ-тест или отсутствие индуцировашой хемилгагя-сценции.

В лечении бактериальных инфекций у больных с любьля прекму-ственно клеточными ИДС показана агресскзнал антибнотикотерапия .. местительная терапия антителосодераагзам препаратами.

СПИСОК PAEJT, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TEE ДИССЕРТАЦИЯ

1. В.В.Мальцева, Л.А.Гомес, М.Н.Ярцев. Количественная оценка бпопуляций Т-клеток при иммунодеФкцитных состояниях у детей // зисы докладов I Белорусской гагмунолопг -ской конференции, Вя-(бск.- 1982,- С.128.

2. Л.А.Гомес. Диагностика иммунологической недостаточности у ¡тей // Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции "И^ыуноло-1Я и иммунопатологические состояния у детей", Коскза.- 1983.- С. i7.

3. Э.Ч.Гурвич, Л.А.Гомес, И.Н.Ярцев, С.Э.Дзагуров, И.С.Ви-¡сова. Длительная персистенция вируса осповакцнкы у ребенка с южденным кожным заболеванием // Вопр.вирусологии.- 1983.- II 3.348-351.

4. Н.Г.Дмитриева, Л.А.Гомес, А.И.Полунин, Л.Н.Хахалин, Д. Л. гексеев Исследование некоторых показателе!* Гс-ггуннтета у боль них с грвичной .шмунологической недостаточностью // Тезйсы доюадов на-иой конференции "Современные методы иммунотерапии", Москва-Таз-sht.- 1984.- С.26.

5. Л.А.Гомес, Л.И.Фикс. К оценке специфического иммунитета у гтей // Там же.- 1984.- С.24.

6. В.Ю.Климов, И.В.Орадова.ая, Л.А.Гомес, C.i. .Порховатый, .В.Щербухин. Количественные изменения концентрации жгмуноглобулн-эв в "группе риска" детей по иммунологической недостаточности // 1М же.- С.42-43.

7. М.Н.Ярцев, С.Я.Порховатый, Л.А.Гомес, В.Ф.Савельева, .А.Барсуков, С.А.Безносенко, В.М.Земсков, Л.Н.Хахал1Ш. Клшшкоиа-¡гаологический полиморфизм синдрома гиперим/уноглобулинешш Е // эдиатрия,- 1985,- N 1.- С.15-18.

8. В.П.Лесков, М.К.Мажаров, И.С.Гущи, Н.С.Прозоровский, Л.

- ffO ~

А.Гомес. Исследование чувствияхэдьности мононуклеарных клеток 60J ных с синдромом атрксии-телеангиэктазии к дейстгию Фактора pot Т-клеток // Иммунология.- 1085,- N 3.- С. 59-63.

9. Л.П.Алексеев, Н.Г.Дмитриева, А.И.Полунин, Л.А.Гом< Л.Н.Хахалин. Дисбалланс актиЙюсти иммунокомпетентных клеток nei Ферической крови у детей с разными формами иммунологической i достаточности // Шмунология.- 1985.- H 4.- С.62-65.

10. II.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Т.А.Новикова, В.Г.Морозов, В.Х. : винсон, Л.Л.Хахалин. Иммуномодулирующее действие тималина при ш вичных ишунодефицитных состояниях у детей // Иммунология.- 191 N 5.- С.68-71. i

11. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Л.Н.Хахадин. О механизмах реали: ции аллергии при первичных иыыунодефицитных состояниях у детей Тезисы докладов II научно-практической конференции "Актуалы вопросы клинической и экспериментальной аллергологии и иммуно. гт", Каунас.- 1986.- С.144-145.

12. Л.Н.Хахалин, С.Я.Порховатый, Л.А.Гомес. Роль иммуноло: ческой недостаточности в развитии злокачественных новообразова; // В кн. "Первичная профилактика^рака" / под рец. Н.Н.Блохин;

A.П. Ильницкого, Москва.- 1986.- С.113-122.

13. И.В.Орадовская, Л.А.Гомес, С.Я.Порховатый, В.Ю.Клим

B.В.Щербухин. Количественные показатели гуморального иммунитет детей "группы риска" по иммунологической недостаточности (попу ционное исследование) // Педиатрия,- 1986.- N 16.- ¿.4-7.

14. E.B.Gurvich, L.A.Gomes, M.N.Yartsev, L.N.Khakhal L.V.Grigor'eva, N.G.Dmitrieva, A.I.Polunin. Vaccinia vi persiFtence in a child against the background of immune deficie // J.Higiene, Epidem., Microbiol & Insnuñ.- 1986.- Vol.30.- N P.177-183. с

15. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Г.И.Комель, Е.В.Монакова. Адлер ческие проявления при первичных иммунодефицитных состояниях у тей // Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума с мекдународ участием "Иммунодефицита и аллергия", Москва,- 1986.- С.28°.

16. Л.А.Гомес, И.В.Кондратенко. Новые аспекты аутоиммун нарушений при иммунодефицитах у детей // Там же.- С.22.

