Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Диагностика и прогнозирование инфекционных осложнений при проведении интенсивной терапии пациентам со злокачественными лимфомами в период нейтропении

На правах рукописи

ЮРКИН Александр Кимович

ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТАМ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В ПЕРИОД НЕЙТРОПЕНИИ

14.01.20- анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

005542971

Санкт-Петербург 2013

005542971

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Алексей Валерианович Щеголев

Официальные оппоненты:

Владимир Анатольевич Глущенко, доктор медицинских наук доцент, заведующий кафедрой анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова.

Владимир Анатольевич Волчков, Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Санкт-Петербургского Государственного университета.

Ведущее учреждение ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 24 декабря 2013 г. в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.215.002.07 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им.С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан « » ноября 2013 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор Богомолов Борис Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последние десятилетия отмечено устойчивое увеличение (в среднем на 34% в год) заболеваемости злокачественными лимфомами (3JI). Этот факт определяет повышенное внимание к проблеме совершенствования диагностических подходов и модификации лечебной тактики при данном типе онкогематологических заболеваний (Поддубная И.В., 2004; Бобкова М.М., 2008; Демина Е.А., 2010; Ильин Н.В., 2010; Alexander D.D., 2000)

Несмотря на определенные достижения в комплексном лечении 3JI сохраняется целый ряд неразрешенных проблем. Одна из них - относительно высокая частота инфекционных осложнений (ИО) после проведения высокодозной химиотерапии (XT) в период нейтропении. Летальность, как непосредственная причина смерти, при присоединении инфекции составляет от 30% до 70% и фактически конкурирует с частотой неблагоприятных исходов от самого заболевания (Логинский В.Е., 1980; Смоляковская А.З., 1986; Абдулкадыров K.M., 2007; Alexander D.D., 2007).

Вынужденное, по различным причинам отклонение от схем терапии ухудшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ЗЛ (Волкова М.А., 2001; Рябухина Ю.Е., 2008). Одной из таких причин следует считать инфекцию (Галстян Г.М., 2003; Давыдов М.И., 2009; Klastersky J., 1998). ИО могут возникать на любых этапах лечения ЗЛ. Нет и единой точки зрения на структуру возбудителя инфекций в период нейтропении у больных ЗЛ (Галстян Г.М., 2006; Давыдов М.И., 2009; Клясова Г.А., 2012).

Частота ИО при цитостатической терапии гемобластозов составляет 80% и более (Давыдов М.И., 2009; Шулутко Е.М., 2012; Crnich С.J., 2001; Hughes W.T., 2002). Выявить очаг инфекции удается не более чем у 30-50% больных, а выделить микроорганизмы из крови или других диагностически значимых биосубстратов -еще реже - 20-25% случаев (Давыдов М.И., 2009; Галстян Г.М., 2010; Гиршович М.М., 2010; Клясова Г.А., 2012). Одновременно с этим, отмечается возрастающий научный и практический интерес к проблеме осложнений, обусловленных собственно манипуляцией постановки, а также относительно длительным стоянием катетеров у пациентов с гематологической патологией (Абдулкадыров K.M., 1994; Шмидт A.B., 2000; Шулутко Е.М., 2012; Галстян Г.М., 2013).

При всей актуальности данной проблемы в научных публикациях этому вопросу внимание уделяется исключительно ведущими специализированными учреждениями, а анализ частоты осложнений фактически отсутствует, как у нас в стране, так и за рубежом (Абдулкадыров K.M., 1994; Шмидт A.B. 2001, Шулутко

Е.М., 2012; Галстян Г.М., 2013).

Необходимо отметить, что в имеющейся литературе также не существует общепризнанных критериев прогнозирования возникновения ИО после проведения полихимиотерапии (ПХТ) у больных 3JI в период развития нейтропении.

Все это и обусловливает актуальность данной проблемы.

Степень разработанности темы исследования

У пациентов со ЗЛ на фоне проводимого лечения ХТ, достаточно часто возникают ИО, генез их разнообразен. Эти осложнения развиваются при заболеваниях, протекающих с поражением звеньев гомеостаза, ответственных за иммунный ответ (лейкозы, миеломная болезнь и др.), а также вследствие страдания звеньев гуморального иммунитета. Наблюдаться могут ИО и при цитостатической терапии, а также при применении глюкокортикоидов, ослабляющих иммунную реакцию. Развитию инфекции также способствуют кахексия, трансфузия препаратов крови (прямые и опосредованные реакции), инвазивные лечебные или диагностические процедуры, нарушающие целостность кожного покрова и слизистых оболочек, в частности, постановка больным с гемобластозами центрального венозного катетера (ЦВК), который используется относительно длительное время (Абдулкадыров K.M., 1999; Шмидт A.B., 2001; Птушкин В.В., 2001; Дмитриева Н.В., 2011; Шулутко Е.М., 2012; Галстян Г.М., 2013).

Одним из наиболее важных факторов, предрасполагающих к развитию ИО у больных 3JI, является нейтропения. Причин для снижения числа циркулирующих в крови нейтрофилов несколько: вытеснение миелоидных предшественников костного мозга злокачественным клоном (лейкозы), нарушения процесса созревания нейтрофилов и прочие. Чаще всего нейтропения является результатом ХТ и облучения. Нейтрофилы являются критическим компонентом естественной защиты организма против бактериальных форм инфекций (Ершов В.И., 2008; Stossel Т.Р., 1986). Нейтропения способствует тому, что бактериальные и грибковые возбудители получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. В этом случае, при отсутствии эффективного лечения высоко вероятен неблагоприятный исход. Таким образом, степень и длительность нейтропении в значительной степени обусловливают количество и тяжесть ИО. Клинически это было подтверждено еще J.P. Bodey, показавшим, что риск ИО превышает 50% при числе нейтрофилов в крови ниже 0,5x10%. (Bodey J.P., 1966).

