Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Сравнительная оценка и совершенствование методов вторичной профилактики рака молочной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная оценка и совершенствование методов вторичной профилактики рака молочной железы
На правах рукописи
ДЕМИДОВ ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12 - «Онкология»
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Уфа-2010
003492855
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Екатеринбург).
Научный руководитель -Официальные оппоненты:
Ведущая организация -
доктор медицинских наук, профессор Демидов Сергей Михайлович
доктор медицинских наук, профессор Ханов Айрат Мидхатович; доктор медицинских наук, профессор Бяхов Михаил Юрьевич
Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук
Защита состоится « ' 2010 г. в часов на
заседании диссертационного совета Д 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан <4 9 » Ч -¿и>-^2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
И. Р. Рахматуллина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн новых случаев рака молочной железы (РМЖ), а к 2010-му году прогнозируется рост числа заболевших до 1,5 млн. Данная проблема является одной из приоритетных в онкологии. Рак молочной железы в России в течение последних 20 лет занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин. Ежегодно в России выявляется около 50 тыс. случаев рака молочной железы, что составляет почти пятую часть (19,8 %) от всех опухолей у женщин. Ежегодно от рака молочной железы умирают более 20 тыс. россиянок [Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2007].
Наиболее перспективным направлением снижения заболеваемости раком молочной железы в настоящее время является вторичная профилактика: раннее выявление и лечение предопухолевых заболеваний молочных желез, ранняя диагностика путем различных вариантов скрининга, так как эффективные пути первичной профилактики опухолей пока не разработаны и нарастание частоты заболеваемости находится вне реального контроля [Берзин С. А., Мельников Д. Ю., 1996; Демидов С. М., 2001; Ханафиев Г. X. и др., 2003].
В настоящее время обнаружено не менее 80 факторов риска развития рака молочной железы, и их поиск постоянно продолжается [Летягин В. П. и др., 2006; Семиглазов В. Ф. и др., 2006; Биш^езси Ы. в., СоГаг1а I., 2005]. Это -генетические факторы - носители мутантных генов ВКСА1 и ВЯСА2, мутации других генов - р53, АТМ, МШ, ЬКВ1; возраст свыше 60 лет; репродуктивные, гормональные и обменные нарушения; сахарный диабет; болезни печени; заместительная гормональная терапия; воздействия ионизирующей радиации и химических канцерогенов.
Невозможно выделить основные факторы, и тем более подвергнуть их контролю. Это еще раз подтверждает сложность первичной профилактики рака молочной железы; определяет необходимость не только выявления предопухолевых состояний молочной железы, но и их лечения.
Сложившаяся ситуация настоятельно требует внедрения в лечебную практику новых современных технологий, учитывающих особенности патогенеза пролиферативных дисплазий молочной железы, направленных на достижение длительного терапевтического эффекта, снижение медикаментозной нагрузки на организм женщины, сокращение частоты рецидивов предрака, малигнизации и улучшение качества жизни.
Цель исследования
Улучшить результаты вторичной профилактики рака молочной железы.
Задачи исследования
1 Провести анализ эффективности лекарственной профилактики рака молочной железы на основании изучения динамики показателей пролиферации.
2 Определить перспективы дальнейшего развития (совершенствования методов) вторичной профилактики рака молочной железы.
3 Провести сравнительную оценку эффективности лекарственной профилактики рака молочной железы, методики биорегулируемого сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля и их комбинации.
4 Определить показания и противопоказания к применению биорегулируемого сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля для снижения пролиферативной активности у больных с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией.
Научная новизна исследования
Научно обосновано, что эффективная лекарственная профилактика рака молочной железы приводит к снижению индекса пролиферативной активности.
На основании сравнительного анализа методов лекарственной и комбинированной профилактики рака молочной железы с использованием сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля, получены новые данные о том, что клинические, инструментальные и стандартные методы морфологического исследования недостаточно характеризуют динамику очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии.
Впервые доказано, что лекарственная терапия, в комбинации с сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем, при лечении очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией обладает большей клинической и морфологической эффективностью, чем при использовании данных методов лечения по отдельности.
Впервые установлено, что применение сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля в лечении женщин с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией приводит к снижению степени дисплазии и индекса пролиферативной активности.
Практическая значимость работы
Разработанная методика оценки эффективности лекарственной профилактики рака молочной железы, с использованием иммуногистохимического метода, позволяет улучшить мониторинг лечения больных с предраковыми заболеваниями молочной железы. Разработана методика комбинированного лечения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией с использованием сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля для улучшения результатов вторичной профилактики рака молочной железы.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный способ контроля эффективности лечения предрака молочной железы и способ комбинированного лечения очаговой формы
фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией, с . применением сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля, внедрен в практику работы онкомаммологического центра муниципального учреждения «Городская клиническая больница № 40» (МУ ГКБ № 40) г. Екатеринбурга, медико-санитарной части (МСЧ) № 70 г. Екатеринбурга, МСЧ «ОАО» УЭТМ, Медицинского центра Первоуральского новотрубного завода группы ЧТПЗ, КДП № 94 Приволжского уральского военного округа; включен в материалы лекций и семинаров на кафедре онкологии и медицинской радиологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Положения, выносимые на защиту
1 Клинически эффективные методы лечения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с дисплазией снижают степень пролиферации.
2 Существующие методы контроля вторичной профилактики рака молочной железы не дают полной картины течения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии.
3 Комбинирование лекарственных препаратов и сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля повышает эффективность лечения предраковых заболеваний молочной железы, снижает степень дисплазии.
4 Сложно-модулированное низкочастотное электромагнитное поле улучшает клиническое и морфологическое течение очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006) и VI Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2009).
Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр онкологии и медицинской радиологии, общей хирургии, терапии с курсом эндокринологии, акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академии Росздрава» (протокол от 21 октября 2009 г. № 2/09), на заседании кафедры хирургии и онкологии с курсом ИПО ГОУ ВПО «Башкирский . государственный медицинский университет Росздрава» (протокол от « »_' 2009 г. №_).
Диссертация апробирована на заседании диссертационного совета Д 208.006.04 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол от «_» _2010 г. №_).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 - «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного
исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта научной специальности.
Публикации
По теме диссертации опубликовано пять научных работ, в том числе две в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 109 страницах, содержит 25 таблиц и 6 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (три главы), собственных исследований (шесть глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 192 источника (120 отечественных и 72 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
В работе представлены результаты исследований, проведенных в период с 01.09.2004 г. по 01.09.2008 г. на базе клиники онкологии и центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академии Росздрава», городского маммологического центра г. Екатеринбурга.
В исследование были включены 683 пациентки в возрасте от 21 года до 40 лег с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией 1-П степени. У всех больных диагноз подтвержден с помощью сонографического исследования, рентгеновской маммографии, цитологического, патогистологического и иммуногистохимического исследований.
При обследовании больных использовались физикальные методы, инструментальные методы: рентгеновская маммография. - на аппарате «Маттопш-1000», ультразвуковое исследование - на аппарате «Капз+». Для оценки дисгормональных диффузных патологических процессов исследование желез проводилось на седьмые-десятые сутки после окончания менструации.
Также проводились цитологическое и патогистологаческое исследования, которые выполнялись в патолого-анатомическом отделении ГКБ № 40 по стандартным методикам фиксации в 10 % растворе формалина и окрашивания гематоксилин-эозином.
Иммуногистохимическое исследование морфологического материала проводилось на базе Института медицинских клеточных технологий ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава».
Иммуногистохимический анализ (ИГХ-анализ) рецепторов стероидных гормонов эстрогена и прогестерона, изучение экспрессии Ki 67 проводилось с использованием парафиновых срезов, которые обрабатывали с помощью моноклональных антител к антигену Ki-67 (DAK.O) стрептовидин-биотиновым методом, с последующей визуализацией. Пролиферативный индекс определяли после просмотра в среднем 1800 клеток. Индекс Ki-67 позитивных ядер клеток выражали в процентах,
Морфологический материал получали до начала любого вида лечения, а также после окончания лечения путем трепанбиопсии молочной железы окончатой иглой (16-18 G) гильотинного типа с механизмом quick core. Трепанбиопсия выполнялась для исключения малигнизации и подтверждения степени дисплазии и индекса пролиферации, что требует современное состояние диагностики.
Размеры образований оценивались до начала и после окончания лечения с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и рентгеновской маммографии.
Оценка эффекта от проводимого лечения осуществлялась по динамике тестов, которыми это состояние было установлено: морфологических (пункция с цитологическим исследованием или гистологическое исследование), рентгенологических и ультразвукового исследований молочных желез.
За морфологически положительную динамику принималось исчезновение или существенное уменьшение степени дисплазии. Рентгенологически -исчезновение негомогенности структуры и очаговых теней на маммограммах. При ультразвуковом исследовании - разряжение структуры до тех его значений, при которых риск пролиферативно-диспластических состояний снижался в два или более раз. Положительным считался результат, если при маммографии исчезали или уменьшались признаки, указывающие на риск пролиферативно-диспластических состояний, по УЗИ молочных желез происходило разряжение структуры не меньше чем на одну треть. При этом имелись морфологические признаки уменьшения или подавления пролиферации и дисплазии.
Если не изменились значения этих показателей или изменился только один, за исключением морфологического, то результат оценивался как без эффекта.
Отрицательным результатом лечения считалась ситуация, когда хотя бы один показатель изменялся в сторону, указывающую на нарастание признаков дисплазии, при стабильности остальных.
Лечение проводилось при информированном согласии пациенток на его проведение.
Критерии включения больных в исследование были следующие: очаговая форма фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией I—II степени, маммографическая и сонографическая верификация размеров
образований, отсутствие других заболеваний молочной железы, согласие больной на лечение, период наблюдения не менее 12 месяцев.
