Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Диагностика и подходы к фармакотерапии депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства II типа

На правах рукописи

¿С//

УШКАЛОВА Анна Владимировна

ДИАГНОСТИКА И ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНОЙ ФАЗЫ БИПОЛЯРНОГО АФФЕКТИВНОГО РАССТРОЙСТВА П ТИПА

14.01.06 - психиатрия (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 СЕН 2014

Москва-2014

005552369

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский инсппут психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

МОСОЛОВ Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

МАЗО Галина Элевна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения психофармакологии и фармакотерапии больных с резистентными состояниями с группой эндокринологической психиатрии ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

АНДРУЩЕНКО Алиса Владимировна, доктор медицинских наук, заведующая научно-исследовательским отделом психосоматической медицины ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени В.П. Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 30 сентября 2014 г. в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский инсппуг психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3, стр. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «МНИИП» Минздрава России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3 и на сайге http://www.mmip.org

Автореферат разослан 28 августа 2014 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Т.В. Довженко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и ее разработанность

В последние годы стремительно меняются подходы к диагностике и терапии биполярного аффективного расстройства (БАР). В частности, интенсивно обсуждаются критерии диагностики разных типов БАР, совершенствуются методы юс выявления и дифференцированной терапии.

В соответствии с современными представлениями и классификациями выделяют 2 основные формы биполярного аффективного расстройства (БАР) - БАР I типа (БАР I) и БАР II типа (БАР II). Диагностические критерии БАР II были впервые включены в американскую классификацию DSM-IV в 1994 году, а впоследствии - и в классификацию DSM-5, принятую в 2013 г. (American Psychiatric Association, 2013). В клинической классификации МКБ-10 диагностические критерии БАР И отсутствуют, несмотря на то, что исследования феноменологии, наследственности и течения БАР II определяют его как самостоятельное заболевание с низкой вероятностью (не более 5-7%) трансформации в БАР I (Coryell W et al., 1995; Judd LL et al, 2003; Joyce PR et al., 2004; Regeer EJ et al., 2006).

В МКБ-10 БАР II включено лишь в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8) наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами. Данные о распространенности БАР в целом и БАР II достаточно противоречивы, что, прежде всего, определяется сложностями с установлением правильного диагноза (Sachs G, 2004). При использовании дефиниций DSM-1V и 5, распространенность БАР II выше чем, БАР I, однако на практике БАР II чаще остается нераспознанным в связи со сложностью выявления гипоманиакальных состояний.

В целом, БАР выявляется у 0,5 - 4,3% больных первичного звена оказания медицинской помощи (Cerimele J et al., 2014). По данным зарубежных эпидемиологических исследований, распространенность БАР I на протяжении жизни составляет 0,5-2%, БАР II - не менее 2% (Judd LL, Akiskal HS, 2003; Merikangas KR et al, 2007; Bauer M, Pfennig A, 2005).

Пациенты с БАР, вне зависимости от типа течения, не менее половины жизни проводят в болезненном состоянии, при этом депрессии доминируют в структуре заболевания как по частоте, так и по продолжительности (Judd L et al, 2002). Если у больных с БАР I симптомы депрессии наблюдаются в 3-4 раза чаще, чем симптомы мании (Judd L et al, 2002; Post RM, et al, 2003), то у пациентов с БАР II - в 39 раз чаще, чем симптомы гипомании (Judd LL et al. 2003). Эти пациенты около 50 % времени жизни находятся в состоянии депрессии и лишь 1 % - в состоянии гипомании (Judd L, et al, 2002). Депрессивные эпизоды у больных БАР II по сравнению с БАР I отличаются, как правило, большей тяжестью и склонностью к хронификации (Judd et al, 2003а; Judd et al, 2003b).

Актуальными задачами в области диагностики БАР II является разработка четких диагностических критериев и внедрение в рутинную медицинскую практику эффективных инструментов, позволяющих, прежде всего, выявлять гипоманию. Для этих целей в мировой практике наиболее часто используются 3 опросника: Hypomania Checklist (HCL-32) (Angst J et al, 2005), Mood Disorder Questionnaire (MDQ) (Hirschfeld R et al, 2005) и шкала Bipolar Spectrum Diagnostic Scale (BSDS) (Phelps J, Ghaemi S, 2006), ни один го которых не был валидизирован в РФ.

Валидизация HCL-32 в различных странах показала его высокую чувствительность в дифференциации БАР и РДР, наряду с краткостью и простотой использования, что позволило исследователям рекомендовать опросник для применения со скрининговой целью в медицинской

практике (Carta MG et al, 2006; Forty L et al, 2009; Leäo IA et al, 2012; Poon Y et al, 2012; Vieta E et al., 2007; Yang HC et al., 2011,2012).

Применение опросника HCL-32 в сочетании со сбором семейного анамнеза, по мнению некоторых исследователей, является лучшим подходом для выявления нераспознанного БАР среди пациентов с различными психиатрическими диагнозами (Poon Y et al, 2012).

Для оценки «степени заболевания», т.е. определения места пациента в едином континууме биполярных расстройств, предложен Индекс биполярности (Sachs GS, 2004). Помимо наличия гипоманий в анамнезе, он учитывает такие факторы, как наследственность, возраст манифестации, коморбидность, преморбидные особенности личности, что, хотя и не является основополагающим фактором диагностики, может быть полезным уже при первом эпизоде заболевания (Allilaire JF, 2010). Кроме того, Индекс биполярности (ИБ) позволяет оценить особенности ответа пациента на лечение нормотимиками и антидепрессантами (в случае проведения предшествующей терапии). Однако в сравнительных исследованиях пациентов БАР со здоровыми лицами или с больными РДР ИБ не оценивался (Phelps J et al, 2008).

Оптимальная фармакотерапия депрессивной фазы БАР, вне зависимости от типа заболевания, продолжает оставаться предметом дискуссий и, в отличие от лечения мании, единство мнений экспертов по данному вопросу отсутствует. В рекомендациях разных стран предпочтение отдается различным препаратам, что, вероятно, связано с преимущественно консенсусным, а не доказательным, характером современных рекомендаций (Lloyd LC et al., 2012). Это обусловливает отсутствие единого подхода к терапии депрессивной фазы БАР и противоречия в национальных руководствах разных стран о месте психотропных препаратов различных групп в ее лечении (Nivoli AM et al, 2011; Bauer M et al, 2012).

Особенно ограничены данные в отношении терапии депрессии при БАР II. В проведенных к настоящему времени исследованиях преимущественно принимали участие пациенты с БАР I или «смешанная» популяция пациентов (БАР I и БАР II), причем результаты многих исследований, в которых участвовали больные с обоими типами заболевания, оценивались в целом для всей группы (Vieta E, Valent! M, 2013). В большинстве случаев это было обусловлено крайне низкой долей участников с БАР II, что, в свою очередь, связано с недостаточным выявлением этой патологии и, как следствие, сложностями с набором достаточного числа участников с БАР II. По этой же причине адекватные исследования психотропных препаратов только у пациентов с БАР II проводятся крайне редко. Кроме того, практически отсутствуют непосредственные сравнительные исследования разных режимов фармакотерапии, что позволяет проводить только косвенное сравнение между разными препаратами по отношению к плацебо. Последнее чревато серьезными ошибками в связи с существенными различиями в выраженности плацебо-эффекта в разных исследованиях (Schalkwijk S et al, 2014; Tavel ME, 2014).

Недостаточная доказательная база не позволяет разработать отдельные рекомендации для лечения БАР I и БАР II, поэтому в большинстве национальных руководств для лечения депрессии и профилактики депрессивного эпизода больным с обоими типами заболевания рекомендуется одинаковая фармакотерапия. Между тем, накапливающиеся данные об особенностях течения заболевания и эффективности фармакотерапии позволяют предположить, что лечение при БАР I и БАР II требует дифференцированного подхода (Suppes Т, Dennehy ЕВ 2002; Benazzi F, 2007).