17. Л.Н.Хахалин, Л.А.Гомес, С.Я.Порховатый, М.Н.Ярцев, Ï Орадовская. Клиническая диагностика иммунологической недостач ности; у детей // Методические рекомендации, Москва.- 1986. 39 С

18. М.Н.Ярцев, J..А.Гомес, Г.К.Комель, Л.Н.Хахалин. Tepanei ческие подходы при селективной недостаточности IgA // Бедиатр»

.- к гг.- c.zs-з:

19. И.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Г.И.Комель. Синдромы недостаточности антител. Клиника.Диагностика. Лечение // Тезисы докладов научней конференции "Актуальные проблем" иммунологии: кммунодефидггн и иммуннокоррекдия", Владивосток.- 1987.- С.230-231.

?0. Л.А.Гомес, М.Н.Ярцев, В.Б.Баканов. ИммунодеФицитныв синдромы с ведущей Т- клеточной недостаточностью // Там га.-С.232-233.

21. Б.А.Молотилов, Л.А.Гомес, В.М.Лукавхов, Л.Н.Хахалззд, С. Х.Исхакова. Применение очищенных аллергенов золотистого стафилококка, пиогенного стрептококка и кандиды белой для диагностики нарушений клеточного иммуитета у детей In vivo // Иммунология.-1987.- N 3.- С.55-5/.

22. А.В.Филатов, П.С.Бачурин, В.В.Щербухин, И.Н.Ярцев, Л.А. Гомес. Исследование экспрессии пан-Т-кдеточных маркеров лимфоцитов человека при первичных иммунодефицитах ц Иммунология.- 1987,- N 5.- С. 81-84.

23. Л.А.Гомес, С.Я.Порховатый, В.Б.Баканчв, Л.Н.Хахалин. ¡Иммунологическая недостаточность при хроническом генерализованном кандидозе у детей // Тезисы докладов Международного сгсгпозиуна "Актуальные вопросы медицинской микологии: заболевания, вызванные условно патогенными грибами", Ленинград.- 1987.- С.44-45. -

24. /..В.Филатов, М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Л.Н.Хахалин, Р.М.Хаитов. Способ определения Т-клеточных иммунных дефектов // Авторское свидетельство N 1365917 от 8.IX.1987 по заявке М 3971464 от 26.IX.1985.

25. В.Н.Земсков, А.А.Барсуков, А.М.Борисова, М.Н.Нрцев, В.Л.Присяжнюк, Л.А.Гомес, А.Е.Шульженко, С.В.Козлов. Клинкко-дкзг-ностическал ценность хемилгаетнесцентного микромэтода оценка Функциональной активности нейтрофилов // Тезисы докладов конференции "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных Физиологических и патологических состояниях", Челябинск.- 1988.- С. 48-49.

26. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Л.Н.Хахалин. Первичные иммунодефицитные состояния. Трудные вопросы иммунотерапии // Тезисы докладов Республиканской конференции "Актуальные проблема иммунотерапии", Киев.- 1988,- С.234-235.

27. Л.А.Гоиес, м.Н.йрцев, й.а.Каретников, Л.Н.Хахалин. Иммунологическая недостаточность при хроническом генерализованном кандидозе // Педиатрия, 1988.- N 11.- С.43-46.

28. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, С.Я.Порховатый, Л.Н.Хахалин. Клинические проявления аллергии при первичных иммунодефицитных состоя-

Ниях 11 йв1унология,1988.- К е.- 70-72.

2В N-Н.Ярцев Л.А.Гомес. Л.Н.Хахалин, П.С Бачурин, А.В.Фил тов. О.Ф.Еремина, Б.В.Пинегин. Клиника и диагностика синдромов в достаточности антител II Вопр.Охр.Мат.Дет.- 1989.- N 2.- С.8-12.

30. Л.А.Гомес, М.Н.Чрце^, Л.Н.Хахалин, П.С.Бачурин, А.В.Фил тов. Н.А.Троицкая, О.Ф.Еремина. Клинико-иммунологическая хаоакт ристика некоторых иммунодефицитных синдромов с ведущей Т-клеточн недостаточностью // Вопр.Охр.Мат.Дет.- 1989,- N 2,- С.13-16.

31. Ю.Е.Коноплянникова, Т.С.Котова, Л.А.Гомес, М.Н.Ярце Л.Н.Хахалин. Динамика иммунохимичесюх показателей у больных гил иммунсглобулинемией на фоне заместительной терапии // Сб.научи трудов "Иммунобиологические препараты", Москва,- 1989.- С.61-64.

32. L.N.Khakhalin, M.N.Yartsev, L.A.Gomez, S.Y.PorrJiovaty Iinnunodeficlency in c'nildr эп // SMR.Immunology Reviews / ed.Petr R.V.- NY-London, Gordon & Breach, 198S.- vol.1.- part 4,- P.l-74

33. M.H.Ярцев, Гомес Л.А., П.С.Бачурин, А.В.Филатов, Л.Н.Х халин. Мембранные маркеры Т- и В-лимфоцитов при первичных иммун де<1вщитных состояниях // Педиатрия.- 1989.- N 9.- С.17-21.

