Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Диагностика и профилактика ишемического повреждения почек при оперативном лечении коралловидного нефролитиаза

РГ6 ^^ На "Р30^ РУКОПИСИ

■ КАЗАЧЕНКО АЛЕКСАНДР ВИКТОРОВИЧ

Диагностика и профилактика ишемического повреждения почек при оперативном лечении коралловидного нефролитиаза (экспериментально-клиническое исследование)

14.00.40.- Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996г.

Райота выполнена в Научно-исследовательском институте урологии Минздравмедпрома России и городской клинической урологической больнице N 47.

Научные руководители: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

А.Ф.Даренков

доктор медицинских наук) профессор Э.К.Яненко академик МАИ, доктор медицинских наук, профессор Е.А.Коваленко

Официальные оппоненты:

доктор медицицских наук, профессор В.Н.Степанов доктор медицинских наук, профессор В.П.Авдошин Ведущее учреждение: '

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится "_"_ 1996г. в __часов на

заседании диссертационного Совета Д 084.46.01 при НИИ урологии МЗШ РФ (105483, Москва, уд. 3-я Парковая, 51).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "_ " _1996г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Т.С.Перепанова

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Проблема лечения мочекаменной болезни, особенно коралловидного нефролитиаза, остается до настоящего времени одной из наиболее'актуальных в урологии, несмотря на многочисленные исследования, посвященные этому вопросу.

Внедрение в клиническую практику; дистанционной литот-рипсии (ДЛТ) и перкутайной нефролитолапаксии позволило уменьшить количество открытых оперативных вмешательств на почке, выполняемых при коралловидном нефролитиазе. В отягощенных случаях первенство принадлежит открытой операции, при которой удаляются основные фрагменты, с вероятностью проведения ДЛТ резидуальных конкрементов в послеоперационном периоде (Н.А.Лопаткин, Э.К.Яненко 1992).

Хирургия коралловидных и множественных камней почек предполагает длительное вмешательство на чашечно-лоханочной системе и паренхиме, зачастую с временным выключением почки из кровотока. Длительное пережатие а.renalis и особенно сосудистой ножки представляет несомненную опасность из-за возможного развития функциональных нарушений вплоть до острой почечной недостаточности (Ю.А.Пытель, И.И.Золотарев 1983).

По современным представлениям расстройства функции почек после ее временной ишемии являются следствием не только метаболических и структурных нарушений, развивающихся в период выключения почки из кровообращения, но и реперфузионного повреждения, развивающегося в первые минуты после восста-

1-^30

1

новления почечного кровотока (В.М.Кузнецов 1984). Основными факторами, определяющими выраженность реперфузионного повреждения является состояние микроциркуляторного русла почек, обусловливающее адекватность доставки кислорода клеткам, и активация свободнорадикальнОго окисления, связанного с избыточной генерацией радикалов кислорода (М.В.Биленко 1989).

Довольно часто удаление коралловидных камней приходится осуществлять в условиях сопутствующей активной инфекции в почке (Э.К.Яненко 1980). Имеющиеся в литературе данные позволяют предполагать, что активный воспалительный процесс может усилить выраженность ишемического повреждения почки, поскольку при воспалении, как и при ишемии активизируется перекисное окисление липидов, нарушается микроциркуляция, выделяются биологически активные вещества (батизБ! 6., . ВизБоИпо Р. ,1987) .'Однако фактических данных о влиянии врс-паления на толерантность почек к ишемии в литературе мы не обнаружили.

Возможность выраженного ишемического повревдения'"почек, накладывающаяся на их повреждение вследствие хронического уростаза и инфекции, предопределяет необходимость проведения противоишемической защиты почек. Для этой цели предложено множество фармакологических препаратов, улучшающих метаболизм клеток и защищающих клеточные структуры от повреждения (Д.В.Кулаев, Б.М.Крендель 1981, А.В.Ухин, Б.М.Крендель 1984).

По современным представлениям наиболее эффективными являются препараты с антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием,■ а также средства, влияющие на микроциркуляцию в органе в доишемическом и реперфузионном периодах. Однако эф-

фективность противошемической Фармакологической защиты почки этими препаратами при оперативных вмешательствах по поводу коралловидного нефролитиаза исследована недостаточно. Не изучено также влияние сопутствующего воспалительного процесса в почке на реализацию защитного действия противоишемичес-ких препаратов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучить в эксперименте выраженность пости-иемических нарушений функции и метаболизма почек в зависимости от вида ишемии и сопутствующей инфекции, выработать профилактические мероприятия и апробировать разработанную схему противошемической терапии в клинике.■

ЗАДАЧИ.

1.Провести сравнительную оценку воздействия прерывистой и непрерывной ишемии на функциональные показатели, перекис-ное окисление липидов (ПОЛ) и-напряжение кислорода (рОг) в почке, во время ишемич и в раннем реперфузионном периоде.

2. Изучить влияние а-токоферола и аллопуринола обладающих антиоксидантным действием, пенгоксифиллина влияющего на микроциркуляцию, а также их комбинации на перекисное окисление липидов, напряжение кислорода и функцию почек в раннем реперфузионном периоде.

