Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Диагностика и коррекция осложнений современной программной химиотерапии острых лейкозов

на правах рукописи

Черепанова Валентина Васильевна

ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ ПРОГРАММНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении — Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови Научный консультант: доктор медицинских наук Л.С.Любимова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук,

профессор Л.Г.Ковалева профессор ГЛ.Менткевич профессор Б.В.Афанасьев

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт Защита состоится "ОЦ-" СЬКр^МХ 2004 г. в "Щ " часов на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 при Государственном учреждении Гематологический научный центр Российской Академии Медицинских Наук по адресу: 125167 Москва, Новозыковский пр., д. 4а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Гематологического научного центра Российской Академии Медицинских Наук

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат биологических наук В.Д.Реук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В ходе многочисленных исследований было доказано, что химиотерапия является основным методом лечения больных острыми лейкозами и позволяет 25-45% пациентов прожить без рецидива относительно длительный срок. При применении современных программ химиотерапии ранняя летальность при острых лейкозах (ОЛ) в России колеблется, по разным данным, от 15% до 28% [В.Г.Савченко и соавт., 1997; Е.Н.Паровичникова и соавт., 2000], за рубежом - 9-10% [D.Hoelzer et al., 1992; T.Buchner et al., 1995]. Наиболее частыми причинами летальных исходов являются инфекции и геморрагические осложнения. Геморрагический синдром имеет место в 75-80% случаев. По данным S.M.Escudier с соавт. (1995) ранняя летальность от геморрагий при проведении полихимиотерапии (ГОСТ) отмечена у 30% больных. Лечение геморрагических осложнений, связанных с постцитостатической тромбоцитопенией, широко изучено. Менее исследованы геморрагические осложнения, при которых число тромбоцитов, составляя 50х109/л и менее, сочетается с патологией гемостаза или снижением хотя бы одного фактора коагуляции. Нарушения в системе гемостаза у больных ОЛ описаны многочисленными авторами [Л.С.Розанова, 1987; З.С.Баркаган, 1996-2001; А.КВоробьев и соавт., 1997, 1999, 2001; J.Matsuda et al, 1996; H.Wada 1996, 2001], в меньшей степени исследованы тромботиче-ские и тромбоэмболические осложнения. Причиной коагулопатий при ОЛ большинство исследователей считает диссеминированное внутрисосудистое свертывание - ДВС [В.В.Крашутский, 1995; J Rabinger-Fashing 1991; К. Kario et al, 1992]. Однако, в последние годы появились сведения, что нарушения коагуляции при этой патологии не всегда вписываются в рамки классических изменений при ДВС-синдроме. Они могут быть первичными (при некоторых видах лейкоза), имеющими, в основном, протеолитическую и фибринолити-ческую природу [J.Matsuda et al, 1996]. Тяжелые инфекционно-септические осложнения и цитостатические препараты также влияют на показатели гемостаза. Однако детального исследования состояния системы гемостаза в процессе терапии острых лейкозов не проводилось. Установление взаимосвязи лейкозного процесса и нарушений гемостаза будет способствовать раннему выявлению, профилактике и своевременной коррекции этих осложнений и снижению летальности.

Посттрансфузионные гепатиты, вызываемые вирусами гепатита В и С, у больных ОЛ занимают важное место среди осложнений, связанных с трансфузионной терапией [Т.С.Константинова, 1997; G. Jansen et al, 1986]. Установлено, что у этих больных острый гепатит В часто переходит в хроническую форму со стойкой персистенцией HbsAg. Поражение печени, вызываемое вирусом гепатита В, оказывает отрицательное влияние на течение тяжелых осложнений, препятствует продолжению адекватной химиотерапии, ухудшает качество жизни больных. Большим достижением на пути совершенствования профилактики гепатита В в группах высокого риска заражения является внедрение в практику вакцин про гвдсецэдвдэдОлВМЯ)} при острых

БИБЛИОТЕКА j СПетфвуГу,, _ ! О»

лейкозах схема вакцинации против гепатита В и подходы к ней не разработаны. Поскольку частота заражения гепатитом В больных ОЛ высока, и при этом присутствуют тяжелые нарушения иммунитета, актуальным вопросом, имеющим важное теоретическое и практическое значение, является разработка и применение адекватной схемы вакцинации против гепатита В. Необходимы также поиски новых путей лечения гепатитов у больных.

