Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Диагностика, комплексное лечение и профилактика инфекционных осложнений у реципиентов почечного трансплантата

На пра ш рукописи

Прокопенко Елена Ивановна

ДИАГНОСТИКА, КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У РЕЦИПИЕНТОВ ПОЧЕЧНОГО

ТРАНСПЛАНТАТА

*

I >

14.00.27 - Хирургия 14.00.41 - Трансплантология ■ искусственные органы

Автореферат диссертация на соискание учёно! степени доктора медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук Круглое Евгений Ефимович

доктор медицинских наук, профессор Ватазин Андрей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Воленко Александр Владимирович доктор медицинских наук, профессор Мойсюк Ян Геннадьевич доктор медицинских наук Горяйнов Виктор Андреевич

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 30 мая 2005 года в 13.00 час. на заседании Диссертационного Совета Д 208.049.01 при МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 15, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Автореферат разослан «_» апреля 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета д.м.н., профессор

Астахов Г1.В.

14I0G

3 ^ / Г^ ^ '

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Трансплантация почки является методом выбора при лечении больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Во всем мире наблюдается постоянный рост числа таких пациентов. Заместительную почечную терапию получают в США более 370 ООО пациентов. В 2002 г. в странах Европейского Союза было выполнено более 11 тысяч, а в США - более 12 тысяч трансплантаций почки. Еще более аюуальна проблема лечения терминальной ХПН для нашей страны, где обеспеченность пациентов с терминальной стадией ХПН заместительной почечной терапией недостаточна. В России в настоящее время получают лечение гемодиализом и перитонеальным диализом более 10800 больных, наблюдаются более 2500 больных с функционирующим ренальным трансплантатом, однако реальные потребности в заместительной почечной терапии значительно выше (Бикбов Б.Т., Томилина H.A., 2004). Трансплантация почки позволяет не только добиться высокого качества жизни больных терминальной ХПН, но и оказать специализированную помощь большему числу пациентов в условиях дефицита диализных мест.

Однако в клинической трансплантологии до настоящего времени остается ряд важных проблем, одной из которых является проблема инфекционных осложнений после трансплантации почки.

Установлено, что в течение первого года после HI среди всех фатальных осложнений наиболее значимы инфекции, доля которых составляет не менее 1/3 (Шумаков В.И. с соавт., 1993; Fishman J.A., Rubin R.H., 1998; Maraha В. et al., 2001). В последующем инфекционные осложнения отступают на второе место после сердечно-сосудистых, однако продолжают оставаться важнейшей причиной заболеваемости и летальности больных с трансплантированной почкой. Развитие инфекционных осложнений после трансплантации зависит от иммунологического статуса и эпидемиологического окружения. Иммунологический статус определяется типом применяемой иммуносупрессивной терапии, дозами и последовательностью применяемых препаратов, продолжительностью лечения. Важное влияние оказывают также наличие уремии, нейтропении, анемии,

гипопротеинемии, гипергликемии,

1993; Tolkoff-Rubin N.E. et al., 2000). Инфекции не только являются одним из наиболее частых осложнений посттрансплангационного периода, но и нередко отличаются тяжелым течением, необычностью симптоматики, что затрудняет диагностику и выбор тактики лечения. К сожалению, пока не существует иммуносупрессивных препаратов, абсолютно свободных от инфекционных осложнений. Продолжается поиск наиболее эффективных и в то же время безопасных схем иммуносупрессии после трансплантации почки (Белорусов О.С., Горяйнов В.А., 1993; Мойсюк Я.Г. с соает., 2003; Di Landro D. et al., 2000; Bemabeu-Wittel M. et al., 2002; Kode R. et al., 2003). Однако частота инфекций при использовании новых иммуносупрессивных протоколов изучена не до конца. Например, пока недостаточно данных о частоте и характере инфекционных осложнений при включении в протокол иммуносупрессии нового и уже широко использующегося препарата мофетила микофенолата (селлсепта).

Особое значение после трансплантации органов приобретают вирусные инфекции, наиболее часто вызываемые герпесвирусами, прежде всего щггомегаловирусом, вирусами Herpes simplex (тип 1, 2), Herpes zoster, Эппггейн-Барра, а также вирусами гепатитов В, С, D (Войлокова Р.Я. с соавт., 2003; Gomez Е. et al., 1999; Wong K.M. et al., 2000; Parie S.K. et al., 2001; Zylberberg H. et al., 2002). Установлено, что вирусы являются причиной не менее 50 % всех инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата. Клиническое значение этих инфекций определяется не только первичным поражением органов и систем, но и

их иммуномодулирующим действием, создающим предпосылки для развития

1 1 < !

тяжелых суперинфекций, в том числе аспергиллеза, пневмоцистоза, микоплазмоза.

Особое место в клинической трансплантологии занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ -инфекция), возбудителем которой является вирус из семейства бета-герпесвирусов. Это обусловлено высокой частотой активной ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде - от 20 до 60 % в различных центрах трансплантации и серьезным прогнозом при несвоевременном назначении специфической терапии (Murray В.М. et al., 1997; Aranda-Verastegui F. et al., 2002; Abbott K.C. et al., 2002). Известна взаимосвязь между ЦМВ-инфекцией и развитием острого и хронического отторжения трансплантата, но не все авторы подтверждают это положение (Toupance О. et al., 2000; Eriksson В.М. et al., 2001;

Dickenmann MJ. et al., 2001). Появились сведения о более высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов с ЦМВ-инфекцией, что не может не оказывать негативного влияния на их выживаемость (Ншпаг A. et al., 2000). Клиническая симптоматика ЦМВ-инфекции неспецифична, поэтому без использования специальных лабораторных методик поставить своевременный диагноз практически невозможно. Предпринято много попыток использования различных методов диагностики активной ЦМВ-инфекции, включающих быстрое культивирование вируса, определение антигенов ЦМВ и антител к вирусу, определение ДНК вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Tanabe К. et al., 1997; Sulowicz W. et al., 1998; Hassan-Walker A.F., et al., 1999). В последнее время ПЦР (особенно полуколичественные и количественные варианты) все шире начинает использоваться для диагностики ЦМВ-инфекции (Aitken С. et al., 1999; Pellegrin I. et al., 2000; Rao M. et al., 2000). Однако пока нет единой общепризнанной тактики, позволяющей проводить надежную и раннюю диагностику активной вирусной инфекции до появления клинической симптоматики. В различных центрах трансплантации для этой цели используются оригинальные протоколы обследования, включающие разные методы и сочетания методов. Неоднозначны сведения об эффективности ПЦР в диагностике ЦМВ-инфекции и мониторинге противовирусной терапии (Bitsch A. et al., 1998; Roberts Т.С. et al., 1998; Tong C.Y. et al., 2000). Различаются мнения исследователей о схемах профилактического применения противовирусных препаратов, поскольку в последние годы получены данные о возникновении ганцикловир-резистенгных штаммов ЦМВ при длительном использовании ганцикловира per os с целью профилактики (Limaye А.Р. et al., 2000; Rubin R.H. et al., 2000; Bienvenu В. et al., 2000).

Вирусные гепатиты y больных с терминальной ХПН являются серьезной проблемой, не имеющей пока окончательного решения. Распространенность вирусных гепатитов у данной категории больных высока (Зубкин M.JI. с соавт., 2001; Lamproye A. et al., 1999; Batty D.S. Jr. et al., 2001), что обусловлено применением методик с экстракорпоральным кровообращением, возможностью инфицирования через препараты крови, донорские органы, иммуносупрессивным статусом больных после трансплантации почки. Однако данные о частоте

вирусных гепатитов среди больных, получающих заместительную почечную терапию, различаются в различных центрах. Инфицирование вирусами гепатитов нередко заканчивается хронизацией процесса, а также способно привести к развитию таких грозных осложнений, как фульминангный гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома (Майер К.-П., 1999; Muñoz de Bustillo Е. et al., 1998; Zylberberg H. et al., 2002). Вирусы гепатитов не только поражают печень, но и в ряде случаев вызывают прямо или опосредованно развитие гломерулярного повреждения почечного трансплантата (Morales J.M. et al., 1997; Baid S. et al., 1999; Cruzado J.M. et al., 2001). В некоторых исследованиях выявлено более частое возникновение поспрансплантационного сахарного диабета у реципиентов с хроническим гепатитом С, но информация по этому вопросу остается пока противоречивой (van Duijnhoven Е.М. et al, 2002; Gentil M.A. et al., 2002). Пациенты с хроническим гепатитом В или С имеют более высокий риск развития тяжелых оппортунистических инфекций - пневмоцистоза, туберкулеза, сепсиса (Hanafusa T. et al., 1998; Mathurin P. et al., 1999). В силу указанных причин вирусные гепатиты оказывают негативное влияние на результаты трансплантации почки, однако мнения разных авторов о выраженности этого влияния расходятся (Knoll G.A. et al., 1997; Vosnides G.G. et al., 1997; Zylberberg H. et al., 2002). Необходима подробная оценка характера клинического течения вирусных гепатитов на фоне иммуносупрессии, частоты репликативных форм, влияния гепатитов, вызванных разными вирусами, на выживаемость реципиентов и почечных трансплантатов.

Лечение вирусных гепатитов у больных с терминальной стадией почечной недостаточности представляет собой сложную задачу. Терапия препаратами интерферона-альфа у больных на гемодиализе приводит у ряда больных к прекращению репликации вирусов, но доля больных с рецидивами после завершения курса лечения остается высокой (Post А.В. et al., 1998; Huraib S. et al., 2001; Hanrotel C. et al., 2001). Кроме того, y больных с почечным трансплантатом интерферонотерапия способствует развитию отторжения трансплантата (RostaingL. et al., 1996; Munos de Bastillo E. et al., 1998). Весьма перспективным лекарственным средством, не вызывающим ухудшения функции почечного трансплантата, является ламивудин, однако этот препарат эффективен только при

гепатите В (Kletzmayr J et al., 2000;.Lee W.C. et al., 2001; Park S.K. et al., 2001; Santos F.R. et al., 2002). Оптимальным подходом является, безусловно, профилактика инфицирования вирусами гепатитов больных, получающих лечение программным гемодиализом и перитонеальным диализом. К сожалению, вакцина против гепатита С пока не внедрена в клиническую практику. Вакцинопрофилактика гепатита В используется в настоящее время достаточно широко у больных с ХПН. В то же время известно, что иммунологический ответ на введение вакцины протаю гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью хуже по сравнению с общей популяцией в силу свойственного уремии иммунодефицита (Зубкин МЛ., 2003; Sezer S. et al., 2000). Нуждаются в оценке альтернативные схемы введения вакцины, призванные стмулировать достижение уровня серопротекции на фоне нарушений в иммунной системе у больных, получающих заместительную почечную терапию.

За последние несколько лет во многих странах мира значительно ухудшилась эпидемическая ситуация по туберкулезу. В России за последние 10 лет основные эпидемические показатели возросли более чем в 2 раза и стали самыми высокими в Европе. В 1990 году в нашей стране заболеваемость туберкулезом составляла 34,0 на 100 тысяч населения, а в 2003 году этот показатель возрос до 83,6 на 100 тысяч населения (Шилова М.В., 2003). Выросла частота тяжелых, деструктивных форм. Особенностью современной ситуации является также резкое возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (Перельман М.И., 2000; Карачунский М.А., 2001).

У больных с ренальным трансплантатом риск развития туберкулезного процесса в 20-50 раз выше, чем в общей популяции (Aguado J.M. et al., 1997; Apaydin S. et al., 2000; Yilmaz M.E., 2005). Частота активного туберкулеза после трансплантации почки зависит от географического положения: в Европе этот показатель составляет 0,7-5 %, в Индии и Пакистане - 5-15 % (Singh N., Patereon D.L., 1998; Jha V. et al., 1999). Частота туберкулезной инфекции у больных с пересаженной почкой и у пациентов на программном гемодиализе в России не известна. Практически не изучено влияние особенностей иммуносупрессивной терапии на развитие туберкулеза после трансплантации почки. Выявление латентного туберкулеза у больных ХПН до трансплантации почки затруднено из-за

анергии, характерной для больных на гемодиализе (Woeltje K.F. et al., 1998; Rose D.N., 2000; Boussiotis V.A., 2000). Учитывая стертость и атипичность клинических проявлений туберкулеза, особенности иммунного ответа у лиц, получающих иммуносупрессивные препараты, большое значение приобретает использование новых диагностических методов: иммуноферментного анализа для определения антигенов микобакгерий и антител к ним, полимеразной цепной реакции (Денисова Т.С., 1999; Борисов С.Е., 2001; Аленова А.Х., 2002; Mohamed A.J. et al., 1997). Однако данные по применению этих методов у реципиентов почечного трансплантата немногочисленны и зачастую противоречивы.

Немаловажной является проблема возможности трансплантации почки у больных с ХПН, инфицированных микобакгериями туберкулеза. До настоящего времени нет единой тактики выявления туберкулезной инфицированности и профилактики обострения заболевания в поспрансплантационном периоде у больных с латентным туберкулезом (Korzets A., Gafter U., 1999; John G.T. et al., 2001; Poduval R.D., 2003). Мало данных о сравнительной эффективности различных схем противотуберкулезной терапии и об осложнениях применения противотуберкулезных препаратов на фоне продолжающейся иммуносупрессивной терапии, при сочетании активной туберкулезной и вирусной инфекции (вирусных гепатитов в том числе). Поэтому проблема туберкулеза у реципиентов почечного трансплантата нуждается во всестороннем изучении.

Частота бактериальных инфекций (раневой, легочной, инфекций мочевой системы) в последнее время снизилась в связи с совершенствованием протоколов иммуносупрессии, снижением доз кортикостероидов, появлением новых антибиотиков. Однако проблему бактериальных инфекций нельзя считать окончательно решенной. Инфекционн о-гнойные осложнения по-прежнему остаются одной из важных причин смерти больных с почечным трансплантатом (Волынчик Е.П. с соавт., 1998; Павлов В.Н. с соавт., 2003; Miemois-Foley J. et al., 2000; Lin M.F. et al., 2001). Перенесенные бактериальные инфекции способствуют ухудшению отдаленной выживаемости почечных трансплантатов и реципиентов, особенно у больных пожилого возраста (Цветков Д.В. с соавт., 1999; Meier-Kriesche H.U. et al., 1999; Witzke О. et al., 2001; Saudan P. et al., 2001). У реципиентов ренального трансплантата отмечается значительно более высокая

частота госпитализаций по поводу септицемии в сравнении с общей популяцией (Abbott КС. et а!., 2001; Maraha В., 2001).