На сегодняшний день в отечественной и зарубежной литературе нет исследований, которые бы указывали на предикторы, анализ которых позволил бы прогнозировать наступления ИО у больных 3JI в период нейтропении. Представляется, что это позволит лечащему врачу неоспоримые преимущества в

профилактике, диагностике и лечении всевозможных ИО тяжелой степени, включая катетер-ассоциированную инфекцию кровотока (КАИК), смертность от которой по данным различных авторов составляет от 6 - 28% и до 70% случаев (Волкова М.А., 2004., Шулутко Е.М., 2012). Все это и определило постановку цели и задач настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Выявить этиологическую структуру возбудителей ИО у больных ЗЛ в период нейтропении, определить наиболее информативные критерии диагностики инфекции, а также разработать систему индивидуального прогнозирования развития осложнений инфекционного генеза на основе современных информационных технологий.

Для достижения цели исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить частоту развития и виды ИО у больных с индолентным и агрессивным течением заболевания в период нейтропении, провести сравнительный анализ частоты развития осложнений не связанных и связанных с установкой ЦВК.

2. Изучить этиологическую структуру микроорганизмов, выделенных при бактериологическом исследовании фрагментов ЦВК и крови в исследуемой выборке и провести сравнительный анализ спектра выделенных микроорганизмов.

3. Исследовать наиболее значимые показатели на основе изучения в динамике клинико-лабораторных и других показателей, установить наиболее значимые признаки (предикторы) развития ИО у больных обеих групп.

4. С помощью методов математико-статистического анализа оценить информационную значимость выявленных признаков (предикторов) ИО у больных обеих групп и на основании этого разработать алгоритмы для прогнозирования развития этих осложнений.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью современных информационных технологий проведен комплексный анализ результатов клинико-лабораторных и других показателей в репрезентативной группе пациентов со ЗЛ в период нейтропении для создания информационно способной системы раннего прогнозирования ИО (сепсис, пневмония, катетер-ассоциированная инфекция и др.). Разработанный алгоритм также предоставляет возможность дальнейшего совершенствования научной модели по исследованию вопросов ранней диагностики, профилактики и лечения данных осложнений.

Получены принципиально новые данные о виде и частоте ИО в группах больных с индолентными и агрессивными лимфомами, связанных и не связанных с постановкой ЦВК, частоте развития катетер-ассоциированных инфекций кровотока

(КАИК), этиологической структуре микроорганизмов, выделенных при бактериологическом исследовании удаленных фрагментов ЦВК и крови, проведена сравнительная характеристика этих групп. Впервые сопоставлены спектр и частота выделенных штаммов микроорганизмов в клинически значимой (КОЕ>15 кл/мл) и клинически незначимой (КОЕ<15 кл/мл) концентрациях при исследовании образцов фрагментов удаленных ЦВК от больных ЗЛ с индолентным и агрессивным течением заболевания. С помощью таблиц сопряженности и метода пошагового дискриминантного анализа, а также за счет использования матрицы обучающей информации оценено их прогностическое значения в отношении развития ранних ИО. Разработаны математические алгоритмы прогноза развития ИО у больных ЗЛ.

Научно-практическая значимость

Научная значимость работы заключается в том что, впервые микробиологически выделены и установлены наиболее часто встречаемые штаммы микроорганизмов, полученные из крови и фрагментов удаленного ЦВК в значимой и незначимой концентрациях у больных ЗЛ с индолентным и агрессивным течением заболевания. Принципиально новым подходом следует считать использование результатов исследования для коррекции лечения ИО у пациентов данной категории.

Практическая значимость работы заключается в том, что в результате исследования была разработана статистически значимая классификационно способная (на 87,04%) модель прогноза вероятного развития ИО у больных ЗЛ при нейтропении после проведения ПХТ. Это может значительно повлиять на тактику лечения в целом и интенсивной терапии, в частности, для этой категории больных, с возможностью проведения профилактики инфекции у больных ЗЛ.

Доказано, что для решении проблемы профилактики и своевременной диагностики ИО у больных ЗЛ на фоне нейтропении, большое значение имеет прогнозирование их развития, которые целесообразно решать на основе комплексной математической оценки с учетом значимых предикторов этих осложнений. Последующее изменение стратегии и тактики интенсивной терапии позволит улучшить результаты комплексного лечения пациентов с данной онкогематологической патологией.

Методология и методы исследования

В методологии исследования использовали: клиническое обследование больных (осмотр с изучением состояния периферических лимфатических узлов, печени и селезенки, исследование показателей периферической крови); биохимические исследования крови (уровень церулоплазмина, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, альбумина, глобулина, общего

билирубина, глюкозы, холинэстеразы, лактатдегидрогеназы,

аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, сиаловых кислот, мочевины, общего белка, фибриногена, сывороточного железа, креатинина, мочевой кислоты и др.); инструментальные методы (рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, бронхоскопию, эхокардиографию, исследование желудочно-кишечного тракта, забрюшинного пространства и таза с помощью лучевых методов диагностики, фиброгастроскопии и ректоскопии); бактериоскопическое исследование (нативный материал с выделением и идентификацией аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов).

Забор крови для бактериологического исследования осуществляли из периферической вены при поступлении (в первые 24 часа пребывания пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии - ОРИТ), далее в плановом порядке производили посев крови на гемокультуру еженедельно. Микробиологический метод диагностики ИО включал в себя также бактериологическое исследование фрагментов удаленных ЦБК. При отсутствии гемокультуры и выделении го фрагмента катетера микроорганизмов в концентрации <15 КОЕ кл/мл фрагмент ЦБК считали колонизированным. В случае отсутствия гемокультуры и выделении из фрагмента катетера микроорганизмов в концентрации >15 КОЕ кл/мл фрагмент ЦБК считали загрязненным в клинически значимой концентрации или инфицированным. Получение положительной гемокультуры в отсутствие микроорганизмов в посеве фрагмента удаленного ЦБК расценивали как бактериемию. Инфекцию кровеносного русла диагностировали в том случае, когда из фрагмента ЦБК были выделены микроорганизмы в концентрации >15 КОЕ кл/мл, а при бактериологическом исследовании пробы крови выделялся тот же возбудитель. С целью формирования клинически однородных групп (объем и периодичность проводимых исследований, стандартизация методов лечения, оценка результатов выполненной терапии) использовались единые схемы диагностики и ХТ в соответствии с современными рекомендациями экспертов Всемирной организации здравоохранения.