Токсичная терапия, относительно неблагоприятный прогноз, изменение жизненного стереотипа, стрессовая ситуация, захватывающая семью больного, формируют психические нарушения у 100% пациентов [D.K.Wellisch et al,1994; L.Person et al., 1995]. Исследований, направленных на изучение соматогенных психических нарушений у взрослых больных с гематологическими заболеваниями, в нашей стране выполнено немного. Работы в этом направлении проведены, в основном, у онкологических больных [У.Ф.Бажин, А.В.Гнездилова, Г.ГЩейтин, 1987]. Вместе с тем необходима разработка программы психотерапевтической помощи больным ОЛ на разных этапах заболевания. Развитие и внедрение принципов и методов медицинской психологии в гематологию, где стрессовые и психологические механизмы действуют как дезадаптивный фактор, является злободневной проблемой [Дж. Холланд и соавт., 1995; C.Bertero et al., 1993].

Цель работы. Оценить частоту возникновения и особенности осложнений современной полихимиотерапии острых лейкозов и разработать методы их профилактики, коррекции.

Задачи исследования:

• Изучить состояние свертывающей системы крови при острых лейкозах на разных программах полихимиотерапии.

• Выявить факторы риска развития тяжелых геморрагических осложнений при разных вариантах острых лейкозов.

• Оценить состояние коагуляционного гемостаза на фоне комбинации дифференцирующего препарата полностью транс-ретиноевой кислоты и полихимиотерапии у больных острым промиелоцитарным лейкозом.

• Выявить клинико-лабораторные характеристики гиперкоагуляционного синдрома у больных острыми лейкозами.

• Изучить частоту инфицирования вирусными гепатитами больных острыми лейкозами во время диагностики и во время проведения полихимиотерапии.

• Определить показания к проведению активной вакцинации больных против гепатита В на фоне полихимиотерапии и оценить эффективность вак-цинопрофилактики.

• Изучить частоту психопатологических расстройств и возможности их коррекции у больных острыми лейкозами.

Научная новизна работы. Определены особенности изменения коагу-ляционного гемостаза у больных острыми миелобластными, острыми лим-

фобластными лейкозами, острым промиелоцитарным лейкозом на этапах проведения современной полихимиотерапии.

Выявлены наиболее опасные периоды возникновения геморрагиче-ских/громботических осложнений во время проведения терапии. Установлены факторы риска развития тяжелых геморрагии Ш-1У степени тяжести.

Доказано корригирующее влияние дифференцирующего препарата полностью транс-ретиноевой кислоты (АТ&Л) в комбинации с полихимиотерапией на свертывающую систему крови больных с острым промиелоцитар-ным лейкозом.

Установлены клинико-лабораторные характеристики гиперкоагуляци-онного синдрома у больных острыми лейкозами и обосновано использование препаратов плазмы для коррекции гемостаза.

Определены показания и доказана эффективность вакцинации против гепатита В у больных острыми лейкозами на фоне проведения химиотерапии.

Предложен алгоритм проведения психотерапевтических мероприятий в динамике лейкозного процесса, позволяющий добиться положительного результата у 70% больных.

Основные положения, выносимые на защиту. Проведение мониторинга системы свертывания крови у больных острыми миелобластными (ОМЛ), острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ), острым промиелоци-тарным лейкозом (ОПЛ) во время полихимиотерапии позволяет прогнозировать возникновение геморрагических и/или тромботических осложнений и предупредить их прогрессирование.

Коагулопатия у больных ОМЛ, ОПЛ является результатом активации как компонентов свертывающей системы, так и фибринолиза и характеризуется разнонаправленностью процессов.

Использование АТ&Л в комбинации с полихимиотерапией позволяет на ранних этапах терапии корригировать гипокоагуляцию и купировать геморрагический синдром, однако повышает опасность гиперкоагуляции и тромботических осложнений.