Лечение пациентов с раневой, легочной и мочевой инфекцией после трансплантации почки нередко становится сложной задачей в связи с постоянно изменяющейся чувствительностью к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций с тенденцией к выработке лекарственной устойчивости, иммуносупрессивным статусом больных (Нестерова М.В. с соавт., 2000; Деревянко И.И. с соавт., 2001; Савицкая К.И. с соавт., 2002; Beraabeu-Wittel М. et al., 2002). Необходим поиск новых стратегий лечения и профилактики бактериальных осложнений. В доступной литературе нет информации о применении в трансплантологии такого перспективного подхода к лечению ипфекционно-гнойных осложнений, как применение бактериофагов. В то же время в общехирургической практике, онкологии, педиатрии возродился интерес к фаготерапии (Перепанова Т.С. с соавт., 1995; Лахно В.М., Бордуновский В.Н., 2001).

Одной из сложнейших задач для трансплантологов и нефрологов является ведение реципиентов почечного трансплантата с лихорадкой неясного генеза. Перечень возможных причин данного состояния весьма велик, а клиническая картина не имеет характерных особенностей, позволяющих установить нозологический диагноз без использования сложных лабораторных методов обследования. Создание алгоритма обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза способно сократить сроки диагностики и повысить качество лечения этой группы пациентов.

Не вызывает сомнения, что оптимизация диагностики, лечения и профилактики инфекций до и после трансплантации почки способна дать существенный клинический и экономический эффект.

Цель исследования

Разработка комплекса методов дифференциальной диагностики инфекционных осложнений у больных с терминальной ХПН до и после трансплантации почки, определение оптимальной тактики их лечения и мер профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить общую структуру инфекционной заболеваемости и летальности реципиентов почечного трансплантата.

2. Определить эффективность полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа в ранней диагностике ЦМВ-инфекции и туберкулеза у больных с ХПН после трансплантации почки.

3. Установить факторы риска, оптимальные схемы лечения и профилактики ЦМВ-инфекции у больных с почечным трансплантатом.

4. Оценить распространенность и особенности клинического течения вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН, эффективность и безопасность методов профилактики и терапии вирусных гепатитов у больных с ХПН до и после трансплантации почки.

5. Изучить частоту, клиническое течение туберкулеза и оценить эффективность схем лечения туберкулезной инфекции у больных после трансплантации почки.

6. Разработать критерии повышенного риска развития бактериальных инфекционных осложнений у больных с ренальным трансплантатом.

7. Оценить эффективность бактериофагов в лечении раневой инфекции и инфекции мочевой системы у больных с ХПН на гемодиализе и после трансплантации почки.

8. Провести анализ результатов профилактического лечения уросептиками реципиентов ренального трансплантата с рецидивирующими инфекциями мочевой системы.

9. Изучить влияние нового иммуносупрессивного препарата мофетила микофенолата (селлсепта) на характер инфекционной патологии у больных с пересажешюй почкой и определить наиболее безопасные схемы иммуносупрессии.

10. Разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата с лихорадкой неясного генеза.

Научная новизна работы

На основании результатов проведенного исследования разработан комплекс методов дифференциальной диагностики инфекционных осложнений у больных с ХПН в ближайшем и отдаленном периоде после трансплантации почки.

Впервые проанализированы частота и характер инфекций у реципиентов ренального трансплантата на фоне применения нового иммуносупрессивного препарата селлсепта (мофетала микофенолата).

Проведен анализ эффективности современных иммунологических и молекулярио-биологаческих методов в ранней диагностике ЦМВ-инфекции и туберкулеза у больных с почечным трансплантатом.

На основании комплексной оценки факторов риска выделены критерии отбора больных труппы повышенного риска развития вирусных и бактериальных осложнений в посттрансплантационном периоде.

Изучена реальная распространенность туберкулеза среди больных терминальной ХПН, особенности клинического течения туберкулезного процесса, варианты осложнений у пациентов с иммуносупрессией и возможности профилактики заболевания в постгрансплантационном периоде.

Впервые проведена оценка клинической эффективности специфических бактериофагов в лечении раневой инфекции у пациентов, получающих иммуносупрессивную •терапию после трансплантации почки.

На конкретных клинических наблюдениях изучена проблема взаимного влияния инфекционных осложнений и микст-инфекций, диагностика и лечение которых представляет наиболее сложную задачу.

С учетом клинической ценности диагностических методов разработан алгоритм обследования реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза.

Практическая ценность набаты

Анализ характера инфекционных осложнений при различных схемах иммуносупрессивной терапии позволил выделить наиболее безопасные для больного протоколы иммуносупрессии и, в конечном итоге, снизить частоту инфекций в постгрансплантационном периоде - частоту активной ЦМВ-инфекции

на 10 %, туберкулеза - на 5%, инфекций мочевой системы и раневой инфекции - на 8-10%.

Оценка эффективности определения антигенов возбудителей, антител к ним, ДНК или РНК микроорганизмов дала возможность практическому врачу использовать в диагностическом процессе наиболее рациональное сочетание современных лабораторных методов.

Выделение больных ХПН в группу риска развития инфекционных осложнений после трансплантации почки на основании разработанных критериев способствовало более полному целевому осуществлению мер профилактики со снижением частоты основных инфекционных осложнений.

Изучение чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам за последние годы позволило оптимизировать фармакотерапию бактериальных инфекций после трансплантации почки, снизить частоту рецидивов инфекций мочевой системы.

Создание алгоритма обследования и лечения больных с лихорадкой неясного генеза дало возможность сократить сроки установления диагноза и раньше начать специфическую терапию, что оказало позитивное влияние на ближайшие результаты лечения и отдаленный прогноз, а также сократило сроки стационарного обследования и лечения на 15%.

Анализ структуры инфекционной заболеваемости и летальности больных с пересаженной почкой способствовал совершенствованию организационных аспектов помощи этой категории больных.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные автором результаты внедрены в практическую деятельность отделения гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения пересадки почки Российской детской клинической больницы, отделении гемодиализа Коломенской центральной районной больницы. Основные положения диссертационной работы Прокопенко Е.И. могут быть рекомендованы для применения в отделениях гемодиализа, трансплантации почки, хирургических и терапевтических отделениях, занимающихся лечением больных с почечным трансплантатом. Результаты исследований используются в процессе

преподавания на курсе «Эфферентной медицины и клинической нефрологии» кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы изложены в 38 опубликованных научных трудах, из них - 4 в зарубежной печати.

Содержание диссертационной работы было представлено и обсуждено на научной конференции «Новые направления в иммуносупрессии» в НЦХ РАМН, Москва, 2003 г., на ХЫ Конгрессе Европейского общества нефрологов, специалистов по диализу и трансплантологов (ЕЯА-ЕЕ)ТА), Лиссабон, 2004 г., на совместной научной конф^зенции отделения хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ, отделения детоксикации и хирургической гемокоррекции и кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ 14.01.2005 г.

Объём и структур» работы

Диссертация изложена на 377 страницах машинописного текста (из них основной текст - 323 страницы), содержит 78 таблиц и 42 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, шести глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 458 источников, в числе которых 67 отечественных и 391 зарубежный.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы Характеристика больны*

Работа основана на результатах обследования 1066 больных терминальной ХПН, которым было выполнено в общей сложности 1276 аллотрансплантаций трупной почки в ОХГ и ТП МОНИКИ с 1983 г. по 2003 г. включительно. Среди пациентов мужчин было 689 (64,6%), женщин - 377 (35,4%). Средний возраст больных составил на момент трансплантации 36,11 ± 0,30 лет. Основным заболеванием, приведшим к развитию терминальной ХПН, был хронический гломерулонефрит (81,9%). Среди других этиологических факторов отмечались поликистоз почек (5,5%), хронический пиелонефрит (4,0%), аномалии развитая мочевой системы (4,0%), мочекаменная болезнь (1,6%) и хронический тубулоинтерстициальный нефрит (1,0%). Амилоидоз почек, системные заболевания и диабетическая нефропатия были редкими причинами ХПН у реципиентов ренального трансплантата.

Большинство больных до ТП получали заместительную почечную терапию. Медиана продолжительности лечения диализом до трансплантации составила 9,0 мес. (0,0 - 232,1 мес.). 1038 больных получали лечение гемодиализом, 16 - перитонеалышм диализом, у 4 - использовались в разное время оба вида заместительной почечной терапии, 8 больных были оперированы без проведения предшествующей заместительной почечной терапии. Во всех случаях органы были получены от трупных доноров. Среднее время холодовой ишемии донорской почки составило 18,6 ± 0,2 ч.

В различное время использовались 5 основных протоколов иммуносупрессии: высокие дозы кортикостероидов (КС) с азатиоприном (Аза) использовались у 184 реципиентов; высокие дозы циклоспорина А (ЦсА) (10 17 мг/кг/сут) в сочетании с КС применялись у 381 больных; ЦсА в дозе 6 мг/кг/сут с КС и Аза - у 283 больных; ЦсА в дозе 2-4 мг/кг/сут в сочетании с КС, Аза и кетоконазолом (Кето)ЮО мг/сут, который назначался с целью сохранения терапевтической концентрации ЦсА при снижении его дозы, - у 366 больных; ЦсА 4 мг/кг с КС, Кето и мофегала мюсофенолатом (ММФ) - у 62 реципиентов.

Были обследованы также 206 больных, получавших заместительную почечную терапию в 2004 году, среди них 125 пациентов лечились программным гемодиализом, 81 - перигонеальным диализом. Средний возраст больных, получавших программный гемодиализ, составил 43,43 ± 1,10 лет, мужчин было 52,8%, женщин - 47,2%. Средний возраст больных на перитонеальном диализе - 39,77 ± 1,60. В этой категории больных мужчины составили 49,4%, женщины - 50,6%.

Характеристика методов исследования

Всем пациентам проводились стандартные клинические, лабораторные, биохимические, рентгенологические, ультразвуковые обследования. Для оценки адекватности получаемой дозы ЦсА всем больным после трансплантации почки определялась концентрация ЦсА в цельной крови иммунофлюорес центным анализатором ТДХ/FLX (Abbot). При наличии показаний производилась биопсия трансплантата и морфологическое исследование.

Реципиентам с дисфункций трансплантата и/или инфекционными осложнениями выполнялось иммунологическое обследование. Фенотипирование лимфоцитов проводилось циггофлоуметрическим методом с использованием моноклональных антител производства фирмы Ortho Pharmâceutical Corporation (США) и серии ICO (ОН1Д РАМН).

До и после трансплантации больным выполнялось определение антител к ЦМВ при помощи тест-системы на основе твердофазного иммуноферментного «сэндвич»-анализа, ДНК вируса в nested ПЦР на амплификаторе фирмы PERKIN ELMER CETUS (США). Кроме того, были обследованы 32 донора для выявления ЦМВ-инфекции с помощью ИФА и ПЦР. У 87 реципиентов было выполнено также определение в сыворотке и других субстратах ДНК вирусов простого герпеса, вируса Эпштейн-Барра, вирусов герпеса 6,7, и 8 типов.

С целью диагностики туберкулеза проводилось стандартное общеклиническое обследование с последующим выполнением в ряде случаев рентгеновской компьютерной томографии и ЯМР-томографии. Для подтверждения диашоза активного туберкулеза применялись также специальные микробиологические, иммунологические и молекулярно-биологические методы. Определение антител к микобактериям туберкулеза

(МБТ) и ДНК возбудителя туберкулеза производилось в секторе молекулярной диагностики туберкулеза НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, люминесцентная микроскопия и посевы биологического материала с целью выявления МБТ выполнялись в микробиологической лаборатории НИИ фтизиопульмонологии. Антитела к МБТ в сыворотке крови или в ликворе определялись с помощью иммуноферменгного анализа (ИФА), определение ДНК МБТ в различном материале выполняли с помощью качественной ПЦР при использовании набора «АМПЛИТУБ». Исследование сыворотки на антигены МБТ проводилось с помощью ИФА в ЦНИИ туберкулеза. У 151 больного, получающего лечение программным гемодиализом, в плановом порядке была исследована чувствительность к туберкулину.

До и после трансплантации почки все больные обследовались с целью выявления вирусных гепатитов С, В и D Для этого выполнялось биохимическое исследование сыворотки крови, определялись иммунологические маркеры (антигены и антитела) вирусов гепатита в ИФА. Кровь пациентов с положительными результатами определения иммунологических маркеров гепатитов исследовалась на наличие РНК HCV и ДНК HBV.

Пациентам с подозрением на развитие бактериальных инфекций, проводилось микробиологическое исследование крови, мочи, мокроты, плеврального выпота, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, раневого отделяемого, ликвора - в зависимости от локализации инфекционных осложнений. Первичный посев проб проводили по методу Голда-Родомана на плотные питательные среды: 5% кровяной агар, Эндо, ЖСА, Сабуро. Чашки культивировали в течение 18-24 часов при 36-370С. Для идентификации выделенных условно-патогенных бактерий использовали общепринятые методы, а также полуавтоматический анализатор mini API («BioMerieux», Франция). Чувствительность свежевыделенных изолятов к антибактериальным препаратам определяли с помощью диско-диффузионного метода в соответствии с рекомендациями NCCLS.

Больные с длительной лихорадкой неясной этиологии, отсутствием эффекта от антибактериальной и противовирусной терапии выполнялось обследование на грибковые инфекции в лаборатории клинической

бактериологии и микологии и Гематологического научного центра РАМН. Микологические исследования включали микроскопию исследуемого субстрата, посев на трибы, идентификацию грибов рода кандида с использованием API-систем, исследование крови на антиген аспергилл (латекс-агглютинация - Bio Rad, США; ELISA).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ «Biostat» и «SPSS». Показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, были представлены в виде М ± SEM (среднее значение ± стандартная ошибка среднего); показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и диапазона колебаний. Статистический межгрупповой анализ данных проводился с помощью двухстороннего критерия Стьюдента, внутригрупповой - с применением парного критерию Стъюдента. Для оценки достоверности различия качественных признаков использовался точный критерий Фишера и у2 - критерий. Сравнение кривых выживаемости проводилось с помощью логрангового критерия. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Структура инфекпиопной заболеваемости у реиюгаентов ренального трансплантата. Характер инфекционных осложнений при различных схемах нммуносупрессии

При изучении структуры инфекционной заболеваемости мы выяввди, что среди всех инфекций у реципиентов ренального трансплантата бактериальные инфекции составили 57,6%, вирусные - 35,6%, а грибковых инфекций было относительно немного - 6,8%. Среди причин смерти больных с функционирующим трансплантатом инфекции занимали второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. При этом совершенствование иммуносупрессивной терапии привело к существенному снижению доли инфекций в структуре легальности. Если при использовании высоких доз КС с Аза среди реципиентов, погибших с функционирующим почечным трансплантатом, от инфекций умерли 47,1% больных, то на фоне применения ЦсА, Аза, КС и Кето - только 15,8% (см. рис. 1).