Цель исследования

Разработка подходов к диагностике, дифференциальной диагностике и терапии депрессивной фазы БАР II типа

Задачи исследования

1) апробация современных диагностических критериев БАР II в российской популяции пациентов;

2) выявление среди больных с текущим диагнозом РДР пациентов, отвечающих диагнозу БАР II типа в соответствии с критериями ОБМЛУ;

3) валидизация русскоязычной версии опросника НСЬ-32 для скрининга БАР II среди пациентов с текущим диагнозом РДР;

4) апробация русскоязычной версии ИБ для дифференциации РДР и БАР II;

5) сравнительное изучение эффективности различных видов терапии: монотерапии ангидепрессантами (сертрапин и агомелатин), монотерапии нормотимиком вальпроатом и комбинированной терапии (сертралин + вальпроат);

6) сравнительное изучение безопасности и риска инверсии фазы при различных видах терапии депрессии при БАР II;

7) разработка практических рекомендаций по выявлению больных БАР II в амбулаторном звене и стационаре и проведению современной терапии его депрессивной фазы.

Научная новизна

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые в РФ проведено эпидемиологическое диагностическое исследование по выявлению БАР среди пациентов с текущим диагнозом РДР.

В ходе проведенного исследования была валидизирована русскоязычная версия опросника НСЬ-32 и апробирован ИБ. Продемонстрирована высокая диагностическая ценность русскоязычной версии опросника НСЬ-32 для дифференциации между РДР и БАР И. Установлено, что в оптимальной точке разделения дня диагностики БАР II (>14,0 баллов) чувствительность опросника НСЬ-32 составляет 83,7%, специфичность - 71,9%, что позволяет рекомендовать его в качестве удобного и надежного инструмента для скрининга БАР II среди пациентов с РДР.

Дополнительно выявлено 8 наиболее важных предикторов (снижение потребности во сне, меньшая застенчивость и закомплексованность, говорливость, желание шутить и каламбурить, отвлекаемость, «скачка» мыслей, раздражение и утомление окружающих, приподнятое и повышенное настроение), имеющие наибольшее значение для дифференциальной диагностики между БАР II и РДР.

Впервые проведена апробация ИБ для дифференциации между рекуррентной депрессией и БАР II. Выявлены достоверные на высоком уровне значимости (р<0,0001) различия по суммарному баллу между больными РДР и БАР II. Установлено, что в оптимальной точке разделения для диагностики БАР II и РДР (>22 баллов) чувствительность ИБ составляет 73,5% специфичность - 72,3%, что позволяет рекомендовать его в качестве вспомогательного инструмента для диагностики и дифференциальной диагностики БАР II.

Впервые в открытом рандомизированном исследовании проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности четырех вариантов фармакотерапии депрессивной фазы БАР II, в том числе впервые изучена эффективность и безопасность монотерапии агомелатином, монотерапии сертралином и его комбинации с вальпроатом, выявлены различия в эффективности и переносимости разных режимов терапии, а также предикторы развития эффекта.

Показано, что при монотерапии антидепрессантами развитие эффекта наблюдается быстрее, чем при использовании других видов фармакотерапии, а при использовании сертралина отмечался и наиболее выраженный ответ на терапию к концу исследования. Однако пятая часть пациентов этой группы выбыла из исследования вследствие инверсии фазы, а ремиссии достигли

также лишь 20% пациентов. Агомелатин оказывал наиболее быстрый эффект за счет нормализации сна и уменьшения выраженности тревожной симптоматики, однако к концу исследования наименьшее число участников достигли как терапевтического ответа, так и ремиссии. Наибольшее число пациентов, достигших ремиссии, наблюдалось в группе комбинированной терапии. Монотерапия нормогимиком вальпроагом обладала умеренной эффективностью с постепенным развитием эффекта и достаточно хорошей переносимостью.

Теоретическая и практическая значимость Результаты исследования показали высокою частоту ошибок в диагностике БАР II в России и необходимость введения в МКБ-11 четких диагностических критериев этого заболевания.

По результатам проведенной валидизации можно рекомендовать русскоязычную версию самоопросника НСЬ-32 к применению в широкой медицинской практике в качестве удобного и надежного скринингового инструмента для выявления пациентов с БАР II.

Выявлены 8 наиболее важных пунктов шкалы НСХ-32, имеющие наибольшее значение для дифференциальной диагностики между БАР II и РДР в российской популяции пациентов.

Показано, что при использовании ИБ, несмотря на значительные различия по суммарному баллу между больными РДР и БАР II, основным дифференциальным фактором также является наличие гипоманий в анамнезе пациента, а остальные факторы (возраст начала, наследственность, эффект терапии, коморбидность) не имеют столь существенного значения, что позволяет рекомендовать этот опросник лишь в качестве вспомогательного диагностического инструмента.

Сравнительная оценка эффективности и переносимости различных видов терапии: монотерапии антидепрессантами, монотерапии нормотимиком и комбинированной терапии дала возможность определить их место в купирующей терапии депрессивной фазы БАР И.

Результаты настоящего исследования позволили разработать практические рекомендации для повышения эффективности терапии депрессивной фазы БАР И. Выявленные особенности терапевтического действия различных режимов терапии, спектры их активности, анамнестические и клинические факторы, влияющие на эффективность лечения, дают возможность практическим врачам более дифференцированно подходить к выбору терапии.

Полученные в процессе исследования данные были использованы при разработке Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению БАР (Мосолов С.Н. и соавт., 2013).

Положения, выносимые на защиту:

1. БАР II практически не диагностируется в РФ

2. Более 40% пациентов, наблюдающихся с диагнозом РДР, страдают БАР

3. Для улучшения диагностики БАР II необходимо внесение соответствующих диагностических критериев в МКБ-11

4. Выявление гипоманий в анамнезе является основным фактором для выявления БАР II, другие факторы (возраст начала, клинические характеристики депрессии, наследственность, эффект терапии) носят лишь вспомогательных характер

5. Для облегчения выявления гипоманий могут быть использованы валидизированные скрининговые опросники. Валидизированная для РФ версия опросника НСЬ-32 обладает высокой чувствительностью и специфичностью для дифференциальной диагностики БАР II и РДР

6. Терапия депрессивной фазы БАР II должна носить дифференцированный характер, в зависимости от тяжести депрессии, числа гипоманий в анамнезе и других факторов, и включать нормотимические препараты

Степень достоверности и апробация результатов исследования Достоверность полученных результатов обеспечивается большим объемом выборки, включавшей в общей сложности 510 пациентов, использованием комплекса современных методов исследования, а также обширным литературно-библиографическим материалом с его глубоким анализом. Достоверность подтверждается адекватной статистической обработкой результатов. Основные положения, выводы и практические рекомендации, вытекающие из полученных результатов, являются в полной мере обоснованными и могут быть использованы в практической психиатрии.

По материалам исследования было опубликовано 13 работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК России, и 2 работы в зарубежных рецензируемых журналах. Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» ФГБУ «МНИИП» Минздрава России 21 июля 2014 года.

Результаты работы были представлены на 13 Международной конференции по БАР (The 13th International Review of Bipolar Disorder), г. Севилья, 2013г. и 16-й ежегодной конференциимеждународного общества по биполярным расстройствам (Annual Conference of the International Society for Bipolar Disorders), г. Сеул, 2014г.

Внедрение в практику Основные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую работу ФГБУ «МНИИП» Минздрава России и клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина и используются в обучении клинических ординаторов, а также врачей-психиатров.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 332 источника, в том числе 9 отечественных и 323 иностранных, и 6 приложений.

Методология и методы исследования В соответствии с поставленными задачами было обследовано в общей сложности 510 пациентов, проходивших стационарное лечение в ГКПБ №4 им. П.Б. Ганнушкина и ФГБУ «МНИИП» МЗ РФ или наблюдавшихся амбулаторно в период с 2009 по 2013 гг.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе для решения четырех первых задач исследования проведено эпидемиологическое наблюдательное неинтервенционное исследование, в рамках которого обследовано 409 пациентов. Для решения пятой и шестой задач, направленных на сравнительное изучение эффективности, безопасности и переносимости различных вариантов фармакотерапии для купирования депрессии при БАР II, проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование. На этом этапе исследования наблюдалось 100 пациентов. Для решения седьмой задачи использованы результаты обоих этапов исследования.

С целью выявления пациентов с БАР среди больных с установленным лечашим врачом диагнозом РДР в эпидемиологическое наблюдательное неингервенционное исследование включались пациенты с текущим диагнозом РДР в возрасте от 18 до 65 лет, с длительностью заболевания > 3 лет, наличием в анамнезе двух и более эпизодов депрессии. Критериями исключения являлись текущий диагноз БАР, аффективное расстройство вследствие органического поражения ЦНС, а также неспособность или нежелание пациента подписать информированное согласие.