3. Изучить влияние сопутствующей инфекции на степень ишемического повреждения почки и эффективность противоишеми-ческой защиты.

4. Исследовать возможность профилактики ишемического повреждения почек с помощью проведения предоперационной интервальной нормобарической гипоксической тренировки (ИНГТ).

5. Разработать практические рекомендации по адекватной фармакологической профилактике кшемических и реперфуэконных повреждений почки после различных видов нефролитотсшии.

6. Провести в клинике сравнительный анализ показателей перекисного окисления липидов, функционального состояния и активности ферментов щеточной каемки почечных канальцев с целью выявления наиболее информативных для ранней диагностики ишемического повреждения почек.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Получены объективные экспериментальные данные подтверждающие, что ишемия почки с периодическими ре-перфузиями (моделирование условий парциальной нефролитогомии) вызывает менее выраженное нарушение функционального состояния, чем непрерывная ^ишемия (имитация условий секционной нефролитотомии)' такой же длительности. Восстановление рОг коркового слоя почек при парциальных нефротомиях происходит быстрее, а ПОЛ активируется в такой же степени.

Выявлены особенности функциональных нарушений почек при ишемии с периодическими реперфузиями, которые'заключаются в преимущественном снижении кдубочковой фильтрации без существенных изменений процессов канальцевой реабсорбции, в то время как при непрерывной ишемии такой же длительности нарушение процессов фильтрации и реабсорбции протекают параллельно, с более глубокими изменениями.

Доказано, что предварительное введение антиоксидантов значительно уменьшает выраженность постишемических функциональных и метаболических нарушений, а-токоферол оказался более эффективным, чем аллопуринол. Комбинация антиоксидантов

с препаратами, улучшающими микроциркулядию в органе обеспечивает максимальный защитный эффект. Получены новые данные, демонстрирующее что хотя ПОЛ является одним из наиболее значимых факторов ишемического повреждения, оно не определяет полностью выраженность постишемических функциональных нарушении. Степень активности ПОЛ не имела прямой зависимости с характером восстановления р02 в корковом веществе почки в раннем реперфузионном периоде.

Впервые объективно продемонстрировано, что наличие активного воспалительного процесса в почках усугубляет выраженность ишемического повреждения за счет общих звеньев патогенеза воспаления и ишемических расстройств метаболизма. В этих условиях уменьшается эффективность проводимых противои-' шемических мероприятий, видимо, за счет воспалительного компонента повреждения.

Впервые экспериментально показано, что повысить толерантность почки к ишемии можно путем гипоксических тренировок, адаптирующих клетки к условиям дефицита кислорода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Экспериментально и клинически доказана необходимость проведения противошемических профилактических мероприятий при проведении нефролитотомии, заключающихся в предварительной терапии а-токоферолом а комбинации с интраоперационным введением пентоксифиллина. Для этой цели т'озможно применение гипоксической нормобарической тренировки, как вспомогательный метод терапии, однако для точной оценки ее значимости необходимы дополнительные исследования. Показана эффективность противоишемической защити в случаях операции проводимой на фоне активного воспалительного процесса в почке.

Доказана отрицательная роль наличия активного воспалительного процесса, усугубляющего последствия интраоперацион-ной ишемии почки и сникающего эффективность протийоишемичес-кой терапии.

Доказана значимость для клиники, использованной в эксперименте схемы противоишемической терапии. Показана ценность определения активности ферментов щеточной каемки для ранней диагностики степени ишемического повреждения почки и как критерия эффективности медикаментозной профилактики ишемии.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. '

1. Различные виды ишемии ( непрерывная или с периодическими реперфузиями ) при .удалении коралловидных камней почек приводят к функциональным и метаболическим нарушениям различной степени выраженности. Более щадящим вариантом является прерывистая ишемия.

2. Комплексная противошемическая терапия с использованием препаратов с антиоксидантным действием и4' влияющих на микроциркуляцию, а также адаптогенная гипоксическая тренировка поаволяют предупредить или уменьшить постишемические функциональные расстройства.

3. Оперативное вмешательство в условиях активного воспалительного процесса в почке сопряжено с более выраженным ее ишемическим повреждением, которое можно существенно уменьшить с помощью комплексной противоишемической фармакотерапии.

в

СВЯЗЬ С ПЛАНОМ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Работа выполнена по плану НИР НИИ урологии МЗМП России, а также с планом' научной работы Проблемной комиссии 40.03 Научного совета по "Уронефрологии" РАМН. Номер государственной регистрации 01.89.0082756.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Диссертационная работа апробирована на совместной научно-практической конференции НИИ урологии МЗМП РФ и 47 ГКУБ ОТ 03.10.95г.

Материалы диссертации доложены на заседании Московского научного общества урологов (январь 1996 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Разработанные методы профилактики внедрены в клиническую практику в НИИ урологии МЗМП Росслч и в городской клинической урологической больнице N 47.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. .Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, посвященных собственным исследованиям, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.- Библиография представлена 123 отечественными и 96 иностранными источниками. Работа содержит таблиц и рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ. . Экспериментальная часть работы проводилась в отделе экспериментального моделирования урологических заболеваний НШ урологии МЗМП России на 65 иктактных кроликах породы Шиншилла, обоего пола, массой 3,5-4,5'кг.