Рис. 1. Причины смерти больных с функционирующим почечным трансплантатом при различных схемах иммуносупрессии

Оптимизация иммуносупрессии позволила достоверно снизить частоту практически всех основных видов инфекционных осложнений, кроме туберкулеза. Значимо уменьшилась частота ЦМВ-инфекции, бактериальной легочной инфекции, раневой инфекции, сепсиса, инфекций мочевой системы (см. табл. 1).

Таблица 1.

Частота инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата при различных схемах поддерживающей иммуносупрессии

Иммуносупрессия Гепатит В ЦМВ-инфекция Туберкулез Бакг. легочная инфекция Инфекции мочевой системы Раневая инфекция Сепсис

Высокие дозы КС 38,0% 3,8% 2,1% 8,2% 71,7% 11,4% 9,8%

Высокие дозы ЦсА 38,1% 20,7% 1,6% 7,1% 65,1% 5,2%

ЦсА + Аза + КС 33,2% 12,0% 2,8% 4,9% 59,0% 2,5% 2,5%

ЦсА + Аза + КС + Кето 28,1% 6,8% 3,0% 2,5% 62,0% 4,9% 3,3%

ЦсА + ММФ + КС ■нКето 21,0% 9,7% 3,2% 3,2% 46,8% 4,8% 3,2%

Р 0,006 <0,001 0,719 0,017 0,003 0,001 <0,001

Мы сравнили группу пациентов, принимавших ЦсА, Кето, преднизолон, Аза, и группу больных, получавших ту же схему, но с заменой Аза на ММФ. Оказалось, что использование ММФ в дозе 1,0-2,0 г/сут вместо Аза не повышало частоту основных инфекционных осложнений. Общая частота вирусных инфекций в группе ММФ составила 53,2% в сравнении с 59,6% в группе Аза (р = 0,678), а бактериальных инфекций - 55,3% в группе ММФ и 70,2% в группе Аза (р - 0,200). Значительное снижение частоты инфекционных осложнений оказало влияние на выживаемость больных с почечным трансплантатом. Был проведен сравнительный анализ кривых выживаемости реципиентов при различных протоколах иммуносупрессии (см. рис. 2).

^Рис.2. Кривые выживаемости реципиентов при разных схемах - иммуносупрессии

Установлено, что наилучшей была выживаемость больных при использовании двух протоколов. Во-первых, протокола, включавшего небольшие дозы ЦсА с Кето, преднизолон и Аза; во-вторых, того же протокола, но с заменой Аза на ММФ. На фоне применения ММФ выживаемость в ранние сроки после ТП оказалась наиболее высокой, но мы пока не имеем отдаленных результатов, поскольку препарат начал использоваться недавно.

Цнтомегаловнрусная инфекция у больных с почечным трансплантатом

ЦМВ-инфекция является серьезным осложнением посттрансплантационного периода. На фоне иммуносупрессии без назначения адекватной специфической терапии нередко развиваются тяжелые органные поражения В нашем исследовании наиболее высокой частота этого осложнений при использовании высоких доз ЦсА - 20,7%, наиболее низкой - при применении малых доз ЦсА, Аза, КС и Кето ~ 6,8% (р < 0,001). Наиболее частым клиническим симптомом ЦМВ-инфекции была лихорадка, наблюдавшаяся у 94,6% больных (у 74,3% -субфебрильная). Самыми распространенными лабораторными симптомами данного вирусного осложнения были лейкопения (36,5% больных) и тромбоцитопения (35,1%), рентгенологическими симптомами - признаки интерстициального отека легких (24,3%). Поскольку обычное клиническое и лабораторное обследование не позволяет подтвердить диагноз ЦМВ-инфекции, решающее значение в диагностике приобретают специфические лабораторные методы (см. рис. 3).

■ Чувствительность методики □ Специфичность методики ■Относительный риск |

Антитела к Антитела к Выделение Выделение ДНК вируса ДНК вируса ЦМВ1дМ ЦМВ1дв вируса (кровь) вируса (моча) (кровь) (моча)

Рис. 3. Эффективность различных лабораторных методов диагностики ЦМВ-

инфекции

При сравнении эффективности лабораторных методов диагностики наиболее ценными оказались определение ДНК цитомегаловируса в крови больного с

помощью ПЦР (чувствительность (Ч) - 97%, специфичность (С) - 96%, интегральный показатель относительного риска (ОР) - 106,78) и выделение вируса из крови на культуре клеток (Ч - 86%, С - 92%, ОР - 6,00). Однако последний метод требует слишком много времени для выполнения, поэтому ПЦР-диагностика наиболее приемлема в клинической практике. Ценность ПЦР-диагностики повышается еще и тем, что с опережением клинических симптомов появлялась только ДНК вируса в крови (в среднем за 5,6 ± 0,3 сут. до развития клиники). Все остальные изученные нами лабораторные признаки появлялись уже после возникновения клинических симптомов. Другие методы (определение ДНК вируса в моче, антител к вирусу в сыворотке крови) имеют, по нашему мнению, вспомогательное значение.

Основными направлениями в лечении ЦМВ-инфекции остаются редукция иммуносупрессии и назначение специфических противовирусных препаратов (в основном ганцикловира). Мы обнаружили, что результаты лечения ЦМВ-инфекции были значительно лучше в группе пациентов, которым снижалась доза (или производилась отмена) двух иммуносупрессивных препаратов - ЦсА и Аза. У этих больных по сравнению с пациентами, которым иммуносупрессия по тем или иным причинам не менялась, было достоверно меньше тяжелых форм ЦМВ-инфекции (18,6% против 77,8%, р ~ 0,001), потерь трансплантатов в течение 3 мес. после диагностики ЦМВ-инфекции (4,7% против 88,9%, р < 0,001). В труппе редукции двух препаратов была ниже летальность от ЦМВ-инфекции (2,3% против 66,7%, р < 0,001), а также средняя продолжительность стационарного лечения.

Важным аспектом терапии является также раннее назначение специфической противовирусной терапии. В данном исследовании было установлено, что при раннем назначении ганцикловира (в течение первых двух суток с момента появления клинических симптомов) летальность от ЦМВ-инфекции отсутствовала, а тяжелое течение наблюдалось только у 10,0% больных. В то же время при назначении специфического лечения позднее 5 суток с момента появления симптоматики летальность достигала 54,5%, а частота тяжелого течения 81,8%. В группе пациентов с поздним назначением ганцикловира было достоверно больше потерь трансплантатов как в течение 3 мес., так и в течение 12 мес. с момента выявления ЦМВ-инфекции.

Факторы риска ЦМВ-инфекции условно были разделены на 2 группы: 1) связанные с особенностями донора; 2) связанные исключительно с особенностями реципиента и течением постгрансплантационного периода. К факторами риска первой группы относилось наличие ЦМВ-специфических антител в сыворотке у донора при их отсутствии у реципиента (группа «донор+ реципиент-»), относительный риск (ОР) развития ЦМВ-инфекции в сравнении с группой «донор-реципиент-» составил 10,90 (95% доверительный интервал 1,14 - 103,98), р = 0,037. В группе «донор+ реципиент+» риск развития инфекции также был выше, чем в группе «донор- реципиент », но статистически недостоверно, ОР 3,29 (0,33 -32,94), р = 0,376. Фактором риска было обнаружение ДНК вируса в спленоцитах донора и ткани донорской почки: ОР 10,80 (0,91 - 127,75) по сравнению с отсутствием ДНК в селезенке и почке донора, р = 0,065. Среди возможных факторов риска второй группы, которые были выбраны для анализа, только высокие дозы ЦсА (10 мг/кг/сут и более) с высокой достоверностью повышали риск развития ЦМВ-инфекции, ОР составил 4,108 (2,77 - 6,10), р < 0,0001. Условно к факторам риска можно отнести возраст реципиента 55 лет и старше - ОР 2,03 (0,833 - 4,676), р = 0,100. Применение кетоконазола с целью снижения дозы ЦсА оказалось протективным фактором в отношении развития ЦМВ-инфекции после ТП: ОР 0,574 (0,353 - 0,932), р = С,027.

Большое значение имеет профилактика ЦМВ-инфекции. В группе больных высокого риска, получавших профилактически ганцтсловир, частота развития ЦМВ-инфекции была достоверно ниже, чем у пациентов, не получавших профилактику, - 6,5% против 60 % (см. табл. 2). У реципиентов группы профилактики даже при развитии ЦМВ-инфекции не отмечалось тяжелых форм с органными поражениями. В труппе пациентов, принимавших ганцикловир, не было потерь трансплантатов в течение 3 мес. после выявления инфекции, в то время как в группе сравнения 50,0% больных потеряли ренальный трансплантат в этот срок. Средняя продолжительность стационарного лечения при использовании ганцикловира была меньше по сравнению с больными, не принимавшими препарат, - 50,1 ± 0,7 сут. против 54,2 ±1,0 сут., р = 0,005.

Таблица 2.

Влияние профилактики ганцикловиром на частоту развитая ЦМВ-инфекции и исход заболевания у реципиентов группы риска

Показатель Отсутствие профилактики (п=10) Ганцикловир (п=31) Р

Частота развития ЦМВИ 60,0% 6,5% 0,001

Количество тяжелых форм 66,7% 0,0% 0,429

Потеря трансплантата в течение 3 мес. после выявления ЦМВИ 50,0% 0,0% 0,464

Среднее количество кризов отторжения в течение 12 мес. после АТТП 70,0% 58,1% 0,712

Потеря трансплантата в течение 12 мес. после выявления ЦМВИ 66,7% 50,0% 1,000

Средняя продолжительность госпитализации, сут. 54,2 ±1,0 50,1 ±0,7 0,005

Вирусные гепатиты у больных Х11Н. получающих заместительную почечную терапию, и у реципиентов ренального трансплантата

Вирусные гепатиты у больных с терминальной ХПН имеют большое клиническое значение в силу высокой распространенности этих заболеваний у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, и негативного влияния на выживаемость больных и результаты ТП. При изучении распространенности вирусных гепатитов в нашем центре мы обнаружили, что доля больных с вирусными гепатитами (независимо от этиологии) среди гемодиализ ных пациентов в 2004 г. стала достоверно ниже по сравнению с 1998т. - 65,3% против 91,3% соответственно, р <0,001 (см. табл. 3).

Доля больных с гепатитом В хотя и снизилась с 21,2% в 1998 г. до 11,9% в 2004 г., но это снижение не достигало статистической значимости. Зато пациентов с хроническим гепатитом С в 2004 г. стало достоверно меньше по сравнению с 1998 г. - 45,8% прошв 61,5%, р = 0,027.

Таблица 3.

Распространенность вирусных гепатитов среди больных, получавших лечение программным гемодиализом в 1998 году, и среди пациентов, лечившихся гемодиализом в 2004 году

Показатель/ Категории больных Хронический гепатит В Хронический гепатит С Хронический гепатит В + С Общее число больных с хроническими гепатитами

да нет доля да нет доля да нет доля да нет доля

Больные, получавшие ГД в 1998 году (п=104) 22 82 21,2% 64 40 61,5% 9 95 8,7% 95 9 91,3%

Больные, получавшие ГД в 2004 году (п=118) 14 104 11,9% 54 64 45,8% 9 109 7,6% 77 41 65,3%

Р 0,091 0,027 0,973 <0,001

Среди больных, получающих лечение перигонеальным диализом (ПД), пациентов с хроническими вирусными гепатитами было существенно меньше, чем среди получающих лечение ГД (см. табл. 4).

Таблица 4.

Распространенность вирусных гепатитов среди больных, получавших лечение перигонеальным диализом в 1998 году, и среди пациентов, лечившихся перигонеальным диализом в 2004 году

Показатель/ Категории больных Хронический гепатит В Хронический гепатитС Хронический гепатит В + С Общее число больных с хроническими гепатитами

да нет доля да нет доля да нет доля да нет доля

Больные, получавшие ПД в 1998 году (п=8) 0 8 0,0% 1 7 12,5% 0 8 0,0% 1 7 12,5%

Больные, получавшие ПД в 2004 году (п=73) 2 71 2,7% 8 65 11,0% 0 73 0,0% 10 63 13,7%

Р 0,468 0,645 - 0,653

Существенные изменения претерпела распространенность вирусных гепатитов среди реципиентов РТ. Доля реципиентов, страдающих хроническими вирусными гепатитами (независимо от этиологии), снизилась с 78,9% среди

больных, наблюдавшихся в 1998 г., до 45,8% - среди пациентов, наблюдавшихся в 2004 г., р < 0,001 (см. табл. 5). При этом доля реципиентов РТ с хроническим гепатитом В уменьшилась с 21,7% до 9,9% (р = 0,002), а больных с хроническим гепатитом С - с 45,7% до 17,2% (р < 0,001). Таким образом, снижение распространенности вирусных гепатитов после ТП произошло больше за счет гепатита С.

Таблица 5.

Распространенность хронических вирусных гепатитов у реципиентов РТ, наблюдавшихся в разные годы

Показатель/ Категории больных Хронический гепатит В Хронический гепатитС Хронический гепатит В + С Общее число больных с хроническими гепатитами

да нет доля да нет доля да нет доля да нет доля

Реципиенты, наблюдавшиеся в 1998 году (п=175) 38 137 21,7% 80 95 45,7% 20 155 11,4% 138 37 78,9%

Реципиенты, наблюдавшиеся в 2004 году (п=203) 20 183 9,9% 35 168 17,2% 38 165 18,7% 93 110 45,8%

Р 0,002 <0,001 0,069 <0,001

В группе реципиентов РТ с гепатитом С доля пациентов с периодическим или постоянным повышением АЛТ была значимо ниже, чем в группе микст-гепатита - 48,3% против 68,4% (р = 0,044). При этом распространенность повышения АЛТ в группе реципиентов с гепатитом В была практически такой же, как в группе больных с гепатитом В + С - 67,9%. У больных с почечным трансплантатом, получающих постоянную иммуносупрессивную терапию, оказалась достаточно высокой частота решшкативных форм гепатитов. Наиболее высокой была частота репликативной формы гепатита при вирусном гепатите В - у 96,4% больных определялась ДНК НВУ в крови. Среди реципиентов РТ с хроническим гепатитом С РНК НСУ удалось обнаружить у 73,3% пациентов. Реципиента с микст-гепатитом занимали промежуточное положение по доле решшкативных форм: репликация была выявлена у 87,7% больных.