Из 409 обследованных пациентов 91(22,2%) было мужского пола и 318 (77,8 %) -женского. Средний возраст участников составил 48,4 года (SD=10,8), 369 (90,2 %) пациентов находились на стационарном лечении и 40 (9,8%) — наблюдались амбулаторно.

Обследование пациентов проводилось в течение одного визита путем опроса пациента и анализа медицинской документации. При обследовании каждого пациента использовалось интервью MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), HCL-32, ИБ и PSP (the Personal and Social Performance Scale) (Morosini PL, 2000). Подтверждение или изменение диагноза проводилось по результатам комплексной клинической оценки опытным психиатром и дополнительно верифицировалось с использованием краткого стандартизованного нейропсихиатрического интервью MINI, версия 5.0 (Sheehan DV et al., 1998). В результате обследования пациентам либо подтверждался диагноз РДР, либо проводилась смена диагноза на БАР. С помощью MINI также оценивалось наличие коморбндной психической патологии. Другим исследователем, «ослепленным» к результатам обследования по MINI, пациент опрашивался по шкале HCL-32 (Angst J, 2005). Им же проводилось обследование по ИБ и шкале PSP для оценки функционирования пациента в различных сферах.

По результатам обследования по опроснику MINI пациенты распределялись в 3 группы: 1) с подтвержденным диагнозом РДР; 2) с диагнозом, измененным на БАР И 3) с диагнозом, измененным на БАР I. Двадцать (4,9%) пациентов с диагнозом БАР I в последующем были исключены из анализа и все расчеты проводились в группах БАР II и РДР. Для определения различий между пациентами двух групп анализировались социально-демографические характеристики, коморбидные психические и соматические заболевания, степень суицидального риска.

Всем пациентам проводилась оценка по ИБ, который впервые был апробирован в нашем исследовании для дифференциации БАР И и РДР. ИБ состоит из 5 разделов: 1) «Описание эпизода»; 2) «Возраст начала заболевания»; 3) «Течение заболевания»; 4) «Эффект терапии»; 5) «Наследственность». На основании выраженности каждого из этих признаков пациенты распределяются в подгруппы, набравшие 0,5,10,15 или 20 баллов.

Дополнительно оценивалась предшествующая поддерживающая терапия, которую пациенты получали не менее 3 месяцев за последний год. У всех участников с использованием шкалы PSP оценивался уровень функционирования по следующим показателям: социально значимые виды деятельности, включая работу и учебу; личные взаимоотношения и отношения в обществе; самообслуживание; вызывающее или агрессивное поведение

Отдельной задачей исследования являлась валидизация русскоязычной версии самоопросника HCL-32, предназначенного для выявления гипомании. Для этого на подготовительном этапе исследования, с согласия разработчика шкалы J. Angst, врачом-психиатром был выполнен экспертный перевод опросника на русский язык, а затем профессиональным переводчиком — обратный перевод на английский язык, одобренный автором опросника С целью исключения негативного опыта предшествующих исследований, в которых самостоятельное заполнение опросника HCL-32 больными было сопряжено со значительным удлинением времени тестирования и увеличением числа выбывших участников из-за невозвращения анкет (Ни С, 2012), нами была использована модифицированная методика, при которой опрос проводился исследователем, но пациент имел перед глазами свою версию опросника

Пациенты с РДР и с диагнозом, измененным на БАР II, в соответствии с рекомендации разработчика шкалы были распределены по соотношению суммарного балла в 2 группы (>14 и <

14 баллов). На следующем этапе с целью выявления признаков, имеющих наибольшее значение для дифференциальной диагностики БАР 11 и РДР, был проведен анализ ответов по отдельным пунктам второго раздела HCL-32. В результате был разработан сокращенный скоринговый вариант опросника, в котором каждый из 8 наиболее важных пунктов имеет различную значимость. Независимо был проведен анализ чувствительности и специфичности полной и редуцированной версий опросника с определением оптимальной точки разделения для дифференциации БАР II и РДР.

Пациенты с диагнозом БАР II с выраженностью депрессивной симптоматики не менее 17 баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) (Hamilton М, 1960), подписавшие информированное согласие, включались в открытое интервенционное рандомизированное сравнительное исследование различных вариантов фармакотерапии при лечении депрессивной фазы БАР II. Критериями включения были амбулаторные и стационарные больные в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом БАР II, текущим эпизодом депрессии, длительностью заболевания не менее 2 лет и наличием не менее двух аффективных эпизодов в анамнезе, с суммарным баллом по шкале HDRS на визите включения не менее 17 и баллом по шкале Общего клинического впечатления (CGI) (Guy W, 1976) - не менее 3.

В исследование не включались пациенты, получавшие профилактическую терапию вальпроатом, так как отмена базисной терапии и перевод на другое лечение могли привести к ухудшению течения заболевания. Другими критериями исключения были: острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации; период беременности и лактации; высокий суицидальный риск; клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга; применение ингибиторов МАО за 2 недели и депо-формы нейролептиков - за 4 недели до начала исследования. Все пациенты получили подробную информацию о цели и процедурах исследования и добровольно подписали информированное согласие на участие.

Среди первоначально скринированных 100 пациентов у 11 суммарный балл при оценке по шкале HDRS оказался менее 17, в связи с чем только 89 пациентов были включены в исследование. Методом фиксированной простой рандомизации (на основании случайных чисел, генерируемых компьютерной программой) пациенты были распределены в одну из четырех терапевтических групп: 1) монотерапия мелагонинергическим антидепрессантом агомелатином; 2) монотерапия антидепрессантом из группы СИОЗС сертралином; 3) монотерапия нормотимиком вальпроатом; 4) комбинированная терапия вальпроатом и сертралином.

Полученные группы были сопоставимы по основным социально-демографическим показателям и тяжести депрессивной симптоматики.

Продолжительность исследования составила 7 недель (1 неделя - период «wash out» для пациентов, принимавших психотропные препараты к момешу начала исследования, и 6 недель активной терапии). Исследуемые препараты применялись в соответствии с существующими рекомендациями в среднетерапевтических дозах: агомелатин - 25-50 мг, сертралин - 100-200 мг, вальпроат - 600-900 мг. Обследование больных проводилась в момент включения в исследование и на 7-й, 14-й, 21-й, 28 - й и 42-й день терапии. На плановых визитах, наряду с клиническим обследованием, проводилась оценка по шкалам HDRS, CGI-S (тяжесть состояния) и CGI-I (улучшение состояния по сравнению с исходным). Для оценки переносимости терапии и определения причинно-следственной связи нежелательных явлений (НЯ) с препаратом использовали Шкалу оценки побочного действия (UKU) (Lingjaerde О et al., 1987).

Основными критериями оценки эффективности терапии было число респондеров (редукция суммарного балла по шкале HDRS > 50%) и пациентов, достигших ремиссии

(суммарный балл HDRS < 7), дополнительными - динамика редукции суммарного балла HDRS и отдельных пунктов этой шкалы, оценка числа респондеров и динамики по шкале CGI.

Статистический анализ проводился с использованием ППП Statistica, версия 9.0. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости «р» принимался равным

0.05. Количественные показатели анализировались с помощью критерия Сгьюдента, данные представлялись в виде среднего арифметического и среднеквадратического отклонения (SD). Для сравнения бинарных показателей использовали критерий сопряженности Пирсона %2, а в случае, когда ожидаемая частота составляла менее 5 - критерий Фишера

Для анализа многомерных таблиц сопряженности использовали критерий с последующим анализом статистической значимости разности процентов по таблицам сопряженности (программа Medcalc 9.0). Для количественной оценки каждого пункта шкал и для оценки бинарных переменных, полученных редуцированием категориальных переменных, рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал к ОШ по методу Вульфа. Построение диаграмм рассеивания, а также анализ ROC кривых проводились в программе MedCalc 9.0. Для выделения основных предикторов проводилась множественная логистическая регрессия.

Анализ эффективности проводился с использованием ОС-анализа (учет только пациентов, закончивших исследование). Дня оценки параметра прерывания терапии использовался анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера. Для выявления факторов, влияющих на эффективность терапии, использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Выявление БАР И среди пациентов с диагнозом РДР и валидизация русскоязычной версии шкалы HCL-32 для скрининга пациентов с БАР II в российской популяции пациентов с депрессией

Обследование с использованием опросника MINI 409 больных с текущим диагнозом РДР позволило подтвердить диагноз у 242 (59,2%) пациентов, остальным 167 (40,8%) был установлен диагноз БАР II (35,9%) или БАР I (4,9%).