Математико-статистическую обработку полученных данных проводили с помощью описания объекта исследования (выборочной совокупности); оценки значимости различия средних значений и частоты проявления признаков в различных группах больных; изучение связей между признаками; построения моделей прогноза с помощью дискриминантного анализа. Решение диагностической задачи по линейным классификационным функциям (ЛКФ) выполняли посредством расчета, по таким характеристикам как чувствительность, специфичность, ложноотрицательный и ложноположительный ответы.

Основные положения выносимые на защиту

1. ИО у пациентов ЗЛ с агрессивным и индолентным течением заболевания на фоне нейтропении характеризуются стертостью клинической картины и отсутствием специфических, патогномоничных симптомов. Бактериологическая диагностика ИО зачастую малоинформативна и не всегда соотносится с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).

2. Раннюю диагностику ИО у больных ЗЛ целесообразно осуществлять на основании совокупности клинических, биохимических и бактериологических данных.

3. Прогноз развития ИО, полученный на основе математической модели, может быть использован для определения сроков и объема проведения диагностических и лечебных мероприятий у конкретного больного со ЗЛ на фоне развившейся нейтропении.

4. Для индивидуального подхода к прогнозированию ранних, наиболее тяжелых ИО у данной категории пациентов после проведения ПХТ, их своевременной диагностики и эффективного лечения целесообразно использовать разработанную статистически значимую модель прогноза ИО.

Степень достоверности и апробация материалов

Степень достоверности определяется достаточным числом изученных наблюдений больных ЗЛ при нейтропении (п=151), включением в исследование групп сравнения, длительностью наблюдения, достаточного для экстраполяции полученных данных, выбором адекватных методов микробиологического, клинического и биохимического исследований, использованием современных методов медицинской статистики.

Реализация результатов работы. Основные положения и результаты исследования используются в научной, клинической и педагогической деятельности на кафедрах факультетской терапии, анестезиологии и реаниматологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

По теме диссертации имеется 1 заявление о выдаче патента Российской Федерации на изобретение (уведомление о поступлении заявки на изобретение от 31.07.2013, водящий № 054154, регистрационный №2013136089) и 3 рационализаторских предложения («Способ количественной оценки бактериальной обсемененности венозного катетера» - №12947/8 29.11.2011 г.; «Способ выявления инфекционного осложнения после проведения высокодозной полихимиотерапии у больных злокачественными лимфомами в период нейтропении»-№ 13463/2 10.06.2013 г.; «Способ выявления катетер-ассоциированной инфекции кровотока, инфицированное™ или контаминации центрального венозного катетера без его удаления у больных злокачественными лимфомами» - № 1362/2 05.06.2013 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на кафедральном совещании кафедр факультетской терапии, анестезиологии и реаниматологии, микробиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «442 ОВКГ МО РФ - 177 лет» (Санкт-Петербург, Россия, 6 июня 2012 г.); на Всероссийской научной конференции «Отечественная эпидемиология в XXI веке: приоритетные направления развития и новые технологии в диагностике и профилактике болезней человека» (Санкт-Петербург, 19-20 апреля 2012 г.); на XV Международном конгрессе «МАКМАХ» по антимикробной терапии (Москва, Россия, 22-24 мая 2013 г.). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в выполнении исследования.

Автор лично принимал участие в постановке цели, задач и методов исследования диссертационной работы, а также отбирал больных для исследования, участвовал в проведении интенсивной терапии, в том числе при развитии ИО на фоне нейтропении после ПХТ, самостоятельно выполнял анализ полученных данных, статистическую обработку результатов исследований, написание статей, тезисов и докладов, диссертации и автореферата.

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований, обсуждения и анализа полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 1 приложения. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами. Библиография включает 182 источника, из которых 91 отечественный и 91 зарубежный.

Основное содержание работы

Глава 1 представляет собой обзор литературы и описывает классификацию, этиологию и патогенез развития ИО, особенности течения инфекции при нейтропении, особенности течения сепсиса, вызванного грамположительными бактериями, в зависимости от видовой принадлежности микроорганизмов, ИО связанные и не связанные с установкой ЦВК.

В Главе 2 отражены основные методы исследования и разделение по группам больных при выполнении диссертационной работы.

Глава 3 объединяет результаты собственных исследований автора и обсуждение полученных результатов.

В заключении приведены выводы, практические рекомендации и список литературы, используемый автором.

Материалы и методы исследования

Исследование проводили в группе пациентов, находившихся на лечении в ОРИТ кафедры (клиники) факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Для достижения поставленной цели работу выполняли в несколько этапов. На первом этапе был обследован 151 пациент, среди них было 115 мужчин и 36 женщин в возрасте от 18 до 80 лет. Средний возраст женщин составил 50 лет, а мужчин - 53 года. В зависимости от морфологической формы лимфомы и степени злокачественности в соответствии с Кильской классификацией (Lennert К., 1992) все пациенты были разделены на 2 группы, поскольку это имело принципиальное значение для проведения разных видов цигостатической терапии. В группу А вошли 68 пациентов с индолентным течением заболевания (мужчин - 51, женщин - 17). В группу В вошли 83 пациента с агрессивным течением заболевания, среди которых было 64 мужчины и 19 женщин. Таким образом, среди обследованных нами больных ЗЛ преобладали мужчины, которые составляли 76,16%.

На первом этапе анализа интересовало наличие или отсутствие различий основных параметров в указанных группах больных ЗЛ. Общая характеристика больных представлена в Таблице 1.