Опыты проведены в пяти сериях, каждая из которых состояла из нескольких групп (тай.1).

Все оперативные вмешательства мы проводили животным с помощью внутривенного тиопентапового наркоза в дозе 1-2 мг/кг, после внутримышечной премедикации ( Дроперидод 2,0. Реланиум 2,0. Калипсол 2,0).

Комплекс используемых нами в эксперименте методов исследования включал' определение напряжения кислорода (рОг) в корковом слое почки 0 с применением полярографического метода), показателей минутного диуреза, клиренса креатинина, ре-абсорбции На мочи, а также активности перекисного окисления липидов (ПОЛ) в корковом веществе почки, по накоплению в ткани малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК).

Одной из задач нашей работы было изучение влияния различных видов ишемии на функциональное и метаболическое состояние почек.

В первой серии, в группе А определяли нормальные значения изучаемых показателей в иитактных неишемизированных почках.

В группе Б производили 4-х кратное пережатие сосудистой ножки почки по 10 минут с 10- минутными периодами реперфу-зии. Общее-время ишемии, таким образом, составило 40 минут.

Распределение количества экперименталышзс исследований по группам

Таблица 1

серии калач ество количестго халичества исследагйЯзгЛ

сзштсз груш зкспернментоа рО! фуЕкцнсяальЕые псзсиателя &тш20сть процессов ПОЛ

1. прерывистая и непрерывная ишемии 3 13 12 12 13

2. фармакологические препараты при прерывистой ишемии 4 17 16 16 17

3, фармакологические препараты при непрерывной ишемии 4 17 17 16 15

4. влияние ИНГТ на течение непрерывной ишемии 1 6 6 5 б

5. влияние инфекция на течение непрерывной ашемип 3 12 12 10 12

В группе В сосудистую ножку пережимали однократно на 40 минут с последующим восстановлением кровотока.

Сопоставляя данные по оксигенации ткани почки в репер-фузионном периоде и состояние процессов ПОЛ, мы установили, что как после непрерывной ишемии, так и после ишемии с периодическими реперфузиями метаболическое состояние почки характеризуется повышенными значениями рОг и активацией ПОЛ, причем эти изменения были выражены примерна в одинаковой степени (таб.2). По-видимому, между состоянием гипероксиге-нации коркового вещества почки и активацией ПОЛ имеются причинно-следственные связи, которые обусловлены недостаточно эффективным функционированием системы антиоксидантной защиты клеток после ишемии в условиях избыточного поступления кислорода и усиленной продукции свободных радикалов (состояние абсолютной и относительной гипероксии).

При исследовании функционального состояния ишемизиро-ванных почек в течение 1-го часа постишемического периода в опытах с непрерывной ишемией все показатели были изменены в большей степени, чем в экспериментах с периодической репер-фузией (таб. 2).

Это свидетельствует о том, что степень клеточного повреждения, при разных условиях ишемии определяется не только выраженностью активации ПОЛ, а существуют и другие механизмы модулирующие течение патологического процесса.

Возможно, периодические реперфузии, способствующие энергетической подпитке клеток , создают условия для адаптивных перестроек клеточного метаболизма, приспосабливающих клетку к перекиванию в условиях дефицита кислорода (эффект тренировки).

Тайлица 1

ГРУППА опытов ВИД ИШЕМИИ рс>1 МДЛ ДК ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

МИНУТНЫЙ ДИУРЕЗ (мллшн) КЛИРЕНС КРЕАТИНИНА (мл/мин) Р6АБСОРБЦИЯ НАТРИЯ

* от ЯОрМЫ исхода иксии /чг лхяядо» (%> мЭхв/мвв

контроль прерывистая ,100 100 «л 0,65 0.19^0.02 93±.2 0.16.±.0.01~

кепре-рьшиая 127 127 1,0 0,7 О.М±0О1* 0-59^0.08"" 83±.3*~ 0.07АЛ01—

ПЕН-ГОКСИФИЛЛИН прврывиста* 60 89 0.7 од 0-34.to.as Ы8±.0.17~ 0.19^.0.02"

непрерывная 73 81 0.5 0.25 0.22±.0.04 0.8Я±.0.11— 89±_Т 0.08А0.0Г-

»-ТОКОФЕРОЛ прерывиста* 70 131 02 0,1 0.29.±.0.05 4.1 96.1.2 о-ЗШф«

непрерывная 67 125 0,15 0,05 0.21±.0.02 2.60А0.24* - 90±.3 0^4^.0.02'

АЛОПУРИНОЛ прврывисхи 63 90 и 038 0.2<£0.04 22±0А9 • ' »±.3 0.33±0.02*

непрерывная 100 115 0,9 6М 0.28±.0.С5 3.01_£0.2 90±2 ' 0.33^0.01

ПЕНКЖСИФНЛЛИН И »-ТОКОФЕРОЛ прерывиста* 80 83 0,6 1.1 0,26±0,02 3,53^.0,32 97±2 0/45^.0,04

непрерывная 77 79 1,1 и 0,24^.0,04 342±.0Д9 96^.2 ОД 5^0,03

ИНТЛКТНЫЕ ПОЧКИ - 1001' 100 1.6 0,5 ОЛ7±О.Об ЗА5±021 97±.1 0/46^0.03

Доегазсриосгь различий по отношении к ивтахпшм почкам : *—р>0.05 ; **—р>0.01; *"*~р>0.001

Следующим этапом экспериментальной.части работы (2 и 3 серии) было изучение эффективности медикаментозной защиты почек при тех же видах ишемии.