Пациенты с БАР II и РДР статистически значимо не различались по возрасту, полу и уровню образования. В целом, у пациентов с БАР II и РДР не наблюдалось различий в уровне занятости, в том числе работе по специальности. Единственным достоверным различием было большее число пациентов в группе РДР, занимавшихся домашним хозяйством - 14,1% по сравнению с 7,5 % в группе БАР II (р=0,049). В группе РДР была больше доля лиц, состоявших в официальном браке (47,5% по сравнению с 39,5%), но различия не достигали статистической значимости (р=0,15). В целом число повторных браков в группе БАР II достоверно превышало на 13,5% (38,9% по сравнению с 25,4%, р=0,007) таковое в группе РДР. Число курящих в настоящее время пациентов и бросивших курить в группе БАР II было достоверно выше, чем в группе РДР. Никогда не курили более половины (51,9%) больных РДР, тогда как среди пациентов с БАР II таких было только 37,4% (р=0,03). В группе БАР II заболевание начиналось несколько в более молодом возрасте - в 34 года по сравнению с 36 годами в группе РДР, а первые доманифестные симптомы заболевания при БАР II появлялись достоверно раньше (р=0,035), чем при РДР, - в 32 (SD=11) против 34 (SD=11) лет. Пациенты с БАР II несколько раньше попадали в поле зрения психиатра - первый психиатрический диагноз им устанавливался в 38 (SD=11) лет, в то время как больным РДР - в 39 (SD=11) лет, но время до установления окончательного (верифицированного) диагноза в группе БАР II было достоверно больше - 15 лет против 12 лет в группе РДР (р=0,045).

В группе БАР II статистически значимо преобладали пациенты, наблюдавшиеся стационарно, среди них практически отсутствовали пациенты, ни разу не госпитализировавшиеся в связи с психическим заболеванием в течение жизни (1,4 % по сравнению с 9,9% в группе РДР, р<0,01). Среднее количество госпитализаций у больных БАР II превосходило таковое у больных РДР - 3,5 (SD =2,1) против 3,0 (SD =2,5), медиана госпитализаций составила соответственно 3,0 и 2,0 (р=0,006).

Наиболее распространёнными психическими коморбидными расстройствами в обеих группах были расстройства тревожного спектра, среди которых преобладало паническое расстройство, встречавшееся в течение жизни примерно с одинаковой частотой среди пациентов с БАР II и РДР (12,2% и 14,5% соответственно). Социальная фобия на момент обследования присутствовала у 13 участников в каждой группе (5,4% в группе РДР и 7,8% - БАР II), у одного пациента из группы БАР II она отмечалась в прошлом. Распространенность обссесивно-компульсивного расстройства (ОКР) в целом была невысока, оно было зарегистрировано лишь у 19 участников, но достоверно чаще встречалось у пациентов с БАР II по сравнению с пациентами с РДР (11,6% и 0,8%, р<0,0001). Распространенность посттравматического синдрома (ПТСР) была крайне низкой в обеих группах пациентов.

Психотические симптомы в период текущей депрессии отмечались лишь у 1 пациента с БАР II (0,7%), а на протяжение жизни - у 3 (2,0%) пациентов с БАР II и у 2 (0,8%) с РДР. Во всех случаях они наблюдались только в период депрессивной фазы.

Наличие наркотической зависимости и злоупотребление наркотиками в момент обследования признал лишь 1 пациент (0,7%) с БАР II, наличие алкогольной зависимости - 7 (4,8%) пациентов с БАР II и 5 (2,1%) с РДР.

Среди сопутствующих соматических заболеваний у пациентов с БАР II достоверно чаще, чем у пациентов с РДР, наблюдались расстройства пищеварения, сахарный диабет, ожирение и нарушения функции щитовидной железы.

1.1 Валидизация шкалы HCL-32 для скрининга пациентов с БАР II

Суммарный балл по шкале HCL-32 был существенно выше у больных с диагнозом, измененным на БАР II (18,2) и БАР I (20,9), чем у больных с верифицированным диагнозом РДР (10,85) (pi-2 =0,000001; р2.3=0,01). Характеристическая (ROC) кривая для показателя суммы по шкале HCL-32 представлена на рис. 1. Достаточно большая площадь под ROC-кривой (0,84) и ее выраженный изгиб свидетельствуют о высокой диагностической ценности шкалы HCL-32.

При анализе отдельных пунктов по шкале HCL-32 было показано, что различия по большинству пунктов (положительные ответы на вопросы) в группах больных БАР II и РДР имело статистическую значимость. Наиболее выраженные различия (преобладание положительных ответов в группе БАР И) были выявлены по таким факторам как снижение потребности в сне (ОШ=4,89), приподнятое настроение (ОШ=5,69), ускорение мышления (0111=5,49), «скачка» мыслей (0111=7,11), говорливость (0111=7,30) и отвлекаемость (0111=9,21). Только четыре показателя (повышенная активность, рискованное вождение, более частые ссоры, употребление большего количества психотропных лекарств) не имели статистически значимой сопряженности с диагнозом БАР И на 5 % уровне, хотя эти показатели также были более высокими в группе БАР II по сравнению с группой РДР.

В связи с большим количеством факторов, каждый из которых имеет различную оценку по показателю отношения шансов (ОШ) на следующем этапе работы была использована логистическая регрессия с включением всех переменных шкалы. В итоговую модель вошли 8 наиболее важных предикторов, обеспечивающих дифференциальную диагностику между БАР II и РДР (табл.1). Для всех пациентов была проведена скоринговая оценка по сумме

экспоненциальных значений коэффициентов логистической регрессии по 8 предикторам. Наличие признака у пациента соответствовало значению «1», отсутствие - «О». Итоговая оценка для каждого пациента соответствовала сумме ОШ имеющихся у него признаков.

Таблица 1. Наиболее важные предикторы, обеспечивающие дифференциальную диагностику между ВАР И и РДР

Показатель шкалы I1 Р ОШ 95% ДИ

I.1 Снижение потребности в сне 26,24 0,0000 4,72 2,60-8,57

13. Меньшая застенчивость и закомплексованность 8,58 0,0034 2,49 1,35458

18. Говорливость 4,23 0,0396 1,95 1,03-3,70

20. Желание шутить и каламбурить 6,97 0,0083 2,37 1,25-4,50

21. Отвлекаемость 9,59 0,0020 2,61 1,42-4,79

23. «Скачка» мыслей 16,09 0,0001 3,49 1,89-6,45

26. Раздражение и утомление окружающих 4,15 0,0417 2,06 1,03-4,13

28. Приподнятое и оптимистичное настроение 3,47 0,0626 2,36 0,95-5,84

1 Нумерация соответствует вопросам в шкале НО. -32

Полученные значения сумм принимали значения от 0 до 22. Среднее значение скоринговой оценки по 8 основным показателям у пациентов с БАР II составило 14,9 (3,9) и было достоверно (р<0,000001) выше, чем у пациентов с РДР - 6,8 (4,9). Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (89,8%, и 71,5%) наблюдалось в точке > 9,3 (рис.1), которая может считаться точкой разделения двух состояний. Подход с использованием взвешенных оценок показателей шкалы НСЬ-32, полученных при использовании логистической регрессии, позволяет повысить чувствительность шкалы с 83,7% до 89,8%, при сохранении ее специфичности (71,9% против 71,5% соответственно), при этом используются только 8 наиболее информативных показателей с рассчитанными весами, вместо 32, имеющих одинаковый вес. При использовании простой суммы по 8 показателям, чувствительность шкалы повышается доя до 90,5%, однако, несколько снижается ее специфичность (69,8%), оптимальная точка разделения составляет >3 баллов. Диагностическая ценность подхода с использованием скоринговой оценки и простой сокращенной версии из 8 пунктов требует дальнейшего изучения.

Анализ ответов на вопросы первого раздела шкалы НСЬ-32 показал, что свое самочувствие в момент обследования большинство больных в обеих группах оценивали как «хуже, чем обычно», что отражает актуальную депрессивную симптоматику. При этом ответ «значительно хуже» в группе БАР II встречался существенно реже, чем в группе РДР - 8,2% по сравнению с 17,8% (р=0,01), а ответ «немного хуже» - напротив, достоверно чаще (27,9% по сравнению с 16,9%, р=0,014). Таким образом, пациенты с БАР II оценивали свое состояние как менее тяжелое по сравнению с пациентами с РДР. Общая самооценка больных с БАР колебалась в зависимости от аффективных фаз - они достоверно чаще считали себя «то лучше, то хуже» по сравнению с другими людьми (р=0,0003), в то время как пациенты с РДР в основном считали себя «таким же, как все» (р=0,0001).

