Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Диагностика и терапия инфекционных осложнений у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

гз

На правах рукописи

УДК 616.61-008,64:616.94-07-08-035-08-06

КОЛЕНДО СВЕТЛАНА ЕВГЕНЬЕВНА

ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.41 - трансплантология и искусственные органы 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Дворецкий Л.И.

Научный консультант - кандидат медицинских наук, доцент Воробьев П.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Машков O.A.

Доктор медицинских наук, профессор Шмелев Е.И.

Ведущая организация: Гематологический научный центр РАМН.

Защита диссертации состоится » 19 »^WXiZpJL 199 ъг. на заседании диссертационного совета Д 084.66.02 в НИИ физико-химической медицины МЗ МП РФ (Москва, ул. М. Пироговская, 1 -а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ физико-химической медицины МЗ МП РФ.

Автореферат разослан "_"_1995 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Л.Л. Васильева

Актуальность проблемы. В последние годы все более широкое распространение получили такие методы лечения больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, как программный гемодиализ и аллотрансплантация трупной почки. Однако только 20-45 % пациентов, находящихся на лечении гемодиализом, удается социально реабилитировать (Неймарк М.И.,1988) из-за развития ряда осложнений. В 24-60 % это связано с инфекциями различной степени тяжести (Dobkin J.F. et al., 1978; Ермоленко В.М.,1982; Шифф Б.А.,1985), смертность от которых составляет от 10 до 35 % (Розенталь Р.Л.,1984; Ветчинникова О.Н.,1987; Филипцсв П.Я. с соавт.,1988; Черняков B.JI.,1988; Santiago A., Chazan J.A., 1989; Port Е.К.,1990).

Частота и тяжесть инфекционной патологии у данной группы больных определяется вторичным иммунодефицитным состоянием, связанным с уремией, степень выраженности которого усиливается при лечении программным гемодиализом (Розенталь Р.Л., Ильинский И.М.,1981; Розенталь И.М., 1984; Филипцев П.Я. с соавт.,1987; Черняков В.П., 1988; SugaT. et al.,1990). Кроме того, высок риск инфицирования сосудистого доступа (катетера, артерио-венозного шунта, артерио-венозной фистулы), причем на долю ангиогенных инфекций приходится до 50 % случаев сепсиса у этих пациентов (Dobkin J.F. et al., 1978).

В этиологии инфекционных осложнений у пациентов с хронической почечной недостаточностью ведущее место занимают госпитальные штаммы и условно-патогенная микрофлора (Розенталь Р.Л., Ильинский И.М.,1981; Dobkin J.F. et al., 1978; Chretien J., Venet A., 1988). Особенностью этих возбудителей является частая устойчивость к традиционно применяемым антибактериальным препаратам, (Страчунский Л.С. с соавт.,1995). Сниженная же иммунологическая реактивность способствует быстрому переходу локальной инфекции в сепсис (Dobkin J.F. et al., 1978; Ермоленко B.M.,1982; Игнатова М.С., Гроссман П., 1986). Развитие последнего влечет за собой усиление ДВС-синдрома, появление полиорганной недостаточности и в конечном итоге может стать причиной неблагоприятного исхода заболевания (Баркаган З.С.,1988; Горшков М.П. с соавт.,1990).

Все вышесказанное диктует необходимость своевременной диагностики и раннего начала комплексной терапии инфекционных осложнений у пациентов с хронической почечной недостаточностью. В литературе мало данных о клинических особенностях инфекционных осложнений у больных, находящихся на лечении гемодиализом. Имеются лишь единичные сведения об использовании у данной категории больных новых антибактериальных препаратов группы

фторхинолонов (Leroy A. et al., 1989). Есть отдельные работы об эффективности гемодиафильтрации при септическом шоке у пациентов без ХПН (Braun N. et al., 1994), однако сведения о включении этой процедуры в комплексную терапию инфекционных осложнений у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом, отсутствуют.

Частота туберкулеза у больных с хронической почечной недостаточностью много выше ( по данный Heaton N.D. с соавт., в 12 раз), чем в общей популяции и составляет от 1 до 6 % (Baumgartner D.D. et al.,1989; Ahijado F. et al.,1991; Hou F.F., Zhang X.,1994; Sulima-Gillow A. et al.,1994). Летальность при туберкулезе у этих пациентов составляет 25 % и выше, причем она значительно возрастает после трансплантации почки (Клейза В.Ю. с соавт.,1981; Spense R.K. et al.,1983; Hamid M.H. et al.,1994). Преимущественно' внелегочная локализация, атипичная клиническая картина, сложности туберкулинодиагностики затрудняют своевременное выявление этой инфекции у больных с хронической почечной недостаточностью, что требует принципиально иного подхода к диагностике туберкулеза у данной категории пациентов. В последние годы появились многочисленные работы по использованию иммунологических методов дш выявления туберкулеза, однако сведения об их применении у лиц, находящихся н; лечении гемодиализом, единичны (Нои F.F., Zhang X., 1994).

В связи с вышеизложенным, целью данного научного исследования явилап разработка программы диагностики и комплексного лечения инфекционны: осложнений у пациентов с терминальной стадией хронической почечнсл недостаточности, находящихся на лечении программным гемодиализом, использованием адекватных антибактеральных препаратов, оптимальной схем! их дозирования, своевременного назначения дополнительных методо экстракорпорального воздействия на кровь на основании особенностей этиологи и клинической картины.

Задачи работы.-

1. Выделить клшшко-лабораторные особенности течения инфекционны осложнений у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом.