Мы использовали препараты из группы антиоксидантов (а-токоферол и аллопуринол) 'и препарат влияющий на микроцир-куляцшо (пентоксифиллин),. применяемые как в отдельности, так и в комплексе друг с другом (а-токоферол и пентоксифиллин).

а-токоферол при обеих видах ишемии вводили внутримышечно за 22 и 2 часа до начала■ишемии в виде 30% масляного раствора в дозе 50мг/кг на каждое введение. Пентоксифиллин при прерывистой ишемии начинали вводить за 10 минут до пережатия почечной ножки внутривенно капельно со скоростью 0,1 мг/кг/мин. и продолжали как в период ишемии, так и в период реперфузии до конца' опыта (.суммарная доза составила 10мг/кг).

В опытах с непрерывной ишемией инфузию пентоксифиллдаа начинали за 10 минут до начала ишемии, в течении 2-х минут, внутривенно вводили 2,5мг/кг препарата в виде "ударной дозы", а затем продолжали его введение со скоростью 0',"1-0,15 мг/кг/мин. до конца опыта ( суммарная доза составила также 10 мг/кг).

Аллопуринол как при прерывистой, так и при непрерывной ишемии животные получали за 22 часа внутримышечно вводили суспензию аллопуринола, полученную путем растворения порошка в 5мл 0,9% раствора NaCl в дозе 25 мг/кг. и за 2 часа до ишемии вводили суспензию повторно в дозе 6 мг/кг.

При сопоставлении влияния исследованных препаратов на рОг и активность ПОЛ в корковом веществе почки обнаружили, что все они препятствовали развитию состояния гипероксии в постишемичесгам периоде ( как после непрерывной ишемии, так

и после ишемии с периодическими реперфуэиями) и предупреждали активацию процессов ПОЛ (таб.2). При этом а-токоферол в наибольшей степени подавлял активацию ПОЛ и это сочеталось с сохранением рОг на субнормальных значениях в течение всего периода реперфузии. Эти данные еще раз подтверждают взаимосвязь между гипероксигенацией ткани в постишемическом периоде и активацией ПОЛ.

В отношении функционального состояния почек наиболее выраженный защитный эффект оказывал а-токоферол, который полностью предотвращал развитие функциональных нарушений после прерывистой ишемии и значительно уменьшал их после непрерывной ишемии (таб.2). Аллопуринол. по сравнению с а-токоферодом, в менее значительной степени влиял на функциональное'состояние почек, особенно после непрерывной ишемии £габ.2). Но его защитный эффект был достаточно хорошо выражен чем у пентоксифиллина, который способствовал улучшению лишь показателей минутного диуреза, при обоих видах ишемии, и реабсорбции Ма только в опытах с прерывистой ишемией (таб.2).

В дальнейшем, учитывая полученные данные ш сочли обоснованным и наиболее целесообразным изучить влияние комплексного действия препаратов различных групп пентоксифиллина и • а-токоферола (как более эффективного по сравнению с аллопу-ринолом), при тех же вариантах ишемии почки.

В этих опытах, при реперфузии, наблюдали быстрое восстановление рОг до предишемического уровня.

При изучении показателей, характеризующих ПОЛ мы обнаружили достоверное повышение уровня ДК при обоих вариантах ишемии, который повышал не ^олько нормальные значения, но и

уровень этого показателя в контрольных опытах без фармакологической защиты (таб.2). Причины такой активации ПОЛ остались неясными, поскольку оба препарата, исследованные по отдельности оказывали достоверное антиоксидантное действие.

В тоже время комплексная терапия (а-токоферол и пенток-сифиллин) полностью предупреждала нарушение функции почек в постишемическом периоде как после прерывистой, так и после непрерывной ишемии (таб.2ь

Таким образом комбинация препаратов наиболее эффективна и полностью предотвращает развитие функциональных расстройств даже после выраженного ишемического воздействия.

В настоящее время существует альтернативный фармакологическому, метод повышения резистентности органов к дефициту кислорода путем адаптации организма к пониженному содержанию Ог во вдыхаемом воздухе. Для того, чтобы оценить возможный защитный эффект такой адаптации в отношении шемизированной почки мы изучили (четвертая серия) влияние интервальной нор-мобарической гипоксической тренировки (ИНГТ) на динамику рОг, активность процессов ПОЛ и функциональные показатели почек после непрерывной ишемии.

ИНГТ мы проводили в дооперационном периоде по следующей схеме (таб.3).