Jtt

I

x

■0

I

eo

20

• f0*" у

: if /

; // У

V

it» 4» 60

100- Сиеимфичитсть

BO

100 _н<х-»г „HO.-I

Рисунок 1. Характеристические кривые при использовании суммарного балла 32 показателей и взвешенных оценок 8 наиболее информативных показателей

1.2 Апробация Индекса биполярности (ИБ) Суммарный балл по ИБ существенно различался у пациентов с верифицированным по MINI диагнозом РДР и диагнозом, измененным на БАР II (20,2 против 31,8; р<0,00001). Точка разделения для дифференциации БАР, согласно данным разработчика ИБ, соответствует >60 баллов (Sachs GS, 2004), однако в нашем исследовании этот балл набрали лишь 4 (2,7%) пациентов с БАР II и 0 пациентов с РДР. В связи с этим была предпринята попытка создания нескольких интервалов суммарного балла (0-20 баллов, 20-40 баллов, 40-60 баллов, >60 баллов). Была выявлена статистически значимая сопряженность между диагнозом и упорядоченными категориями. Более высокие суммы баллов, соответствующие 3 и 4 категории (>40 баллов), значительно чаще наблюдались при БАР II (34%), чем при РДР (3,7%).

Оптимальное соотношение чувствительность и специфичности шкалы ИБ (73,5% и 72,3% соответственно) наблюдалось в точке 22 балла, которую можно рассматривать в качестве точки разделения БАР II и РДР. Площадь под характеристической кривой составила 0,78, что соответствует хорошему уровню модели.

Наиболее значимые различия между больными БАР II и РДР наблюдались по таким признакам как «Описание эпизода» и «Течение болезни, дополнительные симптомы». При анализе «Описания эпизода» в анамнезе у большинства больных с БАР II были выявлены или очерченные гипомании, или отчетливые признаки циклотимии, или маниакальные состояния, спровоцированные приемом антидепрессантов, а для больных с РДР было характерно типичное униполярное течение заболевания.

Высокая статистическая значимость (р<0,0001) по разделу «Течение болезни, дополнительные симптомы отмечалась за счет «очерченных гипоманиакальных эпизодов», разделенных периодами нормального самочувствия» (15 баллов), которые в группе БАР II наблюдались у 39,5% пациентов по сравнению с 0,4% в группе РДР.

Возраст начала заболевания, по результатам анализа соответствующего раздела шкалы ИБ, у большинства пациентов соответствовал диапазону 30 - 40 лет. Достоверных статистических различий по этому показателю достигнуто не было (х2=6,06; р=0,13). Ранее начало заболевания (до 20 лет) отмечено у 10,2 % пациентов с БАР II и у 8,7% пациентов с РДР, разница носила недостоверный характер (р=0,31). Однако начало заболевания в возрасте до 30 лет достоверно чаще наблюдалось в группе БАР II (42,2% против 30,6%, р=0,027), чем в группе РДР.

Признак «Эффект терапии» статистически значимо различался между группами БАР II и РДР (р=0,00331) за счет пациентов, набравших 0 баллов («Ничего из нижеперечисленного или отсутствие терапии в анамнезе») и 5 баллов («Резистентность к терапии: отсутствие эффекта трех или более адекватных по продолжительности курсов антидепрессантов или развитие мании или гипомании при отмене антидепрессантов»). Различия по этим показателям составляли 64,6% в группе РДР против 77,3% в группе БАР II (х2 =3,5, р=0,009) и 15,6% против 5,4% (х2 =10,1, р=0,001) соответственно.

Достоверные различия по признаку «Наследственность» (р=0,00349) между группами сравнения наблюдались за счет пациентов, набравших 5 баллов («Диагностированное БАР или анамнестические сведения о его наличии в семье или диагностированное РДР в семье») - 15,6% в группе БАР II против 5,4% в группе РДР.

Для оценки корреляции между разными признаками шкалы ИБ и диагнозом БАР II были рассчитаны коэффициенты корреляции Спирмена. Коэффициенты корреляции оказались невысокими, но статистически значимыми. Наибольшая корреляция наблюдалась между признаками «Описание эпизода» и «Течение болезни, дополнительные симптомы» (г=0,35), что свидетельствует о том, что основная роль в разделении БАР II и РДР по ИБ принадлежит наличию отчетливых гипоманиакальных состояний.

Значения общего балла оценки по шкале PSP в обеих группах пациентов колебались от 40 до 97, т.е. от полного отсутствия нарушений функционирования во всех четырех основных областях до значительных затруднений в определенных областях.

Средний общий балл по шкале PSP составил в группе БАР II 70,7 (SD 70,84), в группе РДР - 68,6 (SD 10,0). Различия носили достоверный характер (р<0,03), однако, средний балл в обоих случаях относился к интервалу 61-70 - заметные, но не достигающие значительного уровня затруднения в одной или более областях «а-с» или небольшие проблемы в области «d». Достоверные различия между группами наблюдались лишь по небольшому числу показателей.

Какую-либо профилактическую терапию на протяжении года получали 150 пациентов, в том числе 110 (45,4%) в группе РДР и только 40 (24%) в группе БАР II наиболее часто назначаемыми препаратами в обеих группах были антидепрессанты: ТЦА получали 25 (32%) пациентов с РДР и в 9 (31%) - с БАР II, СИОЗС - 49 (62,8%) и 16 (55,2%) соответственно. Нормотимики получали по 3 пациента в каждой группе, что составило 10,3% в группе БАР II и 3,8% - в группе РДР, однако различия носили недостоверный характер. Другие группы препаратов (анксиолитики, антипсихотики) назначались достаточно редко. Статистически значимых различий в частоте их назначений больным РДР и БАР II также не выявлено.

2. Открытое сравнительное интервенционное исследование различных вариантов фармакотерапии при лечении депрессивной фазы БАР II

Исследование завершили 72 пациента. Причиной преждевременной отмены фармакотерапии была инверсия фазы - 1 случай (3,6%) в группе агомелатина и 4 (20%) в группе сертралина, 1 (5%) незавершенная суицидальная попытка в группе комбинированной терапии, а также неблагоприятное соотношение польза/риск (развитие выраженных или умеренных НЯ у пациентов с низкой эффективностью терапии) - 1 случай (3,57%) в группе агомелатина, 3 (14,3%) - вальпроата и 4 (20%) - комбинации. В группе агомелатина 3 (10,7%) пациента выбыли из исследования в связи с недостаточной эффективностью терапии.

При оценке числа респондеров на проводимую фармакотерапию по шкале НОЯЭ достоверные различия между группами сравнения отмечались лишь на 14-й и 21-й дни лечения (рис. 3).

* Агомелатин

■ Сертралин

■ Вальпроат

■ Комбинированная

Одень 7 день 14 день 21 день 28 день 42 день дни терапии р=0,003 р=0,03 р=0,78 р=0,226 ОС - анализ, р - в сравнении между группами, *р <0,05; **р<0,01

Рисунок 3. Динамика респондеров в терапевтических группах

На 14-й день 50-процентная редукция по шкале Н1Ж5 была отмечена у 21,4% пациентов в группе агомелатина, в то время как в других группах ни один из пациентов не соответствовал критериям терапевтического ответа (р=0,003). На 21-й день терапии число респондеров в группе агомелатина составило 28,6%, в группе сертралина - 35% по сравнению с 14,3 и 15% в группах вальпроата и комбинированной терапии, соответственно (р=0,03). К 28 дню терапии число респондеров также было несколько выше в группах терапии антидепрессантами: 35,7 и 50% в группах агомелатина и сертралина, соответственно, по сравнению с 38,1% в группах вальпроата и 40% - в группе комбинированной терапии (р=0,78). В конце исследования (42-й день) наиболее высокое число респондеров отмечалось в группах сертралина (65%) и комбинированной терапии (60%), несколько меньшее - в группе вальпроата (57,1%) и наиболее низкое - в группе агомелатина (42,9%,), однако различия не достигали уровня статистической значимости (р=0,23).