Наиболее распространенной формой клинического течения вирусного гепатита у больных после ТП было течение с периодическими обострениями. Эта форма встречалась у 50,0% больных с гепатитом В, у 56,1% - с гепатитом В + С и у 41,7% с гепатитом С. Самая неблагоприятная форма течения - постоянно высокая активность заболевания - чаще наблюдалась при вирусном гепатите В (у 17,9% больных). Меньше всего пациентов с высокой активностью было в группе с гепатитом С - 6,7%. Среди реципиентов с вирусным гепатитом смешанной этиологии доля больных с высокой активностью заболевания составила 12,3%

Нами проведено сравнение кривых выживаемости реципиентов с вирусными гепатитами различной этиологии и пациентов без вирусных гепатитов (см. рис. 4).

Рис. 4. Кривые выживаемости реципиентов с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии и без вирусных гепатитов

Кривые выживаемости больных с почечным трансплантатом, представленные на рисунке, различаются с высокой степенью достоверности (р = 0,0001). Видно, что наиболее высокой была выживаемость больных без гепатитов, наиболее низкой - при хроническом гепатите В. Больные с гепатитом С и В+С занимали промежуточное положение. Интересно, что при гепатите смешанной этиологии (В+С) выживаемость была достоверно лучше, чем при гепатите В, что

косвенно подтверждает данные рада авторов о конкурентном взаимодействии вирусов гепатита В и гепатита С.

Мы также обнаружили, что частота сердечно-сосудистых заболеваний (стенокардия, инфаркт миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, мозговой инсульт, поражение периферических сосудов) была достоверно выше в группе реципиентов с вирусным гепатитом В по сравнению с больными, не инфицированными вирусами гепатитов, - 57,4% против 33,9%, ОР 2,63, р = 0,019. Наличие хронического гепатита С и В+С у реципиентов ассоциировалось с более частым развитием туберкулеза в посттрансплантационном периоде.

Современная терапия хронических вирусных гепатитов предполагает прежде всего использование препаратов интерферона. К сожалению, у больных с почечным трансплантатом применение интерферонов провоцирует развитие отторжения трансплантата. Терапия ламивудином эффективна только при вирусном гепатите В. Поэтому предпочтительнее проводить лечение хронических вирусных гепатитов у больных, получающих заместительную почечную терапию, до выполнения ТП. Для терапии хронических вирусных гепатитов у больных на ГД нами был использован индуктор эндогенного интерферона неовир по 250 мг в/м 3 раза в неделю (см. табл. 6).

Таблица 6.

Характеристика маркеров вирусных гепатитов у больных ХПН на программном гемодиализе с хроническим активным гепатитом при лечении неовиром

Параметр Встречаемость параметра Продолжительность определения

НВз Ав < 83,3% >210

Анти-НВв 16,7% >210

НВе 16,7% 110,0

Анти-НВе - -

Анти-НВс 1яМ 25,0% >210

Анта-НВс ДО 58,3% >210

НВУДНК 33,3% 141,0 ±46,0

Аши-НСУ 100,0% >210

НСУ-РНК 75,0% 113,8 ±23,37

Анти-НОУ ^М - -

Анти-НБУ ДО - -

Применение неовира привело не только к значительному улучшению биохимических показателей (у всех больных снизился уровень АЛТ и 11111), но и к исчезновению из крови маркеров репликации вирусов у части пациентов НЬеА§ исчез через 110 суток от начала терапии, НСУ РНК - в среднем через 114 суток, а НВУ ДНК - через 141 сутки от начала лечения.

Оптимальной тактикой как в общей популяции, так и у больных ХПН признана профилактика вирусных гепатитов. В нашей работе были изучены результаты вакцинопрофилактики вирусного гепатита В у больных на ГД вакциной «Эцджерикс В», вводившейся троекратно в удвоенной дозе по схеме 0-1-6 мес. (см. рис. 5).

■Не заболевшие гепатитом В Ш Заболевшие г

100% 90% 80% 70% 60% 50%-40% -30%-20%-10%-0%-!

Относительный риск • 6,82 р» 0,043

Больные баз вакцинации

Вакцинированные больные

Рис.5. Влияние вакцинопрофилактики гепатита В на частоту инфицирования вирусом гепатита В больных с терминальной ХПН, получающих программный

гемодиализ

Было обнаружено, что в группе вакцинированных впоследствии инфицировались вирусом гепатита В только 3,8% больных, в группе невакцинированных пациентов - 21,4%. Отсутствие вакцинации повышало риск вирусного гепатита В в 6,8 раза (р = 0,043).

Бактериальные инфекции у больных с почечным трансплантатом

Бактериальные инфекции продолжают оставаться важной причиной заболеваемости и летальности больных с пересаженной почкой. В нашем исследовании были установлены факторы риска развития бактериальных инфекционных осложнений после ТП. Для бактериальной легочной инфекции факторами риска были пожилой возраст реципиентов - старше 55 лет (относительный риск 2,41, р = 0,077), заболевания бронхо-легочной системы в анамнезе (ОР 2,34, р = 0,015), шпубационный наркоз при операции по сравнению с регионарными методами анестезии (ОР 3,68, р = 0,044), высокие дозы ЦсА (ОР 1,76, р = 0,038), суммарная доза МП более 3 г (ОР 1,88, р = 0,045) и герпесвирусные инфекции (ОР 2,53, р = 0,011). Для раневой инфекции факторами риска являлись ранняя потеря трансплантата независимо от ее причины (ОР 2,75, р < 0,0001) и высокие дозы стероидов в базйсной иммуносупрессии (ОР 2,60, р -0,001); для сепсиса - ранняя потеря трансплантата (ОР 1,80, р = 0,06), высокие дозы преднизолона рег оя (ОР 3,59, р < 0,001) суммарная доза МП 5 г и выше (ОР 3,37, р = 0,006), наличие раневой (ОР 9,30, р < 0,001), легочной инфекции (ОР 3,16, р = 0,013), постгрансплангационный сахарный диабет (ОР 2,39, р = 0,058). Факторами риска ИМС были урологические заболевания собственных почек (ОР 2,98, р = 0,013), урологические осложнения после ТП (ОР 2,75, р = 0,022), а также «предрасполагающие урологические факторы в целом», включающие оба выше указанных фактора, а также длительную катетеризацию мочевого пузыря и длительное наличие мочеточникового стента (ОР 3,50, р = 0,0004).

Частота всех видов бактериальных инфекционных осложнений была наиболее высока в первый месяц после ТП. На этот промежуток времени приходилось 60,5% случаев инфекций мочевой системы, 54,5% - бактериальной легочной инфекции и 71,4% - раневой инфекции. В дальнейшем частота бактериальных инфекционных осложнений падает. Сравнение кривых выживаемости показало, что выживаемость реципиентов, имеющих бактериальные инфекционные осложнения, была с высокой достоверностью хуже, чем выживаемость больных без бактериальных инфекций (р = 0,0006).

Среди реципиентов РТ с бактериальной легочной инфекцией у 73,9% больных была диагностирована пневмония и у 26,1% - обострение хронического бронхита или острый бронхит. При развитии легочной инфекции изменялась экспрессия основных дифференцировочных антигенов на лейкоцитах: повышалось количество СДО5+, СЮ16+, 0025+, СШ5ЯА+ и СБ11Ь+клеток. В то же время выявлено значимое снижение С038+ лимфоцитов и НЬА-ОЯ+ клеток. Показатели гуморального иммунитета также менялись: наблюдалось снижение уровня иммуноглобулина а при тяжелом течении заболевания - и компонента комплемента СЗ, повышалось содержание С-реактивного белка.

В мокроте пациентов с легочными инфекционными осложнениями с наиболее высокой частотой обнаруживались грамположительные кокки. В то же время обращает на себя внимание усиление в последние годы роли грамотрицательных палочек и дрожжеподобных грибов. У стрептококков -возбудителей легочной инфекции была отмечена более высокая чувствительность к бета-лактамным антибиотикам в сравнении с другими грамположитеяьными кокками, хотя доля штаммов, чувствительных к пенициллинам, составляла менее 50%. Стафилококки, выделенные из мокрота, были устойчивы к пенициллинам, практически ко всем цефалоспоринам, и проявили чувствительность только к карбапенемам, амикацину, ванкомицину, рифампицину и офлоксацину. Грамотрицательные палочки были чувствительны к меропенему, имипенему и амикацину. В отношении НГОБ были достаточно эффективными фторхинолоновые антибиотики, в то же время эитеробактерии оказались менее чувствительными к фторхинолонам.

Раневая инфекция является в основном осложнением раннего посттрансплантационного периода. Основными микроорганизмами, полученными при посеве раневого отделяемого в разные годы, были грамположительные кокки: частота их обнаружения составляла от 40,0% до 64,3% всех изолягов. Стафилококки и энтерококки конкурировали по частоте выявления, однако в 2001-2003 гг. наметалась тенденция к преобладанию энтерококков. Среда грамотрицательных палочек представители семейства энтеробактерий и НГОБ выявлялись практически с равной частотой. Частота обнаружения синегнойной палочки в раневом отделяемом составляла от 6,7% до 16,7%.

Редким, но чрезвычайно серьезным осложнением у реципиентов РТ был сепсис. У большинства больных (41,8%) сепсис был раневым, т.е. «входными воротами» служила послеоперационная рана. В 28,4% случаев первичный очаг инфекции выявить не удалось. На втором месте по частоте в качестве «входных ворот сепсиса» - органы мочевой системы (16,4%). У 10,4% реципиентов первичный гнойный очаг располагался в мягких тканях или костной системе, и у 3,0% больных - в бронхолегочной системе.

Изменения клеточного иммунитета при раневой инфекции были сходными с таковыми при бактериальной легочной инфекции. При развитии сепсиса дополнительно было отмечено уменьшение количества СЮ4+клеток И NK-клеток (естественных киллеров). Повышение экспрессии CD95, CD25, CD45 RA и CD 1 lb (молекул адгезии) было при сепсисе более выраженным, чем при раневой инфекции. Выявлено также еще более глубокое снижение клеток, несущих CD38 и HLA-DR-антигены. Средний уровень IgA в плазме повышался при раневой инфекции, а при развитии сепсиса наблюдалось статистически значимое снижение всех трех классов иммуноглобулинов. Мы наблюдали повышение уровня «осторофазовых» белков при раневой инфекции и при сепсисе, особенно выраженным было повышение С-реактивного белка.

При раневой инфекции у реципиентов РТ в отношении грамположительных бактерий наибольшая эффективность была отмечена у ванкомицина, цефалоспоринов IV поколения и карбапенемов, в отношении грамотрицательных палочек - у цефалоспоринов IV поколения и карбапенемов, амикацнна и фторхинолонов. Следует обратить внимание на низкую чувствительность большинства бактерий к гентамицину.

Для местного лечения гнойных ран у части наших больных с терминальной стадией ХИН на гемодиализе и после ТП были использованы, помимо обычных антибактериальных препаратов, специфические бактериофаги (см. табл. 7).

У пациентов, получавших местное лечение бактериофагами, рана очищалась быстрее, чем у больных группы сравнения, (29,2 + 1,05 сут против 40,6 ± 2,32 сут, р< 0,001). Более быстрыми темпами происходило и полное заживление раны. Сроки стационарного лечения также оказались значимо ниже у пациентов, лечившихся бактериофагами, - 101,3 ± 4,44 сут против 120,8 ± 5,07, р = 0,008. У

пациентов, получавших местное лечение бактериофагами, рана очищалась быстрее, чем у больных группы сравнения, (29,2 ± 1,05 сут против 40,6 ± 2,32 сут, р < 0,001). Более быстрыми темпами происходило и полное заживление раны. Сроки стационарного лечения также оказались значимо ниже у пациентов, лечившихся бактериофагами, - 101,3 ± 4,44 сут против 120,8 ± 5,07, р = 0,008. У больных с инфекциями мочевой системы местное применение бактериофагов практически не повлияло на результаты лечения.

Таблица 7.

Результаты использования специфических бактериофагов в комплексном лечении раневой инфекции у больных ХПН

Группы Сроки очищения раны и появления грануляций, сут. Сроки полного заживления раны, сут. Доля больных с развившимся сепсисом, % Общая продолжительность стационарного лечения, сут.

Группа пациентов, получавших БФ (п = 15) 29,2 ± 1,05 92,1 ±4,79 6,7 101,3 ±4,44

Группа больных, не получавших БФ (п = 16) 40,6 ±2,32 109,5 ± 5,07 25,0 120,8 ± 5,07

Р <0,001 0,019 0,333 0,008

Инфекции мочевой системы (ИМС) являются наиболее распространенным инфекционным осложнением у реципиентов РТ. Наиболее высокая частота ИМС отмечена у больных, получавших высокие дозы стероидов, - 71,8%, а самая низкая - у пациентов, принимавших небольшие дозы ЦсА вместе с кетоконазолом, кортикостероидами и ММФ, - 47,2% (р = 0,002). Инфекции мочевой системы не воздействовали значимо на выживаемость ренальных трансплантатов, но оказывали негативное влияние на выживаемость реципиентов, наиболее выраженное в отдаленные сроки после операции.

Среди возбудителей ИМС у реципиентов РТ наряду с грамотрицательными бактериями важнейшее место занимают грамположительные кокки - частота их обнаружения в моче составляет не менее 40,0%, а в отдельные годы они

преобладают над грамотрицательными полочками. С 1998 г. по настоящее отмечается тенденция к росту удельного веса НГОБ и грибов. Анализ чувствительности к антибиотикам возбудителей ИМС показал, что грампозитивные кокки в целом проявляли чувствительность к цефалоспоринам последних поколений, ванкомицину и рифампицину. Представители семейства энтеробактерий проявили отличную чувствительность к имипенему (94%) и меропенему (86%). НГОБ, важнейшим представителем которых является Р. аега^пояа, сохраняли в 1998 - 2003 гг. в чувствительность к цефепиму, амикацину и фторхинолонам, но среди этих микроорганизмов было много штаммов, резистентных к карбапенемам.