Критериями исключения служили отсутствие морфологической верификации и иммуногистохимического исследования, прогрессирование заболевания на фоне лечения или появление другой патологии молочной железы, период наблюдения менее 12 месяцев.
Пациентки разделены на группы с помощью случайной рандомизации с использованием таблицы случайных чисел MS Excel и генератора случайных чисел сайта www.random.org.
В исследование вошли три группы больных с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией, получающие магнитотерапию (207 женщин), лекарственное лечение (251 женщина) и комбинированное лечение (225 женщин) (рисунок).
Общий .материал ~ 683 женщины с очаговой формой фиброзно-киШозной мастопатии с дисплазией
207 пациенток после лечения . ■ -К йагнитотерапиёй
251 пациентка после лекарственного лечения
225 пациенток после -,..■ комбинированного . " .' леченйя
U
Рисунок - Распределение больных по группам
Средний возраст женщин составил (31,42±12,32) года (таблица 1).
При патогистологическом исследовании выявлено 458 (67,0 %) пациенток с низкой I степенью дисплазии очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии, 225 (33,0 %) пациенток - с умеренной II степенью.
В группе больных, получающих магнитотерапию, при патогистологическом исследовании выявлено 135 (65,2 %) пациенток с низкой I степенью дисплазии очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии, 72 (34,8 %) - с умеренной II степенью. В группе больных, получающих лекарственное лечение, при патогистологическом исследовании выявлены 164 (65,3 %) пациентки с низкой I степенью дисплазии очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии, 87 (34,7 %) - с умеренной II степенью. В группе больных, получающих комбинированное лечение, при патогистологическом исследовании выявлены 153 (68,0 %) пациентки с низкой I степенью дисплазии очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии, 72 (32,0 %) - с умеренной II степенью.
Таблица 1 - Характеристика больных очаговой формой фиброзио-кистозной мастопатии с пролиферацией
Показатели Распределение больных по видам лечения Все виды лечения
лекарственное комбинированное магнитотерапия
Средний возраст, лет 30,5±6,7 32,1±4,3 31,5±4,9 31,4±12,3
Средние диаметры образований до лечения, мм 14,1±4,9 17,4±4,2 16,3±4,7 15,9±4,6
Дисплазия I степени 164 (65,3 %) 153 (68,0 %) 135 (65,2 %) 458 (67,0 %)
Дисплазия II степени 87 (34,7 %) 72 (32,0 %) 72 (34,8 %) 225 (33,0 %)
Экспрессия Кл 67 17,6±4,3 17,5±4,0 18,2+4,1 17,8+4,2
Всего больных 251 225 207 683
Контрольные осмотры и обследование проводились после каждых двух курсов лечения и по окончании лечения. В процессе динамического наблюдения пациентки обследовались 1 раз в 3 месяца первый и второй годы, дополнительно - при возникновении жалоб.
Частота исследуемых факторов в группах больных, выбранных для сравнения, по качественным признакам изучалась в процентах. Для количественных признаков проводился дисперсионный анализ Статистические расчеты производились на персональном компьютере «Athlon х2 (AMD)» стандартной конфигурации. Работа выполнялась в рамках операционной системы «Microsoft Windows хр» для персональных компьютеров. Базами в операционной системе были «Microsoft Word 2003» и «Microsoft Excel 2003». С помощью программы «Microsoft Word» производилась обработка текста, его редактирование и форматирование.
Обработка статистических данных, полученных в ходе исследований, производилась на базе программы «Microsoft Excel 2007». В рамках этой программы были составлены электронные таблицы с промежуточными и общими итогами.
Статистический анализ проводился с применением программного пакета «Statistica 6.0 for Windows». Были выполнены процедуры консолидации данных по одному и нескольким категориям. Сводные таблицы формировались на основе обобщения однородных табличных данных, с их группировкой по уровням структуры. Полученные данные представляли в виде таблиц, диаграмм или графиков, фотографий. Использовались
традиционные параметрические методы вариационной статистики с вычислением средних величин, ошибки средней, квадратичного отклонения. Показатель значимости различий количественных признаков определен дисперсионным анализом и сопоставлением с таблицами Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Лечение магнитотерапией представлено биоуправляемым низкочастотным импульсным сложно-модулированным электромагнитным полем (ЭМП), характеристики которого изменяются в зависимости от биоэлектрических (электромагнитных) параметров тканей органов пациента. Данный метод не относится к методикам традиционного физиолечения.
Аппарат АНЭб-01 -«Гефест» предназначен для лечения больных при помощи низкочастотного импульсного сложно-модулированного электромагнитного поля, характеристики которого изменяются в зависимости от биоэлектрических параметров тканей пациента. Динамика биоэлектрических свойств тканей пациента отражает изменения функциональных параметров живых органов, подвергнутых лечебному воздействию и может служить диагностическим критерием их состояния для организации управления по принципу обратной биологической связи.
Все больные получали от 40 до 60 сеансов. Использовали 4 индуктора и датчик обратной связи. Два индуктора устанавливали паравертебрально на воротниковую область в проекции шестого и седьмого шейных позвонков, другие два индуктора располагали последовательно на зону молочных желез, перемещая два-три раза во время сеанса. Датчик обратной связи устанавливали в надключичную область справа. Экспозиция сеанса - от 12 до 24 минут.
В анатомическом и функциональном аспекте наиболее удобна для проведения обратной связи и диагностики синокаротидная рефлексогенная зона, точнее, расположенный здесь каротидный клубочек (glomus caroticum) - специализированный орган, несущий хемо-барорецептивную функцию. Накожно над ним устанавливается датчик обратной связи. В обоих случаях по шкале биоэлектромагнитной реактивности тканей можно оценивать функциональные характеристики тканей, определяемые скоростью микроциркуляции и уровнем метаболизма в информационной зоне датчика.
По принципу действия АНЭб-01-«Гефест» аналогов в мировой практике не имеет и соответственно защищен патентами Российской Федерации: 1731238 (per. в гос. реестре 19.08.1993); 2038101 (per. в гос. реестре 27.06.1995); 2072877 (per. в гос. реестре 10.02.1997); 2080820 (per. в гос. реестре 10.06.1997); 2095758 (per. в гос. реестре 10.11.1997).
Научно-методическая разработка и обучение работе с прибором осуществляется в соответствии с лицензией УГМА № 530-М (per. № Б812066 от 23.02.1998). АНЭб-01-«Гефест» прошел апробацию в Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург), Московском областном НИИ, Медико-стоматологическом университете (г. Москва). Аппарат сертифицирован: сертификат соответствия № РОСС RU.ME27.B05370.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Коррекция гормонального дисбаланса у больных пролиферативными дисплазиями молочных желез прогестннами
Использовались лекарственные формы: таблетированные прогестины: утрожестан (200-300 мг, разделенных на 2 приема - утром и вечером), дюфастон (дидрогестерон - обычно 10-30 мг в день), препарат местного действия прожестожель гель (по 2,5 мг местно, разделенных на 2 приема -утром и вечером).
В случаях недостаточной эффективности, назначалась терапия пролонгированными прогестинами депо-провера, депо-раловера (депо-медроксипрогестерона ацетат - одна внутримышечная инъекция по 50 мг каждую неделю, или 100 мг каждые две недели, или 150 мг каждые два-три месяца).
Лечение проводилось под наблюдением гинеколога-эндокринолога с контрольными исследованиями аспирата эндометрия 1 раз в два-три месяца.
Описанные выше схемы гормонотерапии проводились в течение трех-шести месяцев с контрольными осмотрами через два-три месяца.
При наличии положительной динамики, в виде подавления пролиферации и дисплазии в эпителии молочной железы и эндометрия, лечение прекращалось.
В некоторых упорно текущих случаях проводилась поддерживающая терапия в половинных дозах до 9-12 месяцев.
Общая эффективность лечения прогестинами составила 76,6 процента. Хорошие результаты были отмечены у больных обеих возрастных групп - от 21 года до 30 лет и от свыше 30 до 40 лет, где отмечен положительный эффект от лечения в виде существенного уменьшения пролиферации и подавления дисплазии в 77,4 % и 75,7 % случаев соответственно, только в 17,2 % случаев лечение было без эффекта: в 16,1 % - в возрастной группе 21 год -30 лет и 18,2 % в возрастной группе свыше 30-40 лет (таблица 2).
Таблица 2 - Результаты лечения женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез прогестинами
Группы Число Результат лечения
больных больных положительный без эффекта отрицательный
по абс. % абс. % абс. %
возрасту,
лет
21-30 31 24 77,4 5 16,1 2 6,5
Св. 30-40 33 25 75,7 6 18,2 2 6,1
Всего 64 49 76,6 11 17,2 4 6,2
больных
Отрицательные результаты получены в возрастной группе 21-30 лет в 6,5 % случаев, в возрастной группе св. 30-40 лет - в 6,1 % случаев. Общие отрицательные результаты получены в 6,2 % случаев.
Исследование менструальной функции у больных, получивших гормонотерапию прогестинами, показало, что у 87,5 % больных (14 из 16 женщин) наряду с подавлением пролиферативно-диспластических изменений в молочных железах произошло уменьшение или подавление гиперпластических процессов и в эндометрии.
У большинства больных нормализовались характер и ритмичность менструальных циклов - у 18 из 22, где нарушение имело место, т.е. у 81,8% женщин.
Последующее наблюдение за группой больных с положительными результатами от применения прогестинов показало, что достигнутый эффект был стойким. Рецидив пролиферативной фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) с дисплазией 1-Н ст.. который проявился узлообразовакием, возник лишь у 4 больных. В дальнейшем им были назначены другие виды терапии.
Коррекция гормонального дисбаланса у больных пролиферативными днсплазиями молочных желез антиэстрогенами
Препараты «Тамоксифен» (в дозе 20 мг/сут) и «Фарестон» (в дозе 60 мг/сут) назначали в течение двух-трех месяцев.