34. Л.А.Гомес, М.Н.Ярцев. Л.Н.Хахалин. Всесоюзный регис первичных иммуноде<4ицитных состояний // Педиатрия.- 1989.- N S С.'81-85.

35. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Б.Ф.Савельева. Загадка иммунодеЗ цита при гипер-IgE синдроме // Тезисы докладов I конгресса иммуь логов Эстонии, Тарту.- 1989.- С.95.

36. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Е.В.Самойленко, Е.В.Чебыиева. Сюром гипериммуноглобулинемии Е. Критерии диагноза Вопр.Охр.Мат.Дет.- 1989.- К 11.-С.26-30.

37. Л.А.Гомес, М.Н.Ярцев, Л.Н.Хахалин. Диагностика первич* иммунодефяцитных состоя:-ий (данные регистра первичных иммуноде4 цитных состояний) // Тезисы докладов VIII Всесоюзного Съезда пап натомов, Тбилиси.- 1989.- С.175-177.

38. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес. Заместительная терапия синдром иммунной недостаточности // Педиатрия.- 1989.- N 12,- С.71 75.

39. A.V.Filatov, P.S.Bachurin, V.V.Scherbukhin.M.N.Yartse L.A.Gomez. Expression of pan-T-lymphocytes markers in prims inmmodeficiency U Tissue antigens.- 1989.- vol.33.- P.103.

4C. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес. Бронхолегочные поражения у дете£ первичными НДС // Тезисы докладов I Всесоюзного конгресса íio t легням органов дыхаж.., Киеь'.- 1990.- С.535.

Z.h.Хахалик. М.Н.Ярцев. Л.А.Гомес. Иммунодафицитные not жчуч легких . ' с кн."Болезни органов дыхания".М: Медицина

I.- T.4.- С.213-239.

42. М.Н.Ярцев, Л.А.Гомес. Проявления первичной иммунной неточности у детей раннего возраста // Тезисы докладов (kcija perln^tologljoje, Vilnus.- 1990.- С.238-240.

-13. Л.А.Гомес, М.Н.Ярцев. Диагностика генетических дефектов гнитета // Тезисы докладов II Всесоюзного съезда медицинских 1Тйков, Алма-Ата.- 1990.- С.105-106.

44. M.Z.Saidov, L.A.Gocez, B.V.Plnegin, O.F.Eremlna, Butakov, M.N.Maltseva, M.M.Yartsev, V.M.Oganezov. The estimate nfonsatlvlty of nethods of complex research of phagocytar part jrnunity // Tn All Urion SyRposiira with the participation of >ign scientists "Mononuclear phagocyte system in normal and lological states, Novosibirsk.- 1990,- C.122-123.

45. М.З.Саидов, Л.А.Гомес, М.Н.Ярцев, Н.М.Мальцева.О.Ф.Ереии-

М.А.Шкарупета, А.А.Бутаков, Б.В.Пинегин. Комплексное исследо-

ю Фагоцитарного звена иммунитета при i ;рвичных иы"унодеф4Щит-состояниях // EÎ3H.- 1991.- H 5.- С.44-47.

46. Р.М.Хаитов, Н.В.Ул'таова, И.С.Гугцш, Ю.А.Породила, А.И. icoBa, Л.А.Гомес, Н.А.Фарбер, М.Е.Иваненко, Ю.С.Лебедин. Осо-юсти аллс-ргической реактивности у ВИЧ-инФкцированных лиц // гнология.- 1991,- N 3.- С.14-16.

47. Л А.Гомес, М.Н.Ярцев, А.А.Барсуков, В.Л.Присяжнюк. Хрони-сая гранулематозная болезнь: спектр клишко-лабораторных нару-31, тактика терапии // Педиатрия.- 1991.- N 8.- С.65-70.

48. L.A.Gomez, M.Yartsev. The Registry of primary inodeficiencies in the USSR: update of a nine-year study // in ¡rnational Workshop on primary immunodeficiency diseases, îa-Reso-t Тогаши Hokkaido, Japan.- 1991.-P.38.

49. Ярцев M.H., Филатов А.В., ГомесЛ.А.6 Щербухин В.В., Бачу-П.С., Маркова Н.А. Субпопуляции лимфоцитов периферической кро-фи первичной иммунной недостатоности // Вопр.Охр.Иат.Дет. -..- Н5.- С.28-33.

50. М.Н.Ярцев, Г.И.Комель, Л.А.Гомес. Контролируете рандонй-)ванные клинические испытания_ иммуномодуляторов дйуцифона и :еината натрия у детей с рецидивируюздами гношг-ми инфекциями // ¡атрия.- 1991,- N 3.- С.55-59.

51. Н.Н.Ярцев, Л.А.Гомес, Е.В.Самойленко, О.н.Кожевникова. !зиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста, Продолгйтель-наблюдение 25 пациентов // Педиатрия,- 1991.- N 4.- С.46-50.

-2. L.Gomez., M.Yartsev. Primary immunodeficiencies in the i: Update of a nine-year study // Disease Markers.- in print.