2. Определить наиболее частых возбудителей инфекционных осложнений больных с хронической почечной недостаточностью.

3. Определить место туберкулеза в структуре инфекционных осложнений пациентов с хронической почечной недостаточностью, выделить его клинике лабораторные особенности и оптимизировать пути диагностики.

4. Оценить клиническую эффективность нового антибактериального 1репарата группы фторхинолонов - ломефлоксацина, и особенности его ]>армакокннетики у больных, находящихся на лечении гемодиализом.

5. Оценить клиническую эффективность гемодиафильтрации и плазмафереза > комплексном лечении инфекционных осложнений у пациентов с хронической ючечной недостаточностью.

Научная новизна:

1. Изучены клинико-лабораторные особенности инфекционных осложнений ' пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, сходящихся на лечении гемодиализом, с учетом их этиологии, клинических форм, я жести течения и прогноза.

2. Дана клинико-лабораторная характеристика течения туберкулеза у [ациентов с хронической почечной недостаточностью, и сделана попытка его [«агностики с помощью иммунологических методов.

3. Показана клиническая эффективность применения ломефлоксацина у ациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, аходящихся на лечении гемодиализом, и определены особенности »армакокинетики препарата у данной категории больных.

4. Показана клиническая эффективность использования гемодиафильтрации плазмафереза в комплексной терапии инфекционных осложнений, в том числе

ри развитии инфекционно-гоксического шока у пациентов с терминальной гадией хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении гмодиализом.

Практическая значимость.

В диагностике туберкулеза у пациентов с хронической почечной едостаточностью целесообразно использовать иммунологические методы.

Полученные данные о клинической эффективности ломефлоксацина у ациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, аходящихся на лечении программным гемодиализом, позволяют рекомендовать о использование у данной категории больных для лечения инфекционных июжнений различной локализации и степени тяжести.

Результаты исследований фармакокинетических параметров ломефлоксацина данной группы пациентов диктуют необходимость увеличения его разовой дозы эи инфекциях, вызванных грамположительной микрофлорой.

Полученные данные о клинической эффективности гемодиафилмрации и 1азмафереза позволяют рекомендовать данные процедуры в комплексной

терапии инфекционных осложнений и инфекционно-токсического шока у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования используются в практике отделения гемодиализа и Центра трансплантации 7 ГКБ г.Москвы.

Апробация работы. Материалы работы доложены в виде стендового доклада на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 10-15 апреля).

Апробация работы состоялась на совместной клинической конференции кафедры внутренних болезней № 3 П-го лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова, кафедры клинической гематологии и интенсивной терапии ФППО ММА им.И.М.Сеченова и лаборатории клинической иммунологии НИИ физико-химической медицины МЗ МП РФ 30 июня 1995 года.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы (список прилагается).

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 13 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 198 источников, из которых 76 отечественных и 122 зарубежных.

Диссертант выражает глубокую благодарность за постоянную помощь в работе колективу отделения гемодиализа ГКБ № 7 г.Москвы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика больных.

В соответствии с поставленными задачами проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 112 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на лечении программным гемодиализом (ГД). Среди пациентов было 67 мужчин (59.8%) и 45 женщин (40.2%) в возрасте от 17 до 64 лет. Продолжительность лечения ГД до включение в исследование колебалась от 2 дней до 7 лет.Исходные заболевания, явившиеся причинами ХПН, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исходные заболевания, явившиеся причинами ХПН (п=112).

Заболевания Число больных % от общего числа

больных

Хроничекий гломерулонефрит 85 75.9

Поликистоз почек 14 12.5

Хронической пиелонефрит 6 5.3

Мочекаменная болезнь 2 1.8

Аномалии развития почек 2 1.8

Псориатическая нефропатия 1 0.9

Диабетический гломерулосклероз 1 0.9

Синдром Альпорта 1 0.9

Всего 112 100

У 5 больных имел место сахарный диабет, из них у 4 человек - П типа. Двое ациентов (один с диабетом I типа и один с диабетом II типа) получали для оррекции уровня глюкозы крови инъекции инсулина. У большинства больных мелась артериальная гипертензия (АГ) различной степени выраженности, по оводу которой они регулярно принимали гипотензивные препараты. У 9 ациентов был сохранный диурез (1.5-2.0 л/сут), у остальных имели место лигурия, вплоть до анурии.

Уровень клубочковой фильтрации колебался от0 до 5 мл/мин. Концентрация лвороточного креатинина на фоне регулярных процедур ГД варьировала от 0.34 о 2.09 ммоль/л. Все больные имели анемию различной степени выраженности 'ровень гемоглобина крови колебался от 40 до 118 г/л).

Методы исследования.

При наблюдении за больными оценивали жалобы, анамнез заболевания, шесть общего состояния. Проводили осмотр, пальпацию, перкуссию, ('скультацию с измерением частоты дыхания, частоты пульса, числа сердечных жращений, артериального давления. В динамике проводили рентгенологические ¡следования грудной клетки, электрокардиографию; по показаниям выполняли ¡ьтразвуковые исследования органов брюшной полости и сердца, офагогастродуоденоскопию.

Лабораторные показатели (уровень гемоглобинина и количество >итроцитов в периферической крови; количество лейкоцитов в периферической >ови и лейкоцитарная формула; скорость оседания эритроцитов (СОЭ); уровни шороточного креатинина, мочевины, электролитов (калия, натрия, кальция), )щего белка, фибриногена, общего билирубина, трансаминаз, протромбиновый щеке, этаноловый тест), а также лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ)

определяли до, на фоне и после лечения инфекционных осложнений. У пациентов с диурезом проводили исследования мочи с микроскопией мочевого осадка.