Таблица 1 - Клиническая характеристика первичных больных ЗЛ (Р±шр)

Показатели Больные Р

Группа А (п=68) Группа В (п=83)

Абс. % Абс. %

Средний возраст, лет 54,81±2,28 50,45±2,30 р<0,01

Пол мужской 51 75±5,2 64 77,11±4,5 р>0,05

женский 17 25±5,2 19 22,89±4,5 р>0,05

Стадия I-II 9 13,24±3,99 10 12,05±3,43 р>0,05

III-IV 59 86,76±3,38 73 87,95±3,43 р>0,05

Соматический статус ВОЗ (баллы) 0-1 61 89,71±3,55 18 21,69±4,41 р<0,01

2-4 7 10,29±3,54 65 78,31±4,41 р<0,01

В-симптомы 9 13,24±3,98 46 55,42±5,36 р<0,01

Локальное опухолевое образование > 5 см 8 11,76±3,77 27 32,53±5,04 р<0,01

Вовлечение костного мозга 41 60,29±5,85 31 37,35±5,21 р<0,01

Поражения нелимфоидных органов 54 79,41±4.8 59 71,08±4,88 р>0,05

Объем первичного обследования больных 3JI соответствовал Международным рекомендациям. Оценку общесоматического статуса больных проводили по шкале Карновского в модификации Восточной Кооперативной Онкологической Группы (ECOG-, 1989). Стадию заболевания определяли согласно классификации принятой в Ann-Arbor (1971). Для проведения XT всем обследованным больным был установлен ЦВК. Использовали катетеры диаметром 1,4 мм. Для постановки ЦВК применяли принятую технику чрескожной катетеризации по методу Сельдингера из традиционных точек. В работе использовали бактериоскопическое исследование мазков нативного материала, выделение и идентификацию аэробных (факультативно-анаэробных) микроорганизмов. При проведении

бактериологического исследования фрагмента удаленного ЦВК применялся полуколичественный метод (Maki D.G., 1988г). Расчеты выполняли с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel.

При сравнении в группах по морфологическим типам лимфом отметим, что наиболее распространенным заболеванием у больных с индолентным течением заболевания была лимфома из малых лимфоцитов (77,94%), а у больных с агрессивным течением была диффузная В-крупноклеточная лимфома (65,05%).

Основным методом терапии у больных ЗЛ была ПХТ, так в группе А она составила 50%, а в группе В - 56,63%. Летальность в группе с ивдолентным течением заболевания составила 14,71±4,18%, а в группе с агрессивным течением -61,45±5,24%. Из них от ИО в группе А умерли 8,8±3,23% пациентов, а в группе В -44,58±5,36% пациента (р<0,01). Очевидно, что объяснить это обстоятельство только более агрессивным течением заболевания в группе В представляется не вполне обоснованным, а изучение сопутствующих причин высокой летальности, и прежде всего ИО, оправданным.

Далее исследовали частоту и виды ИО, связанных и не связанных с установкой ЦВК. В ходе исследования были получены данные, что частота развития общих ИО, не связанных с ЦВК, в исследуемых группах пациентов достоверно не отличалась и составила 98,68% (Таблица 2).

Таблица 2 - Частота развития ИО, не связанных с установкой ЦВК (Р±шр)

Наличие осложнений всего (п=151) группа А (п=68) группа В (п=83)

абс. % абс. % абс. %

осложнений нет 2 1,32±0,93 2 2,94±2,06 0 0,00

осложнения есть 149 98,68±0,93 66 97,06±2,06 83 100,00

Всего пациентов 151 100,00 68 100,00 83 100,00

В дальнейшем при сравнении частоты видов ИО в группах, не связанных с установкой ЦВК, у больных группы А чаще отмечали случаи развития периостита (14,10±3,96%), назофарингига (14,10±3,03%) и пневмонии (12,82±±3,80%) от всех случаев развития ИО (р<0,05), а у больных группы В (общих ИО) преобладали такие осложнения, как пневмония и сепсис, выявленные в 20,43% случаях (р<0,05) (Таблица 3).

Таблица 3 - Виды ИО, не связанных с установкой ЦВК больным ЗЛ при проведении XT (P±mp)

Виды осложнений всего (п=151) группа А (п=68) группа В (п=83)

абс. % аб с. % абс. %

Пневмония 29 16,96±2,88 10 12,82±3,80 19 20,43±4,2*

Сепсис 26 15,20±2,75 7 8,97±3,26 19 20,43±4.2*

Гепатит 19 11,11±2,41 6 7,69±3,03 13 13,98±3,62

Мукозит 16 9,36±2,23 6 7,69±3,03 10 10,75±3,23

Инфекция мочевыводящих путей 16 9,36±2,23 9 11,54±3,64 7 7,53±2,75

Кольпит 14 8,19±2,10 4 5,13±2,51 10 10,75±3,23

Периостит 13 7,60±2,03 11 14,10±3,96*" 2 2,15±1,51

Острый панкреатит 11 6,43±1,88 7 8,97±3,25 4 4,30±2,11

Инфекционный синуит 8 4,68±1,61 4 5,13±2,51 4 4,30±2,11

Назофарингит 7 4,09±1,52 6 7,69±3,03" 1 1,08±1,07

Колит 7 4,09±1,52 4 5,13±2,51 3 3,23±1,84

Инфекция кожи и мягких тканей 5 2,92±1,29 4 5,13±2,51 1 1,08±1,07

Всего случаев ИО 171 100,00 78 100,00 93 100,00

Примечание: * - р<0,05; " - р<0,01; *** - р<0,001 (сравниваются группы А и В).

При исследовании ИО, связанных с постановкой ЦВК, у больных группы А были диагностированы инфекция места инвазии катетера (28,85%) и неосложненный тромбофлебит (23,08%), а у больных группы В преобладали флебит (38,10%) и инфекция места инвазии катетера (32,54%) (р<0,05) (Таблица 4).

Таблица 4 - Виды ИО, связанные с постановкой и использованием ЦВК (Р±тр)

Виды осложнений после ХТ в области постановки катетера группа А (п=68) группа В (п=83) Всего (п=151)

Абс. % Абс. % Абс. %

Флебит 11 21,15±5,71 48 38,10±4,34" 59 33,1±3,38

Инфекция места инвазии катетера 15 28,85±6,34 41 32,54±4,19** 56 31,46±3,33

Неосложненный тромбофлебит 12 23,08±5,90** 19 15,08±3,2 31 17,42±2,66

Тромбоэмболия 4 7,69± 3,73* 4 3,17±1,56 8 4,49±1,19

Тоннельная инфекция 6 11,54±4,74* 6 4,76±1,90 12 6,74±1,59

Септический тромбофлебит 4 7,69±3,73 * 4 3,17±1,56 8 4,49±1,19

Турникетная флегмона 0 0,00 4 3,17±1,56 4 2,25±0,48

Всего случаев 52 100,00 126 100,00 178 100,00

Примечание: *р<0,05; **р<0,01; *"р<0,001 (сравниваются группы А и В).