Среди реципиентов РТ имеется группа больных с часто рецидивирующими инфекциями мочевой системы. У части таких пациентов рецидивирование связано с урологическими осложнениями, без коррекции которых антибактериальное лечение неэффективно. У другой части больных с рецидивами ИМС нет нарушений уродинамики. Для лечения этих реципиентов было использовано профилактическое назначение уроантисептиков в течение 2,5 - 3 недель после основного курса антибактериальной терапии, а затем фитопрепаратов в течение 4 -6 недель (см. табл. 8).

Таблица 8.

Результаты профилактической терапии (ПТ) при инфекциях мочевой системы после трансплантации почки

л

Группы больных Число больных с рецидивами в течение 6 мес. Число больных с рецидивами в течение 12 мес. Ухудшение функции трансплантата в течение 12 мес. Продолжительность стационарного лечения в течение года, сут.

Пациенты безПТ (п=22) 11(50,0%) 14 (68,5%) 4 (18,2%) 56,43 ± 4,605

Пациенты с ПТ (п=24) 4 (16,7%) 10(50,8%) 1 (4,2%) 41,96 ±2,748

Р 0,036 0,232 0,293 0,012

Проведение профилактической противорецидивной терапии после окончания основного курса лечения оказалось эффективным. Достоверно

снизилась частота рецидивов инфек РЙ)аОД11(#отяспмяв течение 6 мес. - с

БИБЛИОТЕКА СПстсИууг О» 300 ею

50,0% до 16,6% (р = 0,036) и средняя продолжительность пребывания больных в стационаре в течение года - с 56,43 ± 4,605 дней до 41,96 ± 2,748 дней (р = 0,012).

Туберкулез у больных с почечным трансплантатом

Туберкулез у больных с иммуносупрессией всегда представлял серьезную проблему, а в связи с ухудшением эпидемической ситуации по туберкулезу во всем мире и в нашей стране роль этой инфекции стала еще более важной. Диагностика туберкулеза является сложной задачей у больных с почечной недостаточностью, поскольку клинические симптомы заболевания нередко бывают нехарактерными и стертыми, а получить бактериологическое подтверждение также весьма непросто.

Среди больных с рснальным трансплантатом мы наблюдали активный туберкулез у 27 из 907 больных, оперированных в 1987 - 2003 гг., что в целом составило 2,98%. Медиана интервала между трансплантацией почки и появлением клинических симптомов туберкулеза составила 869 дней (около 29 месяцев). Частота возникновения туберкулеза при использовании разных схем иммуносупрессии была примерно одинаковой и колебалась от 1,4% до 3,8%. С наибольшей частотой (70,4%) встречался туберкулез легких, включавший очаговый, инфильтративный, диссеминированный туберкулез легких, туберкулему, туберкулезный плеврит. Внелегочные формы туберкулеза наблюдались только у 2 наших пациентов, что составило 7,4% от всех заболевших. У 22,2% больных туберкулез развивался как генерализованный уже в начале заболевания, а еще у 14,8% пациентов, имевших поначалу локальные формы заболевания, генерализация наступила в разные сроки в процессе наблюдения и лечения. Таким образом, общая частота генерализованного туберкулеза оказалась крайне высокой - 37,0%. У 40,7% реципиентов туберкулез развился в течение первого года после трансплантации, у остальных 59,3% заболевших - позже, чем через 1 год после операции. Высокой была доля больных с поздним развитием туберкулеза - 48,1% реципиентов заболели спустя 3 года после трансплантации почки и позднее.

При возникновении активного туберкулеза у больных с почечным трансплантатом наиболее часто наблюдалось повышение температуры тела (в 96,3% случаев) и общая слабость (в 77,8%). Рентгенологическое обследование остается ведущим в диапюстике. ле^очнбго туберкулеза. Однако мы подчеркиваем,

что стандартная рентгенография, а тем более флюорография, далеко не всегда позволяет выявить туберкулез у реципиентов РТ. Чрезвычайно важно, что у 22,2% больных при неоднократном выполнении стандартной рентгенографии не было выявлено существенных изменений. У всех этих пациентов туберкулезное поражение легких обнаружено при рентгеновской компьютерной томографии.

Одним из этапов нашего исследования была сравнительная оценка различных лабораторных методов диагностики туберкулеза у пациентов с почечным трансплантатом (см. рис. 6).

Было обнаружено, что среди лабораторных методов диагностики туберкулеза после ТП наиболее высокой клинической эффективностью обладает посев биологического материала на питательные среды (чувствительность 66,7%, специфичность - 100%. ОР - 8,0) и ПЦР-диагностика с использованием мокроты и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (Ч - 62,5%, С - 100%, ОР - 7,0). Определение ДНК в крови и бактериоскопия окрашенного мазка (мокрота и др. материал) имеют очень низкую чувствительность, что ограничивает использование этих методов, хотя их специфичность высока.

| И Чувствительность □ Специфичность в Относительный рис» ]

Бмтерно- Люм. Поем ИФА- И®*- ПЦР ПЦР ПЦР

сколия микроскопия антиген антитела (мокрота) (моча) (кровь)

Рис.6. Эффективность различных лабораторных методов диагностики туберкулеза у больных с почечным трансплантатом

Важную роль в лечении туберкулеза играют сроки назначения специфической терапии. Доля больных, погибших от туберкулеза, была в 10 (!) раз выше в группе с поздним началом терапии (позже 30 дней с момевпга появления клинических симптомов), чем в группе со своевременно начатым лечением, р = 0,0003. Успех противотуберкулезной терапии возможен только при использовании комплекса специфических препаратов (см. рис. 7).

¡■Доля умерших от ТБ а Доля умерших от других причин О Доля выживших)

р-0,005

27.3*

36.4%

2 3 4

Число противотуберкулезных препаратов

Рис. 7. Влияние схемы противотуберкулезной терапии (числа препаратов) на результаты лечения туберкулеза у реципиентов РТ

С увеличением числа препаратов доля выживших больных растет: при лечении 2 препаратами и менее все больные погибли от туберкулеза, при лечении 3 препаратами выжило 27,3% больных, при терапии 4 препаратами доля выживших достигла 75% (25% больйых погибли не от туберкулеза). Несмотря на небольшое число больных в труппах, эти различия статистически достоверны (р=0,005).

Наиболее важными побочными эффектами противотуберкулезной терапии у больных с почечным трансплантатом были нестабильность концентрации ЦсА при назначении рифампицивд (95% больных), нейротоксические эффекты (27,3%), гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов (18,2%), обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (13,6%).

Туберкулез оказывает выраженное негативное влияние на результаты пересадки почки. Выживаемость заболевших туберкулезом реципиентов (с момента выявления заболевания) была существенно ниже, чем выживаемость не заболевших (р = 0,0082 по критерию Log Rank, р = 0,0005 по Breslow) Туберкулез послужил причиной смерти 2,8% больных, умерших с функционирующим трансплантатом.

Большое значение имеет выделение группы риска развития активного туберкулеза после ТП. Туберкулинодиагностика имеет ограниченное значение в диагностике туберкулеза у взрослых, однако больные на гемодиализе и реципиенты РТ имеют повышенный риск развития туберкулеза, поэтому выявление тубинфицированности у этих пациентов играет особую роль. Мы изучили распространенность положительных результатов туберкулиновой пробы у больных на гемодиализе при введении в/к 5 ТЕ и при введении 2 ТЕ; а также у здоровых лиц из общей популяции, составляющих трудовой коллектив промышленного предприятия (2ТЕ). Оказалось, -'что доля туберкулиноположительных лиц в популяции диализных пациентов существенно ниже, чем у здоровых лиц: 10,3% при введении 2 ТЕ и 30,3% при введении 5 ТЕ в сравнении с 78,4% соответственно. По-видимому, объяснением полученных различий является анергия, широко распространенная у диализных пациентов. Введение 5 единиц туберкулина повышает ценность туберкулинодиагностики у данной категории больных.

Мы установили, что факторами риска развития активного туберкулеза после трансплантации почки является перенесенный в прошлом туберкулез и/или туберкулезные контакт (р < 0,001) , наличие положительной туберкулиновой реакции (р= 0,011), хронический вирусный гепатит С (р = 0,030), а дополнительными факторами - посттрансплантационный сахарный диабет (р = 0,103) и хроническая нефропатия трансплантата (р = 0,124). Всем пациентам, имевшим туберкулезный анамнез, после ТП мы сразу назначали химиопрофилактику изониазидом в дозе 300 мг/сут на срок от 3 до 6 мес. В результате ни у кого из этих больных не наблюдалось развития туберкулеза. Таким образом, профилактическое назначение изониазида сразу после ТП пациентам

группы повышенного риска способно эффективно предотвращать развитие активного туберкулеза.

Сложной клинической задачей является ведение реципиентов ренального трансплантата с т.н. лихорадкой неясного генеза. Мы изучили структуру причин повышения температуры тела у больных с пересаженной почкой, которые были госпитализированы по поводу лихорадки или у которых лихорадка появилась в стационаре (см. табл. 9).

Таблица 9.

Причины повышения температуры тела у больных с функционирующим почечным трансплантатом

Причина лихорадки Число больных Доля больных

Инфекции, в том числе 282 78,99%

- вирусные 211 59,10%

-бактериальные 49 13,72%

-туберкулез 22 6,16%

Отторжение трансплантата 32 8,96%

Злокачественные опухоли 9 2,52%

Другие причины 34 9,52%

Всего 357 100%

Среди причин гипертермии на первом месте были вирусные инфекции -59,1%, на втором - бактериальные - 13,9%. Отторжение трансплантата было причиной лихорадки у 9,0% больных. Обращает внимание очень высокая доля туберкулеза - 6,2%. Злокачественные опухоли как причина повышения температуры тела встречались у 2,5% больных.

Мы попытались систематизировать действия клинициста при поступлении пациентов с повышением температуры тела и разработали алгоритм ведения реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза (см. рис. 8).

На первом этапе необходимо исключить причины повышения температуры тела, которые наиболее часто встречаются или требуют неотложных лечебных мероприятий. К ним относятся вирусные инфекции, прежде всего - ЦМВ-инфекция, бактериальные инфекции, острое отторжение трансплантата, хирургические и урологические осложнения после ТП, инфекции, вызванные хламидиями и микоплазмами. При обнаружении причины гипертермии проводится соответствующее лечение. На втором этапе необходимо настойчивое обследование

на туберкулез с использованием современных методов (РКТ грудной клетки и брюшной полости, по показаниям - бронхоскопия с лаважем и биопсией, бактериологические, иммунологические методы, ПЦР); на пневмоцистоз и инвазивные микозы - кавдидоз, аспергиллез, криптококкоз, мукоромикоз; на бактериальный сепсис (повторные посевы крови, эхокардиография в динамике, определение прокальцитонина в сыворотке). При подозрении на пневмоцистную пневмонию обязательно исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости Диагностика инвазивных микозов включает РКТ грудной клетки, головного мозга в сочетании с культуральными и иммунологическими методами (определение антигенов грибов Candida, Aspergillus, Cryptococcus).

При невозможности установления диагноза на данном этапе следует исключать более редкие причины лихорадки у реципиентов ренального трансплантата. К этим причинам можно отнести злокачественные опухоли, паразитарные инфекции, лекарственную лихорадку в рамках лекарственной болезни. Крайне редко у пациентов с иммуносупрессией наблюдаются аутоиммунные причины лихорадки: системные васкулиты, волчаночноподобный синдром. Необходимо подчеркнуть, что онкологический поиск должен включать у реципиентов ренального трансплантата не только традиционные визуализирующие методы, но и РКТ грудной клетки и брюшной полоста, колоноскопию, определение онкомаркеров, парапротеинов, цитологические и гистологические методы. Молодой возраст реципиента не исключает вероятности развития злокачественной опухоли.

' В заключение можно сказать, что инфекционные осложнения являются своего рода «оборотной стороной медали» иммуносупрессивной терапии, препятствующей развитию отторжения трансплантата. Поэтому совершенствование протоколов иммуносупрессии, отказ от неоправданного усиления иммуносупрессивной терапии, а также «инфекционная настороженность» клинициста, своевременное распознавание и адекватное лечение инфекций способны серьезно улучшить результаты трансплантации почки.

Л и

Е

хорадка неясного

Обще« клиническое и бактериологияее кое обследование

Клинический анализ кроем узи брашной полости рентгенография грудной клетки

бактериологические посевм

оценка в о зможности отторжения трансплантата Выявление урологических и хирургических осложнений

опенка артериальной гмпег Определение креатииииа УЗИ тра» »генами и отечного синдрома плазмы и мочи а динамике 1Сплантате

С

Бактериальные инфекции?

3

Лечение антибиотиками под контролем чуестентельмости

Виолсия трансплантата

показаниям?_■

С Острое отторжение] трансплантата? )

Г»1 с*3

С

гене

обследование на вирусные инфекции

Выявление ДИК вирусов:

эпкггейн-барра, простого герпесе 1 и 2 типов,герпеса б и 7 типов,гепатш-ое

з а з

Обследование на оппортунистическую

микопмзм олрадомми« антмтал в динамик* к х/пиилияи.

УСилани« имиумосупрассии

Урологические или хирургические осложнения?

с|р 1*3

о

коррекция доаЯогнческих или хирургических осложнений

^Вирусные инфекции?^

С§3

С

лечение

лротмаоеирусмыми ярепервтами

Хламидиоз микоплаэмоэ?

3 [ф

3

течение сорте егстауеицни антибиотиками

< г 1 г ' I ^ ^

Отсутствие "бекелькых" бактериальных инфекций, ярки отторжения трансплантата.