Бактериологические исследования крови, мокроты, мочи, содержимого ран, плевральной жидкости включали выделение и идентификацию возбудителя, определение его антибиотикограммы методом диффузии в агар с использованием дисков.

У пациентов с подозрением на туберкулезную этиологию заболевания в зависимости от локализации процесса проводили исследования биологического материала на наличие микобактерий туберкулеза с помощью микроскопии и посева. Проводились также определение антигена микобактерии туберкулеза и противотуберкулезных антител иммуноферментным методом.

Для оценки клинической эффективности и особенностей фармакокннетики ломефлоксацина из общей группы больных было отобрано 10 пациентов. Показаниями для назначения ломефлоксацина явились: сепсис - у 4 больных, пневмония - у 1 пациентки; инфекции мочевьшодящих путей - у 4 больных. Одной пациентке препарат применялся профилактически после наложения артерио-венозного шунта в связи с наличием аллергии на другие антибактериальные препараты.

Ломефлоксацин назначали однократно в дозе 400 мг внутрь с интервалом 48 часов. Больные принимали препарат за 24 часа до процедуры ГД. Пробы крови для определения концентрации ломефлоксацина брали из локтевой вены в количестве 2 мл перед приемом препарата, через 30 минут, 1,2,3,6,12,24 часа (последняя являлась фоновой перед процедурой ГД), 28 часов (после процедуры ГД) н 48 часов после приема препарата.

Определение содержания ломефлоксацина в крови проводили микробиологическим методом диффузии в агар с использованием в качестве тест-микроба Е.соИ АТСС 25922. Для расчета фармакокинетических параметров ломефлоксацина применяли однокамерную модель выведения (Л.Е.Холодов, В.П.Яковлев, 1985).

Методы лечения.

Всем пациентам при возникновении инфекционных осложнений назначали антибактериальные препараты широкого спектра действия. При наличш положительных результатов бактериологических исследований и отсутствш эффекта от проводимого ранее лечения антибактериальная терапш корригировалась с учетом полученных данных.

Для лечения туберкулеза назначали рифампицин однократно внутрь в /точной дозе 300-600 мг, спустя 3-4 часа больные принимали изониазид цнократно в суточной дозе 300-900 мг. Пиразинамид давали в три приема в /точной дозе 20-30 мг/кг массы тела.

При возникновении инфекционных осложнений в качестве обязательного змпонента терапии всем больным назначали дезагреганты (агапурин или трентал дозе 300-1200 мг/сут). При гиперкоагуляции дня усиления антикоагулянтной :тивности к лечению добавляли гепарин по 2.5 тыс. ЕД под кожу живота 4 раза в :ш>, препараты никотиновой кислоты внутрь или парентерально. При тяжелом чении инфекции со значительной токсинемией раз в сутки проводили (утрнвенные капельные инфузии контрикала в дозе 300-500 тыс. ЕД. При фаженном ДВС-синдроме производили трансфузии свежезамороженной [азмы. Переливания проводили струйно, количество вводимой плазмы и частота [фузий зависели от тяжести ДВС-синдрома.

Процедуры гемодиализа (ГД) проводили на аппаратах фирмы "Fresenius" ермания) 2008 А, 2008 С, 2008 Е с использованием диализаторов "Fríbor" F-5 и 6. Применяли ацетатный и бикарбонатный диализирующие растворы, штельность процедур ГД составляла 12-16 часов в неделю и расчитывалась по >рмуле максимальной продолжительности диализного времени с учетом иреиса диализатора, показателей массы тела и клубочковой фильтрации льного (В.В.Чупрасов, 1987). При возникновении инфекционных осложнений ализное время увеличивалось в зависимости от степени тяжести инфекции в 1.5->аза.

При выраженных клинических проявлениях интоксикации, развитии фекционно-токсического шока (ИТШ) в комплексную терапию включали оцедуры гемодиафильтрации (ГДФ). ГДФ проводили на аппаратах фирмы resenius" 2008 Е с использованием полисульфоновых диализаторов "High flux" фма "Fresenius") "Hemoflow F-40" и "Hemoflow F-60". Замещение удаляемого крови ультрафильтрата проводили стандартными гемофильтрационными лиорами HF 22 и HF 23. Объем замещающей жидкости составлял 13.5-18.0 л за не, замещение производили с дефицитом в 1.5-2.0 л. Скорость кровотока через юфильтр 300-400 мл/мин, длительность процедуры ГДФ составляла 4-5 часов. Ф проводили вместо планового ГД или дополнительно в междиализный жод. Частота и количество процедур были обусловлены тяжестью состояния

1Ы10Г0.

Показания для проведения плазмафереза (ПА) были те же, что и д. проведения ГДФ. Кроме того, его применяли у пациентов с выраженным ДВ< синдромом. Процедуры проводили по методике В.М.Городецкого и В.В.Рыж! (1983) прерывистым способом с использованием пластикатных контейнеров рефрежираторной центрифуги. За сеанс удаляли 700-800 мл плазмы с замещенш удаленного объема свежезамороженной плазмой. Частота процедур зависела < выраженности перечисленных клинических проявлений.

Результаты исследования.

. В период с сентября 1990 года по декабрь 1994 года имело место 1 эпизодов инфекционных осложнений среди 112 больных, что составило в средт 1.3 случая на одного пациента. Летальность от инфекционных осложнений наблюдаемой группе больный составила 20.3% и была связана с сепсисом в случаях и в 2 случаях с туберкулезом.