Анализируя полученные результаты, мы отметили, что ги-поксическая тренировка, проведенная в предишемическом периоде способствует не очень значительному, но достоверному повышению резистентности почек к ишемическому повреждению. Показатели функциональной активности почек, хотя и.ухудшались, но в достоверно меньшей степени, чем у неадаптированных животных. Это сочеталось с более благоприятной динамикой восс-

1Ц

Распределение количества сеансов вормобарячеспой гппоксн я п % содержания Оз

Таблица 3

%о2 КОЛИЧЕСТВО СЕАНСОВ НГ ОБЩЕЕ ВРЕМЯ НГ (мин)

1 ДЕНЬ 12 6 30

2 ДЕНЬ 12 10 50

3 ДЕНЬ 12 14 70

4 ДЕНЬ 11 14 70

5 ДЕНЬ 10 14 70

6 ДЕНЬ 9 14 70

7-12 ДНИ 9 84 420

ВСЕГО 156 780

тановления оксигенадии почки в первые минуты постишемическо-го периода (таб.4).

По нашему мнению ИНГТ может оказаться полезным методом профилактики ишемического повреждения почек в комбинации с другими противошемическими мероприятиями.

В пятой серии опытов оценивали эффективность фармакологической защиты почки при ишемии, протекающей на фоне острого воспаления. В этих экспериментах моделировали развитие острого пиелонефрита, пункционным введением в лоханку ва двое суток до ишемии 1 мл. взвеси E.coli в концентрации 106 микробных тел, и на его фоне вызывали непрерывную 40-минутную ишемию в условиях комплексной фармакологической защиты.

Полученные в згой серии опытов результаты (таб.5) позволили нам заключить, что сопутствующий активный воспалительный процесс в почке утяжеляет функциональные и метаболические последствия временного прекращения кровоснабжения в почке. Поэтому в этих условиях возрастает опасность развития функциональной недостаточности оперированной почки после нефролитотомш. Существенную роль в возрастании функциональных расстройств играет недостаточная оксигенаци» коркового вещества почки и резкая активация ПОЛ в раннем, постишемичес-ком периоде.

Профилактическая противоишемическая терапия с использованием а-токоферола и пентоксифиллина способствует улучшению функциональных показателей, что сопровождается повышением уровня оксигенации почки и подавлением активности ПОЛ, но ее эффективность не так высока, как "в тех ситуациях, когда активный воспалительный процесс в почке отсутствует.

Основываясь на принципиальных моментах изученной в экс-

U

Таблица 4

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ГРУППА опьггоз рОл МДА «с МИНУТНЫЙ ДИУРЕЗ 1МЛ/МИН) КЛИРЕНС ЗСРЕАТИНИНА (МЛ/МИН) РЕАБСОРБЦИЯ НАТРИЯ

% от парки % ОТ ИСХОД* кмолд /мг лхвада* 1%) мЭкв/имн

КОНТРОЛЬ 127 127 1.0 0,7 0.14±.0.01* 0.59.±.0.0в~ 0.07А.001~

ингт 90 1,85 оде 0,1+.0,01* 1 0,91±.0,1" зг±.1 0,135^.0.014*

ИНТАКГТКЫН почки 100 100 1,6 04 0.27±0.0в 3.45^0.21 97А1 0Лв±О.03

Достоверность различий по отношении к иптахтаых почим : р>0.05 ; **—рХ).01; ***—рХ).001

Таблица 5

ГРУППА ОПЫТОВ рО» МДА дк ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

МИНУТНЫЙ ДИУРЕЗ [МЛ/МИН1 КЛИРЕНС КРЕАТИНИНА -(МЛ/МИЦ РЕАБСОРБЦИЯ НАТРИ*

% от нормы %от исхода ямоль /иг лишддав мЭхв/кия

КОНТРОЛЬ 127 127 1.0 ,0,7 0.14±0.0г 0.59±0.0е~ вз±.з~ 0Д7±Л01~

ПОЧКИ С ПИЕЛОНЕФРИТОМ БЕЗ ИШЕМИИ _ __ 5Я 3,9 0,0<ШШ"~ 2,07+.0,2б' 92±Г 0,27^.0.03"

ишемия на фоне иноекции 63 50 м 8,1 0,02^10,01*" 0,73±.0.15~* 67±_Т" 0,05^.0,01"

ишнмия на фона ИНФЕКЦИИ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТОЙ 117 152 32 1.1 о,ов±о,ог~ 1.21±0,14— 9?_±.2 0,17_£0,02Г*

ишамия с ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТОЙ 77 79 , м 1.3 0.24±0,04 ЗЛ2.±.0,29 0^5^.0,03

ИНГАКТНЫВ ПОЧКИ 100 100 1.6 0,5 '0.27^.0.00 ЗЛ5±0.21 97+.1 0Л6±.0.03

перименте схемы медикаментозной профилактики, мы применили комплекс препаратов (а-токоферол и пентоксифиллин) для профилактики ишеыических и реперфузионных повреждений почек у больных коралловидным нефролитиазом, которым проводилось оперативное лечение.

Клиническая часть включает анализ результатов обследования 26 больных ( 16-яенщин, 10-мукчин). Больные были оперированы по"поводу мочекаменной болезни, коралловидного неф-ролитиаза и хронического пиелонефрита. Возраст пациентов от . 31 до 65 лет.

Пациенты были разделены на две группы. В первой группе в пред- и послеоперационном периодах больным проводилось стандартное лечение по общепринятой методике.