Число пациентов, достигших ремиссии, на начальных этапах терапии также было выше в группах антидепрессантов. Статистически значимые различия между группами были получены только на 14-й день терапии между группой агомелатина, где у 3,57% пациентов отмечалось достижение ремиссии, и остальными группами, в которых ремитгеры отсутствовали (р=0,048). К 21-ому дню терапии наибольшее число ремитгеров (15%) отмечалось в группе сертралина по сравнению с 10,7% в группе агомелатина, 5% в группе комбинированной терапии и 4,8% в группе монотерапии вальпроатом (р=0,62). На 28-й день число ремитгеров в группе сертралина уменьшилось до 10% за счет выбывших вследствие инверсии фазы пациентов, при этом существенно увеличилось количество больных, достигших ремиссии, в остальных группах: 21,4% в группе агомелатина, 23, 8% в группе вальпроата и 30% в группе комбинированной терапии, однако, различия между группами не достигали уровня статистической значимости (р=0,4),

К концу исследования наибольшее число пациентов, достигших ремиссии (45%) наблюдалось при использовании комбинированной терапии по сравнению с 33,3% - в группе вальпроата, 32,1% - в группе агомелатина и всего 20% - в группе сертралина, однако различия между группами также не достигали статистической значимости (р=0,35) (рис. 4).

Суммарный балл по шкале НБЯ8 до лечения не различался между терапевтическими группами и составил: 22,35 (4,04) - в группе агомелатина, 24,45 (2,9) - в группе сертралина, 23,95(5,17) - в группе вальпроата и 22,5 (3,62) - в группе комбинации (р=0,102). С 7 по 21-й день отмечались достоверные различия в динамике этого показателя между агомелатином и остальными терапевтическими режимами (рис.5) Так, на 7-й день терапии в группе агомелатина он составил 18,96 (4,16) по сравнению с 21,25 в группе вальпроата, 21,8 в группе сертралина и 22,14 в группе комбинированной терапии (р=0,019). На 14-й день различия достигали наибольших значений - 14,89(4,46) в группе агомелатина по сравнению с 18,05(3,69) в группе сертралина, 19 (4,87) в группе вальпроата и 19,1(4,42) (р=0,003) в группе комбинированной терапии.

45 40

а 35

о

5 зо

я

« 25

с

^ 20 15 10 5 0

р=0,045 р=0,51 р=0,4 р=0,35 ОС - анализ, р - в сравнении между группами *р <0,05

Рисунок 4. Динамика пациентов, достигших ремиссии по шкале НО КБ

К 21 дню разница между различными терапевтическими режимами несколько уменьшилась, хотя по-прежнему наиболее низкий средний балл был отмечен в процессе терапии агомелатином - 11,96(4,11), для сертралина он составил 14,15 (5,2), для вапьпроата 15,4(5,05) и 15,63 (4,83) для комбинированной терапии (р=0,017). Начиная с 28 дня исследования, достоверных различий по суммарному баллу между группами не наблюдалось. К концу исследования суммарный балл оказался наиболее низким в группе комбинированной терапии 8,69 (5,62), а наиболее высоким при терапии сертралином - 11,19 (3,51), однако, различия были статистически не значимыми.

ДНИ ТЕРАПИИ

я. • дммммлм —■ С/ОЗС Н*рмэтн>плк ........................................

7 ,-,1.1, и л"* 21АМ.

Рисунок 5. Динамика суммарного балла по шкале НО 1*8

* р<о;о5...................

"Г <0,01 между группами

90,00% ....................................—.....—........................................-.....................-..................................------------------------------------------------------

80'00% . - |В

70,00%...............— : ----НЦ------

бо,оо%-----Г j --■■-----

50,00% ■

Щр:« 11- iil;^

::: Ш II In Lii :

Агомелатин Сертралин Вальпроат Комбинированная

в Гипотимия ■ Тревога ■ Заторможенность

Рисунок 6. Редукция показателей гипотимии, тревоги и заторможенности на 42 день терапии по сравнению с фоном (%)

Статистически значимых различий по отдельным показателям HDRS не наблюдалось, однако показатели процентной редукции отдельных симптомов существенно варьировались между группами (рис.6). Показатель гипотимии изменялся относительно гармонично во всех группах, к концу исследования его редукция практически не различалась между группами и составила 52,3% для сертралина, 51,7% для агомелатина и 45,6% для комбинированной терапии. Наибольшую редукцию одновременно тревоги и заторможенности вызывал сертралин - тревога редуцировалась на 77,27%, заторможенность - на 84,5% по сравнению с исходными показателями. В группе вальпроата отмечалась еще более выраженная редукция тревоги (78,44%), однако, редукция заторможенности составила лишь 45,03%. В группе комбинированной терапии эти показатели составили 54,2% и 57,14% соответственно. Наименьшая редукция как тревоги, так и заторможенности наблюдалась в группе агомелатина: 46,76% и 35, 54%.

Коэффициент К, отражающий соотношение степени редукции тревоги и заторможенности, к концу исследования в группе агомелатина и вальпроата был > 1,0 (1,3 и 1,74 соответственно), что свидетельствует о преобладании противотревожного действия у этих препаратов. В группах комбинированной терапии и сертралина этот коэффициент был равен 0,9, что указывает на более сбалансированное действие этих режимов терапии с небольшим преобладанием активирующего эффекта.

Среди остальных пунктов HDRS следует отдельно выделить редукцию суицидальных намерений, которая составила по 99% в группе вальпроата и комбинированной терапии, 80% - в группе агомелатина и всего 68% в группе сертралина. Монотерапия СИОЗС сертралином, хотя и не повышала суицидальных намерений, обладала существенно меньшим влиянием на их снижение.

Кроме того, монотерапия сертралином оказывала существенно меньшее влияние на симптоматику нарушений сна по сравнению с остальными группами. Так, редукция ранней бессонницы в этой группе составила 26% (по сравнению с 74,6% в группе агомелатина, 88,5% в группе комбинированной терапии и 90% в группе вальпроата); средней бессонницы всего 9,1% (по

18

сравнению с 69,7%, и 72,2 % и 72,5 % соответственно) и поздней бессонницы на 26,4% по сравнению с 66,4, 77,2 и 84, 6%.

Применение комбинированной терапии было ассоциировано с усилением желудочно-кишечных симптомов на 40% и генитальных симптомов на 38,5%, в то время как в остальных группах отмечалась тенденция к их уменьшению.

гй

О день

■ Атомелатин

■ Сертралин

■ Вальпроат

я Комбинированная

Днп терапии

р=0,003 р=0,28 ОС - анализ, р - в сравнении между группами **р<0,01

Рисунок 7. Динамика респондеров по шкале CGI

Доля респондеров при оценке по шкале CGI-S (пациенты, у которых балл к концу исследования составил <3 баллов) оказалась статистически значимой лишь на 14 день терапии, когда на лечение агомелатином ответила пятая часть (21,43%) пациентов, в то время как в других группах ответ на лечение отсутствовал (рис. 7). Однако уже к 28 дню терапии доля респондеров в других группах превысила таковую в группе агомелатина. Эта тенденция сохранилась к концу исследования. В итоге, максимальное число респондеров было зарегистрировано в группах сертралина (81,25%) и комбинированной терапии (75,0%), минимальное - в группе агомелатина (43,48%), однако различия между группами не достигали статистической значимости.

Крайне выраженное улучшение состояния пациентов к концу исследования по сравнению с исходным при оценке по шкале CGI- I наиболее часто наблюдалось в группе комбинированной терапии (56,25%), далее следовали группы вальпроата (41,2%), агомелатина (39,2%) и сертралина (18,75%). При этом разница между группами комбинации и сертралина носила достоверный характер (р=0,0206). В группах сертралина, вальпроата и комбинации у всех пациентов в результате лечения наблюдалось улучшение состояния разной степени, в то время как в группе агомелатина у 8,7% больных отмечено незначительное ухудшение.

При оценке общего балла по шкале CGI-s более выраженная динамика этого показателя также была отмечена в группе комбинированной терапии, а наименьшая - в группе вальпроата (2,25 и 2,56 в конце исследования, соответственно) (р=0,85).