Наиболее частыми инфекционными осложнениями были сепсис (32.4°/ инфекции мочевыводящих путей (27.7%), инфекции дыхательных путей (26.4%).

Установить явный источник сепсиса удалось лишь в 15 случаях это заболевания (31.2%) (табл.2). В 9 из них генерализация процеса была вызва инфицированием области сосудистого доступа. В 33 (68.8%) эпизодах сепсиса н не удалось выявить первичный очаг.

Таблица 2. Источники сепсиса в наблюдаемой группе больных.

Источники сепсиса Число случаев

Артерио-венозная фистула 7

Подключичный катетер 2

Абсцесс мягких тканей 2

Остеомиелит, артрит 2

Нагноившиеся трофические язвы голеней 1

Нагноение послеоперационной раны 1

Источник не установлен 33

Всего 48

В 70.8% случаев сепсис протекал по типу септицемии. При септикопием! которая отмечена в 29.2%, у больных имела место труднодоступная } диагностики и проникновения антибактериальных препаратов локализш. септических метастазов (табл.3)

Основными кдинико-лаборагорными признаками сепсиса были: ликера; (95.8%), интоксикация (95.2%), ознобы и проливные поты (78.6% и 57.1 соответственно), нарастание явлений сердечной недостаточности (76.2' тенденция к гипотонии по сравнению с обычными для пациента цифрами . (64.3%); лейкоцитарный сдвиг влево (85.4%), снижение уровня гемоглобина кр<

шже обычных для пациента цифр (82.9%), повышение уровня фибриногена крови 71.1%), увеличение СОЭ более 50 мм в час (64.3%), моноцитоз (43.9%).

Таблица 3. Локализация метастатических очагов при септикопиемии у больных, находящихся на лечении ГД.

Локализация метастатических очагов Количество наблюдений

Абсцессы легких 6

Гнойный плеврит 3

Абсцессы щитовидной железы 2

Абсцессы почек 2

Гнойный цистоуретропиелит 2

Флегмона мягких тканей 2

Абсцессы эпикардиальной клетчатки 1

Абсцессы миокарда 1

Абсцедирующая киста перикарда 1

Гнойный артрит 1

Остеомиелит 1

Гнойный орхиэпидидимиг 1

Абсцесс предстательной железы 1

В 80.95% случаев течение сепсиса осложнилось клиническим проявлениями ЦЗС-синдрома различной степени выраженности (от тромбозов игл при взятии рови для исследований и единичных синяков на туловище до тромбозов иализаторов и массивных кровотечений). В ряде случаев именно тяжелое течение (ВС-синдрома определяло неблагоприятный исход заболевания.

Верификация сепсиса затруднялась редким (43.8%) обнаружением озбудителей из различных сред. При положительных результатах актериологических исследований выделенная микрофлора была представлена словно-патогенными и госпитальными штаммами, причем 42.9% обнаруженных озбудителей относились к грамотрицательным микроорганизмам. С ышесказанным можно связать нередкую неэффективность антибактериальной ерапии сепсиса, а также его тяжелое течение, поскольку именно рамотрицательный сепсис сопровождается выраженными симпомами нтоксикации, вызывает значительные гемодинамические нарушения и олиорганную недостаточпость.

В 6 случаях (12.5%) сепсис осложнился развитием ИТШ. В 4 из них течение оследнего закончилось летальным исходом, причем при патологоанатомическом сследовании были выявлены признаки острого ДВС-синдрома (табл.4).

Таблицу 4. Данные патологоанатомического исследования при летальных

исходах от ИТШ.

Пациенты Клинические симптомы ИТШ Данные патологоанатомического исследования

1 2 3

I Сопорозное состояние эрозивный гастрит, микротромбозы сосудов почек, легких, головного мозга, надпочечников, очаговые некрозы коркового слоя надпочечников

2 Резкие боли в животе, загруженность острая язва антрального отдела желудка, состоявшееся желудочное кровотечение

3 Потеря сознания, судорожный синдром кровоизлияния в строму поджелудочной железы, в хвостатое ядро правого полушария, левое полушарие мозжечка с прорывом в субарахноидальное пространство; кровоизлияние в твердую мозговую оболочку в области серпа

4 Выраженная одышка смешанного характера множественные микротромбозы сосудов легких

Среди пациентов с инфекциями мочевыводящих путей с учетом особенностей течения и прогноза выделено две подгруппы больных: пациенты с ХПН на фоне поликистоза почек (14 случаев инфекций) и пациенты с ХПН на фоне других заболеваний (27 случаев инфекций) (табл.5).

Таблица 5. Сравнительная характеристика течения инфекций

мочевыводящих путей у пациентов с ХПН.

I подгруппа (п=14) II подгруппа (п=27)

число случаев % число случаев %

Выраженная лейкоцигурия 14 100 7 25.9

Лихорадка 2 14.3 8 29.6

Одновременное наличие других очагов инфекции 0 0 16 59.3

Олигурия 5 35.7 27 100

Эффективность антибактериальной терапии 0 0 25 92.6

Примечание: I подгруппа - пациенты с ХПН на фоне поликистоза почек, II подгруппа - пациенты с ХПН на фоне других заболеваний.

У больных с поликистозом инфекции мочевыводящих путей, как правило, протекали на фоне сохранного диуреза, не сочетались с одновременным наличием других инфекционных очагов. Во всех случаях антибактериальная терапия не оказывала существенного положительного эффекта.