У 27 больных, большинство из возрастной группы 21-30 лет, для закрепления терапевтического эффекта лечение антиэстрогенами пролонгировано до 6 месяцев, как поддерживающая терапия, так как попытки отмены препарата приводили к возврату клинических проявлений.
Высокая эффективность применения антиэстрогенов при лечении пролиферативных дисплазий молочных желез отмечена у женщин всех возрастных групп. При этом нельзя не заметить, что с увеличением возраста эффективность действия антиэстрогенов нарастает. В возрастной группе 2130 лет - у 65,7 %, а в группе св. 30-40 лет - у 78,8 % больных. Без эффекта от проведенного лечения остались 34,3 % в возрастной группе 21-30 лет и 21,2 % - в группе св. 30-40 лет. Отрицательных результатов нет. Общая эффективность составила 72,1 %, без эффекта - 27,9 % больных (таблица 3).
Таким образом, результаты наших исследований показали, что лечение, пролонгированное до 6 месяцев, оказывалось необходимым, так как отмена препарата приводит к разблокированию рецепторов на фоне эндогенной эстрогенизации, значительно большей, чем до назначения препарата, из-за эффекта работающей в этом возрастном периоде обратной связи.
Поэтому считается, что назначение антиэстрогенов оправдано лишь больным с выраженными дисплазиями молочных желез 1-И степени на сроки не менее 4-6 мес., либо при комбинации с другими методами лечения.
Таблица 3 - Результаты лечения женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез антиэстрогенами
Группы больных по возрасту, лет Число больных Результат лечения
положительный без эффекта отрицательный
абс. % абс. % абс. %
21-30 35 23 65,7 12 34,3 - -
Св. 30-40 33 26 78,8 7 21,2 - -
Всего больных 68 49 72,1 19 27,9 — —
Коррекция гормонального дисбаланса у больных пролиферативными дисплазиями молочных желез гормональными контрацептивами
Для лечения использС.чались комплексные оральные контрацептивы: Логест, Диане-35, Жанин, Ярина, Три-мерси. Продолжительность лечения составляла обычно 3—6 менструальных циклов, в зависимости от полученных результатов. В 32 случаях лечение в виде поддерживающих курсов продолжалось до 1 года. Часть женщин самостоятельно продолжили прием препаратов этой группы, с целью контрацепции, в течение нескольких лет.
Общая эффективность составила 78,6 процента. Хорошие результаты от проводимого лечения были отмечены в возрастной группе 21-30 лет: у 79,5 % больных - положительный результат, у 15,4 % - без эффекта, у 5,1 % - отрицательный результат. Необходимо отметить, что в этой возрастной группе лучшие результаты были получены у больных имевших в анамнезе беременность, завершившуюся родами (таблица 4).
Таблица 4 - Результаты лечения женщин с пролиферативными дисплазиями гормональными контрацептивами
Группы больных по возрасту, лет Число больных Результат лечения
положительный без эффекта отрицательный
абс. % абс. % абс. %
21-30 39 31 79,5 6 15,4 2 5,1
Св. 30-40 31 24 77,4 5 16,1 2 6,4
Всего больных 70 55 78,6 11 15,7 4 5,7
У нерожавших больных случаев эффективного лечения значительно меньше, что отмечено в группе неэффективного лечения. Сопоставимо эффективны гормональные контрацептивы в группе 31-40 лет. Здесь эффект от лечения в виде снижения дисплазии у 77,4 % больных, у 16,1 % - без
эффекта, а у 6,4 % - отрицательная динамика в виде увеличения степени дисплазии или узлообразования, потребовавшего других видов терапии.
Лечение больных с пролиферативными дисплазиями молочных желез производными 17-этинилтестостерона
Из производных 17-этинилтестотерона использовался Даноген-200 (Даназол, Ф. США - 200 мг, Cipla LTD, Индия), содержащий 200 мг даназола в капсуле.
Препарат принимался перорально 1 раз в сутки после еды, лечение проводилось от 2 до 3 месяцев. Положительный эффект получен у большинства пациенток.
Общая эффективность лечения составила 73,5 процента. Наибольшая эффективность в виде подавления и снижения степени дисплазии отмечена, у больных в возрасте 21-30 лет - 73,9 %, в группе св. 30-40 лет результаты были чуть ниже 73,1 процента. Без эффекта от проведенного лечения остались 17,4 % в возрастной группе 21-30 лет и 19,2 % - в группе св. 3040 лет. Отрицательные результаты получены в возрастной группе 21-30 лет у 8,7 % и в группе св. 30-40 лет - у 7,7 % больных (таблица 5).
Таблица 5 - Результаты лечения женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез производными 17-этинилтестостерона
Группы Число Результат лечения
больных больных положительный без эффекта отрицательный
по абс. % абс. % абс. %
возрасту,
лет
21-30 23 17 73,9 4 17,4 2 8,7
Св. 30-40 26 19 73,1 5 19,2 2 7,7
Всего 49 36 73,5 9 18,3 4 8,2
больных
Сравнение результатов лекарственного лечения
Обобщенные результаты снижения степени дисплазии пролиферативно-диспластических фиброаденоматозов всеми изучавшимися нами препаратами представлены в таблице 6, из которой видно, что в целом все они оказались, хоть и в разной степени, но высокоэффективными: прогестины - 76,6 %, антиэстрогены - 72,1 %, гормональные контрацептивы - 78,6 %, производные 17-этинилтестостерона - 73,5 %. Общая эффективность лечения составила 76,5 %, без эффекта - 19,9 %, отрицательные результаты - 4,8 %.
Таблица 6 - Динамика морфологических изменений при лекарственном лечении женщин с пролиферативиыми дисплазиями молочных желез
Препарат, Динамика морфологических изменений
число больных снижение без динамики повышение
степени степени
дисплазии дисплазии
абс. % абс. % абс. %
Прогестины (п=64) 49 16,6 11 17,2 4 6,2
Антиэстрогены (п=68) 49 72,1 19 27,9 - —
Гормональные 55 78,6 11 15,7 4 5,7
контрацептивы (п=70)
Производные 17-этинил- 36 73,5 9 18,3 4 8,2
тестостерона (п=49)
Всего больных (п=251) 189 75,3 50 19,9 12 4,8
У всех групп пациентов, получавших лекарственные препараты, отмечена положительная динамика вне зависимости от степени экспрессии Кл 67. Статистически значимая (р<0,05) положительная динамика экспрессии белка К.1 67 была отмечена только после лечения прогестинами, антиэстрогенами и производными 17-этинилтестостерона (таблица 7).
Таблица 7 - Динамика экспрессии белка Ю 67 при лекарственном лечении пролиферативных дисплазий молочных желез
Группы препаратов До лечения После лечения
Прогестины (п=64) 17,8±4,3 13,3+3,9*
Антиэстрогены (п=68) 19,2+3,5 14,4+3,3*
Гормональные контрацептивы (п=70) 15,3±4,8 11,4+4,6
Производные 17-этинилтестостерона (п=49) 18,3±4,7 13,7+4,5**
* Различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05).
** Различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,01).
При сравнении больных возрастных групп 21-30 лет и св. 30-40 лет, у всех применявшихся классов препаратов (прогестины, антиэстрогены, гормональные контрацептивы, производные 17-этинил тестостерона) при оценке индекса пролиферации отмечаются одинаковые результаты лечения (отличия не являются статистически значимыми). После лекарственного лечения всеми классами препаратов экспрессия белка И 67 снижается на 30 процентов.
Сравнение результатов комбинированного лечения
Обобщенные результаты комбинированного лечения пролиферативно-диспластических фиброаденоматозов сложно-модулированным ЭМП и всеми изучавшимися нами препаратами представлены в таблице 8.
Таблица 8 - Динамика морфологических изменений при комбинированном лечении пролиферативных дисплазий молочных желез _
Препарат, Динамика морфологических изменений
число больных снижение без динамики повышение
степени дисплазии степени дисплазии
абс. % абс. % абс. %
Прогестины (п=45) 38 • 84,4 5 ИД 2 4,5
Антиэстрогены (п=62) 47 75,8 14 22,6 1 1,6
Гормональные 55 84,6 6 9,2 4 ^6,2
контрацептивы (п=65)
Производные 17-этинил-тестостерона (п=53) 41 77,4 8 15,1 4 7,5
Всего больных (п=225) 181 80,4 33 14,7 11 4,9
Из таблицы 8 видно, что в целом все препараты, хоть и в разной степени, но оказались высокоэффективными.
Наиболее эффективными оказались 1 прогестины - 84,4 % и оральные контрацептивы - 84,6 %. Антиэстрогены и производные 17-этинилтестостерона показали чуть меньшую. эффективность - 75,8 % и 77,4 % соответственно. Общая эффективность комбинированного лечения составила 80,5 процента.
У всех групп пациентов, получавших лекарственные препараты, отмечена положительная динамика вне зависимости от степени экспрессии Кл 67. Результаты лечения представлены в таблице 9.
Таблица 9 - Динамика экспрессии белка И 67 при комбинированном лечении пролиферативных дисплазий молочных желез
Группы препаратов До лечения После лечения
Прогестины (п=45) 16,9±3,1 10,9+3,3*
Антиэстрогены (п=62) 18,8±4,3 ■ 12,2±3,3*
Гормональные контрацептивы (п=65) 16,3±4,2 10,5±3,7
Производные 17-этииилтестостерояа (п=53) 18,3 ±4,3 11,9±4,5**
* Различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05).
** Различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,01).
Статистически значимая (р<0,05) положительная динамика экспрессии белка Кл 67 была отмечена только при лечении прогестинами, антиэстрогенами и производными 17-этинилтестостерона.