урологических н хирургических осложнен-«*, вирусных инфекций, микоплаэмоэ ♦ - * - »

Развернутое обследование на

МП" и ИРГ. бактериологически* и и*а«уио*»огич*ски* мотода. пцр

£ Туберкулез? ^

Ср

т>м(нум|нм I I

имотарапия_I I

Обследование на микозы и пневмоцистоз

исключение криптогенного сепсиса

^Микоз. пневмоцистоз?^

г*п

лечение актимнкотиками

или бмеептолои _Спентвнидииом)

г

¥

эяокамнографи*» повторные ловим кроеи, определение рроаал>утонина

^Бактериальный сепсис?^

ГуП

| лачаии*

| Онкологический поиск (

Исключение других причин лихорадки

]

исключение лекарственных _реакции_ _

Исключение паразитарных _инфецци^_

исключение системного •аскулита и волчаиочмоподобного _синдрома_

Рис. 8. Алгоритм ведения реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза

41

ВЫВОДЫ

1. Среди всех эпизодов инфекций у реципиентов ренального трансплантата основую долю составляют бактериальные инфекции (57,6%), реже встречаются вирусные (35,6%) и грибковые (6,8%) инфекции Инфекционные осложнения являются причиной смерти больных с функционирующим почечным трансплантатом в 24,5% случаев, занимая второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.

2. В диагностике цитомегаловирусной инфекции и туберкулеза определение ДНК возбудителя с помощью ПЦР является высокоэффективным методом; причем для выявления вирусной инфекции необходимо исследовать кровь пациента, а туберкулеза - мокроту, бронхоальвеолярную лаважную жидкость, плевральный экссудат. Определение специфических антител в крови при обеих инфекциях имеет вспомогательное значение.

3. Факторами риска цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почечного трансплантата является наличие специфических антител в сыворотке донора, ДНК вируса в спленоцигах и/или в ткани донорской почки при отсутствии антител у реципиента, а также высокие дозы циклоспорина А. Оптимальной тактикой является профилактическое назначение ганцикловира у больных группы риска или «упреждающее» лечение ганцикловиром в сочетании с редукцией иммуносупрессии при появлении ДНК вируса в крови.

4. Вирусные гепатиты являются наиболее частой вирусной инфекцией у больных с почечным трансплантатом, при этом высока доля репликативных форм. Лечение препаратами интерферона нередко провоцирует острое отторжение трансплантата, поэтому может использоваться только при крайне тяжелом течении гепатита. Вакцинопрофилактика при использовании двойной дозы вакцины по схеме 0-1-6 мес. эффективно предотвращает развигае гепатита В у больных, получающих программный гемодиализ.

5. Частота туберкулеза у реципиентов ренального трансплантата составила 2,98%. Наиболее частой формой заболевания был туберкулез органов дыхания, при этом наблюдалась очень высокая частота генерализованных форм. Специфическая терапия была эффективной только при использовании комплекса препаратов (3 и более) и при раннем назначении лечения.

6. Факторами риска бактериальной легочной инфекции у больных с почечным трансплантатом являются возраст реципиента старше 55 лет, эццотрахеальный наркоз при трансплантации почки, герпесвирусные инфекции, применение ЦсА в дозе 10 мг/кг/сут и выше, суммарная доза метилпреднизолона более 3 г.; раневой инфекции - высокие дозы стероидов per os и ранняя потеря трансплантата независимо от ее причины; инфекций мочевой системы - урологические заболевал« собственных почек, урологические осложнения при трансплантации почки, «предрасполагающие урологические факторы» в целом.

7. При раневой инфекции после трансплантации почки и у больных на гемодиализе местное лечение бактериофагами в сочетании с традиционной терапией сокращало сроки очищения и заживления ран, уменьшало продолжительность стационарного лечения. При инфекциях мочевой системы местное использование бактериофагов существенно не улучшало результаты антимикробной терапии.

8. Проведение профилактической терапии уросептиками и фитопрепаратами после окончания основного курса антибактериального лечения достоверно снижало частоту рецидивов инфекций мочевой системы у больных с почечным трансплантатом.

9. Использование иммуносупрессивного препарата мофетила микофенолата в дозе 1,0-2,0 г/сут вместо азатиоприна не повышало частоту основных инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата. Наиболее эффективными и безопасными в отношении инфекционных осложнений оказались 2 схемы иммуносупрессии: небольшие дозы циклоспорина А с кетоконазолом, преднизолоном и азатиоприном и та же схема, в которой азатиоприн заменен мофетила микофенолатом.

10. Основной причиной «лихорадки неясного генеза» у реципиентов почечного трансплантата являются инфекционные осложнения (80% больных), поэтому при повышении температуры тела у больных после трансплантации почки диагностический поиск должен быть направлен в первую очередь на выявление инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения факторов риска ЦМВ-инфекции рекомендуется исследовать не только сыворотку донора и реципиента на наличие специфических антител, но и спленоциты донора и ткань мочеточника на ДНК цитомегаловируса.

2. Больным группы повышенного риска ЦМВ-инфекции целесообразно профилактически назначать ганцикловир сразу после операции или в динамике определять ДНК вируса в плазме с целью начала «упреждающего» лечения ганцикловиром сразу же после получения положительного результата ПЦР.

3. Больных терминальной ХПН целесообразно до начала гемодиализа или сразу же при поступлении на лечение гемодиализом вакцинировать против гепатита В троекратно с использованием двойной дозы вакцины по схеме 01-6 мес.

4. При развитии хронических вирусных гепатитов с репликацией вирусов у больных, получающих заместительную почечную терапию и входящих в «лист ожидания» трансплантации почки, необходимо лечение препаратами интерферонов или индукторами эндогенного интерферона (неовир по 250 мг в/м 3 риза в неделю). После трансплантации почки лечение этими препаратами следует прекратить из-за высокого риска развития отторжения трансплантата.

5. В схему местного лечения раневой инфекции у реципиентов ренального трансплантата и больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию, полезно включать специфические бактериофаги после определения чувствительности к ним возбудителя, выделенного из раны.

6. При рецидивирующих инфекциях мочевой системы у больных с почечным трансплантатом целесообразно проводить после основного курса антибактериальной терапии противорецидивное лечение уросептиками в течение 2,5 - 3 недель, а затем фитопрепаратами в течение 4-6 недель.

7. Пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию почки, целесообразно проводить туберкулиновую пробу с 5 ТЕ и больных с положительным результатом пробы включать в группу риска развития

туберкулеза после трансплантации почки. Реципиентам группы повышенного риска туберкулеза сразу после трансплантации необходимо назначать изониазид в дозе 300 мг/суг в течение 3-6 мес.

8. При подозрении на туберкулез необходимо срочное обследование, включающее РКТ грудной клетки, бактериологические методы обследования, определение ДНК возбудителя в любом биологическом материале, за исключением крови, исследование сыворотки на антитела к микобакгериям.

9. Комплексное противотуберкулезное лечение целесообразно назначать даже при предположительном диагнозе туберкулеза, при этом у больных с сопутствующими гепатитами, нестабильной концентрацией циклоспорина А в крови следует избегать назначения рифампицина. На первом этапе лечение желательно проводить не менее чем тремя специфическими препаратами.

10. Реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза следует настойчиво обследовать с привлечением современных лабораторных методов в первую очередь на инфекционные осложнения, в том числе на герпесвирусные инфекции, пневмоцистоз, хламидиоз, мгосоплазмоз, туберкулез, инвазивные микозы, сепсис.

СЛИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цитомегаловирусная инфекция: прогнозирование развития в послеоперационном периоде у реципиентов почечных трансплантатов // Материалы Международного нефрологического симпозиума «Современные аспекты заместительной терапии при почечной недостаточности»: - М., 1998. -СЛОИ Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Иванова И.П.

2. Диагностика цитомегаповирусной инфекции с помощью полимеразной цепной реакции у больных после трансплантации почки // Тезисы докладов 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1998. - С. 1S1 / Прокопенко Е.И.~, Перлин Д.В., Иванова И.П., Демкин В.В.

3. Диагностика, лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации почки // Трансплантология и искусственные органы. - 1998.-

№4,- С. 48 / Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Щербакова F.O., Иванова И П, Иванов И.А.

4. Роль иммуноферментного анализа в диагностике туберкулеза у больных хронической почечной недостаточностью // Материалы II конференции молодых ученых Московского региона «Современные аспекты клинической медицины». - М., 1999. - С. 69 / Прокопенко Е.И., Пасов С.А.

5. Malignansy after the rénal transplantation // XXXVI Congress of the ERA-EDTA. -Madrid, Spain. -1999. - P. 368 / Prokopenko E.I., Vatazin A.V., Scheibakova E.O., Pasov S.A., Kazanzeva I.A.

6. Tuberculosis (T) in rénal transplant patients // XXXVI Congress of the ERA-EDTA. -Madrid, Spain. -1999. - P. 369 / Prokopenko E.I., Vatazin A.V., Scherbakova E.O., Gulimova S., Starostenko Y., Vladimireky M., Alexandrov A.

7. Гибридная детоксикация при острой почечной недостаточности И Материалы II съезда нефрологов России. - М., 1999. - С. 37 / Ватазин А.В., Суслов В.П., Иванов И.А., Прокопенко Е.И., Кошелев Р.В.

8. ПеригонеальныЙ диализ в лечении больных острой почечной недостаточностью // Материалы П съезда нефрологов России. - М., 1999. - С. 38 / Ватазин А.В., Пасов С.А., Астахов П.В., Кошелев Р.В., Прокопенко Е.И.

9. Применение эпрекса в лечении анемии у больных хронической почечной недостаточностью на программном гемодиализе // Материалы П съезда нефрологов России. - М., 1999. - С. 42 / Ватазин А.В., Пасов С.А., Суслов В.П, Прокопенко Е.И., Лабурдова Е.В.

10. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у реципиентов почечных трансплантатов: диагностика и комплексное лечение // Материалы П съезда нефрологов России. - М., 1999. - С. 224 / Ватазин А.В., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Гулимова С.Ю., Астахов П.В., Кошелев Р.В.

11. Диагностика и лечение туберкулеза у реципиентов почечных трансплантатов // Материалы П съезда нефрологов России. - М., 1999. - С. 226 / Ватазин А.В., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Гулимова С.Ю., СтаростенкоЕ.В., Владимирский М.А.

12. Онкологические заболевания у больных после пересадки почки // Материалы П съезда нефрологов России. - М., 1999. - С. 336 / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Пасов С.А., Казанцева И.А.

13. Особенности диагностики туберкулёза у больных хронической почечной недостаточностью на программном гемодиализе и после трансплантации почки // Нефрология и диализ. - 1999 г. - № 1. - С.39 -44 / Ватазин A.B., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Перлин Д.В., Михеев A.B., Старостенко Е.В., Владимирский М.А., Александров АЛ., Шипина JI.K.

14. Применение эпрекса (эпоэтина альфа) в лечении анемии у больных терминальной стадией хронической почечной недостаточности // Учебное пособие курса «Эфферентной медицины и оперативной нефрологии» ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. - М., 1999. - 23 с. / Ватазин A.B., Пасов С.А., Щербакова Е.О., Прокопенко ЕЛ., Лабурдова Е.В., Агафонов Б.В., Василенко И.А., Кривцова И.В.

15. Саркома Калоши у больных после трансплантации почки (опыт одного центра) // Нефрология и диализ. - 1999. - № 2-3. - С. 155-163 / Ватазин A.B., Молочков В.А., Казанцева И.А., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Пасов СЛ., Гулимова С.Ю., Молочков A.B., Хлебникова А.Н.

16. Генерализованный туберкулёз после трансплантации почки // Урология. - 1999. - №5. - С.26-28 / Перлин ДБ., Даренков С.П., Старостенко Е.В., Владимирский М.А., Прокопенко ЕЛ., Иванова И.П.

17. Злокачественные опухоли у больных с пересаженной почкой // Урология. -2000. - №5. - С. 11-15 / Ватазин A.B., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Пасов С. А., Иванов И.А., Казанцева ИЛ.

18. Диагностика, лечение и профилактика цвгтомегаловирусной инфекции у больных хронической почечной недостаточностью при трансплантации почки // Методические рекомендации. - М., 2001. -9с./ Ватазин A.B., Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Пасов С.А., Николаева Н.П., Астахов П.В., Троянский И.В.

19. Длительное использование низорала в схеме иммуносупрессии у больных с ренальным трансплантатом // Материалы 1-го объединенного конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и

гемафереза». - M., 2002. - С. 32 / Щербакова Е.О., Прокопенко Е.И., Пасов С.А., Гулимова С.Ю.

20 Эффективность и безопасность применения кетоконазола с целью снижения дозы ЦсА у реципиентов почечного трансплантата // Нефрология. - 2003. - т.7 (прил. 1). - С. 369-370 / Ватазин А.В., Прокопенко Е.О., Щербакова Е.О., Пасов С.А., Суслов В.П.

21. Состояние костной ткани у больных ХПН после трансплантации почки, получающих кетоконазол для снижения дозы ЦсА // Нефрология. - 2003. - т.7 (прил. 1). - С. 370-372 / Ватазин А.В., Прокопенко Е.О., Щербакова Е.О., Пасов С.А., Суслов В.П.

22 Клинические аспекты примененя кетоконазола с целью снижения дозы ЦсА у реципиентов почечного трансплантата // Нефрология и диализ. - 2003. - N1. -С. 80-86 / Ватазин А.В., Щербакова Е.О., Прокопенко Е.И., Пасов С.А., Суслов В.П.

23. Вирусные инфекции и трансплантация почки (часть 1) II Нефрология и диализ. -2003. - N 2. - С. 108-116 / Прокопенко Е.И.

24. Вирусные инфекции и трансплантация почки (часть 2) // Нефрология и диализ. - 2003. -№ 3. - С. 200-206 / Прокопенко Е.И., Будникова Н.Е.

25. Пиелонефрит нефункционирующего почечного трансплантата, потребовавший выполнения трансплантатэктомии через 23 года после пересадки почки // Нефрология и диализ. - 2003. - № 4. - С. 401-403 / Прокопенко Е.И., Щербакова Е-О., Ватазин А.В., Полякова Г.А., Пасов С.А., Будникова Н.Е., Гулимова С.Ю.

26. Using of ketoconazole for cyclosporine a dose réduction in rénal transplantation // Congress of the ERA-EDTA. - Berlin. - 2003. - P. 362 / Prokopenko E.I., Sheibacova E.O., Vatazin A.V., Pasov S.A., Suslov V.P.

27. Применение эпрекса (эпоэтина-альфа) при анемии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности // Учебное пособие курса «Эфферентной медицины и клинической нефрологии» ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. - М., 2003. - 37 с. / Агафонов Б.В., Василенко И.А., Ватазин А.В., Ветчинникова О.Н., Прокопенко Е.И., Смоляков А.А., Суслов В.П., Тугарев А.А., Щербакова Е.О.