Во второй,группе больным на фоне стандартной терапии дополнительно назначали комплекс противоишемических препаратов (а-токоферол, пентоксифиллин), до и во время операции.

а-токоферол назначался за 48 и 24 часа до операции, в виде капсул (в дозе 12,5 ыг\кг\сут) и внутримышечных инъекций 307. раствора а-токоферола ацетата ( в дозе 12,5 мг\кг\сут). Суммарная доза а-токоферола, полученная больным до операции, составляла 50 мг\кг. Пентоксифиллин, разведенный в 400 мл. 57. раствора глюкозы, вводили внутривенно во время операции в дозе 5 мг\кг.

Введение начинали за 10-15 минут до начала ишемии и продолжали весь период ишемии и во время реперфузии.

Каждая из групп состояла из двух подгрупп, различающихся видом оперативного вмешательства. В подгруппе А больным выполняли парциальную нефролитотомию, в подгруппе Б секционную нефролитотомию.

Распределение пациентов по группам и подгруппам представлено в таблице 6.

Функциональное состояния почек в подгруппах, по данным динамической нефросцинтиграфии, в до- и послеоперационном периодах показано в таблице 7.

При парциальной нефролитотомии в обеих группах прекращение кровотока в почке осуществлялось путем изолированного, периодического пережатия а.renalis, на время выполнения каждой нефролитотомии. Количество нефролитотомии в обеих группах колебалось в пределах от 3 до 5. Суммарное время ишемии в первой группе (подгруппа А) составило в среднем 28+2 минут, а реперфузии 14+1 минут. Во второй группе (подгруппа А) 31+2 минут и 11+1 минут соответственно.

В подгруппах Б 1-й и 2-й групп выполнялась секционная сефролитотомия. Прекращение кровотока в почке осуществлялось пережатием сосудистой ножки почки. Время ишемии, в обеих группах, в среднем составило 35+3 минут.

В дооперационном и послеоперационном периодах помимо общепринятых методов исследования мы проводили изучение активности ферментов- щеточной каемки эпителия проксимальных канальцев гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и нейтральной- а-глюкозидазы в порции мочи по-лученной за сутки до операции, из мочевого пузыря, а также в порциях собранных раздельно ( из мочевого пузыря и нефростомы), в 1-е, 3-й, 7-е, 9-е и 11-е послеоперационные сутки. Определялась также активность. процессов ПОЛ (ВДА и ДК) в крови и моче пациентов. Кровь бралась из периферической вены верхней конечности за 5-10 минут до начала ишемии почки, в первые 3-5 минут пости-шемического-периода и на 1-е'• 3-й 7-е, 9-е и 11-е сутки, после операции.-

»о о

Таблица б

ГРУППА 1 ГРУППА 2

женщины мужчины всего женщины мужчины всего

подгруппы А Б А Б А Б А Б А Б А Б

количество больныг (чел.) 3 4 2 3 5 7 4 5 2 3 6 8

средний возраст (лег) 59 54 53 44 . _ 48 51 43 48 . „

длительность забслевазшз (А«) _ _ _ 13 11 _ _ 15 14

поцнеятн с ХПН (чел.) - - - 4 5 - - - б 6

Таблица 7

сроки ГРУППА 1 ГРУППА 2

подгруппа А подгруппа Б подгруппа А подгруппа. Б

дефицит секреции на стороне операции до саероцвя 48% 41% 45% 53%

после операции 60% 58% 47% 49%

суммарный дефицит секрецив до операции . 24% 18% 25% 27%

после операция 33% 24% 28% 25%

Для оценки функционального состояния почек и 'эффективности проводимого профилактического противоишемического лечения, мы использовали широко распространенный метод динамической нефросцинтиграфии с туОулотропным радиссоединением I131 -гиппураном (250-300 мкКи/кг), которое проводили в доо-перационном периоде и на 9-11 послеоперационные сутки.

В ходе проведенного исследования наш были получены следующие результаты (таб.7).

По данным радиоизотопного исследования в подгруппе А первой группы (парциальные нефролитотомии без фармакологической защиты) в раннем послеоперационном периоде происходило ухудшение функционального состояния почек на стороне операции в среднем на 12% (дефицит секреции составлял в среднем 60%). В • подгруппе Б первой группы (секционные нефролитотомии) мы получили ухудшение функционального состояния оперированных почек в среднем на 18% ( дефицит секреции составлял в среднем 59%).

В тоже время в обеих подгруппах второй группы (пережатие сосудов почки на фоне фармакологической подготовки) мы не обнаружили достоверного различия показателей дефицита секреции на стороне операции в до ( подгруппа А 45%, подгруппа Б 53%) и послеоперационных ( -подгруппа А 47%, подгруппа Б 49%) обследованиях.

На основании полученных данных ( увеличение дефицита секреции в первой группе и отсутствие достоверных изменений по данному показателю во второй группе), можно говорить о имеющейся зависимости функционального состояния оперированной почки от проводимой нами комплексной противошемической

защиты, причем защитный эффект препаратов проявлялся, как у больных перенесших парциальную нефролитотомию, так и у больных с секционной нефролитотомией.