Доля респондеров при лечении агомелатином на 14 день также была достоверно выше, чем при применении других режимов фармакотерапии, однако на 42 день число респондеров в группе агомелатина оказалось наименьшим (43,48%). Напротив, доля респондеров в группе сертралина

(81,25%) к концу исследования была максимальной. Кроме того, во всех группах, за исключением группы агомелатина, у 100% пациентов наблюдалось улучшение состояния разной степени. Среди пациентов, получавших агомелатин, в 8,7% случаев отмечено незначительное ухудшение состояния. Крайне выраженное улучшение состояния по сравнению с исходным существенно чаще наблюдалось при применении комбинированной терапии, чем при применении сертралина, и чаще, чем при применении других видов монотерапии, однако в последнем случае разница была недостоверной. Комбинированная терапия была сопоставима с группой сертралина по числу респондеров в конце исследования (75, 0% против 81,25%) и со всеми другими режимами фармакотерапии по числу пациентов, достигших практически полного выздоровления. В группе нормотимиков доля респондеров составила 70,59%, доля практически выздоровевших - 21,7%, доля пациентов с крайне выраженным улучшением -41,2%. Следовательно, при оценке по шкале CGI все изученные режимы фармакотерапии оказывали благоприятный эффекту больных БД.

Для поиска значимых взаимосвязей между различными факторами, способными повлиять на эффективность терапии в различных группах использовался корреляционный анализ (расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена). За критерии эффективности терапии принималось достижение ответа на терапию (респонса) по шкале HDRS и ремиссии. Возможные предикторы были разделены на 2 группы: социально-демографические и клинические (отдельные показатели шкалы Гамильтона).

Несмотря на большое количество оцененных предикторов, лишь небольшое число из них статистически значимо коррелировало с эффективностью терапии. В группе агомелатина достижение ремиссии положительно коррелировало с наличием у пациентов ранней (R=0,498, р=0,004) и поздней бессонницы (R=0,462, р=0,013). В группе сертралина ремиссия коррелировала с более молодым возрастом (R=0,754, р=0,0001) и с меньшей длительностью заболевания (R=0,536, р=0,015). Достоверной корреляции ответа на терапию с каким-либо показателем в группах антидепрессантов выявлено не было.

В группе вальпроата ремиссия положительно коррелировала с заторможенностью, психической (R=0,453, р=0,039) и соматической (R=0,512, р=0,018) тревогой (R=0,442, р= 0,045) и отрицательно - с ранней бессонницей (R= -0,500, р=0,021). Кроме того, ответ на лечение вальпроатом положительно коррелировал с большим числом эпизодов гипоманий в анамнезе (R=0,436, р=0,0001), а отрицательно - с наличием типичных суточных колебаний настроения (R= -0,447, р=0,042) и с осенней сезонностью заболевания (R= -0,444, р=0,044).

В фуппе комбинированной терапии ремиссия (R=0,577, р=0,008) и ответ на терапию (R=0,471, р=0,036) положительно коррелировали с полом больных - оба показателя были выше у женщин, чем у мужчин. Ремиссия и ответ на терапию также положительно коррелировали с госпитальным статусом пациентов (R=0,577, р=0,008 и R= 0,471, р=0,036 соответственно), существенно нарушенной работоспособностью и активностью (R=0,520, р=0,019 и R=0,589, р=0,006 соответственно) и потерей в весе (R =0,529, р=0,017 и R=0,487, р=0,030, соответственно).

Несмотря на относительно небольшое количество статистически значимых корреляций, клинически можно выделить определенные исходные особенности терапевтических групп и отличия в динамике отдельных симптомов. В процессе терапии, у пациентов в группе агомелатина в первую очередь отмечалось улучшение сна (что соотносится и со статистически значимыми предикторами), и уменьшение выраженности тревожной симптоматики, чем вероятно, и объясняется большое количество респондеров на ранних этапах терапии (21,4% на 14 день терапии, р=0,0028). На симптоматику заторможенности препарат влиял медленно и незначительно, чем, вероятно, обусловлено длительное сохранение у пациентов пониженной активности и работоспособности, вплоть до периода окончания наблюдения. Таким образом,

агомелатин характеризовался быстро наступающим, однако, непродолжительным эффектом, и пациенты этой группы к концу исследования реже всего достигали как респонса, так и ремиссии.

В группе сертралина, начиная с 21 дня терапии, отмечалось выраженное уменьшение собственно гипотимной симптоматики, умеренное уменьшение тревоги. Особенно выражение сертралин влиял на заторможенность и улучшал работоспособность и активность. Относительно небольшое влияние препарат оказывал на симптомы бессонницы. В этой группе число пациентов, ответивших на терапию, оказалось наиболее высоким (65%). Основным недостатком терапии сертралином была инверсия фазы с развитием гипомании или смешанного состояния у 20% пациентов, что явилось единственной причиной их выбывания из исследования.

Вальпроат в первую очередь редуцировал симптоматику психической и соматической тревоги, однако, в последующем улучшал и симптомы гипотимии и заторможенности. Кроме того, уже в начале лечения отмечалось значительное уменьшение суицидальных мыслей. Меньшее влияние препарат оказывал на нарушения сна, хотя у некоторых пациентов быстро и эффективно устранял симптомы бессонницы.

Комбинированная терапия в также в первую очередь влияла на редукцию симптомов тревоги, на последующих этапах существенно уменьшалась гипотимия, заторможенность и улучшалась работоспособность и активность (выраженные нарушения этих показателей являлись положительными предикторами эффективности лечения. Значительный эффект отмечался в отношении улучшения аппетита и восстановления веса, что, однако, не рассматривалось пациентами как побочный эффект терапии. Таким образом, комбинированная терапия наиболее полно и гармонично влияла на все основные симптомы депрессии, что и обусловило наибольшее число пациентов, достигших ремиссии (45%), в этой терапевтической группе.

Все изученные режимы терапии достаточно хорошо переносились пациентами. В целом нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 46,1% участников (у некоторых наблюдалось одновременно по 2 и более НЯ), однако в подавляющем большинстве случаев они носили легкий (4,5%) или умеренный характер (83,25%) и разрешались самостоятельно или в результате коррекции дозы. Причинно-следственная связь с применяемым препаратом во всех случаях, кроме одного (выраженная кожная сыпь, потребовавшая изменения терапии, в группе вальпроата), была расценена по шкале 1ЛШ как «вероятная», в связи с чем зги НЯ могут расцениваться как нежелательные реакции (НР).

Критериям серьезности соответствовали 2 случая суицидальных попыток (смерть и угроза жизни), а также 5 случаев инверсии фазы («другие значимые с медицинской точки зрения события»).

К отмене препарата в группе агомелатина привели 1 (3,57%) случай инверсии фазы и 1 (3,57%) случай выраженной сонливости. В группе сертралина единственной причиной отмены препарата стали 4 (20%) случая инверсии фазы. В группе вальпроата к прекращению терапии привели по 1 (4,76%) случаю слабости, тошноты/рвоты и головной боли. В группе комбинированной терапии НЯ, требовавшие отмены терапии, регистрировались наиболее часто: 1 (5%) случай незавершенной суицидальной попытки, 2 (10%) случая выраженной тошноты и рвоты и 1 случай (5%) кожной сыпи.

Наибольшая доля выбывших из исследования отмечалась в группе сертралина, а наименьшая - в группе монотерапии вальпроатом (рис.8), однако разница между группами не была статистически значимой. Средняя продолжительность времени до выхода из исследования в группах сертралина, вальпроата и комбинированной терапии составила 28 дней, в то время как пациенты в группе агомелатина выбывали преимущественно к 21 дню терапии.

Терапевтический индекс, отражающий соотношение эффективности и безопасности лечения, среди завершивших исследование пациентов, в целом, был выше в группе, получавшей комбинированную терапию. Выраженный терапевтический эффект при отсутствии НЯ наблюдался у 50% пациентов этой группы по сравнению 43,5% пациентов в группе агомелатина, 35,3%- в группе вальпроата и 25%- в группе сертралина.