Вакцинация дрожжевой рекомбинантной вакциной Энджерикс В в двойной дозе на фоне терапии индукции и консолидации позволяет создать иммунитет к гепатиту В у больных.

Для больных острым лейкозом характерна высокая частота психопатологических синдромов, требующих включения психотерапевтической и психофармакологической коррекции как обязательного элемента лечения.

Практическое значение работы. Охарактеризованы периоды, наиболее опасные для возникновения тяжелого геморрагического синдрома и/или тромботических осложнений во время полихимиотерапии. Определены факторы риска возникновеиия этих осложнений при разных вариантах ОЛ, выявление которых позволяет своевременно начать профилактические меро-

приятия.

Установлены лабораторные критерии гиперкоагуляционного синдроиа при острых лейкозах, при котором необходимо проводить коррекцию гиперкоагуляции для предотвращения последующего развития ДВС-синдрома.

При комбинации ЛТ&Л и полихимиотерапии у больных ОПЛ выделены периоды, характеризующиеся повышенной опасностью возникновения гиперкоагуляции и тромботических осложнений, показаны пути их коррекции.

Установлено, что на фоне лечения Ь-аспарагиназой повышена опасность возникновения тяжелых геморрагических осложнений и/или тромбозов.

Предложена схема вакцинации против гепатита В, доказана ее эффективность. В качестве дополнительного метода лечения острых гепатитов на фоне лейкозного процесса рекомендовано использовать гипербарическую оксигенацию.

Показана обязательность проведения психологической и психотерапевтической помощи больным ОЛ на всех этапах заболевания. Предложен алгоритм ее проведения.

Апробация работы. Результаты исследования и основные положения работы были доложены на Всероссийском съезде гематологов (С.-Петербург, 1996); на Международной школе гематологов "Лейкозы и лимфомы" (Москва январь 1998, июнь 1999, январь 2002 гг); на Всероссийском съезде гематологов (Москва, апрель 2002 г). Основные положения работы обсуждались на заседаниях Кировского областного научного общества гематологов и транс-фузиологов (1994-2003 гг).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ. Статей в центральной печати - 8, методических рекомендаций - 2, пособий для врачей - 2, методическое указание - 1.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками и 40 таблицами. Работа состоит из введения, 4 глав, содержащих обзор литературы и результаты собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 317 источников: 117 отечественных, 200 зарубежных.

Данное исследование проводилось в ГУ Кировский НИИ гематологии и переливания крови (директор - д.м.н., проф. С.Л.Шарыпш), в гематологической клинике (руководитель - д.м.н., проф.Н.А.Федоровская), в отделении трансплантации костного мозга и интенсивной терапии гемобластозов (руководитель - д.м.н., проф. Е.П.Сведенцов, зав. отд. - к.м.н. В.В.Черепанова, К.М.Н. Ю.И.Югов) совместно с А.И.Костиным, В. А. Лагу новым; I гематологическом отделении (зав. отд. - к.м.н. А.В.Кудрявцева) совместно с к.м.н.

И.А.Докшиной, в лаборатории биохимии крови (зав. лаб. - д.б.н., проф. Л.И.Тарасова) совместно с к.м.н. Н.А.Медведевой, к.м.н. В.Н.Паньковым, к.м.н. Г.К.Платоновой, к.м.н. М.Е.Ковтуновой; в лаборатории иммунологии лейкозов (зав. лаб. - д.м.н., проф. В.И.Шардаков) совместно с к.м.н. Н.Н.Кузнецовой, к.м.н. Т.Н.Егоровой, Н.М.Гуриной; в лаборатории пато-морфологии крови (зав. лаб. - к.м.н. Н.В.Рябов) совместно с к.б.н. В.А.Овсепяном, к.м.н. В.Н.Минаковым. Работа выполнялась в рамках Всероссийского рандомизированного исследования по лечению острых лейкозов, инициированного ГНЦ РАМН (руководитель - д.м.н., проф. В.Г.Савченко, координатор - д.м.н. Е.Н.Паровичникова). Статистическая обработка материала выполнена совместно с программистом института В.А.Заречневым.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных. Представлены данные о 227 больных острым лейкозом, лечившихся в клинике ГУ КНИИГиПК с 1992 по 2001гг. Из них 86 мужчин, 141 женщина; средний возраст 49,9, медиана 52 года. Больных ОМЛ было 176 человек: Ml - 26, М2 - 63, МЗ - 40, М4 - 20, М5 - 15; вторичные ОМЛ (трансформация из миелодиспластического синдрома) - 12. Больных ОЛЛ было 51 человек. Из 227 пациентов 144 моложе 60 лет; 134 из них была проведена стандартная терапия в рамках Всероссийского рандомизированного исследования по лечению острых лейкозов, инициированного ГУ ГНЦ РАМН (руководитель - д.м.н., проф. В.Г.Савченко, координатор - д.м.н. Е.Н.Паровичникова).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от проводимой терапии

Проводимая терапия (протоколы) Число пациентов

Лечение больных ОМЛ по протоколу 7+3+вепезид 16

Лечение больных ОМЛ по протоколу 7+3 с поддерживающей . терапией 3 года (09.92) 20

Лечение больных ОМЛ 7+3 с поддерживающей терапией 1 год (09.95) 30

Лечение ОПЛ по протоколу 7+3 без АТ11А 17

Лечение ОПЛ по протоколу 7+3+АТ11А (ОПЛ 01.97. и 01.98) 18

Лечение ОЛЛ по протоколу немецких авторов 33

Всего 134

Двадцати больным ОМЛ проводилась двойная индукция и консолидация по схеме "7+3" по протоколу ОМЛ 09. 92 (руководитель проф. В.Г.Савченко, координатор д.м.н. Е.Н.Паровичникова) с поддерживающей ротирующей терапией в течение 3-х лет. Достижение полной ремиссии (ПР) -у 10 человек (50%), летальность на индукционной терапии - у 6 больных (30%). Вероятность бессобытийной выживаемости в течение 60 мес. у этих больных - 34%. Пережили без рецидива 60 мес. и более 7 человек (35%).

Тридцати пациентам проводилась ПХТ по протоколу ОМЛ 09. 95. ПР достигли 22 (73,3%) больных, летальность на индукционной терапии была у 2 человек (6,7%). Вероятность бессобытийной выживаемости в течение 60 мес. - 31,4%. Терапия по протоколу "7+3+вепезид" (ОМЛ 09.92) с двойной индукцией и консолидацией, с последующей ротирующей поддерживающей терапией в течение 3-х лет или года по схеме "7+3" проводилась 16 больным. ПР достигнута у 12 (75%) пациентов. Летальность во время индукционной терапии составила 12,5% - умерло 2 человека. Вероятность бессобытийной выживаемости в течение 60 мес. - 31,4%.

Семнадцати больным ОПЛ лечение проводили по схеме "7+3" с двойной индукцией и консолидацией ремиссии без применения АТ&А. ПР достигли 8 (47,1%) пациентов, при проведении индукционной терапии умерло 6 человек, летальность составила 35,2%. Вероятность бессобытийной выживаемости в течение 60 мес. - 6%. Восемнадцати больным ОПЛ проводилась терапия по протоколам "ОПЛ 01.97" и ОПЛ 01.98". ПР достигнута у 16 больных (88,8%). Летальность во время индукционной терапии - 11,1% - умерло 2 больных. Вероятность бессобытийной выживаемости в течение 60 мес, составила 52%.

Причинами смерти больных ОМЛ во время индукционной терапии были инфекции и кровотечения. Инфекционные осложнения развились у 11 (10,9%) га 101 больного, получившего стандартную терапию; тяжелые кровотечения и/или тромбозы также у 11 (10,9%) человек; другие осложнения (токсичность терапии) были у 1 больного. Во время ПР причиной смерти 5 больных (4,6%) были инфекционные осложнения, 4-х (3,9%) - кровоизлияния и тромбозы.

Лечение больных ОЛЛ (33 человека) осуществлялось по протоколу немецких авторов. ПР достигли 21 (63,6%) пациент. Летальность на индукционной терапии - у 9 больных (27,2%). Вероятность бессобытийной выживаемости в течение 60 мес. - 16%. Причинами смерти 2 больных ОЛЛ (6%) на фоне индукционной терапии были кровотечения, у 6 человек (18,2%) - инфекционные осложнения, у одного больного (3%) - токсические осложнения проводимой терапии. Причиной смерти во время ПР у двух больных (6%) были инфекционные осложнения, у двух (6%) - кровоизлияние в центральную нервную систему.

Методы исследования. Морфологические варианты ОЛ устанавливали по цитоморфологическим и цитохимическим критериям под световой микроскопией по БАБ классификации. При ОПЛ дополнительно выполнялась электронная микроскопия.

Геморрагический синдром (ГС) оценивали по четырем типам, согласно классификации Н.Дабберха (1992): I тип - умеренно выраженный, единичные петехии на коже конечностей и туловища, в местах инъекций; II - те же изменения + петехии и синяки на лице, кровоточивость в местах инъекций, десневые кровотечения; III - выраженный ГС, аналогичный I и II типам, но с

кровоизлияниями в небо, склеры глаз, глазное дно; IV тип - массивный ГС, включающий проявления I-II-III типов + и/или почечное, маточное, желудочно-кишечное кровотечение.

Методы исследования гемостаза. Исследовали индекс активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), концентрацию фибриногена, протромбиновый индекс - ПИ (%); тромбиновое время (индекс ТВ), фибринолитическую активность - Хагеман-зависимый эуглобулиновый лизис (Х11а-ЗЭЛ), активность фактора VIII, показатели электрокоагулограм-мы (ЭЛКГ) - Amin - минимальная амплитуда колебания, характеризующая плотность фибринового сгустка, Т - время образования сгустка. Кроме того, определяли активность антитромбина III (ATIII) методом Марберта и Вин-терштейна в модификации ЮЛ.Кацадзе и М.А.Котовщиковой, активность плазминогена - методом хромогенных субстратов, продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) в этан оловом тесте по Godal с соавторами и в ортофенантролиновом тесте методом А.И.Момота с соавт., D-димеров (D-д) -продуктов деградации поперечно-сшитого фибрина плазмином - методом ла-тексной агглютинации.

Диагностику HBVинфекции (HBs Ag, Hbe Ag, анти-НВс, анти HBs, анти Hbe), HCV инфекции (анти-HCV) осуществляли на автоматическом анализаторе СОВ AS CORE фирмы "Hoffmann-la-Roche" методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). HBs Ag тестировали диагностической системой "ДИАплюс" и контролировали HBs Ag подтверждающим ИФА "ДИАплюс". Hbe-Ag, анти-НЬе, анти-HBs, анти-НВс суммарные, анти-НВс IgM, анти- HCV исследованы на тест-системах ИФА COBAS CORE АО "РОШ-Москва". Анти-HBs определяли непрямым твердофазным иммуно-ферментным методом "Анти- HBs ИФА II COBAS CORE" для количественного определения антител к HBs-Ag в сыворотке или плазме крови человека.

Для специального изучения деталей реакции личности на болезнь, особенностей взаимоотношений с микросоциальной средой, оценки психических особенностей личности использовали специальные экспериментально-психологические методы исследования: САН (самочувствие, активность, настроение), методика Айзенка, УСК (уровень субъективного контроля), шкала реактивной и личностной тревожности Спилбергера-Ханина, шкала для самооценки депрессии Зунга, шкала тревоги Гамильтона, тест Розенцвейга, методика Люшера [W. Zung, 1965; S.A. Montgomery, 1979; А.А. Крымов, 1990; Л.Н. Собчик, 1990; А.Ф.Кудряшов, 1992], исследования проводили совместно с медицинским психологом С.Н.Машуровой и психотерапевтом В.Г.Калининой под руководством д.м.н. В.И.Багаева.