28. Мофетила микофенолат в профилактике острого отторжения почечного трансплантата и лечении хронической трансплантационной нефропатии // Нефрология и диализ. - 2004.- №1 - С. 69-77 / Щербакова Е.О., Прокопенко Е.И., Ватазин A.B., Круглое Е.Е., Пасов С.А., Будникова Н.Е., Гулимова С.Ю.

29. Автоматизированный перитонеальный диализ (АПД) при острой почечной недостаточности // Материалы 4 Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - М., 2004 г. - С. 79 / Ватазин A.B., Смоляков A.A., Валов AJI., Прокопенко ЕЛ., Будникова Н.Е., Геращенко М.А.

30. Infections in kidney transplant recipients treated with mycophenolate mofetil // XLI Congress of ERA-EDTA. - Lisbon, Portugal. - 2004. - P. 404 / ScheAakova E, Vatazin A., Pasov S., Budnikova N., Agafonova S.

31. Туберкулез у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. - 2004. - №2 - С. 108-116. / Прокопенко Е.И., Агафонова С.Г.

32. Лечение и профилактика инфекций мочевой системы у реципиентов ренального трансплантата // Материалы 6 Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии». - М., 2004. - С. 26 / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Будникова Н.Е., Агафонова С.Г., Валов А.Л., Савицкая К.И., Русанова Е.В.

33. Раневая инфекция после трансплантации почки // Материалы областной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию образования Московской области, «Актуальные вопросы гнойной хирургии». -2004 . - С. 14-15 / Будникова Н.Е., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Пасов С.А., Янковой А.Г., Агафонова С.Г.

34. Клиническая характеристика туберкулеза у больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение». - Кызыл, 2004. - С. 32 / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Круглов Е.Е., Борисов С.Е., Агафонова С.Г., Будникова Н.Е.

35. Диагностика и лечение туберкулеза у больных с почечным

»

аллотрансплантатом: одноценгровое ретроспективное исследование //

f

Нефрология и диализ. - 2004. - №3 - С. 247-253 / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Агафонова С.Г., Ватазин A.B., Круглов Е.Е., Будникова Н.Е., Борисов С.Е., Владимирский М.А., Шипина Л.К.

36. Инфекционные осложнения после трансплантации почки при использовании мофетила микофенолата // Материалы III Российского конгресса по патофизиологии «Дизрегуляционная патология органов и систем». - М., 2004. -

t

С. 235 - 236 / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Пасов С.А., ! Будникова Н.Е., Агафонова С.Г., Иванов И.А.

37. Инфекции мочевой системы у больных с почечным трансплантатом // Нефрология и диализ. - 2004. - №4 - С. 318-325 / Прокопенко Е.И.,

' Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Круглов Е.Е., Будникова Н.Е., Агафонова С.Г.,

Валов А.Л., Савицкая К.И., Русанова Е.В.

38. Быстрая детекция ДНК вируса гепатита В с помощью real time ПЦР // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - №1 - С. 54-56 / Манзенюк О.Ю., Варламова Д.А., Москалец О.В., Прокопенко Е.И.,

}

Таранюк М.В., Суслов В.П.

!

*

Отпечатано в ООО «Компания Спутники-» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 24.03.05 Тираж 100 экз. Усл. пл. 3,06 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60

6804

РНБ Русский фонд

2006-4 14106

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Трансплантация почки является методом выбора при лечении больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Во всем мире наблюдается постоянный рост числа таких пациентов. Заместительную почечную терапию получают в США более 370 ООО пациентов. В 2002 г. в странах Европейского Союза было выполнено более 11 тысяч, а в США — более 12 тысяч трансплантаций почки. Еще более актуальна проблема лечения терминальной ХПН для нашей страны, где обеспеченность пациентов с терминальной стадией ХПН заместительной почечной терапией недостаточна. В России в настоящее время получают лечение гемодиализом и перитонеальным диализом более 10800 больных, наблюдаются более 2500 больных с функционирующим ренальным трансплантатом, однако реальные потребности в заместительной почечной терапии значительно выше [4]. Трансплантация почки позволяет не только добиться высокого качества жизни больных терминальной ХПН, но и оказать специализированную помощь большему числу пациентов в условиях дефицита диализных мест.

Однако в клинической трансплантологии до настоящего времени остается ряд важных проблем, одной из которых является проблема инфекционных осложнений после трансплантации почки.

Установлено, что в течение первого года после ТП среди всех фатальных осложнений наиболее значимы инфекции, доля которых составляет не менее 1/3 [65, 183, 196, 239, 318]. В последующем инфекционные осложнения отступают на второе место после сердечнососудистых, однако продолжают оставаться важнейшей причиной заболеваемости и летальности больных с трансплантированной почкой. Развитие инфекционных осложнений после трансплантации зависит от иммунологического статуса и эпидемиологического окружения. Иммунологический статус определяется типом применяемой иммуносупрессивной терапии, дозами и последовательностью применяемых препаратов, продолжительностью лечения. Важное влияние оказывают также наличие уремии, нейтропении, анемии, гипопротеинемии, гипергликемии, повреждения кожных покровов [377, 382, 420, 422]. Инфекции не только являются одним из наиболее частых осложнений посттрансплантационного периода, но и нередко отличаются тяжелым течением, необычностью симптоматики, что затрудняет диагностику и выбор тактики лечения. К сожалению, пока не существует иммуносупрессивных препаратов, абсолютно свободных от инфекционных осложнений. Продолжается поиск наиболее эффективных и в то же время безопасных схем иммуносупрессии после трансплантации почки [2, 3, 30, 96, 154, 238, 440]. Однако частота инфекций при использовании новых иммуносупрессивных протоколов изучена не до конца. Например, пока недостаточно данных о частоте и характере инфекционных осложнений при включении в протокол иммуносупрессии нового и уже широко использующегося препарата мофетила микофенолата (селлсепта).

Особое значение после трансплантации органов приобретают вирусные инфекции, наиболее часто вызываемые герпесвирусами, прежде всего цитомегаловирусом, вирусами Herpes simplex (тип 1, 2), Herpes zoster, Эпштейн-Барра, а также вирусами гепатитов В, С, D [145, 192, 228, 258, 276, 321, 391]. Установлено, что вирусы являются причиной не менее 50 % всех инфекционных осложнений у реципиентов реналыюго трансплантата. Клиническое значение этих инфекций определяется не только первичным поражением органов и систем, но и их иммуномодулирующим действием, создающим предпосылки для развития тяжелых суперинфекций, в том числе аспергиллеза, пневмоцистоза, микоплазмоза.

Особое место в клинической трансплантологии , занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция), возбудителем которой является вирус из семейства бета-герпесвирусов. Это обусловлено высокой частотой активной ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде - от

20 до 60 % в различных центрах трансплантации и серьезным прогнозом при несвоевременном назначении специфической терапии [168, 134, 217, 291, 343]. Известна взаимосвязь между ЦМВ-инфекцией и развитием острого и хронического отторжения трансплантата, но не все авторы подтверждают это положение [120, 140, 146, 176, 339]. Появились сведения о более высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов с ЦМВ-инфекцией, что не может не оказывать негативного влияния на их выживаемость [235] Клиническая симптоматика ЦМВ-инфекции неспецифична, поэтому без применения» специальных лабораторных методик поставить своевременный диагноз практически невозможно. Предпринято много попыток использования различных методов диагностики активной ЦМВ-инфекции, включающих быстрое культивирование вируса, определение антигенов ЦМВ и антител к вирусу, определение ДНК вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [132, 142, 165, 292, 357]. В последнее время ПЦР (особенно полуколичественные и количественные варианты) все шире начинает использоваться для диагностики ЦМВ-инфекции [141, 308, 358, 443]. Однако пока нет единой общепризнанной тактики, позволяющей проводить надежную и раннюю диагностику активной вирусной инфекции до появления клинической симптоматики. В различных центрах трансплантации для этой цели используются оригинальные протоколы обследования, включающие разные методы и сочетания методов. Неоднозначны сведения об эффективности ПЦР в диагностике ЦМВ-инфекции и мониторинге противовирусной терапии [87, 340, 357, 380, 443]. Различаются мнения исследователей о схемах профилактического применения противовирусных препаратов, поскольку в последние годы получены данные о возникновении ганцикловир-резистентных штаммов ЦМВ при длительном использовании ганцикловира per os с целью профилактики [170, 343].

Вирусные гепатиты у больных с терминальной ХПН являются серьезной проблемой, не имеющей пока окончательного решения.

Распространенность вирусных гепатитов у данной категории больных высока [9, 204, 214, 342], что обусловлено применением методик с экстракорпоральным кровообращением, возможностью инфицирования через препараты крови и донорские органы, иммуносупрессивным статусом больных после трансплантации почки. Однако данные о частоте вирусных гепатитов среди больных, получающих заместительную почечную терапию, различаются в различных центрах. Инфицирование вирусами гепатитов нередко заканчивается хронизацией процесса, а также приводит в ряде случаев к развитию таких грозных осложнений, как фульминантный гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома [26, 181, 205, 391]. Вирусы гепатитов не только поражают печень, но и вызывают у части больных развитие гломерулярного повреждения почечного трансплантата [201, 287, 366]. В некоторых исследованиях выявлено более частое возникновение посттрансплантационного сахарного диабета у реципиентов с хроническим гепатитом С, но информация по этому вопросу остается пока противоречивой [74, 234]. Пациенты с хроническим гепатитом В или С имеют более высокий риск развития тяжелых оппортунистических инфекций - пневмоцистоза, туберкулеза, сепсиса [231, 360, 372]. В силу указанных причин вирусные гепатиты оказывают негативное влияние на результаты трансплантации почки, однако мнения разных авторов о выраженности этого влияния расходятся [204, 231, 260, 372, 391, 412, 451]. Необходима подробная оценка характера клинического течения вирусных гепатитов на фоне иммуносупрессии, частоты репликативных форм, влияния гепатитов, вызванных разными вирусами, на выживаемость реципиентов и почечных трансплантатов.

Лечение вирусных гепатитов у больных с терминальной стадией почечной недостаточности представляет собой сложную задачу. Терапия препаратами интерферона-альфа у больных на гемодиализе приводит у ряда больных к прекращению репликации вирусов, но доля больных с рецидивами после завершения курса лечения остается высокой [370, 402, 428, 449]. Кроме того, у больных с почечным трансплантатом интерферонотерапия способствует развитию отторжения трансплантата [84, 205]. Весьма перспективным лекарственным средством, не вызывающим ухудшения функции почечного трансплантата, является ламивудин, однако этот препарат эффективен только при гепатите В [198, 269, 270, 321, 427, 436]. Оптимальным подходом является, безусловно, профилактика инфицирования вирусами гепатитов больных, получающих лечение программным гемодиализом и перитонеальным диализом. К сожалению, вакцина против гепатита С пока не внедрена в клиническую практику. Вакцинопрофилактика гепатита В используется в настоящее время достаточно широко у больных с ХПН. В то же время известно, что иммунологический ответ на введение вакцины против гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью хуже по сравнению с общей популяцией в силу свойственного уремии иммунодефицита [15, 177, 394]. Нуждаются в оценке альтернативные схемы введения вакцины, призванные стмулировать достижение уровня серопротекции на фоне нарушений в иммунной системе у больных, получающих заместительную почечную терапию.

За последние несколько лет во многих странах мира значительно ухудшилась эпидемическая ситуация по туберкулезу. В России за последние 10 лет основные эпидемические показатели возросли более чем в 2 раза и стали самыми высокими в Европе: если в 1990 году в нашей стране заболеваемость туберкулезом составляла 34,0 на 100 тысяч населения, то в 2000 году этот показатель был уже 90,4 на 100 тысяч населения. Смертность в 2000 г. составила 20,4 на 100 тысяч [22, 61, 330]. Выросла частота тяжелых, деструктивных форм. Особенностью современной ситуации является резкое возрастание частоты первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза [48, 64].

У больных с ренальным трансплантатом риск развития туберкулезного процесса в 20-50 раз выше, чем в общей популяции [124, 212, 266, 301, 322]. Частота активного туберкулеза после трансплантации почки зависит от географического положения: в Европе этот показатель составляет 0,7-5 %, в Индии и Пакистане - 5-15 % [124, 393, 411]. Частота туберкулезной инфекции у больных с пересаженной почкой и у пациентов на программном гемодиализе в России не известна. Практически не изучено влияние особенностей иммуносупрессивной терапии на развитие туберкулеза после трансплантации почки. Выявление латентного туберкулеза у больных ХПН до трансплантации почки затруднено из-за анергии, характерной для больных на гемодиализе [89, 375, 431].

Учитывая стертость и атипичность клинических проявлений туберкулеза, особенности иммунного ответа у лиц, получающих иммуносупрессивные препараты, большое значение приобретает использование новых диагностических методов: иммуноферментного анализа для определения антигенов микобактерий и антител к ним, полимеразной цепной реакции [1, 5, 11, 48, 152, 361, 390]. Однако данные по применению этих методов у реципиентов почечного трансплантата немногочисленны и зачастую противоречивы.

Немаловажной является проблема возможности трансплантации почки у больных с ХПН, инфицированных микобактериями туберкулеза. До настоящего времени нет единой тактики выявления туберкулезной инфицированности и профилактики обострения заболевания в посттрансплантационном периоде у больных с латентным туберкулезом [89, 248, 265, 374, 375]. Мало данных о сравнительной эффективности различных схем противотуберкулезной терапии и об осложнениях применения противотуберкулезных препаратов на фоне продолжающейся иммуносупрессивной терапии, при сочетании активной туберкулезной и вирусной инфекции (вирусных гепатитов в том числе). Поэтому проблема туберкулеза у реципиентов почечного трансплантата нуждается во всестороннем изучении.

Частота бактериальных инфекций (раневой, легочной, инфекций мочевой системы) в последнее время снизилась в связи с совершенствованием протоколов иммуносупрессии, снижением доз кортикостероидов, появлением новых антибиотиков. Однако проблему бактериальных инфекций нельзя считать окончательно решенной. Инфекционно-гнойные осложнения по-прежнему остаются одной из важных причин смерти больных с почечным трансплантатом [46, 56, 100, 126, 240]. Перенесенные бактериальные инфекции способствуют ухудшению отдаленной выживаемости почечных трансплантатов и реципиентов, особенно у больных пожилого возраста [229, 237, 367, 379]. У реципиентов ренального трансплантата отмечается значительно более высокая частота госпитализаций по поводу септицемии в сравнении с общей популяцией [99, 100].