У пациентов с ХПН на фоне хронического гломерулонефрита, хронического пиелонефрита, аномалий развития мочевыводящей системы появление инфекций мочевыводящих путей сопровождалось достоверным уменьшением диуреза на фоне уже имеющейся олигурии. В 16 случаях (59.3%) одновременно имели место

тугие локализации инфекционного процесса. При этом изменения в анализах очи сопровождались сдвигами в лабораторных показателях крови [ейкоцитарный сдвиг влево на фоне лейкоцитоза или нормального количества гйкоцитов, гиперфибриногенемия). В то же время, у больных этой подгруппы роведенная антибактериальная терапия в 92.6% оказала положительный эффект.

Положительные результаты бактериологических исследований получены в 5.4% инфекций мочевыводящих путей. Все выделенные микроорганизмы пюсились к условно-патогенным и госпитальным штаммам, причем 73.1% из них ыли представлены грамотрицательной микрофлорой.

Среди инфекций дыхательных путей было 30 пневмоний, треть которых :ложнилась развитием парапневмонического плеврита, 2 острых бронхита и 7 зострений хронического. В 22 случаях (56.4%) всех инфекций дыхательных путей а фоне их течения имело место усиление явлений левожелудочковой гдостаточности с развитием отека легких. Данные осложнения отмечались при сраженной гипергидратации больных и значительно ухудшали их состояние.

Бактериологические исследования при инфекциях дыхательных путей казались положительными лишь в 28.2%. Частично это было вызвано нередким гсутствием мокроты или скудным ее количеством. Как и при сепсисе и инфекциях очевыводящих путей, были обнаружены условно-патогенные и госпитальные [таммы, 45.5% которых относились к грамотрицательным микроорганизмам.

В целом же положительные результаты бактериологических исследований ри развитии инфекционных осложнений в исследуемой группе больных были элучены в 39.2% (табл.6).

Таблица 6. Результаты бактериологических исследований в исследуемой

группе больных.

Частота встречаемости (%).

Микрофлора Сепсис Инфекции мочевыводящих путей Инфекции дыхательных путей

Грамположитсльная 52.36 15.4 54.5

-Staphylococcus aureus 33.3 3.9 27.2

-Streptococcus 0 0 18.2

-Staphilococcus epidermidis 14.3 11.5 9.1

-Enterococcus 4.76 0 0

Грамотрицательная 42.88 73.1 45.5

-Enterobacter 4.76 7.7 18.2

-Klebsiella 9.5 11.5 18.2

-Escherichia coli 19.1 30.8 9.1

-Citrobacter 0 7.7 0

-Pseudomonas aeruginosa 4.76 11.5 0

-Proteus vulgaris 4.76 3.9 0

Грибы (Candida) 4.76 11.5 0

Всего ICO 1С0 10Э

Несмотря на то, что инфицирование области сосудистого доступа имел< место только в 8 случаях (5.4%), тем не менее 7 из них осложнилиа генерализацией процесса. Поэтому данная локализация инфекции должн; вызывать особую настороженность в виду опасного прогноза.

Туберкулез у больных с хронической почечной недостаточностью.

В исследуемой группе отмечено 8 случаев туберкулеза, что составило 5.4°/ всех эпизодов инфекционных осложнений. От туберкулеза умерло 2 больных (25°/ всех случаев этого заболевания).

Среди пациентов с туберкулезом было 3 мужчин и 5 женщин в возрасте от 1 до 44 лет. Длительность лечения ГД у них колебалась от 9 месяцев до 6 лет. Сред] больных не было пациентов с сахарным диабетом. Ни у кого не имелос предшествующего туберкулезного анамнеза. Трое больных за несколько месяце до выявления туберкулеза получали иммуносупрессивную терапию в связи трансплантацией почки с последующей трансплантатэктомией.

Особенностью течения туберкулеза у наших пациентов во всех случая явилась длительная, устойчивая к терапии антибактериальными препаратам широкого спектра действия, лихорадка с ознобами. Причем данный симпто! долгое время был единственным и трактовался как "лихорадка неясного генеза' Настойчивый поиск ее причин не давал результатов. Тем не менее, данны клинико-лабораторного обследования свидетельствовали о наличии у больны активного инфекционно-воспалительного процесса: имели место симптом! интоксикации, зачастую резко выраженные, нестабильная гемодинамик< отмечались лейкоцитоз или нормальное количество лейкоцитов с резки] нейтрофильным сдвигом влево, значительное повышение уровня фибриноген крови, нередко положительный этаноловый тест. Учитывая, что ни у кого и больных не было предшествующего туберкулезного анамнеза, легко объяснит тот факт, что специфическая этиология инфекционного процесса у них долго время оставалась сомнительной.

Уточнить туберкулезный характер заболевания в ряде случаев помогал гистологическое исследование появившихся позднее симптомов органны поражений (например, шейного лимфаденита у двух пациентов). Однако, п нашим наблюдениям, подобная диагностика иногда оказывалась запоздалой, та как уже имела место выраженная диссеминация процесса. Кроме того, у больных выявленными очагами туберкулеза отмечалось поражение нескольких органо] что также свидетельствует о тенденции к диссеминации туберкулеза у данног

контингента. Учитывая вышесказанное, проблема своевременной диагностики туберкулеза у пациентов с ХПН, находящихся на лечении ГД, представляет особую актуальность.

Мы провели исследования крови на выявление антигена микобактерии туберкулеза и противотуберкулезных антител 15 больным, у которых подозревалась туберкулезная этиология заболевания. Положительные результаты были получены в 7 случаях, что составило 46.7% всех обследованных.