В дальнейшем проводили сравнительный анализ частоты выявления инфекционного загрязнения ЦВК, бактериемии и связанных с использованием ЦВК случаев инфекции кровотока у больных ЗЛ. У 29,8±3,59% из обследованных больных не были обнаружены микроорганизмы, а у 70,20% больных ЗЛ были зарегистрированы случаи выявления инфекционного загрязнения ЦВК, бактериемии или связанных с использованием ЦВК случаи инфекции кровотока. В группе А достоверно чаще не встречались случаи инфекционного загрязнения 41,18±5,88% (р<0,01), а чаще была выявлена инфицированность ЦВК, тогда как у пациентов группы В достоверно чаще выявлялась КАИК 33,73±5,09 (р<0,01).

При сравнении больных в группах с индолентными и агрессивными течением заболевания с наличием клинических признаков ССВО частота колонизации ЦВК с концентрацией в клинически не значимом титре превалировала в группе с агрессивным течением заболевания (20,31±4,80%), однако значимых различий с индолентным течением заболевания (4,69±2,45%) не имела (р>0,05). При исследовании частоты инфекционного загрязнения ЦВК в концентрации КОЕ>15мкл/л при наличии клинических признаков ССВО загрязнение ЦВК превалировало в группе А (6,25±2,86%) (р<0,05), тогда как КАИК значимо превалировали в группе больных с агрессивным течением заболевания с наличием клинических признаков ССВО (37,50±5,86%) (р<0,01). Таким образом, установлено,

что имеется прямая связь развития КАИК с бактериемией, частотой инфекционного загрязнения ЦВК в концентрации КОЕ>15 кл/мл и наличия клинических признаков ССВО, что указывает на достоверную причинно-следственную связь развития КАИК - сепсиса (р<0,01) (Таблица 5).

Таблица 5 - Частота выявления инфекционного загрязнения ЦВК, бактериемии и связанных с использованием ЦВК случаев инфекции кровотока у больных в группах А и В, с клиническими признаками ССВО (Р±тр)

Наличие инфекционного загрязнения ЦВК, бактериемии и связанных с использованием ЦВК случаев инфекции кровотока Наличие ССВО

ССВО есть (п=64) ССВО нет (п=87)

Группа А Группа В Группа А Группа В

А бс % Аб с. % Аб с. % Аб с. %

Нет инфекционного загрязнения 2 3,13±1,93 5 7,81±3,20 26 29,89±4,80 12 13,79±4,2

колонизация катетера (КОЕ<15 кл/мл) 3 4,69±2,45 13 20,31±4,8 10 11,49±4,8 4 4,60±2,42

бактериемия (кровь+ возб.) 2 3,13±1,93 7 10,94±3,27 9 10,34±3,11 6 6,90±3,01

Инфицирован ность катетера (КОЕ>15) 4 6,25±2,86 * * 2 3,13±1,93 7 8,05±2,74 6 6,90±3,01

КАИК (КОЕ>15 кровь +возбудитель) 2 3,1±1,93 24 37,50±5,86 ** 3 3,45±3,45 4 4,60±2,42

Всего больных 13 20,31 ±±4,9 51 79,69±4,92 55 63,22±5,07 32 36,78±5,1

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *" - р < 0,001 ( сравниваются группы А и В )

В дальнейшем исследовали этиологическую структуру микроорганизмов, выделенных при бактериологическом исследовании фрагментов удаленных ЦВК и крови больных ЗЛ. Сравнительный анализ спектров микроорганизмов, выделенных

от больных группы А и группы В, показал, что если у пациентов группы А чаще, чем группы В, встречались эпидермальные стафилококки (р<0,01), то у пациентов группы В чаще выделялись Е. coli, К. pneumoniae, S. maltophilia (р<0,01) (Таблица 6).

Таблица 6 - Сравнительная характеристика этиологической структуры микроорганизмов, выделенных при исследовании образцов клинического материала и фрагментов удаленных ЦВК от больных 3JI группы А и группы В (Р±тр)

Количество штаммов, выделенных от больных 3JI

Виды микроорганизмов группа А (п=48) группа В (п=58)

Абс. % Абс. %

S. epidermidis 92 48,94 ±3,65** 78 33,77±3,11

S. viridans 13 6,91±1,85 27 11,69±2,12

S. aureus 42 22,34±3,04 36 15,58±2,36

E. faecalis 9 4,79± 1,56" 0 0,00

E. coli 2 1,06±0,74 15 6,49 ±1,62"

К. pneumoniae 2 1,06±0,74 12 5,19± 1,46**

P. aeruginosa 10 5,32±1,64 24 10,39±2,01

S. maltophilia 0 0,00 6 2,60 ±1,04*

Candida spp. 18 9,57±2,15 33 14,29±2,30

Всего микроорганизмов 188 100,00 231 100,00

Примечание: * - р < 0,05; " - р < 0,01; *** - р < 0,001.

При проведении сравнительной характеристики спектра микроорганизмов, выделенных при исследовании образцов клинического материала и фрагментов удаленных ЦВК (КОЕ>15 кл/мл) и (КОЕ<15 кл/мл) у больных 3JI группы А, было подтверждено, что S. epidermidis (49,61%) чаще (р<0,01) выделялись в клинически незначимом титре, тогда как рост S. aureus (15,91%) (р<0,01) и Candida spp. (31,71%) (р<0,01) чаще отмечались в концентрации КОЕ> 15 кл/мл (Таблица 7).