Для более глубокого изучения степени структурных и метаболических изменений почечной паренхимы, возникающих в ходе ишемии и реперфузии, а также возможных механизмов ослабления повреждающего действия ишемического и реперфузионного факторов профилактическим применением фармакологических препаратов, мы провели изучение динамики показателей активности процесса ПОЛ в моче и крови и активности ферментов щеточной каемкй в моче в ближайшем послеоперационном периоде.

При определении активности ГГТ в моче, полученной из мочевого пузыря, в дооперационном периоде мы не получили в обеих группах достоверных отличий от нормальных показателей, что косвенно может говорить об одинаковом исходном состоянии почечных канальцев.

В моче, полученной из нефростомического дренажа вскоре после операции мы отметили значительный рост активности фермента в обеих группах. Показатели активности в послеоперационном периоде превышали исходные ( дооперационные в моче из мочевого пузыря) в первой группе в подгруппе А в 50 раз, в подгруппе Б в 49 раз, во второй группе - в 47,5 раза и в 48 раз соответственно. Разкица значений между группами и подгруппами была статистически недостоверна (рис.1).

В последующие сутки происходило снижение активности фермента, которое было более выражено в обеих подгруппах второй группы, где проводилась профилактическая противоише-мическая терапия.

В первые послеоперационные сутки отмечалось достоверное

П

группа 1 А группа 1 Б группа 2 А группа 2 Б

Рис. 1

0 13 7

Динамика показателей активности ПГТ в моче

сутки

различие в показателях активности обеих групп, они были увеличены в первой группе ( подгруппа А в 36 раз, подгруппа Б в 37 раз), во второй группе ( в 30 раз и в 29раз) соответственно.

В дальнейшем прослеживалось более быстрое снижение показателей во второй группе, которые к 11 суткам в подгруппе А' на 201, а в подгруппе Б на 6СХ превышали исходные доопера-ционные значения.

В первой группе на 11 сутки активность фермента превышала исходные значения в подгруппе А на 670%, в подгруппе Б на 850%.

Показатели активности нейтрзльной-а-глюкозидазы в доо-перационном периоде, в моче полученной из мочевого пузыря, у всех пациентов,первой группы и у пациентов подгруппы А второй группы были в пределах нормы (рис.2).

В подгруппе Б (второй группы) у 2 пациентов (25%) значения активности фермента достоверно превышали нормальные и составляли 98 и 112 нмоль С/л на шаль креатинина, что говорит о исходно менее благоприятном состоянии канальцевого аппарата почек у этих больных.

В первые часы после операции активность фермента достоверно возрастала в обеих группах в порциях мочи, полученных из нефростомы ( первая группа подгруппа А на 820%, Б на 804%, вторая группа подгруппа А на 790%, Б на 870%) и естественным путем ( первая группа в среднем на 530%, вторая группа на 495%).В течение первых послеоперационных суток отмечалось недостоверное снижение данных показателей.

В последующие сутки во второй группе в моче, полученной из нефростомического дренажа отмечалось снижение активности

Динамика показателей Ы-а-гпювозидазы в моче

Рис. 2

N. И

фермента и стабилизация показателей на нормальном уровне в подгруппе А к 9, а в подгруппе Б к 7 послеоперационным суткам. в первой группе в данный период времени показатели активности фермента оставались значительно повышены ( в подгруппе А на 3602; в подгруппе Б на 320%), а на 9 и 11 послеоперационные сутки снижались в подгруппе А до 280% и 205%, а в' подгруппе Б до 295% и 230% соответственно.

Полученные результаты позволяют сделать заключение, что проводимая фармакологическая защита оказывала эффективное : влияние на процессы реабилитации канальцевого аппарата ише-мизирбванного органа в.ближайшем послеоперационном периоде ( вторая группа), в то: же время в группе без фармакологической защиты наблюдались глубокие структурные изменения, которые сохранялись вплоть до 11 послеоперационных суток, с незначительной тенденцией к улучшению.

При изучении активности процесса ПОЛ в послеоперационном периоде нами не было получено достоверных различий в результатах динамики МДА и ДК в крови и моче у исследуемых пациентов обеих групп. Применяемые препараты ке оказывали существенного влияния на изучаемые показатели, и-это вполне объяснимо тем, что препараты оказывают"непосредственно инт-раоперационное влияние ка происходящие процессы в паренхиме почки и практически не влияют на течение патологического процесса, вызванного последствиями ишемии в отдаленном послеоперационном периоде.

По данным показателям, даже несмотря на различную степень. ишемического воздействия в подгруппах, нельзя определить выраженность ишемического повреждения, потому что сразу после операции, когда ожидаются максимальные изменения, исс-

ледуемые величины оставались без динамики. Изменения появились в более отдаленном период-.», и они являются следствием сохранения стойких нарушений микроциркуляции в результате операционной травмы. Для их коррекции необходима разработка специальной терапии, применяемой в послеоперационном периоде.

При сопоставление между собой динамики изученных показателей характеризующих состояние почки в послеоперационном периоде мы выявили выраженную взаимосвязь между данными радиоизотопного исследования и активностью ферментов щеточной каемки в моче из нефростомы: при более выраженных функциональных нарушениях отмечалось замедление нормализации фер-ментурии в послеоперационном периоде (коэффициент корреляции Г-0,89, р<0,01).