У 3 пациентов (20% всех обследованных) был выявлен антиген микобактерии туберкулеза, причем антитела к ней отсутствовали. Среди этих больных двое за 12 месяца до исследования получали иммуносупрессивную терапию в связи с трансплантацией почки с последующей трансплантатэктомией. Как показали наблюдения всеми этими пациентами, наличие антигена скорее всего свидетельствует об активности процесса и, возможно, при одновременном отсутствии противотуберкулезных антител, указывает на диссеминацию туберкулеза. У 4 больных (26.7% всех обследованных) были обнаружены противотуберкулезные антитела, причем у одного из них - на фоне иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки.

Поэтому можно заключить, что несмотря на быстроту и точность иммунологических методов диагностики туберкулеза, у пациентов с ХПН может не быть характерного ответа на возникновение активного туберкулезного процесса. Все это лишний раз доказывает, что об этиологии заболевания необходимо судить по совокупности клинических и лабораторных данных в учетом результатов пробной терапии.

Следует отметить, что у 6 больных к моменту получения положительных результатов иммунологической диагностики туберкулеза отсутствовали видимые органные поражения. Своевременно назначенная 5 пациентам противотуберкулезная терапия во всех случаях привела к нормализации состояния и лабораторных признаков, причем в дальнейшем ни у кого из больных не отмечено органных поражений. Одной больной с антигенемией адекватная противотуберкулезная терапия стала проводиться лишь спустя несколько месяцев после получения положительных рузультатов иммунологической диагностики в связи с появлением туберкулезного лимфаденита. Несмотря на некоторую положительную клшшко-лабораторную динамику, течение туберкулеза у этой пациентки сопровождалось его диссеминацией и закончилось летальным исходом.

Таким образом, обнаружение как антигена микобактерии туберкулеза, в том числе и при одновременном отсутствии противотуберкулезных антител, так и

выявление только противотуберкулезных антител, особенно в сочетании с клиническим признаками инфекционного процесса или только с "лихорадкой неясного генеза", должно являться основанием для начала настойчивой противотуберкулезной терапии у пациентов с ХПН, находящихся на лечении ГД. Особенно это касается тех больных, которые принимают или ранее получали иммуносупрессивную терапию.

Применение ломефлоксацина у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом.

Нередкая труднодоступная для проникновения лекарственных препаратов локализация инфекции, часто выделение условно-патогенной и госпитальной микрофлоры при развитии инфекционных осложнений диктуют необходимость применения новых антибактериальных средств, обладающих высокой активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов и хорошо проникающих в различные ткани организма.

Нами проведено исследование клинической эффективности и особенностей фармакокинетики одного из препаратов группы фторхинолонов ломефлоксацина. Из 10 пациентов, которые принимали препарат, положительный клинико-лабораторных эффект отмечен у 8 больных, что составило 80%. Среди них было 3 пациентов с сепсисом, 1 больная с пневмонией и 3 пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. У больной, у которой ломефлоксацин применяли с профилактической целью, не отмечено каких-либо клинико-лабораторных признаков инфекции. Побочных эффектов при использовании препарата не было ни у одного из пациентов.

При определении сывороточных концентраций ломефлоксацина у 4 больных отмечалась нулевая концентрация препарата через час после его приема. Через 48 часов после приема ломефлоксацина последний не определялся в крови только у одного больного, в то время как у остальных отмечался относительно высокий его уровень (в среднем, 0.529+/-0.12 мкг/мл). Средняя скорость уменьшения сывороточный концентраций ломефлоксацина в течение 12-ти часов перед процедурой ГД и 10-ти часов после ее проведения составила 0.021 и 0.015 мкг/мл/час, Соответственно. При процедуре ГД сывороточная концентрация ломефлоксацина уменьшалась в среднем на 0.044 мкг/мл/час. Это указывает на существенный вклад ГД в элиминацию препарата.

Характеризуя фармакокинетичеекие параметры ломефлоксацина в исследуемой группе, следует отметить, что у всех пациентов имели место

меньшемие общего клиренса и увеличение периода полуэлиминацин препарата по равнению с лицами с нормальной функцией почек (табл.7).

Таблица 7. Сравнительная характеристика средних фармакокинетнчесюгх параметров ломефлоксацина у здоровых и пациентов с терминальной стадиен ХПН (по данным Blum R.A. et а!., 1989) и в исследуемой группе больных.

Здоровые Пациенты с терминальной стадиен ХПН

Параметры Blum R.A. et al. (1989) Blum R.A. et al. (1989) Исследуемая группа

С шах, мкг/мл 5.8 4.9 1.89

t max, час 0.9 1.8 5.36

С1, мл/мин 207.5 30.5 120.3

11/2, час 8.5 42.3 17.84

Однако в отличии от опубликованных данных, нами получены более низкие оказатели максимальных сывороточных концентраций препарата и более нительиое время их достижения по сравнению со здоровыми и пациентами с грминальной стадией ХПН. Мы объясняем это не только снижением эсолютного количества препарата, но и удлинением времени достижения аксимальной концентрации за счет увеличения объема распределения. В пользу .1 следи его утверждения свидетельствует наибольшая степень отклонения этих 1раметров у больных с выраженной гнпергидратацией вследствие анурии.