При сравнении больных возрастных групп 21-30 лет и св. 30-40 лет, у всех применявшихся классов препаратов (прогестины, антиэстрогены, гормональные контрацептивы, производные 17-этинил тестостерона) в комбинации с сложно-модулируемым электромагнитным полем, при оценке индекса пролиферации отмечаются одинаковые результаты лечения (отличия не являются статистически значимыми). После комбинированного лечения всеми классами препаратов экспрессия белка Кл 67 снижается на 34 процента.
Коррекция пролиферативной дисплазии молочных желез низкочастотным электромагнитным полем
В результате лечения сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем пролиферативной дисплазии лтмечен положительный результат у 66,2 % женщин, из них у 65,6 % в возрасте от 21 года до 30 лет и у 66,7 % в возрасте св. 30-40 лет, в виде быстрого купирования болевого синдрома и уменьшении степени дисплазии. У 27,5 % женщин заболевание осталось без изменений, из них 28,3 % были в возрасте от 21 года до 30 лет и 27,1 % - в возрасте св. 30-40 лет (таблица 10).
Таблица 10 - Результаты коррекции пролиферативных дисплазий молочных желёз сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем
Группы Число Результат лечения
больных больных положительный без эффекта отрицательный
по абс. % абс. % абс. %
возрасту,
лет
21-30 99 65 65,6 28 28,3 6 6,1
Св. 30-40 108 72 66,7 29 27,1 7 6,5
Всего 207 137 66,2 57 27,5 13 6,3
больных
Анализируя результаты лечения, можно отметить одинаковую эффективность применения электромагнитного поля при дисплазиях в разных возрастных группах (возрасте от 21 года до 30 лет и в возрасте св. 3040 лет).
Количество пациенток с отрицательной динамикой составило 6,3 %, в виде увеличения степени дисплазии у 6,1 % в возрасте от 21 года до 30 лет и 6,5 % - в возрасте св. 30-40 лет.
Большое количество пациенток без клинического и морфологического эффекта не позволяет использовать данный метод для лечения в монорежиме, исключение могут составлять ситуации множественной аллергии к фармакологическим препаратам и недостаточное лекарственное обеспечение.
При сравнении результатов иммуногистохимического анализа до и после лечения сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем видно, что экспрессия белка Кл 67 снизилась на 20 процентов (таблица 11).
Таблица 11 - Динамика экспрессии белка Ю 67 при лечения пролиферативных дисплазий молочных желез низкочастотным электромагнитным полем
Группа пациентов До лечения После лечения
207 18,2±4,1 14,5±3,7*
* Различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05).
Сравнение результатов всех методов лечения
Обобщенные результаты всех методов лечения пролиферативно-диспластических фиброаденоматозов по данным исследования свидетельствуют о наибольшей общей эффективности комбинированного лечения - 80,4 процента.
Общая эффективность лекарственного лечения составила 75,3 %, эффективность лечения магнитным полем - 66,2 %, эффективность всех методов лечения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии составила 74,7 %.
Наибольшее количество отрицательных результатов отмечено при лечении магнитным полем - 6,3 % случаев. При лекарственном лечении -4,8 % случаев и при комбинированном лечении - 4,9 %, общий отрицательный результат всех методов лечения составил 5,7 %.
Лечение без эффекта составило 19,6 %, при использовании сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля - 27,5 %, при лекарственном лечении - 19,9 % и при комбинированном лечении - 14,7 % (таблица 12).
Полученные данные свидетельствуют о большом количестве пациенток без эффекта от действия магнитного поля (27,5 %) и с отрицательным результатом (6,3 %), что не позволяет использовать данный метод самостоятельно.
Таблица 12 - Динамика морфологических изменений при лечении пролиферативных дисплазий молочных желез в абсолютном соотношении
Препарат, Динамика морфологических изменений
число больных снижение без динамики повышение
степени степени
дисплазии дисплазии
абс. % абс. % абс. %
Лекарственное лечение (п=251) 189 75,3 50 19,9 12 4,8
Комбинированное лечение (п=225) 181 80,4 33 14,7 11 4,9
Магнитотерапия (п=207) 137 66,2 57 27,5 13 6,3
Всего больных (п=683) 510 74,7 134 19,6 39 5,7
Наибольшая эффективность по данным экспрессии белка Кг 67 отмечена в группе комбинированного лечения и составляет 34 процента. Применение лекарственных препаратов снижает экспрессию белка Кд 67 на 30 процентов (таблица 13).
Таблица 13 - Динамика экспрессии белка Ю 67 при разных видах лечения пролиферативных дисплазий молочных желез
Виды лечения До лечения После лечения
Лекарственное (п=251) 17,6±4,3 13,2+4,1*
Комбинированное (п=225) 17,5±4,0 11,3±3,7*
Сложно-модулированное низкочастотное магнитное поле (п=207) 18,2±4,1 14,5±3,7*
* Различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05).
После лечения сложно-модулированным электромагнитным полем была отмечена положительная динамика в 20 %.
выводы
1 Вторичная профилактика рака молочной железы прогестинами, антиэстрогенами, производными 17-этинилтестостерона снижает пролиферацию тканей молочной железы по значению И 67 на 30 процентов (р<0,05).
2 Перспективными направлениями вторичной профилактики рака молочной железы является лечение пациенток с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем, что приводит к снижению степени дисплазии, снижению пролиферативной активности и подтверждается улучшением клинической картины.
3 Использование сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного шля в • комбинации с лекарственной терапией позволяет до 34 % улучшить результаты лечения по значению К 67 (р<0,05) у больных с очаговой- формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией эпителия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Для оценки результатов вторичной профилактики рака молочной железы рекомендуется использовать трепанбиопсию очагов с дисплазией с проведением иммуногистохимического исследования и определением экспрессии белка И 67 до и после лечения.
2 Для улучшения результатов лекарственного лечения больных с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией рекомендуется применять лекарственную терапию в комбинации с использованием сложно-модулированного электромагнитного поля на аппарате АНЭб-01-«Гефест».
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Демидов Д. А., Демидов С. М., Лан С. А., Цветков А. И. Распространенность заболеваний молочной железы в ограниченном контингенте // Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва, 2006. - С. 171 (лично автора - 0,01 п. л.).
2 Демидов Д. А., Демидов С. М., Лан С. А. Использование импульсного сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез // Уральский медицинский журнал. - 2008, октябрь. - № 11(51). - С. 103-104 (лично автора - 0,02 п. л.).
3 Демидов Д. А., Демидов С. М., Хазеева Н. В., Сазонов С. В. Результаты комбинированного лечения предопухолевых заболеваний молочных желез с использованием импульсного сложно-модулированного
низкочастотного электромагнитного поля // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 1. - С. 64-66 (лично автора - 0,05 п. л.).
4 Демидов Д. А., Демидов С. М., Баньков В. И. Совершенствование вторичной профилактики рака молочной железы с использованием импульсного сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля // Материалы VI Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» Санкт-Петербург, 2009. - С. 96 (лично автора - 0,02 п. л.).
5 Демидов С. М., Демидов Д. А., Титаренко Р. А., Хазеева Н. В., Лан С. А. Опыт работы городского маммологического центра г. Екатеринбурга // Материалы VI Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» Санкт-Петербург, 2009. -С. 97 (лично автора - 0,02 п. л.).
ДЕМИДОВ ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12 - «Онкология»
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 18.02.2010 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60х84'/)6. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ №14.
450000, г. Уфа, ул. Ленина,3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»
Оглавление диссертации Демидов, Денис Александрович :: 2010 :: Уфа
Список сокращений и условных обозначений.
Введение.
Обзор литературы.
Глава 1 Рак молочной железы, патогенез пролиферативных дисплазий и методы оценки пролиферативной активности.
1.1 Статистика заболеваемости и смертности от рака молочной железы.
1.2 Патогенез пролиферативных дисплазий и их связь с развитием рака молочной железы.
1.3 Эволюция методов оценки пролиферативной активности.
Собственные исследования.
Глава 2 Материалы и методы исследования.
Глава 3 Лечение пролиферативно-диспластических фиброадсноматозов молочных желез.
3.1 Коррекция гормонального дисбаланса у женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез прогестинами.
3.2 Коррекция гормонального дисбаланса у женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез антиэстрогенами.
3.3 Коррекция гормонального дисбаланса у женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез гормональными контрацептивами.
3.4 Коррекция гормонального дисбаланса у женщин с пролиферативными дисплазиями молочных желез производными этинил гестостерона.
3.5 Сравнение результатов лекарственного лечения.5 I
Глава 4 Комбинированное лечение пролиферагивно-диспластических фиброаденоматозов молочных желез сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем.
4.1 Лечение пролиферативных дисплазий молочных желез прогестинами в комбинации с электромагнитным полем.
4.2 Лечение пролиферагивных дисплазий молочных желез антиэстрогенами в комбинации с электромагнитным полем.
4.3 Лечение пролиферативных дисплазий молочных желез гормональными контрацептивами в комбинации с электромагнитным полем.
4.4 Лечение пролиферативных дисплазий молочных желез производными 17-этинилтестостерона в комбинации с электромагнитным полем.
4.5 Сравнение результатов комбинированного лечения.
Глава 5 Коррекция пролиферагивной дисплазии молочных желез низкочастотным электромагнитным полем.
Глава 6 Сравнение результатов всех методов лечения.
Введение диссертации по теме "Онкология", Демидов, Денис Александрович, автореферат
Актуальность исследовании
Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн новых случаев рака молочной железы (РМЖ), а к 2010-му году прогнозируется рост числа заболевших до 1,5 млн. Данная проблема является одной из приоритетных в онкологии. Рак молочной железы в России в течение последних 20 лет занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин. Ежегодно в России выявляется около 50 тыс. случаев рака молочной железы, что составляет почти пятую часть (19,8 %) от всех опухолей у женщин. Ежегодно от рака молочной железы умирают более 20 тыс. россиянок [Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2007].
Наиболее перспективным направлением снижения заболеваемости раком молочной железы в настоящее время является вторичная профилактика: раннее выявление и лечение предопухолевых заболеваний молочных желез, ранняя диагностика путем различных вариантов скрининга, так как эффективные пути первичной профилактики опухолей пока не разработаны и нарастание частоты заболеваемости находится вне реального контроля [Берзин С. А., Мельников Д. Ю., 1996; Демидов С. М„ 2001; Ханафиев Г. X. и др., 2003J.
В настоящее время обнаружено не менее 80 факторов риска развития рака молочной железы, и их поиск,постоянно продолжается [Летягин В. П. и др., 2006; Сем и глазов В. Ф. и др., 2006; Dumitrescu R. G., Colarla I., 20051. Это -генетические факторы - носители мутантных генов BRCA1 и BRCA2, мутации других генов - р53, ATM, NBS1, LKB1; возраст свыше 60 лет; репродуктивные, гормональные и обменные нарушения; сахарный диабет: болезни печени; заместительная гормональная терапия; воздействия ионизирующей радиации и химических канцерогенов.
Невозможно выделить основные факторы, и тем более подвергнуть их контролю. Это еще раз подтверждает сложность первичной профилактики рака молочной железы; определяет необходимость не только выявления предопухолевых состояний молочной железы, но и их лечения.
Сложившаяся ситуация настоятельно требует внедрения в лечебную практику новых современных технологий, учитывающих особенности патогенеза пролиферативных диснлазий молочной железы, направленных на достижение длительного терапевтического эффекта, снижение медикаментозной нагрузки на организм женщины, сокращение частоты рецидивов предрака, малигнизации и улучшение качества жизни.
Цель исследования
Улучшить результаты вторичной профилактики рака молочной железы.
Задачи исследования
1 Провести анализ эффективности лекарственной профилактики рака молочной железы на основании изучения динамики показателей пролиферации.
2 Определить перспективы дальнейшего развития (совершенствования методов) вторичной профилактики рака молочной железы.
3 Провести сравнительную оценку эффективности лекарственной профилактики рака молочной железы, методики биорегулируемого сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля и их комбинации.
4 Определить показания и противопоказания к применению биорегулируемого сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля для снижения пролиферативной активности у больных с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией.
Научная новизна исследования
Научно обосновано, что эффективная лекарственная профилактика рака молочной железы приводит к снижению индекса пролиферативной активности.
На основании сравнительного анализа методов лекарственной и комбинированной профилактики рака молочной железы с использованием сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного ноля, получены новые данные о том, что клинические, инструментальные и стандартные методы морфологического исследования недостаточно характеризуют динамику очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии.
Впервые доказано, что лекарственная терапия, в комбинации с сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем, при лечении очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией обладает большей клинической и морфологической эффективностью, чем при использовании данных методов лечения по отдельности.
Впервые установлено, что применение сложно-модулироваипого низкочастотного электромагнитного поля в лечении женщин с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией приводит к снижению степени дисплазии и индекса иролиферативпой активности.
Практическая значимость работы
Разработанная методика оценки эффективности лекарственной профилактики рака молочной железы, с использованием иммуногистохимического метода, позволяет улучшить мониторинг лечения больных с предраковыми заболеваниями молочной железы. Разработана методика комбинированного лечения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией с использованием сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля для улучшения результатов вторичной профилактики рака молочной железы.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный способ контроля эффективности лечения предрака молочной железы и способ комбинированного лечения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией, с применением сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля, внедрен в практику работы онкомаммологического центра муниципального учреждения «Городская клиническая больница № 40» (МУ ГКБ № 40) г. Екатеринбурга, медико-санитарной части (МСЧ) № 70 г. Екатеринбурга, МСЧ «ОАО» УЭТМ, Медицинского центра Первоуральского новотрубною завода группы ЧТПЗ, КДП № 94 Приволжского уральского военного округа; включен в материалы лекций и семинаров на кафедре онкологии и медицинской радиологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию».
Положения, выносимые на защиту
1 Клинически эффективные методы лечения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии с дисплазией снижают степень пролиферации.
2 Существующие методы контроля вторичной профилактики рака молочной железы не дают полной картины течения очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии.
3 Комбинирование лекарственных препаратов и сложпо-модулированного низкочастотного электромагнитного поля повышает эффективность лечения предраковых заболеваний молочной железы, снижает степень дисплазии.
4 Сложно-модулированное низкочастотное электромагнитное ноле улучшает клиническое и морфологическое течение очаговой формы фиброзно-кистозной мастопатии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены па X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006) и VI Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2009).
Диссертация доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр онкологии и медицинской радиологии, общей хирургии, терапии с курсом эндокринологии, акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академии Росздрава» (протокол от 21 октября 2009 г. № 2/09), на заседании кафедры хирургии и онкологии с курсом ИГ10 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол от « »2009 г. №).
Диссертация апробирована па заседании диссертационного совета Д 208.006.04 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (протокол от «» 2010 г. №).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 - «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта научной специальности.
Публикации
По теме диссертации опубликовано пять научных работ, в том числе две в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 104 страницах, содержит 25 таблиц и 6 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (пять глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 192 источника (116 отечественных и 76 зарубежных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная оценка и совершенствование методов вторичной профилактики рака молочной железы"
Выводы
1 Вторичная профилактика рака молочной железы прогеетинами, антиэстрогенами, производными 17-этинилтестостерона снижает пролиферацию тканей молочной железы по значению Кл 67 на 30 процентов (р<0,05).
2 Перспективными направлениями вторичной профилактики рака молочной железы является лечение пациенток с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии сложно-модулированным низкочастотным электромагнитным полем, что приводит к снижению степени дисплазии, снижению пролиферативной активности и подтверждается улучшением клинической картины.
3 Использование сложно-модулированного низкочастотного электромагнитного поля в комбинации с лекарственной терапией позволяет до 34 % улучшить результаты лечения по значению Кл 67 (р<0,05) у больных с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией эпителия.
Практические рекомендации
1 Для оценки результатов вторичной профилактики рака молочной железы рекомендуется использовать грепанбиопсию очагов с дисплазией с проведением иммуногистохимического исследования и определением экспрессии белка Кл-67 до и после лечения.
2 Для улучшения результатов лекарственного лечения больных с очаговой формой фиброзно-кистозной мастопатии с пролиферацией и дисплазией рекомендуется применять лекарственную терапию в комбинации с использованием сложно-модулированного электромагнитного поля на аппарате АНЭб-01 -«Гефест».
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Демидов, Денис Александрович
1. Аксель, Е. М. Статистка заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году / Е. М. Аксель, М. И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М. : РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2002. -С. 85-106.
2. Баженова, А. П. Рак молочной железы / А. П. Баженова, Л. Д. Островцев, Г. Н. Ханашвили. — М., 1985. 272 с.
3. Баженова, А. П. Травма, как фактор риска в развитии рака молочной железы / А. П. Баженова, И. М. Островская, В. С. Минкович // Хирургия. 1985. - № 6. - С. 6-7.
4. Берзин, С. А. Возможности УЗИ, как метода первого инструментального исследования в повседневной маммологической практике и в скрининге / С. А. Берзин, С. Д. Лисьева // Уральское медицинское образование. 1999.-№ 1.-С. 17-18.
5. Богданова, Т. И. Патология щитовидной железы у детей : Атлас / Т. И. Богданова, В. Г. Козырицкий, Н. Д. Тронько. — Киев : ЧернобыльИнтерИнформ, 2000.
6. Бурдина, Л. М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочной железы у гинекологических больныхрепродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией : дис. . д-ра мед. наук / Бурдина Л. М. М., 1993.
7. Бурдина, Л. М. Основные принципы лечения диффузных доброкачественных патологических изменений молочных желез / Л. М. Бурдина // Маммология. 1996. - № 4. - С. 14.
8. Бурдина, Л. М. Диагностика и лечение доброкачественных патологических изменений молочных желез / Л. М. Бурдина // Тер. архив. 1998.-№ 10. - С. 37.
9. Веснин, А. Г. Сравнительная оценка эффективности эхографии и рентгенологии в обследовании молочных желез / А. Г. Веснин, А. П. Зайцев, И. А. Чебыкин // Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочных желез : сб. тез. СПб., 1993. - С. 22-23.
10. Возможности лучевой диагностики поражения аксиллярных маммографических узлов при раке молочной железы / В. Г1. Харченко и др. // Маммология. 1995. - № 3. - С. 6-12.
11. Габуния, М. С. Репродуктивное здоровье женщин и состояние молочных желез : дис. . д-ра мед. наук / Габуния М. С. — М., 2001.
12. Головин, Д. И. Классификация дисплазий молочных желез / Д. И. Головин // Дисгармональные гиперплазии молочных желез. Л. : Медицина, 1969.-С. 16-22.
13. Головин, Д. И. Малигнизированный фиброаденоматоз молочных желез / Д. И. Головин, Л. А. Рахманова // Материалы VI Ленинградской онкологической конференции. — Л., 1972.— С. 98-99.
14. Горячева, Л. А. Фитотерапия при заболеваниях молочных желез / Л. А. Горячева, Е. Г. Пинхосевич. М., 1996.
15. Давыдов, М. И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. / М. И. Давыдов. М. : РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМИ, 2002. - 281 с.
16. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2006. - Т. 17, № 3.
17. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2007. - Т. 17, № 3.
18. Двенадцатова, О. И. Влияние гормональной терапии на состояние молочных желез в циклах индукции овуляции у женщин с бесплодием, обусловленным СПКЯ : автореф. дис. . канд. мед. наук / Двенадцатова О. И. М., 2003.
19. Двойрин, В. В. Статистика рака молочной железы в России / В. В. Двойрин II Вестник РОНЦ им. Н. Н. РАМН. 1994. - № 1. -С. 3-1 1.
20. Двойрин, В. В. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ / В. В. Двойрин, Е. М. Аксель, Н. Н. Трапезников. М., 1995.
21. Дедов, И. И. Персистирующая галакторея-аменорея / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко. — М. : Медицина, 1985.
22. Демидов, С. М. Опыт работы маммологического центра / С. М. Демидов, С. А. Берзин // Вопросы онкологической помощи на этапе реформирования здравоохранения : тез. докл. междунар. конф. Екатеринбург, 1996. - С. 70-71.
23. Демидов, С. М. Способ оценки эффективности мероприятий, направленных на снижение смертности от рака молочной железы / С. М. Демидов, С. А. Берзин, В. Д. Мазуров // Уральское медицинское обозрение. Екатеринбург. - 2000. — № 3. — С. 2728.
24. Демидов, С. М. Особенности рака молочной железы, развившегося на фоне фиброаденоматоза / С. М. Демидов // Уральское медицинское обозрение. — Екатеринбург, 2000. № 4. — С. 16-19.
25. Диагностика и лечение рака молочной железы : метод, рекомендации / под ред. П. Г. Брюсова. М., 1990. - 36 с.
26. Динамика заболеваемости раком молочной железы в крупном центре / А. М. Ханов, Ш. X. Ганцев, Р. X. Хакимова и др. // Актуальные вопросы онкологии : мат. конф. — Кемерово, 1997. -С. 194.
27. Дисплазия молочных желез (фиброзно-кистозная болезнь) : учебное пособие / В. А. Хайленко, А. А. Легков, Л. М. Бурдина и др.. -М., 1999,- 32 с.
28. Дифференцированные подходы к лечению диффузной мастопатии / В. С. Кириллов, В. М. Щербаков, М. М. Курдяев, С. В. Рукина // Маммология. 1994. - № 1-2. - С. 4-8.
29. Дудик, Ю. Е. Современные тенденции и медико-социальные аспекты распространённости злокачественных новообразований молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук / Дудик Ю. Е. / БГМУ. Уфа, 2000. - 23 с.
30. Дымарский, Л. Ю. Рак молочной железы / Л. Ю. Дымарский. М. : Медицина, 1980.-200 с.
31. Ермилова, В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы / В. Д. Ермилова // Практическая онкология. 2004. - № 4. - С. 34-40.
32. Заридзе, Д. Г. Эпидемиология и этиология онкологических заболеваний / Д. Г. Заридзе // Энциклопедия клинической онкологии. М., 2004. - С. 60-88.
33. Иванов, В. М. Рак молочной железы у больных пожилого и старческого возраста : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Иванов1. B. М.-М., 1993.
34. Ильин, А. Б. Молочная железа как орган репродуктивной системы женщины / А. Б. Ильин, С. В. Бескровный // Акушерство и женские болезни.-2000.-№2.-С. 51-52.
35. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. (Руководство для врачей-морфологов) / С. В. Петров, А. Г. Коршунов, А. В. Смирнов и др. ; под ред. С. В. Петрова и А. П. Киясова. Казань, 1998.
36. Иммуноморфологическая характеристика первичных и рецидивных опухолей молочной железы / Н. Н. Волченко, Л. Э. Завалишина, И. Б. Шимбирева, Г. А. Франк // Архив патологии. — 1998. — № 4.1. C. 4-7.
37. Иоиова, Т. И. Качество жизни онкологических больных / Т. И. Ионова, А. А. Новик, Ю. А. Сунос // Вопросы онкологии. — 1998. — № 6. С. 749-752.
38. Исмайлов, А. X. Индекс повышенного риска при опухолях молочных желез / А. X. Исмайлов // Вопросы онкологии. — 1989. -№ 12. -С. 65.
39. Канцалиев, А. Л. Эффективность препаратов мастодинон Н и всторон в схемах лечения дисгормональной патологии молочных желез / А. Л. Канцалиев // Маммология. 1998. - № 4. - С. 35-39.
40. Кириллов, В. С. Клинико-морфологическая характеристика узловой формы мастопатии / В. С. Кириллов, Э.Н. Даниленко // Маммология. 1995,-№2.-С. 20-25.
41. Коршунов, А. Г. Иммуногистохимическое изучение экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток в астроцитарных глиомах больших полушарий головного мозга / А. Г. Коршунов, Р. В. Сычева // Архив патологии. 1996. - № 2. - С. 32-37.
42. Кулаков, В. И. Практическая гинекология (клинические лекции) /
43. B. И. Кулаков, В. Н. Прилепская.-М. : Медпресс-информ, 2001.
44. Левшин, В. Ф. Репродуктивная функция женщин и риск развития рака молочной железы / В. Ф. Левшин // Вопросы онкологии. -1988. № 10.-С. 1178-1182.
45. Левшин, В. Ф. Доброкачественные заболевания и рак молочной железы / В. Ф. Левшин, П. М. Пихут // Маммология. 1993. - № 2.1. C. 4-12.
46. Летягин, В. П. Лечение первичного рака молочной железы / В. П. Летягин // Терапевт, архив. 1992. - Т. 64, № 10. - С. 33-37.
47. Летягин, В. П. Первичный рак молочной железы / В. П. Летягин. -М., 1996.
48. Летягин, В. П. Рак молочной железы / В. П. Летягин. М.,1996.
49. Летягин, В. П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин / В. П. Летягин // Энциклопедия клинической онкологии / под ред. М. И. Давыдова, Г. Л. Вышковского. М. : ООО «РЛС-2004», 2004. - С. 374-389.
50. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы / В. Г1. Летягин, И. В. Высоцкая, А. А. Легков и др.. М., 1997.-287 с.
51. Лечение мастопатии (фиброаденоматоза) молочных желез у женщин биорезонансной терапией / П. П. Носа, О. Г1. Пенезина, В. Е. Чешук и др. //Маммология. 1996. -№ 1.-С. 12-18.
52. Линденбратен, Л. Д. Ранняя диагностика рака молочной железы при массовых обследованиях женского населения / Л. Д. Линденбратен.- М. : Медицина, 1975. 105 с.
53. Лукьянчепко, А. Б. Рентгеновская компьютерная и магниторезонансная томография в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / А. Б. Лукьянченко, Н. Ю. Гурова // Радиология практика. 2001. — № 3. - С. 3-9.
54. Макаренко, Н. П. Мастопатия / Н. П. Макаренко // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 10. - С. 451 —454.
55. Малыгин, А. А. Радиотермометрия в диагностике заболеваний молочной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук / Малыгин А. А.- Н. Новгород, 1993.
56. Малыгин, Е. Н. Анализ ближайших и отдаленных результатов при эндопротезировании молочной железы / Е. Н. Малыгин, А. В. Братик // Первый международный симпозиум пластической и реконструктивной хирургии в онкологии : тез. докл. — М., 1997. — С. 140.
57. Манухин, И. Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян.- М. : Медицинское информационное агентство, 2001. С. 26-31.
58. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии Текст. — М., 2007.
59. Моисеенко, В. М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли / В. М. Моисеенко, В. Ф. Семиглазов // Маммология. 1997. - № 3. - С. 312.
60. Нейштад, Э. Л. Морфологические критерии в определении повышенного риска заболевания раком молочной железы / Э. JI. Нейштад // Вопросы онкологии. 1974. -№ 2. - С. 3-10.
61. Некоторые особенности в соотношении гормонов овариального цикла у больных мастопатией и раком молочной железы / 3. В. Кузьмина, К. С. Шароухова, I I. И. Муравьева и др. // Вестник AMI 1 СССР. 1979. - № 2. - С. 60-64.
62. Никитин, С. В. К вопросу о современных прогестагенах и комбинированных оральных контрацептивах / С. В. Никитин // Гинекология. 2003. - Т. 5, № 5.
63. Норманский, В. Е. Перспективы использования фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики при раке молочной железы / В. Е. Норманнский // Маммология. 1993. - № 4. - С. 38-43.
64. Огнерубов, Н. А. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы / Н. А. Огнерубов, I I. Е. Кушлинский, И. А. Ткачева. ВГУ, 1998. - 224 с.
65. Оптимальный диагностический комплекс в ранней диагностике рака молочной железы : метод, рекомендации МЗ РФ / В. М. Араблинский, 2-й, 3-й и др.. М. : Медицина, 1991. - С. ? -?.
66. Органосохраняющее (консервативное) лечение рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, С. В. Канаев, О. Л. Чагунова и др. // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42, № 3. - С. 26-29.
67. Органосохраняющие операции при раке молочной железы / В. Тодоров, 3. Дудунков, Е. Александрова, Н. Марков // Онкология,-1993.-Т. 30, №1.-С. 130.
68. Отдалённые результаты лечения раннего рака молочной железы / В. А. Хайленко, С. Б. Поликарпова, Р. А. Керимов и др. // Маммология. 1995. - №2. -С. 41-44.
69. Пнддубный, М. И. Сочетание миомы матки с дисгормональной патологией молочной железы : дис. . канд. мед. наук / Пиддубный М. И.-М., 1994.
70. Пихут, П. М. Доброкачественные заболевания и рак молочной железы (клинико-эпидемиологическое исследование) : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.14 / Пихут П. М. / РОНЦ РАМН. М., 1995.-23 с.
71. Пожарисский, К. М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К. М. Пожарисский, Е. Е. Леенман // Архив патологии. 2000. -№5.-С. 3-11.
72. Портной, С. М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение) : дис. . д-ра мед. наук / Портной С. М. М., 1997 — 306 с.