Данный факт позволяет в дальнейшем использовать в клинике, для оценки тяжести ишемического повреждения почек в раннем послеоперационном периоде и эффективности проводимого лечения, неинваэивный, безвредный для организма пациента, в достаточной степени информативный метод определения активности ферментов ( ГГТ или нейтральной-а-глюкозидазы ) щеточной каемки эпителия проксимальных канальцев нефрона.

Какой либо корреляционной зависимости между показателями ПОЛ и данными радиоизотопного исследования, а также между показателями ПОЛ -и выраженностью ферментурии, получено не было.

выводы

1. Прерывистая тепловая ишемия с периодически проводимой реперфузией крови приводит к менее выраженным функциональным нарушениям в почке по сравнению с непрерывной ишемией такой же длительности.

2. а-токоферол позволяет полностью блокировать развитие постишемических функциональных расстройств в опытах с прерывистой ишемией и значительно их уменьшить в опытах с непрерывной ииемйёй.

3. Комбинация пентоксифиллина и а-токоферола полностью предотвращает постишемические функциональные расстройства и является эффективным вариантом противоишемической защиты почек, как в экспериментальных исследованиях, так и в клинике.

4. Динамика восстановления рОг в корковом веществе почки позволяет прогнозировать возможность развития постишеми-ческих функциональных нарушений.

5. Активация переписного окисления мембранных липидов в экспериментальной модели ишемии не играет ведущей роли в развитии ишемического повреждения почки.

Антиоксидантное действие исследованных противоишемичес-ких препаратов не всегда коррелирует с их способностью предупреждать постишемические функциональнее расстройства.

6. Наличие инфекции в почке усугубляет развитие ишемического повреждения за счет дополнительной активации пере-кисного окисления липидов и ведет к более выраженным функциональным расстройствам. Комбинированная терапия а-токоферо-лом и пентоксифшлином значительно уменьшает степень метаболических и функциональных расстройств.

7. Активность ГГТ и Н-а-глюкозидазы в моче 'в раннем послеоперационном периоде после иефролитотомии является информативным показателем выраженности повреждения канальцево-го аппарата почки. Мониторинг ферментативной активности в моче в послеоперационном периоде может Сыть использован для динамического контроля за состоянием оперированной почки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уменьшения функциональных расстройств почки после удаления коралловидного камня, путем пиелонефролнтотомии с выключенным кровотоком, рекомендуется проведение противои-шемической фармакологической терапии заключающейся в введении а-токоферола (витамина Е) в суммарной дозе 50 кг/кг в течение 2 предоперационных суток и внутривенном капельном ©зедении пентоксифшшща в ходе операции за 15-20 минут до ишемии, и продолжающемся в период ишемии к в раннем постише-ыическом периоде в суммарной дозе 5 мг/кг.

2. При нефротомии проводимой в условиях активного воспалительного процесса противоишемическая профилактическая терапия особенно показана, т.к. предупреждает усиление повреждающего действия ишемии в условиях воспаления.

3. Для оценки степени шемического повреждения почек н динамики его восстановления на фоне проводимого в раннем послеоперационном периоде лечения целесообразно использовать динамическое определение активности в моче из нефростомы ферментов щеточной каемки (ГГТ и К-а-глюкозидазы).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ( в соавторстве)

1. Даренков А.Ф. Кирпатовский В.И., ЯненкоЭ.К., Казаченко A.B., Борисик В.И. "Эффективность противогаиемичес-кой защиты почки пентоксифиллином . и а-токоферолом". (Сб.н.трудов НИИ урологии 1996, "Экспериментальная урология и нефрология,. Общие проблемы патологии"). С. 153-163.

2. Яненко Э.К., Кирпатовский В.И., Казаченко A.B., Го-• лованов С.А., Сафаров P.M. "Резистентность почки к тепловой

ишемий и эффективность противоишемической защиты при сопутствующем активном - воспалительном процессе в почке". (Сб.н.трудов НИИ урологии 19S6, "Экспериментальная урология и нефрология. Общие проблемы патологии"). С. 56-62.

3. Казаченко A.B./ Кирпатовский В.И., Яненко Э.К., Коваленко Е.А. "Интервальная нормобарическая гипоксическая тренировка в профилактике интраоперационного ишемическсго повреждения почек кроликов". //Hypoxia Medical J., 1996. N 1. С.4-8.

4. Кирпатовский В.И., Яненко Э.К., Казаченко A.B., Голованов С.А., Коваленко Е.А. "Влияние периодической реперфу-зии на парциальное давление кислорода в корковом веществе, перекисное. окисление липидов и функциональное состояние почек после 40-минутной тепловой ишемии". (Сб.н.трудов НИИ урологии 1996, "Экспериментальная урология и нефрология. Общие проблемы патологии"). С. 141-147.

5. Казаченко A.B., Коваленко Е.А., Кирпатовский В.И. "Интервальная нормобарическая гипоксическая тренировка j профилактике интраоперациоиного ишемического повреждения почек". (Сб.н.трудов НИИ урологии, 1995, "Экспериментальная урология и нефрология. Общие вопросы патологии. Общие проблемы патологии"). С. 163-169.

3i