Таблица 7 - Спектр и частота выделения штаммов микроорганизмов в клинически незначимой (КОЕ<15 кл/мл) и клинически значимой (КОЕ>15 кл/мл) концентрациях при исследовании образцов фрагментов удаленных ЦБК от больных с индолентными лимфомами (Р±шр)

Штаммы микроорганизмов Число штаммов микроорганизмов в разном титре, выделенных с фрагментов удаленных ЦВК больных ЗЛ группы А

КОЕ<15 кл/мл КОЕ >15кл/мл всего

Абс % Абс % Абс %

S. epidermidis 53 60,23±5,24 ** 11 26,83±7,0 64 49,61

S. viridans 10 11,36±3,4 0 0,00 10 7,75

S. aureus 14 15,91±3,92 14 34,15±7,5" 28 21,71

E. faecalis 6 6,82±2,7 0 0,00 6 4,65

Всего: грамм «+» 83 94,32±2,48 ** 25 60,98±7,7 108 83,72

E. coli 0 0,00 0 0,00 0 0,00

К. pneumoniae 0 0,00 0 0,00 0 0,00

Всего энтеробактерий 0 0,00 0 0,00 0 0,00

P. aeruginosa 5 5,68±2,48 3 7,32±4,1 8 6,20

S. maltophilia 0 0,00 0 0,00 0 0,00

Всего: неферментирующие грам «-» 5 5,68±2,48 3 7,32±4,1 8 6,20

Candida spp. 0 0,00 13 31,71±7,35 ** 13 10,08

Всего 88 100,00 41 100,00 129 100,0 0

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; "* - р < 0,001

При бактериологическом исследовании фрагментов ЦВК у больных группы В, были выделены в клинически незначимом титре штаммы микроорганизмов -71,74% и в клинически значимом титре — 28,26%. Среди них преобладали грамположительные бактерии (ГПБ), доля которых составила 63,04%. Наиболее часто с фрагментов ЦВК выделялись S. epidermidis (36,96%), грибы рода Candida (15,22%), S. aureus и S. viridans (13,04%). При выделении микроорганизмов в

клинически значимом титре (КОЕ>15 кл/мл) среди возбудителей лидировали S. epidermidis (38,46%) и грибы рода Candida (46%). При проведении сравнения спектра микроорганизмов, выделенных при исследовании фрагментов удаленных ЦБК в разных тиграх (КОЕ>15 и КОЕ<15 кл/мл) от больных 3JI группы В, было подтверждено, что только рост Candida spp. чаще отмечался в концентрации КОЕ>15 кл/мл (р<0,01) (Таблица 8).

Таблица 8 — Спектр и частота выделения штаммов микроорганизмов в клинически незначимой (КОЕ<15 кл/мл) и клинически значимой (КОЕ>15 кл/мл) концентрациях при исследовании образцов фрагментов удаленных ЦВК от больных с агрессивными лимфомами (М±щ)

Виды микроорганизмов Число штаммов микроорганизмов в разном титре, выделенных с фрагментов удаленных ЦВК больных группы В

КОЕ< 15 кл/мл КОЕ>15 кл/мл всего

Абс. % Абс. % Абс %

S. epidermidis 36 36,36±4,71 15 38,46±5,6 2 51 36,96

S. viridans 15 15,15±3,44 3 7,69±2,64 18 13,04

S. aureus 15 15,15±3,44 3 7,69±2,64 18 13,04

E. faecalis 0 0,00 0 0,00 0 0,00

Всего: грам «+» 66 66,67 21 53,85 87 63,04

E. coli 9 9,09±2,70 0 0,00 9 6,52

K. pneumoniae 6 6,06±2,17 0 0,00 6 4,35

Всего: энтеробактерий 15 15,15 0 0,00 15 10,87

P. aeruginosa 9 9,09±2,70 -> 7,69±2,64 12 8,70

S. mahophilia 3 3,03±1,39 0 0,00 3 2,17

Всего: неферментирующие грам «-» 12 12,12 3 7,69 15 10,87

Всего: грам «-» 27 27,27* 3 7,69 30 21,74

Candida spp. 6 6,06 15 38,46±2,6 2" 21 15,22

Всего 99 100,00 39 100,00 138 100,0 0

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; *"-р< 0,001.

Анализ полученных результатов материалов бактериологического исследования и фрагментов удаленного ЦВК выявил определенные закономерности развития микробиологического спектра у больных ЗЛ при нейтропении и позволил утвердиться в предположении, что нет прямой частотной зависимости между степенью и спектром инфицирования ЦВК, микробиологическим спектром гемокультур пациентов и симптомами ССВО. На основании выше изложенного пришли к выводу о невозможности использования этого метода для выявления и прогнозирования ранних ИО у больных ЗЛ.

На втором этапе исследования изучали совокупность клинических, лабораторных и бактериологических признаков (предикторов), которые могли бы при комплексном математическом анализе выступать в роли прогностических факторов для оценки вероятности развития ИО изучаемой категории пациентов.

При исследовании биохимических показателей крови у больных ЗЛ с ИО пришли к заключению о разнонаправленной динамике этих изменений и невозможности их использовать в отдельности с целью ранней диагностики или прогноза развития ИО на фоне нейтропении. Однако ряд клинических и биохимических показателей, которые существенно различались в группах А и В (индекс Кальф-Калифа и прокальциотонин), содержание меди и церулоплазмина, показатель гематокрита, содержание амилазы, содержание общего билирубина, белка, содержание липазы, лейкоцитов, эритроцитов, ретикулоцитов, миелоцитов) были отобраны для дальнейшего прогнозирования ИО у больных ЗЛ путем математического моделирования.

В ходе исследования установлено, что проводить раннюю диагностику ИО у больных ЗЛ только на основании эмпирической оценки отдельных клинических и биохимических показателей не представляется возможным из-за неспецифичности последних. Бактериологические методы исследования также не могут быть использованы с целью прогноза развития ИО. Они в основном используются для определения микробного агента на стадиях уже развившихся ИО, особенно тогда, когда специфическая симптоматика осложнений может отсутствовать.

В итоге на заключительном (третьем) этапе была создана математическая

модель прогноза развития ИО, и проведена обратная проверка информационной значимости полученных прогностических алгоритмов на обучающей математической матрице в независимой выборке.