73. Прилепская, В. Н. Оральные контрацептивы нового поколения / В. Н. Прилепская, А. А. Куземин, Н. М. Назарова // Гинекология. -1999.-Т. 1, № 1.-С. 4-5.
74. Применение депо-медроксипрогестерон ацетата при лечении диффузных доброкачественных заболеваний молочной железы /
75. С. С. Чумакова, О. В. Наговицина, А. П. Глухих и др. // Маммология. 1996. -№ 3. - С. 41-44.
76. Применение радиотермометрии для диагностики рака молочной железы / Л. М. Бурдина, А. В. Вайсблат, С. Г. Веснин и др. // Маммология. 1998.-№2.-С. 3-25.
77. Рак молочной железы / В. П. Летягин, К. П. Лактионов и др.. М., 1996. - ? с. - (Библиотека практического врача).
78. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81аГ151лса 6.0 / О. Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2006. - 312 с.
79. Русанов, К. В. Лазерная интерстициальная термотерапия: современное состояние и перспективы использования для лечения новообразований молочной железы (обзор) / К. В. Русанов // Маммология. 1997.-№ 1.-С. 9-18.
80. Ручкин, В. Н. Новые подходы в организации онкологической службы Башкортостана / В. Н. Ручкин, Ш. X. Ганцев, В. Р. Ибрагимов // Вопросы онкологии. 1995. — Т. 41. — С. 26—27.
81. Рыбаков, Ю. Л. Биологические предпосылки и возможные механизмы действия переменных магнитных полей / Ю. Л. Рыбаков // Материалы Российской научно-практической конференции «Генераторы электромагнитного поля для магнитотерапии». — Саров, 1995.-С. 37-38.
82. Селюжицкий, И. В. Сравнительная оценка различных методик лучевой терапии при комбинированном лечении рака молочной железы : дис. . канд. мед. наук / Селюжный И. В. — М., 1989. -152 с.
83. Семиглазов, В. Ф. Программа скрининга для выявления рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов // Рак молочной железы : сб. науч. тр. М. : Медицина, 1991. - С. 32-37.
84. Семиглазов, В. Ф. Миниальный рак молочной железы / В. Ф. Семиглазов, А. Г. Веснин, В. М. Моисеенко. СПб. : Гиппократ, 1992. - 240 с.
85. Семиглазов, В. Ф. Органосохраняющее лечение рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов // ТепаМес!. 1996. - № 2. - С. 6-8.
86. Семиглазов, В. Ф. Лечение ранних форм рака молочной железы /
87. B. Ф. Семиглазов // Реферативный журнал. -1997. — № 7. С. 29-30.
88. Серов, В. Н. Состояние молочных желез при эндокринных формах бесплодия, сочетающегося с гиперпролактинемией / В. Н. Серов, О. Ю. Ермолаева, А. Т. Терешин // Маммология. 1998. - № 1.1. C. 3-6.
89. Серов, В. Н. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов / В. Н. Серов, С. В. Никитин // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 6. - С. 180-183.
90. Симпозиум пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. М„ 1997. - С. 139.
91. Сметник, В. П. Половые гормоны и молочная железа / В. П. Сметник//Гинеколог ия. 2000. - Т. 2, № 5.-С. 133-136.
92. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович.- М., 2001.-С. 556-575.
93. Соколова, В. Д. Опыт применения различных противоопухолевых препаратов и их комбинации при раке молочной железы : автореф. дис. .канд. мед.наук / Соколова В. Д. М., 1971.
94. Состояние молочных желез при заместительной гормональной терапии / М. С. Габуния, Т. А. Лобова, Л. Г. Егорова и др. // Акушерство и гинекология. 2001. - № 2. - С. 50-53.
95. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Б. II. Ковалёв, Л. В. Ременник // Российский онкологический журнал. — 1996. № 1. -С. 5-12.
96. Состояние эстроген-рецепторных систем и клинический эффект криохирургии гиперплазированного эндометрия / Е. М. Вихляева, II. Д. Фанченко, В. П. Запорожан и др. // Акушерство и гинекология. — 1982. — № 6. — С. 11—15.
97. Способ лечения мастопатии : пат. 2000113, РФ / В. Н. Герасименко, Е. Н. Малыгин, Т. И. Грушина и др.. 1 1.06.1993.
98. Тарасова, М. А. Гормональная контрацепция «за» и «против» / М. А. Тарасова // Научный медицинский журнал. — 2000. — № 2. — С. 3-5.
99. Трапезников, Н. Н. Лечение опухолей молочной железы / Н. Н. Трапезников, В. П. Летягин, Д. А. Алиев. М. : Медицина, 1989. -176 с.
100. Трапезников, Н. Н. Статистика рака молочной железы / Н. Н. Трапезников, Е. М. Аксель // Новое в терапии рака : сб. тр. М., 1998.-С. 6-10.
101. Трошин, В. Д. Магнитные поля в биологии и медицине / В. Д. Трошин, И. Г. Мясников, Т. Е. Белоусова // Материалы Российской научно-практической конференции «Генераторы электромагнитного поля для магнитотерапии». Саров, 1995. - С. 34-36.
102. Трошин, В. Д. Интегрально-регионарная магнитотерапия и магнитопрофилактика / В. Д. Трошин // Материалы научно-практической конференции «Низкоэнергетическая магнитотерапия: опыт клинического применения и перспективы развития». М., 1997.-С.7.
103. Тюляндин, С. А. Таксаны / С. А Тюляндин, М. Б. Стенина // Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей / под ред. В. А. Горбуновой. М., 1998.- 121 с.
104. Фитотерапия при заболеваниях молочных желез и клинико-рентгенологическая оценка результатов лечения / Е. Г. Пинхосевич,
105. Л. M. Бурдина, Л. А. Горячева Л. А. и др. // Маммология. 1996. -№4.-С. 15-19.
106. Фишер, О. А. Экспериментальное обоснование интрамаммарных новокаиновых блокад при фиброзно-кистозной мастопатии / О. А. Фишер, Л. Н. Фишер // Маммология. 1998. -№ 3. - С. 16-19.
107. Холин, А. В. Диагностика рака молочной железы: перспективы / А. В. Холин // Маммология. 1996. -№ 4. - С. 33-35.
108. Цвелев, Ю. В. Диагностика и лечение дисгормональных гиперплазии молочных желез у больных миомой матки / Ю. В. Цвелев, А. Б. Ильин // Акушерство и гинекология. 1999. - Т. 158, вып. 2.- С. 30-34.
109. Чиквашвили, Б. Ш. Современные подходы к прогнозированию течения и лечения рака молочной железы : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Чиквашвили Б. Ш. М., 1993.
110. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема/ В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Л. В. Ременник // Российский онкологический журнал. 1998. - № 3. - С. 8-21.
111. Швецова, О. Б. Возможности применения препарата прожестожеля у больных с мастопатией / О. Б. Швецова // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 5. - С. 148-150.
112. Assessment of angiogenesis in breast carcinoma: an important factor in prognosis? / H. Goulding, N. F. Abdul Rashid, J. F. Robertson et al. // Hum. Pathol. 1995. - Vol. 26. - P. 1196-1200.
113. Atiomo, W. U. Ultrasound criteria in the diagnosis of polycystic ovary syndrome / W. U. Atiomo, S. Pearson, S. Shaw // Ultrasound Med. Biol. -2000. Vol. 26, № 7. - P. 977-980.
114. Baird, D. T. Hormonal contraception / D. T. Baird, A. F. Glasier // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1543-1549.
115. Barrata, Y. Carcinoma della manulla donna giovane / Y. Barrata, H. Percudani, D. Palli // G. ltal. Oncol. 1987. - Vol. 7, № 23. - C. 115117.
116. Беккер, В. Ю. Факторы прогноза в онкологии / В. Ю. Беккер ; пер. с англ. / под ред. В. Е. Кратенка. Мн. : Белорусский центр научной медицинской информации, 1999. - 332 с.
117. Belsey, Е. М. The analysis of menstrual bleeding patterns: a review / E. M. Belsey, Т. M. Farley // Contraception. 1988. - Vol. 38. - P. 129156.
118. Biphasic versus monophasie oral contraceptives for contraception / van Vliet Haam, D. A. Grimes, F. M. Helmerhorst, K. F. Schulz // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. — Issue 3.
119. Biphasic versus triphasic oral contraceptives for contraception / van Vliet Haam, D. A. Grimes, F. M. Helmerhorst, K. F. Schulz // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006. Issue 3.
120. Bloom, II. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933) / H. Bloom, W. Richardson, E. Harries // Brit. Med. J. 1962. - Vol. 2.
121. Bufil, J. A. Intra-arterial chemotherapy for palliation of fungating breast cancer. A case report and review of the literature / J. A. Bufil, W. R. Grace, R. Neff// Am. J. Clin. Oncol. 1994. - P. 118-124.
122. Compartamento dei live Ili plasmatici di prolactina nella patologia benigua e maligua della mammella / M. Percudami, A. B. Dell, G. E. Crialesi fetal. //G. Ital. Oncol. 1984.-Vol. 4, № 2. - P. 109-112.
123. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer / A. D. Seidman, C. A. Hudis, J. Albancl et al. // J. Clin. Oncol. 1998. - № 16. - P. 3362-3368.
124. Estrogen replacement therapy in woman with a history of proliferative breast disease / W. D. Dupont, D. L. Page, F. F. Pari et al. // Cancer. -1999. Vol. 85, № 6. - P. 1277-1183.
125. Ernster, V. L. Incidence of and treatment for ductal carcinoma in situ of the breast / V. L. Ernster, J. Barclay, K. Kerlikowske // J. Am. Med. Assoc. 1996.-Vol. 275.-P. 913-918.
126. Fournier, D. Growth rate of tumors and natural life expectancy / D. Fournier // Clinical trials in early breast cancer / ed. H. Scheurlen et al.. Berlin etc. : Springer-Verlag, 1979. - P. 20-27.
127. Gomer, C. G. Photodynamic therapy in the treatment of malignancies / C. G. Gomer // Semin. Hematol. 1989. - Vol. 26. - P. 27-34.
128. Grabam, J. D./ J: D. Grabar,
129. C. I. Clarke // Endocr. Reu. 1997. - № 18. - P. 502-919.
130. Гистологическая классификация опухолей молочной железы : пер. с англ. — 2-е изд. М. : Медицина, 1984. - 31 с.
131. Increased р53 mutation frequency during tumor progression results from a breast cancer cohort / T. Norberg, S. Klaar, G. Karf et al. // . Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 8317-8321.
132. Invariant p53 immunostaining in primary and recurrent breast cancer / S. M. Poelman, R. Heimann, G. F. Fleming et al. // Eur. J. Cancer. — 2004.-Vol. 40.-P. 28-32.
133. Jansen, R. L. MIB-1 labeling index is an independent prognostic marker in primary breast cancer / R. L. Jansen // Br. J. Cancer. — 1998. -Vol. 78.-P. 460.
134. Kloosterboer, H. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of prog estagens used in oral contraceptives / H. Kloosterboer, С. A. Vonk-Noordegraaf // Contraception. 1988. - Vol. 39. - P. 325332.
135. Kosary, C. Seer Cancer statistics? 1973-1992: Tables and graphs / C. Kosary, L. Rice, B. Miller / National Cancer institute. NIH Pub. № 96-2789. - Bethesda, M. D., 1995.
136. Kroman, N. Parity, are at first childbirth and the prognosis of primary breast cancer / N. Kroman, J. Wohlfart, K. W. Andersen // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 78, № И. - P. 1529-1533.
137. Kuhl, H. Comparative pharmacology of newer progestogens / H. Kuhl //Drugs. 1996.-Vol. 51, №2.-P. 188-215.
138. Lampejo, O. Evaluation of infiltrating ductal carcinoma with DCIS component: Correlation of the histological type of the in situ component with grade of the infiltrating component / O. Lampejo // Semin. Diagn. Pathol. 1994. - Vol. 11. - P. 215-222.
139. Le prognostic des cancers du sein operables des moins de 40 ans. Bull / J. Y. Bobin, H. Mognotte, G. Catimel et al. // Cancer. 1991. - Vol. 78, № 9. - C. 819-829.
140. Losch, G. M. Vor- und frukstadien des mamma rarzinoms und ihre terapie / G. M. Losch, M. Schräder // Med. Klin. 1985. - Bd. 80, № 8. -S. 191-195.
141. Low proliferative rate of invasive nodenegative breast cancer predicts for a favorable outcome: a prospective evaluation of 669 patients / S. Jones, G. Clark, S. Koleszar et al. // Breast. Cancer. 2001. - № 1. -P. 310-314.150 ./ P. A. Marchbanks,
142. J. A. McDonald et al.J // New Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. -P. 2025-2032.
143. Microvessel density and vessel invasion in lymph-node negative breast cancer: effect on recurrence free survival / A. Obermair, C. Kurtz, K. Czerwenka et al. //Int. J. Cancer. 1995. - Vol. 62. - P. 126-131.
144. Microvessel density, proliferation activity, p53 and bcl-2 expression in in situ ductal carcinoma of the breast / V. Zolota, A. Gerekosta, M. Melachrinou et al. // Anticancer Res. 1999. - № 19. - P. 3269-3274.
145. Microvessel quantitation and prognosis in invasive breast carcinoma / S. Bosari, A. K. Lee, R. A. Lellis et al. // Hum. Pathol. 1992.-Vol. 23.-P. 755-761.
146. Micro vessel quantitation in invasive breast cancer by staining for factor-VIII-related antigen / Y. Ogawa, Y. S. Chung, S. T. Nakata et al.J // Br. J. Cancer.-1995.-Vol. 71.-P. 1297-1301.
147. Myhre, E. Is fibrocystic breast disease a premaliguant state? / E. Myhre // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1984. - Vol. 63, Suppl. № 123. -P. 189-191.
148. Newton, J. R. Classification and comparison at per oral contraceptives containing new generation progestins / J. R. Newton // Human Reproduction Update. 1995. - Vol. 3, № 1. - P. 231-263.
149. Nystrom, L. Long-term effects of mammography screening / L. Nystrom // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 909-919.
150. Positivity of the proliferation marker Ki-67 in noncycling cells / M. Oijen, R. H. Medma, P. J. Slootweg et al. // Am. J. Clin. Pathol. -1998.-Vol. 110.- P. 24-31.
151. Primary chemotherapy and radiosurgical breast-conserving treatment for patients with locally advanced breast cancer / G. Calais, P. Descamps, S. Chapet et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol. 26, № 1. - P. 37-42.
152. Prognostic significance of microvessel density in lymph node negative breast carcinoma / P. Costello, A. McCann, D. N. Carney, P. A. Dervan // Hum. Pathol. 1995. - Vol. 26. - P. 1196-2000.
153. Prognostic significance of MIB1-determined proliferative activities in intraductal components and invasive foci associated with invasive ductal breast carcinoma / H. Imamura, S. Haga, T. Shimizu et al. // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 79. - P. 172-178.
154. Prognostic value of ploidy and proliferation markers in renal cell carcinoma / A. Tannapfel, H. A. Hahn, A. Katalnic et al. // Cancer. -1996.-Vol. 77, № l.-P. 166-171.
155. Proliferating cell nuclear antigen labeling index of preoperative biopsy specimens in gastric carcinoma with special reference to prognosis / K. Maeda, Y. Chung, N. Onoda et al. // Cancer. 1994. - Vol. 73, № 3. - P. 528-533.
156. Proliferative activity of human thyroid tumors evaluated by proliferating cell nuclear antigen : cyclin immunohistochemical studies / T. Shimizu, N. Usuda, T. Yamanda et al. // Cancer. 1993. - Vol. 71, №9.-P. 2807-2811.
157. Proliferative activity in thyroid tumors / A. Yoshida, H. Kamma, T. Asaga et al. // Cancer. 1992. - Vol. 67, № 10. - P. 2548-2552.
158. Quantitative growth fraction evaluation with MIB1 and Ki-67 antibodies in breast carcinomas / M. Barbareschi, S. Girlando, F. M. Mauri et al. //Am. J. Clin. Pathol. 1994. - Vol. 102.-P. 171-175.
159. Retinoblastoma protein expression and MIB-1 correlate with survival of patients with malignant astrocytoma / M. Nakamura, N. Konishi, S. Tsunoda et al. // Cancer. 1997. - Vol. 80, № 2. - P. 242-249.
160. Rigaud, C. Apparent lack of usefulness of monoclonal antibode Ki-67 in thyroid tumour pathlogy / C. Rigaud, W. V. Bogomoletz // Path. Res. Pract. 1991. - Vol. 187. - P. 198-200.
161. Ross, J. S. DNA ploidy and cell cycle analysis in pathology / J. S. Ross. New-York-Tokyo : Igaku-Shoin Medical Publishers Inc., 1996.
162. Rouesse, J. Factors prognostigues des cancer du sain / J. Rouesse // Concours med. 1993. - Vol. 115, № 33. - P. 2825-2862.
163. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown / T. Scholzen // J. Cell Physiol. 2000. - Vol. 182. - P. 311.
164. Schottenfeld, D. The epidemiology of cancer / D. Schottenfeld // Cancer. 1981. - Vol. 47, № 5. - P. 1095-1108.
165. Shimizu, Т. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с имральзованием разных маркеров пролиферации / Т. Shimizu, N. Usuda, Т. Yamanda // Архив патологии. 2000. -№2.-С. 26-30.
166. Shoker, В. S. Oestrogen receptor expression in the normal and precancerous breast / B. S. Shoker, C. Jarvis, D. R. Sibson // J. Pathol. — 1999.-Vol. 188, № 3.-P. 237-244.
167. Silverstein, M. The influence of margin on local control of ductal carcinoma in situ of the breast / M. Silverstein, M. Lagios // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1455-1461.
168. Stoll, B. A. Premalignant breast lesions: role for biological markers in predicting progression to cancer / B. A. Stoll // Eur. J. Cancer. -1999.-Vol. 35, №5.-P. 693-697.
169. Sulak, P. J. Acceptance of altering the standard 21-day/7-day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symp toms / P. J. Sulak, T. J. Kuehl, M. Ortiz // Am. J. Obstet. Gynecol. -2002,-Vol. 186.-P. 1142-1 149.
170. Thomas, S. L. Nuisanceor natural and healthy: should monthly menstruation be optional for women / S. L. Thomas, C. Ellerstone // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 922-924.
171. Toi, M. Tumor angiogenesis is an independent prognostic indicator in primary breast carcinoma / M. Toi, J. Kashitani, T. Tominaga // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 55. - P. 371-374.
172. Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception / van Vliet Haam, D. A. Grimes, L. M. Lopez et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 3.
173. Tumor angiogenesis and metastasis: correlation in invasive breast carcinoma / N. Weidner, J. P. Semple, W. R. Welch, J. Folkman // N. Engl. J. Med. 1991.-Vol. 324. - P. 1-8.
174. Vascular density and phenotype around ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast / N. B. Teo, B. S. Shoker, C. Jarvis et al. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol. 86. - P. 905-911.
175. Weiss, H. A. Breast cancer risk in young women and history of selected medical conditions / H. A. Weiss, L. A. Brinton, N. A. Potischman // Int. J. Epidemiol. 1999, Oct. - Vol. 28, № 5. - P. 816823.
176. Wiegratz, K. H. Long-cycle treatment with oral contraceptives / K. H. Wiegratz // Drugs. 2004. - Vol. 64, №21.- P. 2447-2462.