Учитывая вышесказанное, можно заключить, что в ряде случаев при ;роральном приеме ломефлоксацина сывороточная концентрация препарата эжет не достигать минимальной ингибирующей для ряда микрорганизмов, шример для грамположительной микрофлоры. Поэтому представляется щелесообразным в целях модификации режима дозирования ломефлоксацина у щиентов с ХПН, находящихся на лечении ГД, уменьшать его разовую дозу, как 1Сто рекомендуется корригировать схему применения лекарственных веществ у щиентов с почечной недостаточностью.

Применение гемодиафилътраици и плазмафереза в комплексной терапии Iфекционных осложнений у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом.

В патогенезе инфекционных осложнений значительная роль отводится ществам средней и крупной молекулярной массы (интерлейкин-1, моронекротический фактор, продукты распада бактериальной клетки, 1бриноген, продукты деградации фибриногена и др.), с действием которых язывают такие клинические симптомы, как интоксикация, лихорадка, ДВС-

синдром, полиорганная недотаточность. Эти компоненты не удаляются через ннзкопорозную мембрану диализатора, которая используется при стандартной процедуре ГД.

Эффективное удаление как низко-, так и среднемолекулярных веществ возможно при проведении ГДФ. Мы проводили эту процедуру в 58 случаях инфекционных осложнений (30 случаях сепсиса, 18 пневмониях, 5 случаях туберкулеза и 5 обострениях хронического бронхита). У ряда больных основанием для проведения этой процедуры явилось парентеральное использование массивных доз антибактериальных препаратов с бактерицидным механизмом действия. Как известно, последние являются препаратами выбора при лечении тяжелых инфекций у пациентов с иммунодефнцитными состояниями. Однако, не исключено, что одновременное введение высоких доз можег вызвать выраженный бактериолизис с последующей токсинемией, вплоть до развития ИТШ. Мы наблюдали 4 случая ИТШ на фоне применения массивных доз бактерицидных препаратов. Предупредить воздействие бактериального эндотоксина или других веществ, участвующих в патогенезе этого осложнения, можно их своевременной элиминацией, в частности, с помощью дополнительных методов экстракорпоральной детоксикации.

Отмечено положительное влияние ГДФ на степень интоксикации, чтс выражалось в уменьшении явлений токсической энцефалопатии, стабилизации гемодинамических показателей, снижении ЛИИ. Причем, в ряде случаев, этс имело место уже непосредственно при проведении процедуры. Следует отметить к тот факт, что особенности проведения ГДФ позволяют одновременно удалить ) больного значительный объем жидкости без выраженных гемодинамически> нарушений, которые могут встретиться при аналогичной ультрафильтрации вс время сеанса ГД. Поэтому при выраженной гипергидратации пациентов ( инфекционными осложнениями проведение ГДФ более целесообразно, чем ГД Особенно это актуально у больных с инфекциями дыхательных путей, у которы; адекватная ультрафильтрация нередко определяет динамику заболевания.

Тем не менее, ГДФ гораздо реже (в 29.3%) оказывала положительный эффек-на клинические и лабораторные признаки ДВС-синдрома. Кроме того уменьшение выраженности последнего наступало обычно через несколько дне! после проведения процедуры.

В 28 случаях инфекционных осложнений (в 24 случаях сепсиса и ■ туберкулеза) мы проводили процедуры ПА.

Явления интоксикации при этом уменьшались незначительно и положительная динамика отмечена примерно в половине случаев (57.1%). У половины больных имело место снижение ЛИИ, однако, в отличии от ГДФ, это происходило лишь через несколько дней после начала сеансов ПА.

Тем не менее, при проведении ПА значительно уменьшались клинические и лабораторные проявления ДВС-синдрома, в ряде случаев уже непосредственно на фоне или сразу после проведения процедуры. Главным образом это выражалось в значительном уменьшении частоты и выраженности тромботических явлений, что особенно важно у пациентов, находящихся на лечении ГД.

Результаты применения ГДФ и ПА представлены в таблице 8.

Таблица 8. Результаты применения гемодиафильтрации и плазмафереза в исследуемой группе больных.

ГД Ф (п=58) ПА (п=28)

Клинико-лабораторные показатели Число случаев % от общего числа Число случаев % от общего числа

Уменьшение клинических проявлений интоксикации 52 89.7 16 57.1

Уменьшение явлений сердечной и легочной недостаточности 12 20.7 18 64.3

Стабилизация гемодинамических показателей 49 84.5 22 78.5

Уменьшение клинических проявлений ДВС-сивдрома 17 29.3 26 92.9

Снижение ЛИИ 55 94.8 14 50.0

Уменьшение уровня фибриногена крови 16 27.6 25 89.3

Уменьшение ПДФ (по результатам этанолового теста) 19 32.8 27 96.4

Таким образом, анализ характера инфекционных осложнений у пациентов с терминальной стадией ХПН свидетельствует о необходимости комплексного подхода к их диагностике и лечению. Атипичная клиническая картина, а в ряде случаев и специфический характер инфекции, требуют учета всех клинико-лабораторных признаков и результатов пробной терапии. Включение в комплексное лечение инфекционных осложнений дополнительных методов экстракорпоральной детоксикации, таких как ГДФ и ПА, позволяют существенно улучшить его результаты.

Выводы.

1. Среди инфекционных осложнений у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении программным гемодиализом, отмечена высокая частота сепсиса (32.4%), инфекций мочевыводящих (27.7%) и дыхательных путей (26.4%), туберкулеза (5.6%); летальность от инфекционных осложнений в целом составила 20.3%, при сепсисе -58.3%, при туберкулезе - 25%.

2. Положительные результаты бактериологических исследований получены в 39.2% инфекционных осложнений (в 63.4% инфекций мочевыводящих путей, в 43.8% случаев сепсиса и 28.2% инфекций дыхательных путей).

3. Среди возбудителей имели место условно-патогенные (E.coli, Klebsiella, Proteus) и госпитальные (Enterobacter, Ps. aeruginosa) штаммы, обладающие нередкой устойчивостью к традиционно применяемым антибактериальным препаратам; в 56.9% положительных результатов бактериологических исследований выделена грамотрицательная микрофлора, причем последняя доминировала в этиологии инфекций мочевыводящих путей (73.1%), а при сепсисе и инфекциях дыхательных путей ее частота составила 42.9% и 45.5%, соответственно.

4. Иммунологические исследования имеют решающее значение в ранней диагностике туберкулеза у больных с хронической почечной недостаточностью.

5. Пероральное применение нового антибактериального препарата группы фторхинолонов - ломефлоксацина, оказалось эффективным в 80% инфекционных осложнений различной локализации и степени тяжести у данной категории больных. Однако из-за недостаточного всасывания, повышенного объема распределения вследствие гилергидратации на фоне анурии, удаления его во время

' стандартной процедуры гемодиализа с ультрафильтрацией, средняя сывороточная концентрация препарата в исследуемой группе значительно ниже (в 2-3 раза) этого показателя у здоровых и не достигает минимальной ингибирующей доя ряда микроорганизмов.

6. При выраженной интоксикации, клинических проявлениях ДВС-синдрома на фоне инфекционных осложнений у пациентов с хронической почечной недостаточностью в качестве дополнительных методов экстракорпоральной детоксикации показаны гемодиафильтрация и плазмаферез. Причем, гемодиафильтрация в 94.8% приводит к снижению лейкоцитарного индекса интоксикации, в 89.7% уменьшает клинические симптомы интоксикации, в 84.5% стабилизирует гемодинамические показатели. Проведение плазм афере! а в 96.4%

уменьшает уровень продуктов деградации фибриногена в крови, в 92.9% уменьшает клинические проявления ДВС-синдрома, в 89.3% снижает уровень фибриногена крови.

Практические рекомендации.

1. В диагностике инфекционных осложнений у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении программным гемодиализом, следует ориентироваться на совокупность клинико-лабораторных признаков: лихорадка, симптомы интоксикации, появление или усиление клинических признаков ДВС-синдрома, ознобы и проливные поты, нарастание явлений сердечной недостаточности, тенденция к гипотонии по сравнению с обычными для пациента цифрами артериального давления; лейкоцитарный сдвиг влево, снижение уровня гемоглобина ниже обычных для больного цифр при отсутствии признаков кровотечения, повышение уровня фибриногена крови, лейкоцитоз, увеличение СОЭ более 50 мм в час, моноцитоз.

2. В диагностике туберкулеза следует использовать иммунологические методы. Обнаружение как антигена микобактерии, в том числе и при одновременном отсутствии противотуберкулезных антител, так и исключительно противотуберкулезных антител, особенно в сочетании с клиникой инфекционного процесса или только "лихорадкой неясного генеза", должно являться основанием для проведения противотуберкулезной терапии.

3. Ломефлоксацин можно использовать у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении программным гемодиализом, в терапии инфекционных осложнений различной локализации и степени тяжести. Однако, в виду нередкой недостаточной концентрации препарата в кроЕи, целесообразно увеличение его разовой дозы при инфекциях, вызванных грамположитеяьной микрофлорой.

4. У пациентов с выраженными симптомами интоксикации, в том числе при развитии инфекционно-токсического шока, необходимо проведение процедур гемодиафильтрации. Гемодиафильтрацию целесообразно применять при назначении высоких доз антибактериальных препаратов с бактерицидным механизмом действия с целью своевременной коррекции степени токсинемни. Данная процедура предпочтительнее, чем гемодиализ, у пациентов с гипергидратацией, особенно при инфекциях дыхательных путей.

5. У больных с клинико-лабораторными признаками ДВС-синдрома i комплексную терапию инфекционных осложнений необходимо включат! процедуры плазмафереза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Фармакокинетика ломефлоксацина у больных в терминальной стади] хронической почечной недостаточности, находящихся на лечении программны! гемодиализом // Антибиотики и химиотерапия. - 1995. - № 3. - С.47-51 ( соавторстве с П.А.Воробьевым, JI.И.Дворецким, Г.Н.Изотовой, А.В.Мягковым Г.С.Швыревой, С.В.Яковлевым).

2. Фармакокинетика ломефлоксацина у больных в терминальной стади! хронической почечной недостаточности // II Российский национальный конгрес "Человек и лекарство", Москва, 1995, 10-15 апреля. Тезисы докладов, с.262 ( соавторстве с П.А.Воробьевым, Л.И.Дворецким, Г.Н.Изотовой, А.В.Мягковы\ Г.С.Швыревой, С.В.Яковлевым).

3. Имеются ли особенности инфекционных осложнений у пожилых больны? получающих лечение программным гемодиализом // Клиническая геронтология. 1995. - № 3. - С.19-25 (в соавторстве с П.А.Воробьевым).

4. Туберкулез у больных с хронической почечной недостаточностью Терапевтический архив, принято к печати (в соавторстве с П.А,Воробьевыи Л.И.Дворецким, А.В.Мягковым, Н.С.Поповой),

Тир. 100

Подписано ь печать 27.11.95

МГН "Агоишолиграфсервис

Зак. 657