В связи с этим закономерно возникла необходимость разработать статистически надежную модель, с помощью которой можно было бы осуществить достаточно точный прогноз развития ИО у больных 3JI на фоне развившейся нейтропении после проведенной ПХТ. Эта задача решалась, исходя из предположения, что только комплексная оценка различных признаков (клинических, биохимических и др.) и их сочетаний, даст нам инструмент прогноза развития ИО у пациентов 3J1.

Из базы данных больных 3JI, содержащей 223 различных признака, в ходе логического анализа были отобраны 180 признаков (предикторов) для дальнейшей работы. В последующем с помощью методов корреляционного анализа (г-Пирсона), анализа таблиц сопряженностей (у2 Пирсона), дисперсионного анализа (F-Фишера) в матрице обучающей информации нами было оставлено уже 60 признаков, которые продемонстрировали статистически значимую связь (р<0,05) с уровнем значимости (р<0,3) частоты развития ИО у больных 3JI. Далее с помощью математико-статистического метода дискриминантного анализа, в частности, методом пошагового отбора, из 60 признаков были отобраны 14 с уровнем надежности каждого из них не менее 70%, с уровнем значимости предикторов р<0,3. Именно эти признаки были включены в разработанную модель прогноза вероятности развития

ИО у больных 3JI. Каждому признаку был присвоен собственный индекс «X;».

Полученная модель прогноза развития ИО, которая представляет собой линейную дискриминантную функцию (ЛДФ), оказалась статистически значимой с уровнем значимости р<0,001. Признаки, включенные в модель, показали уровень надежности не менее 92,0%, за исключением предиктора ХЗ (содержание лейкоцитов), уровень надежности которого составил 71% при уровне значимости р=0,29 (Таблица 9).

Таблица - 9 Перечень и уровень значимости признаков, вошедших в модель прогноза наличия ИО у больных ЗЛ

показатели клиническиих анализов код приз на к ЛДФ1 осложнен ия -Да ЛДФ2 осложнен ия -Нет р-уа1ие уровень значимост и

Течение: индол. — 1, агрессивное — 2 XI 7,921 3,516 0,000057

Прокальцитонин, нг/мл Х2 -4,985 -3,369 0,000043

Лейкоциты, хЮ9/л ХЗ 6,358 5,897 0,292183

Бласты, % Х4 -0,233 -0,582 0,000001

Миелоциты, % Х5 1,006 1,118 0,020853

Тромбоциты, хЮу/л Х6 -0,150 -0,094 0,000002

Индекс Кальф-Калифа, у.е. Х7 2,353 3,050 0,000000

Среднее содержание НЬ в эритроците, пг/л Х8 9,552 8,869 0,000747

Гематокрит, % Х9 2,260 3,017 0,000000

СОЭ, мм/ч Х10 0,047 0,134 0,019476

Медь, мкмоль/л XII 1,933 2,746 0,000003

Бета-липопротеиды, ед. Х12 0,136 0,127 0,079542

Протромбиновый индекс, ед. Х13 0,282 0,245 0,052948

Фибриноген, г/л Х14 2,164 0,564 0,001327

Константа -240,186 -246,286

С практической целью использования данной модели для прогноза развития

ИО в полученные уравнения вместо индекса «Х{» подставляем конкретные

результаты клинических, биохимических анализов крови пациента. Получив расчетные значения двух ЛДФ, пациента относим к той группе больных, для которых значения ЛДФ будут наибольшими. Так, если больной относится по прогнозу к группе ЛДФ, то у больного прогнозируются ИО, а если к группе ЛДФ2, то ИО не прогнозируются.

Окончательно прогностическая модель имеет вид:

ЛДФ1 = - 240,19 + 7,92(Х1) - 4,98(Х2) + 6,36(ХЭ) - 0,23(Х4) + 1,01(Х5) - 0,15(Х6) + 2,35(Х7) + 9,55(Х8) + 2,26(Х9) + 0,05(Х10) + 1,93(Х11) + 0,14(Х12) + 0,28(Х13) + 2,1б(Х14) ЛДФ2 = - 246,29 + 3,52(Х1) - 3,37(Х2) + 5,90(ХЗ) - 0,58(Х4) + 1,12(Х5) - 0,09(Х6) + 3,05(Х7) + 8,87(Х8) + 3,02(Х9) + 0,13(Х10) + 2,75(Х11) + 0,13(Х12) + 0,25(Х13) + 0,56(Х14)

Общая классификационная способность модели составила 85,96%. То есть, пациентов с возможными ИО, данная методика выявляет на 85,96% (чувствительность).

Проверку полученных диагностических алгоритмов математической модели проводили методом обратной связи на выборке, сформированной с помощью генератора случайных чисел из состава обучающей матрицы (число наблюдений -151). Результаты проверки показали, что частота совпадений с использованием математической модели прогноза ИО у больных ЗЛ при нейтропении после проведенной ПХТ с реальными клиническими данными у больных ЗЛ составила 84,5%. Результаты оказались близки к статистической погрешности, которая составила 2,54% сформированной случайной выборки. После этого дополнительно проспективно была проведена оценка прогностической эффективности полученных алгоритмов на независимой выборке из 32 пациентов, не участвовавших в разработке модели. Полученные результаты свидетельствуют о том, что точность прогноза, полученная по независимой выборке (32 пациентов) и выборке основной группы (151пациента), практически не различается, а модель прогноза ИО можно считать достаточно эффективной и статистически значимой. Выработанные правила (модели) прогнозирования ИО можно считать эффективными и подтвержденными (р<0,01). Общая классификационная способность модели независимой выборки (п=32) составила 78,57%, что практически мало отличается от полученных показателей основной модели, где она составила 85,6% (чувствительность), а специфичность модели независимой выборки (п=32) (88,89%) была выше по сравнению со специфичностью (88,24%) основной модели прогнозирования.

Заключение

Проведенные исследования позволили установить, что проводить раннюю диагностику ИО у больных ЗЛ только на основании эмпирической оценки отдельных клинических и биохимических показателей не представляется возможным из-за малой специфичности последних. Бактериологические методы исследования также не могут быть использованы с целью прогноза развития ИО.