1.04 1.02 1,00 о.эа

0.96 0,04. 0.92 0,90 0.80 о, ее

0,94 0.02 0.80 0,78

!___

'

;---- " -----i t~ -

- -- —Г—

- -..........-...... •- 1 4-

_____ "— —^

35 40 Дни терапии

АГОМеЛКПЕН

юыбикщэдошви

■ вапьЕфоот

Рисунок 8. Выбывание из исследования (метод Каплана-Мейера)

Таким образом, комплексное исследование по эпидемиологии, диагностике и терапии БД у больных БАР II показало, что около 40% российских пациентов, наблюдающихся с текущим диагнозом РДР в среднем на протяжении 15 лет, на самом деле страдают БАР II. Для облегчения своевременного установления правильного диагноза этим пациентам необходимо использование эффективных диагностических инструментов, к числу которых относится апробированная и валидизированная нами русскоязычная версия шкалы HCL-32. Предложенная нами редуцированная 8-пунктная шкапа HCL требует дальнейшего изучения. Для дифференциации между РДР и БАР II в качестве вспомогательного диагностического инструмента может быть предложен ИБ. Монотерапию сертралином и агомелатином не следует применять для лечения депрессивной фазы БАР II, так как она не позволяет достичь основной цели лечения - развития ремиссии, и уступает другим изученным режимам фармакотерапии по соотношению эффективность/безопасность. Вальпроат является эффективным и безопасным препаратом для лечения БД у больных БАР II. Он может быть рекомендован в качестве препарата первого ряда у пациентов с депрессией в рамках БАР II, а в комбинации с сертралином - более тяжелым, особенно госпитальным, пациентам, с преобладанием существенных нарушений активности и работоспособности и с выраженной потерей веса. Применение вальпроата у женщин детородного возраста может ограничивать его тератогенный эффект и повышенный риск развития синдрома поликистозных яичников.

Наше исследование имело ряд ограничений. Все пациенты набирались на базе двух центров, в пределах г. Москвы, в выборке существенно преобладали стационарные пациенты. В эпидемиологическое исследование включались только пациенты с диагнозом РДР, а больные с установленным диагнозом БАР II относились к критериям исключения, что не позволяет сделать вывод о распространенности БАР II как в общей популяции, так и в популяции пациентов с психическими расстройствами. HCL-32 использовался как опросник, а не самоопросник, что, хотя пациент и имел перед глазами свою версию шкалы, могло повлиять на результаты исследования.

Ограничения сравнительного исследования различных вариантов фармакотерапии при лечении депрессивной фазы БАР II включали в себя открытый дизайн, отсутствие группы плацебо, малый объем выборки и недостаточную статистическую мощность. Однако включение группы плацебо в исследование с участием пациентов в депрессивной фазе, сопряженной с высоким риском суицида, представляется нам неэтичным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты диссертационного исследования позволили сформулировать следующие выводы:

1. БАР II практически не диагностируется в России, при использовании современных критериев диагностики и оценки, в том числе структурированного диагностического интервью MINI, диагноз РДР был подтвержден только в 59,2% случаев; у 40,8% пациентов диагноз был изменен на БАР, причем в 35,9% - на БАР II, а в 4,9% случаев - на БАР I. Средний срок до установления диагноза БАР составил 15 лет, при этом 17% пациентов получали длительную неадекватную терапию антидепрессантами, из них 31%- ТЦА и 55,2%- СИОЗС.

2. Валидизированная в данном исследовании русскоязычная версия опросника HCL-32 имеет высокую диагностическую ценность в российской популяции пациентов с РДР. В оптимальной точке разделения в 14 баллов ее чувствительность составила 0,84, а специфичность -0,79, что позволяет рекомендовать ее как надежный и удобный инструмент доя скрининга больных БАР II. На основании данных многофакторного анализа предложена упрощенная версия самоопросника из 8 пунктов, показавшая близкие к оригиналу показатели чувствительности и специфичности.

3. Индекс биполярносги имеет меньшую чувствительность и специфичность и может использоваться лишь как дополнительный инструмент для дифференциального диагноза между БАР II и РДР.

4. Антидепрессанты (агомелатин и сертралин) оказывают быстрый эффект на редукцию депрессивной симптоматики, особенно в первые недели терапии, однако, достижение ремиссии при их применении отмечается всего в 20% случаев. Кроме того, они повышают риск инверсии фазы, в связи с чем не могут быть рекомендованы в качестве монотерапии для лечения депрессивной фазы БАР II.

5. Нормотимик вальпроат постепенно и устойчиво редуцирует все основные симптомы депрессии (гипотимию, заторможенность, соматическую и психическую тревогу), а также уменьшает выраженность суицидальных тенденций. Препарат хорошо переносится и не вызывает инверсии фазы.

6. Комбинация вапьпроата с сертралином обладает наибольшей эффективностью, особенно у госпитальных пациентов с преобладанием нарушений работоспособности и активности. Этот вид терапии наиболее часто приводит к достижению ремиссии, не вызывая инверсии фазы, и достаточно хорошо переносится пациентами.

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

1. Для улучшения диагностики БАР II необходимо внедрить в медицинскую практику эффективные диагностические инструменты, к которым относится валидизированная в данном исследовании русскоязычная версия опросника HCL-32. В качестве дополнительного инструмента для подтверждения диагноза БАР II можно рекомендовать Индекс биполярности.

2. Монотерапия антидепрессантами (сертралином и агомелатином) не может быть рекомендована для лечения депрессивной фазы БАР И в связи с недостаточной эффективностью и риском инверсии фазы.

3. Монотерапию вальпроатом следует рекомендовать пациентам с большим числом гипоманий в анамнезе и высоким риском инверсии фазы при терапии антидепрессантами.

4. Комбинация вальпроата с сертралином показана для лечения депрессивной фазы БАР II госпитальным пациентам с преобладанием нарушений работоспособности и активности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ушкалова, А.В. Биполярные аффективные расстройства: классификация, эпидемиология, диагностика и лечение [Текст] / А.В. Ушкалова // Фарматека. - 2007. -№7. -С. 18-27.

2. Ушкалова, А.В. Фармакотерапия биполярного аффективного расстройства [Текст] / А.В. Ушкалова // Фарматека. - 2008. - №3. - С. 8-12.

3. Мосолов, С.Н. Клиника и терапия биполярной депрессии [Текст] / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова. - М.: АМА-Пресс, 2010. - 48 с.

4. Эффективность и переносимость агомелатина (Вальдоксан) при депрессивных состояниях / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова и др. [Текст] // Психофармакотерапия депрессии.-2011. - №15. - С. 15-24.

5. Мосолов, С.Н. Сравнительная эффективность агомелатина при лечении депрессивных состояний у больных с биполярным и монополярным течением аффективных расстройств [Текст] / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова // Психофармакотерапия депрессии. - 2012. - №16. -С. 17-25.

6. Ушкалова, А.В. Современная терапия депрессивной фазы при биполярном аффективном расстройстве (обзор) [Текст] / А.В. Ушкалова, Е.Г. Костюкова, С.Н. Мосолов//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - №11.-С. 67-76.

7. Алгоритмы биологической терапии биполярного аффективного расстройства [Текст] / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова и др. // Современная терапия психических расстройств. - 2014. - №4. - С.32-40.

8. Эффективность и переносимость агомелатина при депрессивных состояниях [Текст] / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, А.В. Ушкалова и др. // Хронобиологическая теория аффективных расстройств; под. ред. С.Н. Мосолова, М: -2014. - С. 306-346.

9. Underdiagnosed Bipolar II Disorder among Russian patients with the Diagnosis of Unipolar Depression: theses [Текст] / A.V. Ushkalova, S.N. Mosolov, E.G. Kostukova et al. / The 13th International Review of Bipolar Disorder. - Seville, 2013. - P. 67-68.

10. Maintenance treatment in patients with BD-II misdiagnosed as RDD in Russia [Текст] / A.V. Ushkalova, S.N. Mosolov, E.G. Kostukova, A.A. Shafarenko // 16th Annual Conference of the International Society for Bipolar Disorders. - Seoul, 2014.- P. 416.

11. Validation of the Russian version of the Hypomania Checklist (HCL-32) for the detection of Bipolar II disorder in patients with a current diagnosis of recurrent depression [Текст] / S.N. Mosolov, A.V. Ushkalova, E.G. Kostukova et al. // J. Affect. Disord. - 2014. - Vol. 155. - P. 90-95.

12. Bipolar II disorder in patients with a current diagnosis of recurrent depression [Текст] / S.N. Mosolov, A.V. Ushkalova, E.G. Kostukova et a!. // Bipolar. Disord. - 2014. - Vol. 16(4). - P. 389-399.

13. Диагностика биполярного аффективного расстройства II типа среди пациентов с текущим диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства [Текст] / С.Н. Мосолов, А.В. Ушкалова, Е.Г. Костюкова и др. // Современная терапия психических расстройств. - 2014. -№2-С. 2-14.

Подписано в печать:

27.08.2014

Заказ № 10170 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru