Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Диагностика и лечение образований яичников у беременных

На правах рукописи

МАГНИТСКАЯ НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЙ ЯИЧНИКОВ У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.01 -Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005045671

- 7 йюн 2012

Москва-2012

005045671

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Клименко Пётр Афанасьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна

заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета №2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор Умаханова Мадина Мусаевна

профессор кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов Минздравсоцразвития России»

Защита состоится «_» _ 2012 года в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_ 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Опухоли и опухолевидные образования яичников у беременных представляют собой актуальную клинико-диагностическую задачу. Яичниковые образования характеризуются разнообразием морфологических вариантов, отличающихся особенностями клинического течения, диагностики и лечения (Братчикова О.В., 2011). Во время беременности определённые сложности в диагностике сопряжены с затруднением пальпации при двуручном исследовании, эхографической визуализации области придатков матки по мере увеличения срока гестации.

В последнее десятилетие основополагающим методом в диагностике яичниковых образований считается ультразвуковое исследование (Демидов В.Н. и соавт., 2005; Соломатина A.A., 2006; Carter J., 2000; Mäher М.М., 2000; Kurjak A., 2002). Наличие сходных эхографических черт, присущих как доброкачественным, так и злокачественным опухолям, существенно лимитирует ценность изолированного применения данного метода исследования. Вместе с тем ранняя дифференциальная диагностика яичниковых образований позволит избежать неоправданных оперативных вмешательств во время беременности (Каппушева Л.М., 1999; Савельева Г.М., 2005; Адамян JI.B., 2011; Серебренникова К.Г., 2011).

Известно, что одним из перспективных путей расширения возможностей дифференциальной диагностики опухолей яичников является определение молекулярных опухолевых маркёров (Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю., 2007). Наиболее распространёнными в клинической практике являются карбогидратные антигены CA-125 и CA 19-9 (Торчинов A.M., 2000; Arteaga-Gömez A.C., 2010; Szczepanska M., 2011; Bast R.C .Jr., 2011). Повышение данных маркёров не всегда детерминировано злокачественным процессом (Чехун В.Ф., 2005). В отечественной литературе широко обсуждается вопрос диагностической ценности

опухольассоциированных маркёров у беременных.

3

Отсутствуют чётко определённые рекомендации по лечению яичниковых образований у беременных.

Цель исследования

Улучшить диагностику яичниковых образований у беременных и разработать алгоритм их лечения.

Задачи исследования

1. Оценить значение в диагностике опухолей и опухолевидных образований яичников у беременных:

• двуручного исследования (влагалищно-абдоминального)

• УЗИ с ЦЦК

• определения опухольассоциированных антигенов (СА-125, С А 199)

2. Сопоставить интенсивность кровотока с уровнем экспрессии факторов ангиогенеза в яичниковых образованиях на фоне беременности.

3. Изучить в динамике состояние яичниковых образований по данным УЗИ с ЦЦК.

4. Определить показания и хирургический доступ при наличии яичниковых образований у беременных.

Научная новизна исследования

Впервые на большом числе наблюдений прослежена динамика эхографических маркеров яичниковых образований по мере прогрессирования беременности.

Показана возможность дифференциальной диагностики кист желтого тела и истинных опухолей яичников в результате динамического наблюдения за параметрами кровотока.

Установлено, что ультразвуковая характеристика эндометриоидных образований яичников в течение беременности не изменяется. Изучена диагностическая ценность маркеров опухолевого роста в отношении

различных морфологических типов образований яичников и в зависимости от срока гестации.

Практическая значимость работы

Определено значение двуручного, ультразвукового исследования, опухольассоциированных маркёров в диагностике у беременных. Установлены оптимальные сроки гестации, когда значение онкомаркёров наибольшее.

При сопоставлении уровня экспрессии маркёров ангиогенеза с результатами допплерометрии оценено значение двухмерного ультразвукового исследования с применением цветового допплеровского картирования в диагностике яичниковых образований у беременных.

Проведена оценка состояния яичниковых образований в динамике по мере прогрессирования беременности. Установлены закономерности ультразвуковых параметров при динамическом контроле для различных морфологических типов яичниковых образований, что позволило улучшить дифференциальную диагностику на дооперационном этапе.

Определены показания и хирургический доступ при наличии различных вариантов яичниковых образований у беременных.

Положения, выносимые на защиту

1. Ультразвуковое исследование с обязательным применением допплерометрии в сочетании с определением уровня онкомаркёров во II-III триместрах являются наиболее информативными методами диагностики яичниковых образований у беременных.

2. Динамический ультразвуковой контроль за состоянием эндометриоидных образований и кист жёлтого тела позволяет улучшить дифференциальную диагностику данных морфологических форм у беременных.

3. Выбор оперативного доступа и сроков вмешательства основывается на предполагаемом характере новообразования, размерах, локализации, сроках гестации. При подозрении на злокачественный или

5

пограничный характер образований, перекрут «ножки» опухоли или перфорацию показано экстренное оперативное вмешательство, вне зависимости от сроков гестации. При выявлении доброкачественных опухолей в III триместре возможно выполнения отсроченного оперативного лечения в послеродовом периоде.

Внедрение результатов исследования в практику Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе ГУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и на кафедре акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова.

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова 27 января 2012 г., протокол №11.

Личное участие автора Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, отражающих ее основное содержание, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций,

б

библиографического указателя литературы, включающего 198 источников, из них 65 — отечественных и 133 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 5 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа выполнена за период с 2008 по 2011 гг. в акушерской клинике кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор Г.М. Савельева) Российского государственного медицинского университета на базе Центра Планирования Семьи и Репродукции г. Москвы (главный врач - член корр. РАМН, д.м.н., профессор М.А. Курцер).

Согласно поставленной цели и задачам, нами было обследовано 319 больных опухолями яичников с гистологически подтверждённым диагнозом после оперативного лечения и 124 — с ретенционными образованиями яичников, подвергшимися обратному развитию при динамическом контроле, которым оперативное лечение не выполнялось.

Возраст обследованных беременных варьировал от 18 до 54 лет, в среднем составляя 31,5 + 7,5 лет. В нашем исследовании встречались юные пациентки в возрасте от 18 до 20 лет. Одна наблюдаемая с цистаденокарциномой на момент обследования находилась в возрасте 24 лет.

Помимо общеклинических методов исследования нами были использованы дополнительные методы, включавшие в себя: УЗИ органов малого таза по стандартной методике в 20-режиме, иммунохимическое исследование (определение уровня онкомаркеров СА-125 и СА 19-9), иммуногистохимическое исследование (определение экспрессии VEGF).

Определение уровня онкомаркеров СА-125 и СА 19-9 в сыворотке крови осуществлялось иммуноферментным методом с помощью прямого хемилюминесцентного гетерогенного иммуноанализа на парамагнитных микрочастицах с использованием тест-системы «Hoffmann LaRoche» (Швейцария).

Исследование маркера неоангиогенеза — эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) проводилось иммуногистохимическим методом. Для окрашивания использовались моноклональные мышиные антитела к N-концевому фрагменту молекулы VEGF человека, детектирующие три основные изоформы белка длиной 165, 189 и 121 аминокислотных остатков, и конъюгат анти-мышиных иммуноглобулинов с щелочной фосфатазой. Изображения препаратов анализировались с помощью светлопольной микроскопии. Для полуколичественной оценки степени экспрессии VEGF использована условная шкала: ± неопределенная, + слабая, ++ умеренная, -Невыраженная степень специфического окрашивания.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) осуществляли на аппарате VOLUSON-730 Expert (GE Kretz, Zipf, Австрия), а также с помощью ультразвуковых диагностических приборов «Алока-650» (Япония). При выявлении яичниковых образований определяли их локализацию, размер, контуры образования, толщину капсулы, структуру, наличие перегородок в структуре, пристеночных разрастаний. Качественный анализ при допплерометрии включал в себя определение локализации внутриопухолевого кровотока, равномерность перфузии и количество цветовых сигналов. Количественный анализ включал оценку показателей индекса резистентности (RI) и максимальной артериальной скорости кровотока (Vmax).

Результаты клинического, ультразвукового, иммунологического обследования до оперативного вмешательства сопоставляли с данными гистологического заключения для верификации диагноза.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программного обеспечения MS Excel и SPSS v 11.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ С учётом окончательно установленного диагноза все пациентки были разделены на четыре группы. Первую группу составили 154 наблюдаемых с опухолевидными образованиями яичников, во вторую группу включены 139 с доброкачественными опухолями, третью группу составила 21 больная с

8

пограничными опухолями, 5 пациенток со злокачественными опухолями яичников сформировали четвёртую группу.

В нашем исследовании в структуре гистологически подтверждённых опухолевидных образований наиболее многочисленными были параовариальные кисты и эндометриоз яичников - у 62 (40,2%) и 46 (29,9%) беременных соответственно. Лютеомы во время беременности отмечены существенно реже - у 9 (5,8%) пациенток. У 1 наблюдаемой без видимых клинических проявлений был диагностирован пиовар.

Среди доброкачественных опухолей наибольший удельный вес составляли эпителиальные опухоли 91 (65,4%). Герминогенные встречались почти у каждой четвёртой пациентки. Редкой находкой явились текомы — у 4 (2,9%) и фибромы - у 6 (4,3%).

Пограничные опухоли яичников включали серозные - у 13 (61,9%), муцинозные - у 6 (28,6%), диморфная (серозная и муцинозная) - у 1. Только у одной наблюдаемой верифицирована андробластома промежуточной дифференцировки.

Все наблюдаемые с диагностированной злокачественной трансформацией опухоли (5) подверглись лечению с участием профильных специалистов (онкологов).

Отдельного рассмотрения заслуживают 124 наблюдаемые с ретенционными образованиями яичников, которые подверглись спонтанному регрессу по данным УЗИ, выполненного в III триместре и после родов. У 88 (70,9%) были заподозрены кисты жёлтого тела, у 36 (29%) - фолликулярные кисты. У всех 124 наблюдаемых данной группы произошли самопроизвольные роды, оперативное лечение по поводу яичниковых образований не проводилось.

При оценке клинических проявлений образований яичников у беременных, обращало внимание бессимптомное течение у большинства обследованных - 216 (67,7%). Жалобы в основном носили неспецифический характер и проявлялись болями внизу живота различной степени

9

выраженности: у 39 (25,3%) - с опухолевидными образованиями, у 43 (30,9%) - с доброкачественными опухолями. Нередко наличие жалоб на тянущие боли внизу живота во время беременности расценивается как угроза прерывания беременности или преждевременных родов, что создаёт дополнительные трудности при постановке диагноза яичникового образования.

Известно, что применение двуручного влагалищного исследования не является высокоинформативным методом диагностики яичниковых образований, особенно при размерах образования менее 5 см или нетипичном расположении (Савельева Г.М., Пашкова A.B., 2004; Соломатина A.A., 2006; Шабрина О.В., 2008; Братчикова О.В., 2011). Чувствительность метода двуручного исследования в нашей работе вычислялась относительно данных, полученных при УЗИ, и составляла в среднем 35,1%, что подтверждает крайне низкую диагностическую ценность его изолированного использования. С увеличением срока гестации чувствительность метода двуручного исследования прогрессивно снижается. По-видимому, это обусловлено изменением топографо-анатомического расположения яичниковых образований в связи с увеличением размеров матки по мере прогрессирования беременности.

Проведённые исследования показали, что частота выявления образований яичников у пациенток в I триместре в два раза выше, чем у небеременных. По-видимому, это обусловлено необходимостью выполнения УЗИ в I триместре беременности с целью проведения генетического скрининга, при котором нередко выявляются яичниковые образования. Следовательно, особое внимание при УЗИ на ранних сроках следует уделять не только определению факта беременности и осуществлению пренатальной диагностики, но также оценивать состояние придатков матки. Во II триместре яичниковые образования при ультразвуковом сканировании выявлялись у 44 (19,1%), в III триместре выявление образований носило единичный характер -У 11(4,7%).

Эхографическая картина фолликулярных кист у 36 (8,1%) беременных не имела отличительных особенностей от таковой у небеременных. Размеры фолликулярных кист варьировали от 3,5 до 6 см, структура образований была анэхогенная, капсула - тонкая. Применение ЦДК показало, что во всех наблюдениях фолликулярные кисты были аваскулярными, кровоток визуализировался в интактной части яичника. В нашем исследовании у всех наблюдаемых при динамическом контроле образования подверглись обратному развитию. Учитывая склонность фолликулярных кист к обратному развитию как вне, так и во время беременности, мы считаем целесообразным проведение динамического контроля у данных пациенток.

Ультразвуковая картина кисты желтого тела у 104 (23,5%) беременных характеризовалась значительным полиморфизмом, причём спонтанный регресс отмечен у 88 (84,6%). Размеры образований варьировали от 4 до 8 см, располагались сбоку или кпереди от матки, а на эхограммах характеризовались как эхонегативные гетерогенные образования с единичными или множественными линейными и/или объёмными включениями. Более чем в половине наблюдений нами был отмечен «сетчатый» характер внутреннего строения кист жёлтого тела.

При изучении параметров допплерометрии прослеживались особенности кровотока, которые менялись по мере прогрессирования беременности. Количественные параметры допплерометрии в I триместре свидетельствовали о наличии интенсивного коронарного кровотока с высокой скоростью и относительно низкой резистентностью: Углах - 18-20 см\с, Ш — 0,41-0,48. С прогрессированием беременности при проведении повторного УЗИ с ЦДК параметры изменялись в сторону снижения интенсивности кровотока. Во II триместре беременности скорость кровотока снижалась, резистентность увеличивалась: Утах-11-13 см\с, И-0,47-0,5.

По данным нашего исследования, УЗИ позволило диагностировать параовариальные кисты у 34 (54,8%) обследованных. Ультразвуковой диагноз базировался на визуализации жидкостного образования овальной или

11

вытянутой формы с чёткими, ровными контурами, локализованного сбоку от матки с тонкой стенкой 1-1,2 мм. Размеры образований колебались от 4,5 до 12 см. При проведении ЦДК все параовариальные кисты были аваскулярными. До беременности при проведении УЗИ трансвагинальным доступом диагностика не представляла серьёзных трудностей, в то время как при беременности в связи с затруднением визуальной оценки придатков матки дифференциальный диагноз параовариальных кист значительно усложнялся. Параовариальные кисты были приняты за серозные цистаденомы яичников у 5 пациенток, поскольку интактный яичник на эхограммах не визуализировался, у одной наблюдаемой заподозрен гидросальпинкс.

Лютеома беременности является редким вариантом опухолевидного образования. Нами лютеома выявлена в 9 наблюдениях, из них в 3 — при УЗИ, в остальных б - только при гистологическом исследовании. В одном наблюдении отмечены клинические проявления вирилизации после 30 недели беременности (гирсутизм, акне). На эхограмме определялось образование размерами 8 см, солидной структуры, аваскулярное. Измерение концентрации тестостерона и кортизола в сыворотке крови позволило заподозрить лютеому.

В нашей работе у одной беременной с пиоваром, выявленным в I триместре, образование ошибочно принято за муцинозную цистаденому. Эхографическая картина характеризовалась многокамерным образованием с утолщенной капсулой. При ЦДК кровоток не определялся.

Эндометриоидные кисты яичников при ультразвуковом исследовании отмечен у 42 больных, размеры образований колебались от 2 до 13 см. Двустороннюю локализацию имели в 12 наблюдениях. При УЗИ нами установлено фиксированное положение эндометриоидных образований позади матки у 16 (34,7%). При оценке параметров допплерометрии обращала на себя внимание активная васкуляризация (V шах - 16 - 18 см/с, Ы - 0,47 - 0,49) в стенке у 14 пациенток. Важно отметить, что при динамическом наблюдении эндометриоидных кист во время беременности отсутствует рост образований.

Напротив, прослеживалась тенденция к уменьшению их размеров у 7 наблюдаемых.

Эхографическая картина у 35 пациенток с серозной цистаденомой была типичной: округлой формы однокамерные тонкостенные с чёткими внутренними контурами образования с однородной, практически эхонегативной внутренней структурой. При динамическом ультразвуковом контроле нами отмечена тенденция к увеличению размеров серозных цистаденом на 2-4 см у 14. При ЦДК серозные цистаденомы характеризовались наличием единичных локусов кровотока в капсуле опухоли лишь у 4 наблюдаемых. Результаты количественной оценки кровотока свидетельствуют о низкой скорости кровотока и низкой или средней резистентности: Ушах - 7,6 ±1,2 см\с, III - 0,63 ± 0,2.

В нашем исследовании у 22 больных с серозными цистаденомами отмечены папиллярные разрастания по внутренней капсуле, которые определялись как пристеночные включения средней и повышенной эхогенности, размерами 3 мм и более. Единичные тонкие, иногда неполные перегородки определялись у 20. Двустороннюю локализацию папиллярные цистаденомы имели у 5 (22,7%).

При допплерометрии серозные папиллярные цистаденомы у 12 (54,5%) беременных отличались наличием высокорезистентного кровотока, как в стенке опухоли, так и наличием единичных локусов васкуляризации в перегородках и папиллярных разрастаниях. Скорость кровотока Ушах колебалась от 11,2 до 16,4 см\с, индекс резистентности варьировал от 0.51 до 0,58.

Дифференциальная диагностика проводилась с пограничными серозными цистаденомами. Точный диагноз при УЗИ доброкачественного характера серозных папиллярных цистаденом имел место у 22 (100%) пациенток.

Муцинозные цистаденомы выявлены при УЗИ у 24 (100%) больных. На эхограммах они имели вид многокамерных образований с преимущественно

13

гладкими стенками, наличием множественных, неравномерной толщины перегородок (до 2-2,5мм) у 22 (91,7%) больных. У 2 пациенток образования были однокамерными с гладкими стенками, ровными контурами, что было расценено как простые кисты. В 4 наблюдениях отмечалось сочетание эхокартины камер со взвесью и эхонегативных полостей. Размеры муцинозных цистаденом колебались от 4 до 17 см. Содержимое большинства камер у 24 больных имело эхопозитивный характер, что в сочетании с другими признаками является, по нашим данным, патогномоничным симптомом муцинозных цистаденом.

Наличие кровотока в муцинозных цистаденомах отмечалось у 3. Локусы носили единичный характер, визуализировались в стенке, кровоток обладал низкой скоростью и высокой резистентностью: Vmax - 6,5 + 2,3 см\с, RI-0,66 ± 0,3.

Зрелые тератомы в результате проведения УЗИ были зарегистрированы у 33 (86,8%) беременных и характеризовались выраженным эхографическим полиморфизмом. Во всех наблюдениях образования имели четкий контур и округлую или неправильную форму, были расположены кпереди - у 7 и сбоку от матки - у 3 в I триместре. С увеличением срока гестации у 11 наблюдаемых при УЗИ зрелые тератомы локализовались сбоку или кзади от матки. Гетерогенная структура образований наряду с аваскулярным характером при ЦДК является патогномоничным признаком зрелых тератом. Проведенные нами исследования показали высокую информативность ультразвукового метода в диагностике тератом яичников.

При анализе данных УЗИ мы не могли исключить злокачественный характер яичниковых образований у 14 (53,8%) пациенток III и IV группы.

У одной наблюдаемой выявленная во время операции андробластома

промежуточной дифференцировки при УЗИ нами расценена как

доброкачественная муцинозная цистаденома. На эхограммах образование

характеризовалось чёткими, ровными контурами, жидкостным содержимым,

составляло 5 см в диаметре. С увеличением срока гестации отмечалось

14

увеличение образования на 4 см. При допплерометрии андробластома проявляла признаки наличия васкуляризации со скоростью Ушах - 17,6+2,1 см\с и степенью резистентности Ы - 0,50 ±0,1.

Одним из перспективных путей расширения возможностей дифференциальной диагностики опухолей яичников является определение молекулярных опухолевых маркёров. Наиболее специфичными

онкомаркерами в диагностике опухолей яичников считаются карбогидратные антигены СА-125 и СА 19-9. Диагностическая ценность изолированного определения данных онкомаркеров существенно лимитирована. Факт их повышения далеко не всегда детерминирован злокачественным процессом (Чехун В.Ф., 2005). Известно, что уровень СА-125 может повышаться при неопухолевых заболеваниях, а также при нормально и патологически протекающей беременности (Соломатина А.А., 2005; Братчикова О.В., 2011; Адамян Л.В., Жорданиа К.И., 2011).

Анализ уровня СА-125 осуществлялся у 179 (56,1%) наблюдаемых, концентрация СА 19-9 оценивалась у 99 (31,0%). В контрольную группу вошли 30 практически здоровых беременных равно сопоставимых по сроку гестации. При выявлении образования придатков матки, доброкачественный характер которых был сомнительным, определение уровня СА-125 и СА 19-9 проводили повторно.

Изучение уровня СА-125 у беременных без яичниковых образований выявило повышение почти в три раза в I триместре и незначительный рост концентрации на последней неделе перед родами. В единичных наблюдениях отмечено значительное повышение СА-125 выше референсных величин, что, возможно, обусловлено экстрагенитальной патологией.

• Проведенные исследования у беременных с опухолевидными образованиями (за исключением эндометриоза) показали, что уровень СА-125 не превышал дискриминационного значения (35 МЕ/мл) и межквартильный интервал составил 2,1-6,7 МЕ/мл. Достоверной динамики онкомаркёра по мере увеличения срока гестации также не было выявлено (р>0,05). У

15

единственной больной с гистологически верифицированным диагнозом «пиовар» отмечалась несколько повышенная концентрация СА-125 (до 45,3 МЕ/мл), что согласуется с данными ряда авторов о неспецифическом повышении онкомаркёра при воспалительных процессах (Адамян Л.В., Жорданиа К.И., 2011). Повышения уровня СА 19-9 выше дискриминационного уровня на фоне опухолевидных образований зафиксировано не было.

Учитывая специфическое повышение СА-125 у наблюдаемых с эндометриозом яичников, мы сочли необходимым рассмотреть результаты исследования онкомаркёра отдельно. В нашем исследовании у беременных с эндометриозом повышение уровня СА-125 от 65,4 до 387 МЕ/мл зафиксировано у 16 (57,1%) наблюдаемых (медиана 195,3 МЕ/мл).

На фоне доброкачественных опухолей яичников достоверного отличия уровня СА-125 по сравнению с контрольной группой выявлено не было. Среди беременных II группы лишь у 3 отмечалось повышение СА-125 в диапазоне от 35,6 до 54,2 МЕ/мл.

Отдельного обсуждения заслуживает клинически значимое повышение СА 19-9 у 6 пациенток со зрелыми тератомами. Нами выявлено патологическое отклонение СА 19-9 от 75 до 685 МЕ/мл, В нашем исследовании установлена корреляция между размером и двусторонней локализацией тератом и уровнем СА 19-9. У беременных с повышенным уровнем СА 19-9 отмечалась двусторонняя локализация тератом и размеры образований были наиболее значительными: средний диаметр 8,64 см (диапазон от 5,6 см до 12,1 см). Подобная закономерность элевации СА 19-9 у пациенток со зрелыми тератомами согласуется с данными АгаЬе1^1и С е1 а1, (2005); Соэсип А й а1, (2008); Иапауаккага Б й а!., (2007). У наблюдаемых с прочими доброкачественными образованиями яичников повышения СА 19-9 зафиксировано не было.

Пограничные цистаденомы, вне зависимости от типа, демонстрировали умеренное повышение концентрации СА-125 от 36,5 до 92 МЕ/мл.

16

Взаимосвязи со сроком гестации выявить не удалось. Кроме того, у 4 беременных с серозной цистаденомой и у 2 - с муцинозной цистаденомой увеличения концентрации СА-125 выявлено не было. Значимого повышения уровня СА 19-9 у пациенток с пограничными опухолями яичников не отмечалось. Наиболее выраженные отклонения (почти на 3 порядка) сывороточных концентраций СА-125 от нормы были зафиксированы у всех без исключения больных со злокачественными формами опухолей яичников, значения онкомаркёра колебались от 2215 до 2300 МЕ\мл. Отмечено повышение СА 19-9 в диапазоне от 274 до 437 МЕ/мл у всех пациенток со злокачественными опухолями, наиболее выраженное в единичном наблюдении при дисгерминоме яичника. У пациентки с дисгерминомой и сроком гестации 15-16 недель отмечалось резкое повышение АФП до 849 нг/мл, как при выполнении I генетического скрининга, так и при последующем контроле, и СА 19-9 до 953 МЕ/мл в сочетании с очень незначительной элевацией СА-125 до 38,8 МЕ/мл.

Таким образом, наибольшие изменения со стороны сывороточного содержания СА-125 наблюдались на фоне активной пролиферации опухолевой ткани эпителиального происхождения. Как подтверждают наши исследования, опухолевый антиген СА-125 нельзя рекомендовать в качестве единственного диагностического теста ввиду высокой вероятности ложноотрицательных результатов, то есть относительно низкой чувствительности этого онкомаркёра (40-70%). Кроме того, недостаточная специфичность может служить источником ложноположительных заключений (пиовар), особенно на фоне беременности.

Одним из важных патогенетических механизмов опухолевой прогрессии, изучение которого может открыть новые возможности диагностики яичниковых образований на ранних этапах, является ангиогенез. Интенсивный ангиогенез опухолей женской репродуктивной системы в настоящее время рассматривают как один из маркёров агрессивности

новообразования и неблагоприятного прогноза заболевания (Манухин И.Б., 2007; Уокоуаша У, 2009).

Учитывая вышесказанное, мы сочли необходимым изучить особенности ангиогенеза у беременных с различными морфологическими разновидностями образований яичников. Нами сопоставлена интенсивность экспрессии маркера неоангиогенеза — эндотелиального фактора роста сосудов (УЕСБ) с данными ультразвукового исследования и ЦДК у беременных с яичниковыми образованиями.

Нами проведено комплексное обследование 34 беременных с различными морфологическими типами образований яичников. Группу сравнения составили 10 небеременных с образованиями яичников: кистой жёлтого тела — у 2, эндометриозом — у 2, доброкачественной серозной цистаденомой — у 4, пограничной серозной цистаденомой — у 2.

При исследовании УЕСБ в кистах жёлтого тела выявлена умеренная (++) экспрессия маркёра клетками теки и гранулёзы. У больных с эндометриозом отмечена слабая иммунопозитивная реакция на фактор роста эндотелиоцитов в эндотелии крупных сосудов. У пациенток с параовариальными кистами при иммуногистохимическом изучении материала отмечалась негативная реакция с антителами к УЕСР в клетках эндотелия крупных сосудов, капилляров и выстилающего эпителия кист, что свидетельствует об отсутствии процессов ангиогенеза в исследованных опухолевидных образованиях.

Проведенное нами исследование показало, что у беременных с регистрируемым кровотоком в структуре доброкачественных образований яичников имела место слабая (+) иммунопозитивная реакция на УЕСБ в сосочковых разрастаниях папиллярной серозной цистаденомы. Сомнительным (+) был результат, полученный при анализе муцинозной цистаденомы. У беременных, в структуре опухолей которых кровоток при УЗИ не определялся (серозная цистаденома, зрелая тератома, фиброма) реакция с антителами к УЕвР была негативная.

В материале, полученном у беременных с пограничными образованиями яичников, выявлена тенденция к слабой (+) экспрессии УБвР эндотелием крупных сосудов и капилляров, а также к более выраженной экспрессии в сосочковых разрастаниях. Экспрессия УЕОР пограничными серозными цистаденомами была более выражена, чем в ткани муцинозных цистаденом.

У беременных с цистаденокарциномой яичников данные иммуногистохимического исследования свидетельствовали в пользу интенсивных процессов ангиогенеза, что подтверждало наиболее агрессивное течение заболевания и высокую способность опухоли к метастазированию и диссеминации. У этих обследованных отмечалась выраженная (+++) экспрессия УБвР как в эндотелии сосудов (крупных и капилляров), так и в эпителии сосочковых разрастаний и областях клеточной атипии.

Таким образом, соотнесение данных, полученных при УЗИ с ЦЦК у беременных с различными гистологическими типами опухолей яичников, и интенсивности экспрессии УЕСР показало, что наиболее агрессивные опухоли одновременно имеют выраженный кровоток по данным допплерометрии и яркую иммуноспецифическую окраску УЕСР. Интенсивность кровотока и скорость синтеза фактора ангиогенеза увеличивается по мере прогрессирования заболевания и не зависит от наличия или отсутствия беременности.

Решение вопроса о необходимости хирургического вмешательства при сочетании беременности с опухолями и опухолевидными образованиями придатков матки является сложной задачей, так как оперативное вмешательство во время беременности может осложнить её течение. В связи с тем, что сроки, показания, доступ, объём оперативного вмешательства во время беременности чётко не определены и продолжают являться темой оживлённой дискуссии, на данном этапе мы провели анализ ведения беременности и родов у наблюдаемых с образованиями яичников.

При анализе историй родов 247 (77,7%) пациенток с удалёнными во время операции кесарево сечение образованиями обращал на себя внимание

19

доброкачественный характер последних, подтвержденный впоследствии у 246 (99,6%). Лишь у одной беременной при гистологическом исследовании верифицирована пограничная андробластома.

Наибольшая доля образований была представлена опухолевидными - у 139 (56,5%), из них у 64 (46,0%) образования впервые выявлены интраоперационно. Истинные доброкачественные опухоли яичников верифицированы у 107 (43,5%), у 25 (23,4%) опухоли впервые найдены во время оперативного родоразрешения. Обязательным условием и неотъемлемым этапом операции кесарево сечение следует считать проведение тщательной ревизии придатков матки в ходе оперативного родоразрешения.

Сроки проведения операции кесарево сечение колебались от 35 до 42 недель гестации. При развитии осложнений яичниковых образований: перекрута придатков - у 9 (75,0%) и перфорации опухоли - у 3 (25,0%), кесарево сечение выполнялось в экстренном порядке в сроках от 36 до 38 недель беременности.

В плановом порядке в связи с акушерскими осложнениями операция кесарево сечение произведена у 117 (47,4%) наблюдаемых. У больных с подозрением на доброкачественный характер опухолей, выявленных в конце II триместра, мы пролонгировали беременность до 37-38 недель с последующим родоразрешением в плановом порядке. Показанием к родоразрешению явились большие размеры новообразования (более 15 см), двусторонний характер, высокая подвижность, риск развития осложнений в родах.

У одной беременной, госпитализированной в сроки 41-42 недели беременности, учитывая срок гестации, крупный плод и наличие яичникового образования (предположительно, муцинозной цистаденомы), выполнено оперативное родоразрешение в плановом порядке. После получения результатов гистологического исследования, в результате которого верифицирована андробластома пограничной степени дифференцировки, для дальнейшего наблюдения и лечения больная направлена в специализированное учреждение.

В экстренном порядке по акушерским показаниям родоразрешены 105 (42,5%) пациенток: с опухолевидными образованиями - 52 (49,5%), с истинными опухолями - 53 (50,5%). В связи с осложнениями яичниковых образований операция кесарево сечение выполнена у 12 наблюдаемых: у 9 пациенток с перекрутом хирургической «ножки» опухоли и у 3 с перфорацией стенки.

В настоящее время малоинвазивная хирургия в гинекологии занимает прочное место. Оперативное лечение образований яичников лапароскопическим доступом за последние годы приобрело чрезвычайную распространённость и широко внедрилось в клиническую практику. В связи с тем, что лапароскопия при наличии яичниковых образований на фоне беременности имеет свои особенности, основные вопросы, показания, противопоказания, условия и методика выполнения лапароскопии на фоне беременности, в литературе освещены недостаточно полно.

В нашем исследовании лапароскопический доступ во время беременности имел место у 13 пациенток с доброкачественными опухолями яичников и у 1 - с пограничной серозной цистаденомой, в сроках от 10 до 24 недель гестации. Вхождение в брюшную полость осуществляли в связи с особенностями техники лапароскопии у беременных «открытым» способом. Введение троакаров с атравматическим стилетом во время беременности зависело от срока беременности, локализации и величины образования.

Лапароскопия выполнена в связи с предполагаемым доброкачественным характером опухолей, выявленных в I триместре у 14 пациенток. Показания к лапароскопии включали в себя: двустороннюю локализацию опухолей - у 4, высокую подвижность образования и риск перекрута во время беременности или родов — у 1, наличие болевого синдрома — у 8. У одной наблюдаемой лапароскопия выполнена в экстренном порядке в связи с развившейся клиникой «острого живота», обусловленной перекрутом «ножки» опухоли.

Среди противопоказаний к оперативному лечению лапароскопическим доступом в нашей работе были отмечены: подозрение на злокачественный

21

характер опухоли - у 5, размеры объёмных образований более 10 см - у 2, срок гестации более 18 недель - у 6. Наличие выраженной сопутствующей экстрагенитальной патологии явилось противопоказанием у 5: нарушение жирового обмена (ИМТ более 35%) — у 3, выраженный спаечный процесс в брюшной полости и в малом тазу вследствие ранее перенесенных оперативных вмешательств по данным УЗИ — у 2.

Объём оперативного вмешательства зависел от предполагаемого морфологического характера опухоли по данным результатов обследования на дооперационном этапе, макроскопической картины и технических возможностей хирурга. Мы стремились к осуществлению органосохраняющего подхода у большинства (10). В связи с перекрутом хирургической «ножки» опухоли зрелой тератомы на 120° при сроке 18-19 недель, сохранением болевого синдрома не более 5 часов, нам представилось возможным выполнить деторсию придатков, резекцию яичника в пределах здоровых тканей у одной наблюдаемой.

Среди беременных, которым было выполнено оперативное лечение лапароскопическим доступом, отмечена пациентка с пограничной серозной цистаденомой. На дооперационном этапе заподозрена доброкачественная серозная папиллярная цистаденома яичника. Операционный объём определён после экстренной гистологической диагностики и заключался в аднексэктомии на стороне поражения, биопсии яичника контралатеральной стороны, резекции большого сальника, взятии смывов брюшной полости и биопсии висцеральной брюшины.

При выполнении лапароскопии у одной наблюдаемой с эндометриозом яичников в сроке 18-19 недель беременности, учитывая размеры образования, достигавшие 16 см, распространённый спаечный процесс малого таза, произведена конверсия. С техническими сложностями выполнена аднексэктомия, разделение спаек, беременность пролонгирована.

Таким образом, мы предполагаем, что в каждом наблюдении яичникового образования на фоне беременности решение принимается

22

индивидуально в зависимости от размеров и характера опухоли, анамнеза и срока беременности.

К лапаротомному доступу прибегали при невозможности выполнения лапароскопии. Лапаротомия во время беременности выполнена у 35 наблюдаемых, причём характер опухоли был пограничным у 19 (54,2%).

Показаниями к лапаротомии во время беременности в плановом порядке являлись: размер опухоли более 10 см, быстрый рост новообразования, риск перекрута во время беременности или родов, возможность нарушения биомеханизма родов, наличие болевого синдрома, подозрение на пограничный или злокачественный характер опухоли.

В экстренном порядке лапаротомия выполнена в сроке 25-26 недель у одной пациентки с перекрутом «ножки» опухоли.

Изучая исходы беременности у наблюдаемых после оперативного лечения лапаротомным доступом, у 2 наблюдаемых произошли преждевременные роды на 32 и 34 неделе. У другой пациентки при сроке 2223 недели на 8 сутки после лапаротомии произошёл поздний самопроизвольный выкидыш мёртвым плодом. У 27 беременность завершилась самопроизвольными родами в срок, дети здоровы.

С подозрением на програничный характер опухоли у 19 больных произведена лапаротомия при сроках от 14 до 28 недель. Интраоперационно у всех подтверждён характер образований.

Патогенетически обоснованным при подозрении на пограничный характер опухоли следует считать: аднексэктомию на стороне поражения, биопсию яичника контралатеральной стороны, оментэктомию, взятие смывов брюшной полости и биопсию висцеральной брюшины не менее, чем в 3-4 местах, тщательную оценку состояния регионарных лимфатических узлов для исключения имплантации. Проводимая биопсия контралатерального яичника у беременных с односторонними пограничными опухолями не выявила наличия клеточной атипии при макроскопически неизменённом яичнике ни в одном наблюдении. Все наблюдаемые с пограничными опухолями яичников в

23

послеродовом периоде были направлены для дальнейшего наблюдения в специализированные онкологические учреждения.

В послеродовом периоде оперативное лечение выполнено у 23 (7,2%) наблюдаемых с доброкачественный образованиями яичников после самопроизвольных своевременных родов: лапароскопическим доступом у 20 (86,9%) и лапаротомным - у 3. Удалённые образования имели ретенционный характер, либо были истинными доброкачественными опухолями, выявленными во II-III триместрах. Оптимальным сроком для проведения оперативного лечения в послеродовом периоде являются 5-6 сутки.

Таким образом, показания к оперативному вмешательству и сроки выполнения операции должны определяться индивидуально. При наличии экстренных показаний со стороны образований яичников оно выполняется вне зависимости от срока гестации. Выбор оперативного доступа основывается на предполагаемом характере новообразования, размерах и локализации, сроках гестации и зависят от технических возможностей хирурга. При подозрении на злокачественный характер образования пациентки требуют всестороннего обследования и лечения в специализированных онкологических центрах.

выводы

1. В диагностике яичниковых образований во время беременности наибольшее значение имеет ультразвуковое исследование, в особенности в сочетании с допплерометрией, а начиная со П-Ш триместров - определение онкомаркёров СА-125 и СА 19-9.

2. Сопоставление интенсивности кровотока (И, Ушах) с факторами ангиогенеза и интенсивностью экспрессии УЕвР свидетельствуют об их корреляции.

3. На протяжении беременности при динамическом ультразвуковом контроле эпителиальные опухоли и зрелые тератомы увеличиваются в размерах на 2-6 см. Эндометриоидные образования не меняют величину и структуру.

4. Наличие яичниковых образований в I и II триместрах беременности является показанием к операции при истинных опухолях яичников или подозрении на них. Оптимальный доступ в I триместре — лапароскопия, во II - лапаротомия. Яичниковые образования, обнаруженные в III триместре беременности, при наличии соответствующих показаний удаляются во время оперативного родоразрешения, либо в послеродовом периоде. Вне зависимости от срока беременности показанием к оперативному лечению являются: подозрение на пограничный или злокачественный характер опухолей, осложнённое течение образований. В качестве хирургического доступа должно использоваться чревосечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Большое значение при выполнении первого УЗИ имеет оценка состояния яичников у беременных.

2. Выявление яичниковых образований у беременных требует применения УЗИ с обязательным использованием ЦДК.

3. Повышение уровня онкомаркёров в I триместре беременности обусловлено наличием беременности, что снижает их диагностическую значимость. Учитывать результат исследования сывороточных онкомаркёров следует начиная со II триместра беременности.

4. Выявление ретенционных яичниковых образований (фолликулярные, параовариальные, кисты жёлтого тела) не является показанием к оперативному лечению и требует динамического наблюдения. Подтверждением кисты жёлтого тела во время беременности является характерная эхографическая картина с активным «коронарным» кровотоком со снижением его интенсивности по мере прогрессирования беременности.

5. Выявление истинных опухолей яичников пограничного и злокачественного характера, чрезмерной подвижности образования, осложнённое течение требует оперативного лечения. Методом выбора хирургического доступа является в I триместре - лапароскопия, во II и III триместрах — лапаротомия.

6. Удаление доброкачественных опухолей яичников, выявленных в III триместре беременности, при отсутствии показаний к оперативному родоразрешению может быть отсрочено и выполнено в раннем послеродовом периоде лапароскопическим доступом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Магнитская H.A. Яичниковые образования во время беременности / H.A. Магнитская, A.A. Соломатина, П.А. Клименко и др. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — М., 2007. — С. 147.

2. Магнитская H.A. Яичниковые образования во время беременности / A.A. Смирнова, H.A. Магнитская, О.В. Братчикова и др. // Украинский Научно-Медицинский Молодёжный журнал - Укр., 2007. - N.3. - С. 66.

3. Магнитская H.A. Оптимизация диагностики и тактики ведения пограничных и злокачественных образований яичников во время беременности / H.A. Магнитская, О.В. Братчикова, Н.С. Саргсян // Вестник РГМУ. - 2008. - N.3. (62). - С. 39-41.

4. Магнитская H.A. Яичниковые образования во время беременности / A.A. Соломатина, H.A. Магнитская, П.А. Клименко // Проблемы репродукции. -М., 2008. -С. 132.

5. Магнитская H.A. Исходы беременности после хирургического вмешательства по поводу новообразований яичников / H.A. Магнитская, A.A. Герасимова, П.А. Клименко // Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». - М., 2010. - С. 43.

6. Магнитская H.A. Иммуногистохимические и ультразвуковые характеристики образований яичников у беременных / H.A. Магнитская, A.A. Соломатина, П.А. Клименко и др. // Вестник РГМУ. - 2011. - N.2.- С. 18-21.

7. Магнитская H.A. Ультразвуковая диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников у беременных / A.A. Герасимова, H.A. Магнитская, П.А. Клименко и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2011. -10(5).- С. 31-35.