Они в основном используются для определения микробного агента на стадиях уже развившихся ИО, особенно тогда, когда специфическая симптоматика осложнений может отсутствовать. Поэтому была построена прогностическая модель ИО с помощью математико-статистического метода дискриминантного анализа, в частности, методом пошагового отбора. Были отобраны всего 14 признаков, которые и были включены в разработанную модель прогноза вероятности развития ИО у больных 3JI. Признаки, включенные в модель, показали уровень надежности не менее 92,0%, за исключением предиктора ХЗ (содержание лейкоцитов), уровень надежности которого составил 71% при уровне значимости р=0,29.

Выводы:

1. Общая частота развития ИО тяжелой степени, как связанных с установкой ЦБК, так и не связанных с установкой ЦБК, существенно превалирует у больных с агрессивным течением лимфом (р<0,05). Для больных с агрессивным течением заболевания характерно более частое развитие флебита, инфекции места инвазии ЦБК и КАИК.

2. У больных с индолентным течением заболевания достоверно чаще, чем у больных с агрессивным течением заболевания, выявлялась инфицированность катетера (р<0,05), тогда как у пациентов с агрессивным течением заболевания достоверно чаще выявлялся сепсис — КАИК (р<0,05).

3. При развитии ИО у пациентов 3JI в стадии нейтропении большинство клинических и биохимических показателей крови имеют разнонаправленную динамику и не могут каждый по отдельности являться значимым диагностическим критерием.

4. Сравнительный анализ спектров выделенных микроорганизмов показал, что у пациентов с индолентным течением чаще, чем у больных с агрессивным течением заболевания, встречались эпидермальные стафилококки (р<0,01), а у пациентов с агрессивным течением заболевания чаще выделялись Е. Coli, К. Pneumoniae, S. Maltophilia (р<0,01). Результаты бактериологического исследования фрагментов

удаленных ЦВК у больных 3JI указывают на преобладающую роль грибов рода Candida в развитии катетер-ассоциированной бактериемии у больных 3JI.

5. У больных 3JI на фоне нейтропении прогнозировать развитие ИО возможно на основе комплексной оценки совокупности предикторов, каждый из которых самостоятельно не имеет высокой корреляционной связи с ИО, для чего целесообразно использовать математическую модель прогноза. Общая классификационная способность модели составила 85,96% (р<0,001).

Практические рекомендации:

1. В связи со стертостью клинических симптомов начала развития ИО у пациентов со 3JI в период нейтропении необходимо выполнять клинические и биохимические исследования крови, вошедшие в модель прогноза, в динамике (каждые 2 дня). При выявлении риска развития ИО по линейно-дискриминантной функции (ЛДФ1>ЛДФ2), необходимо проводить расширенные бактериологические исследования всех возможных очагов инфекции, связанных и не связанных с ЦВК, для выявления этиологии ИО и назначения рациональной антимикробной терапии.

2. Расчет значений ЛДФ1 и ЛДФ2 прогностической модели лучше выполнять с помощью разработанного алгоритма, учитывая тот факт, что прогнозирование развития ИО гарантировано только для больных ЗЛ и не приемлемо для больных других нозологических форм.

3. Развитие ИО прогнозируется, если значение ЛДФ1 больше значения ЛДФ2, и не прогнозируется, если значение ЛДФ1 меньше значения ЛДФ2.

4. Высокая степень развития ИО позволяет врачу на ранних этапах лечения больных ЗЛ принимать объективное решение о перемене тактики назначения дополнительных диагностических (бактериологических, лучевых, биохимических и т.п. методов диагностики) и лечебных (антибиотикотерапии, респираторной поддержки и т.п.) мероприятий.

Список опубликованной литературы:

1. Максимов А.Г. Профессиональная специализация среднего медицинского персонала по работе с онкогематологическими пациентами. / А.Г.Максимов, А .К. Юркин, О.В. Барцевич // Врач аспирант - 2011., Т.48, № 5,1- С. 132-140.

2. Новицкий A.B. Исследование влияния химиотерапии на состояние иммунной системы и качество жизни у больных злокачественными лимфомами. / A.B. Новицкий, Ю.В. Сухонос, A.C. Повзун, A.M. Иванов, Ю.Ш. Халимов, Ю.М. Атюнин, А.К. Юркин, A.B. Фомичев, В.А. Сидоренко // Медлай.РУ (Medline.Ru) Рос. биомед. журн,- 2011. - Т. 12, С.93. - С. 1156-1168. URL: www.rnedHne.ru/public/pdC12 094.pdf (дата обращения: 31.10.2013).

3. Суборова Т.Н. Госпитальные штаммы в роли возбудителя бактериемии у иммунокомпроментированных больных / Т.Н. Суборова, О.В. Павлухина, А.К. Юркин, A.A. Кузин, С.А. Свистунов, A.B. Денисов // Отеч. Эпидемиология в XXI веке: матер. Всерос. науч. конф.- СПб., 2011.- С. 107-110.

4. Юркин А.К. К вопросу о катетер-ассоциированных инфекциях крови в гематологии. / А.К. Юркин, В.В. Тыренко // Сб. науч. работ врачей 442 ОВКГ МО РФ,- СПб., 2011,- С. 248-251.

5. Юркин А.К. Особенности катетер-ассоциированных инфекций у больных злокачественными лимфомами / А.К. Юркин, A.B. Шеголев, A.B. Новицкий, В.В. Тыренко, Д.А. Горностаев // Медлай.РУ (Medline.Ru) Рос. биомед. журн. - 2011. - Т.12, С. 588-597. URL: http://www.rnedline.ru/public/pdf712 049.pdf (дата обращения: 31.10.2013).

6. Юркин А.К. Частота инфицирования центральных венозных катетеров у больных с лимфомами / А.К. Юркин, Т.Н. Суборова // Отеч. Эпидемиология, в XXI веке: материалы. Всерос. науч. конф. - СПб., 2011. С. 97-98.

Подписано в печать 19.11.2013 г. Заказ № 723 Формат бумага 60 х 84/16. Усл. п.л. 1,0. Тираж 100 экч. Отпечатано в типографии «Реноме», 192007, Сашсг- Петербург, наб. Обводного канала, д.40 wvvw.renomespb.ru renome@comlink.spb.ru