Учитывая постоянно изменяющуюся чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций с тенденцией к выработке лекарственной устойчивости [23, 32, 41, 42], иммуносупрессивный статус больных, лечение пациентов с раневой, легочной и мочевой инфекцией после трансплантации почки нередко становится сложной задачей. Необходим поиск новых стратегий лечения и профилактики бактериальных осложнений. В доступной литературе нет информации о применении в трансплантологии такого перспективного подхода к лечению инфекционно-гнойных осложнений как применение бактериофагов. В то же время в общехирургической практике, онкологии, педиатрии возродился интерес к фаготерапии [10, 17, 25, 66].

Одной из сложнейших задач для трансплантологов и нефрологов является ведение реципиентов почечного трансплантата с лихорадкой неясного генеза. Перечень возможных причин данного состояния весьма велик, а клиническая картина не имеет характерных особенностей, позволяющих установить нозологический диагноз без использования сложных лабораторных методов обследования. Создание алгоритма обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза способно сократить сроки диагностики и повысить качество лечения этой группы пациентов.

Не вызывает сомнения, что оптимизация диагностики, лечения и профилактики инфекций до и после трансплантации почки способна дать существенный клинический и экономический эффект.

Цель исследования. Разработка комплекса методов дифференциальной диагностики инфекционных осложнений у больных с терминальной ХПН до и после трансплантации почки, определение оптимальной тактики их лечения и мер профилактики.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить общую структуру инфекционной заболеваемости и летальности реципиентов почечного трансплантата.

2. Определить эффективность полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа в ранней диагностике ЦМВ-инфекции и туберкулеза у больных с ХПН после трансплантации почки.

3. Установить факторы риска, оптимальные схемы лечения и профилактики ЦМВ-инфекции у больных с почечным трансплантатом.

4. Оценить распространенность и особенности клинического течения вирусных гепатитов у больных с терминальной ХПН, эффективность и безопасность методов профилактики и терапии вирусных гепатитов у больных с ХПН до и после трансплантации почки.

5. Изучить частоту, клиническое течение туберкулеза и оценить эффективность схем лечения туберкулезной инфекции у больных после трансплантации почки.

6. Разработать критерии повышенного риска развития бактериальных инфекционных осложнений у больных с ренальным трансплантатом.

7. Оценить эффективность бактериофагов в лечении раневой инфекции и инфекции мочевой системы у больных с ХПН на гемодиализе и после трансплантации почки.

8. Провести анализ результатов профилактического лечения уросептиками реципиентов ренального трансплантата с рецидивирующими инфекциями мочевой системы.

9. Изучить влияние нового иммуносупрессивного препарата мофетила микофенолата (селлсепта) на характер инфекционной патологии у больных с пересаженной почкой и определить наиболее безопасные схемы иммуносупрессии.

10. Разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата с лихорадкой неясного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании результатов проведенного исследования разработан комплекс методов дифференциальной диагностики инфекционных осложнений у больных с ХПН в ближайшем и отдаленном периоде после трансплантации почки.

Впервые проанализированы частота и характер инфекций у реципиентов ренального трансплантата на фоне применения нового иммуносупрессивного препарата селлсепта (мофетила микофенолата).

Проведен анализ эффективности современных иммунологических и молекулярно-биологических методов в ранней диагностике ЦМВ-инфекции и туберкулеза у больных с почечным трансплантатом.

На основании комплексной оценки факторов риска выделены критерии отбора больных группы повышенного риска развития вирусных и бактериальных осложнений в посттрансплантационном периоде.

Изучена реальная распространенность туберкулеза среди больных терминальной ХПН, особенности клинического течения туберкулезного процесса, варианты осложнений у пациентов с иммуносупрессией и возможности профилактики заболевания в посттрансплантационном периоде.

Впервые проведена оценка клинической эффективности специфических бактериофагов в лечении раневой инфекции у пациентов, получающих иммуносупресснвную терапию после трансплантации почки.

На конкретных клинических наблюдениях изучена проблема взаимного влияния инфекционных осложнений и микст-инфекций, диагностика и лечение которых представляет наиболее сложную задачу.

С учетом клинической ценности диагностических методов разработан алгоритм обследования реципиентов ренального трансплантата с лихорадкой неясного генеза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Анализ характера инфекционных осложнений при различных схемах иммуносупрессивной терапии позволил выделить наиболее безопасные для больного протоколы иммуносупрессии и, в конечном итоге, снизить частоту инфекций в посттрансплантационном периоде — частоту активной ЦМВ-инфекции на 10 %, туберкулеза - на 5%, инфекций мочевой системы и раневой инфекции - на 8 -10 %.

Оценка эффективности определения антигенов возбудителей, антител к ним, ДНК или РНК микроорганизмов дала возможность практическому врачу использовать в диагностическом процессе наиболее рациональное сочетание современных лабораторных методов.

Выделение больных ХПН в группу риска развития инфекционных осложнений после трансплантации почки на основании разработанных критериев способствовало более полному целевому осуществлению мер профилактики со снижением частоты основных инфекционных осложнений.

Изучение чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам за последние годы позволило оптимизировать фармакотерапию бактериальных инфекций после трансплантации почки, снизить частоту рецидивов инфекций мочевой системы.

Создание алгоритма обследования и лечения больных с лихорадкой неясного генеза дало возможность сократить сроки установления диагноза и раньше начать специфическую терапию, что оказало позитивное влияние на ближайшие результаты лечения и отдаленный прогноз, а также сократило сроки стационарного обследования и лечения на 15%.

Анализ структуры инфекционной заболеваемости и летальности больных с пересаженной почкой способствовал совершенствованию организационных аспектов помощи этой категории больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Полученные результаты и разработанные методы внедрены в практическую деятельность в отделении гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, в отделении пересадки почки Российской детской клинической больницы, в отделении гемодиализа Коломенской центральной районной больницы. Основные положения диссертационной работы Прокопенко Е.И. могут быть рекомендованы для применения в отделениях гемодиализа, трансплантации почки, хирургических и терапевтических отделениях, занимающихся лечением больных с почечным трансплантатом. Результаты исследований используются в процессе преподавания на курсе «Эфферентной медицины и клинической нефрологии» кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ Основные положения работы изложены в 38 опубликованных научных трудах, из них - 4 в зарубежной печати.

Содержание диссертационной работы было представлено и обсуждено на совместной научной конференции отделения хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ, отделения хирургической детоксикации и гемокоррекции и кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ 14.01.2005 г., на научной конференции «Новые направления в иммуносупрессии» в НЦХ РАМН, Москва, 2003 г., на ХЫ Конгрессе Европейского общества нефрологов, специалистов по диализу и транспланации (ERA-EDTA), Лиссабон, 2004 г.

Диссертационная работа выполнена в отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н. Г.А. Оноприенко).

Автор считает своим долгом выразить глубокую признательность за помощь и поддержку в выполнении диссертации научным консультантам работы д.м.н. Е.Е. Круглову и д.м.н., профессору A.B. Ватазину, старшему научному сотруднику к.м.н. Е.О. Щербаковой, всем сотрудникам ОХГ и ТП МОНИКИ, сотрудникам лаборатории клинической микробиологии МОНИКИ (руководитель - профессор, д.м.н. К.И. Савицкая), сотрудникам патологоанатомического отделения МОНИКИ (руководитель - д.м.н., профессор И.А. Казанцева), сотрудникам лаборатории молекулярной диагностики НИИ молекулярной генетики РАН (руководитель лаборатории -к.м.н. В.В. Демкин) и лаборатории ВИЧ-ассоциированных инфекций НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (руководитель лаборатории - к.м.н. Н.В. Каражас), руководителю сектора клеточной диагностики туберкулеза НИИ фтизиопульмонологии ММА им. Сеченова профессору, д.м.н. М.А. Владимирскому и его сотрудникам, д.м.н. С.Е. Борисову, д.м.н., профессору Е.В. Старостенко.

325 ВЫВОДЫ

1. Среди всех эпизодов инфекций у реципиентов ренального трансплантата основую долю составляют бактериальные инфекции (57,6%), реже встречаются вирусные (35,6%) и грибковые (6,8%) инфекции. Инфекционные осложнения являются причиной смерти больных с функционирующим почечным трансплантатом в 24,5% случаев, занимая второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.

2. В диагностике цитомегаловирусной инфекции и туберкулеза определение ДНК возбудителя с помощью ПЦР является высокоэффективным методом; причем для выявления вирусной инфекции необходимо исследовать кровь пациента, а туберкулеза -мокроту, бронхоальвеолярную лаважную жидкость, плевральный экссудат. Определение специфических антител в крови при обеих инфекциях имеет вспомогательное значение.

3. Факторами риска цитомегаловирусной инфекции у реципиентов почечного трансплантата является наличие специфических антител в сыворотке донора, ДНК вируса в спленоцитах и/или в ткани донорской почки при отсутствии антител у реципиента, а также высокие дозы циклоспорина А. Оптимальной тактикой является профилактическое назначение ганцикловира у больных группы риска или «упреждающее» лечение ганцикловиром в сочетании с редукцией иммуносупрессии при появлении ДНК вируса в крови.

4. Вирусные гепатиты являются наиболее частой вирусной инфекцией у больных с почечным трансплантатом, при этом высока доля репликативных форм. Лечение препаратами интерферона нередко провоцирует острое отторжение трансплантата, поэтому может использоваться только при крайне тяжелом течении гепатита. Вакцинопрофилактика при использовании двойной дозы вакцины по схеме 0-1-6 мес. эффективно предотвращает развитие гепатита В у больных, получающих программный гемодиализ.

5. Частота туберкулеза у реципиентов реналыюго трансплантата составила 2,98%. Наиболее частой формой заболевания был туберкулез органов дыхания, при этом наблюдалась очень высокая частота генерализованных форм. Специфическая терапия была эффективной только при использовании комплекса препаратов (3 и более) и при раннем назначении лечения.

6. Факторами риска бактериальной легочной инфекции у больных с почечным трансплантатом являются возраст реципиента старше 55 лет, эндотрахеальный наркоз при трансплантации почки, герпесвирусные инфекции, применение ЦсА в дозе 10 мг/кг/сут и выше, суммарная доза метилпреднизолона более 3 г.; раневой инфекции - высокие дозы стероидов per os и ранняя потеря трансплантата независимо от ее причины; инфекций мочевой системы - урологические заболевания собственных почек, урологические осложнения при трансплантации почки, «предрасполагающие урологические факторы» в целом.

7. При раневой инфекции после трансплантации почки и у больных на гемодиализе местное лечение бактериофагами в сочетании с традиционной терапией сокращало сроки очищения и заживления ран, уменьшало продолжительность стационарного лечения. При инфекциях мочевой системы местное использование бактериофагов существенно не улучшало результаты антимикробной терапии.

8. Проведение профилактической терапии уросептиками и фитопрепаратами после окончания основного курса антибактериального лечения достоверно снижало частоту рецидивов инфекций мочевой системы у больных с почечным трансплантатом.

9. Использование иммуносупрессивного препарата мофетила микофенолата в дозе 1,0-2,0 г/сут вместо азатиоприна не повышало частоту основных инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата. Наиболее эффективными и безопасными в отношении инфекционных осложнений оказались 2 схемы иммуносупрессии: небольшие дозы циклоспорина А с кетоконазолом, преднизолоном и азатиоприном и та же схема, в которой азатиоприн заменен мофетила микофенолатом.

Ю.Основной причиной «лихорадки неясного генеза» у реципиентов почечного трансплантата являются инфекционные осложнения (80% больных), поэтому при повышении температуры тела у больных после трансплантации почки диагностический поиск должен быть направлен в первую очередь на выявление инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения факторов риска ЦМВ-инфекции рекомендуется исследовать не только сыворотку донора и реципиента на наличие специфических антител, но и спленоциты донора и ткань мочеточника на ДНК цитомегаловируса.

2. Больным группы повышенного риска ЦМВ-инфекции целесообразно профилактически назначать ганцикловир сразу после операции или в динамике определять ДНК вируса в плазме с целью начала «упреждающего» лечения ганцикловиром сразу же после получения положительного результата ПЦР.

3. Больных терминальной ХПН целесообразно до начала гемодиализа или сразу же при поступлении на лечение гемодиализом вакцинировать против гепатита В троекратно с использованием двойной дозы вакцины по схеме 0-1-6 мес.

4. При развитии хронических вирусных гепатитов с репликацией вирусов у больных, получающих заместительную почечную терапию и входящих в «лист ожидания» трансплантации почки, необходимо лечение препаратами интерферонов или индукторами эндогенного интерферона (неовир по 250 мг 3 раза в неделю). После трансплантации почки лечение этими препаратами следует прекратить из-за высокого риска развития отторжения трансплантата.

5. В схему местного лечения раневой инфекции у реципиентов реналыюго трансплантата и больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию, полезно включать специфические бактериофаги после определения чувствительности к ним возбудителя, выделенного из раны.

6. При рецидивирующих инфекциях мочевой системы у больных с почечным трансплантатом целесообразно проводить после основного курса антибактериальной терапии противорецидивное лечение уросептиками в течение 2,5 - 3 недель, а затем фитопрепаратами в течение 4-6 недель.

7. Пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию почки, целесообразно проводить туберкулиновую пробу с 5 ТЕ и больных с положительным результатом пробы включать в группу риска развития туберкулеза после трансплантации почки. Реципиентам группы повышенного риска туберкулеза сразу после трансплантации необходимо назначать изониазид в дозе 300 мг/сут в течение 3-6 мес.

8. При подозрении на туберкулез необходимо срочное обследование, включающее РКТ грудной клетки, бактериологические методы обследования, определение ДНК возбудителя в любом биологическом материале, за исключением крови, исследование сыворотки на антитела к микобактериям.

9. Комплексное противотуберкулезное лечение целесообразно назначать даже при предположительном диагнозе туберкулеза, при этом у больных с сопутствующими гепатитами, нестабильной концентрацией циклоспорина А в крови следует избегать назначения рифампицина. На первом этапе лечение желательно проводить не менее чем тремя специфическими препаратами.

10. Реципиентов реналыюго трансплантата с лихорадкой неясного генеза следует настойчиво обследовать с привлечением современных лабораторных методов в первую очередь на инфекционные осложнения, в том числе на герпесвирусные инфекции, пневмоцистоз, хламидиоз, микоплазмоз, туберкулез, инвазивные микозы, сепсис.

330