Методы статистического анализа. Статистический анализ данных осуществляли с использованием программ "Ехе1" и "Biostat" для IBM PC. Использовали процедуры описательной статистики, дисперсионного, корреляционного анализа, анализа кривых выживаемости по Kaplan-Maer. Применяли критерий Стьюдента, корреляционный анализ, анализ повторных измере-

ний (парный критерий Стьюдента, критерий Уилкоксона). При наличии данных, не имеющих нормального распределения, использовали методы непараметрических критериев Фишера и Манна-Уитни. При корреляционном анализе - коэффициент ранговой корреляции Спирмена и коэффициент корреляции Пирсона.

Основные результаты исследований

Изменения гемостаза при ОМЛ

Исследования системы свертывания крови при проведении ПХТ были выполнены у 74 больных при поступлении до начала ПХТ, после 1-го и Н-го курсов индукции ремиссии, после 1-го и И-го курсов консолидации ремиссии, до и после курсов поддерживающей терапии (табл. 2).

При постановке диагноза до начала ПХТ глубокая тромбоцитопения (менее 20х109/л) была у 5 (9%), тяжелый ГС (111-го и IV-го типа) - у 20 (29%) пациентов. Средние значения индекса АПТВ соответствовали нормальным показателям при достоверно уменьшенном ПИ. Уровень фибриногена в средних значениях был в пределах нормальных величин, отмечено достоверное увеличение активности фактора VIII. У всех больных был угнетен ХИа-зависимый эуглобулиновый лизис (XIIa-ЗЭЛ) - 27,23 ±17,98 мин, р=0,001 и увеличена активность плазминогена ( 111,13±33,13%, р<0,001). Установлено достоверное повышение маркеров внутрисосудистого свертывания - ПДФ в этаноловом и ортофенантролиновом тестах, а также D-димеров, что может свидетельствовать о наличии как ДВС-синдрома, так и фибринолиза. Повышение показателя Amin , по сравнению с донорами (0,60±1,02, р<0,003), косвенно подтверждало наличие фибринолиза. Показатели первичных физиологических антикоагулянтов характеризовались повышением активности ATIII (137,70±54,13%, р=0,002) и снижением активности протеина С (58,20±22,45%). Таким образом, тяжелый ГС у ряда больных при поступлении (29%) обусловлен не только глубокой тромбоцитопенией, но и нарушениями гемостаза. Отмечена разнонаправленность изменений гемостаза: повышение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания, угнетение Хаге-ман-зависимого фибринолиза и активация плазминогена, увеличение активности ATIII и потребление протеина С при одновременном повышении активности фактора VIII и нормальном уровне фибриногена.

Терапия индукции ремиссии. Глубокая тромбоцитопения после 1-го курса индукции установлена у 17 (23%), после Н-го - у 6 (13%) больных. Тяжелый ГС после 1-го индукционного курса наблюдался у 18 (25%), а после II-го - у 2 (5%) пациентов. После 1-го курса индукции отмечено усиление гипо-коагуляции по скриниговым тестам, по сравнению с исходными

Таблица 2

Показатели коагулограммы у больных OMJI до химиотерапии и в процессе проведения ПХТ (Хет> * SD)

Время обследования АПТВ ПИ% Фибри ноген г/л ХНа ЗЭЛ мин. АТШ V. ПДФ этано ловыЯ тест У е. РФМК фенант ролино вый мкг/мл Ф-VIII Плазми ноген D-D нг/мл Проте инС ^ T1 мин Т2 мин. т мин. A min Тг Ю'/л U Ю*/Л

Дебют заболевания СдоХТ) п=74 Хер Бй Медиана Р 1.06 0,27 1,02 0,409 91.60 10,60 93 0,001 3,68 1,60 34 0,59 27ДЗ 17,98 23 0,001 137,70 54,13 125 0,002 2,65 0.97 3 0,001 155,10 Ю130 189 0.001 1био 62,91 194,5 0,001 111,13 33.13 1084 0.001 <500-373«/. 500-373% >500-25% 52ДЗ 23,19 47 0,001 7,96 8.77 53 0,01 10,90 6,15 93 0,001 4,71 3.73 33 0,01 0,19 0.10 ОДО 0.16 81,60 62,70 60 2930 42,40 9,7

После 1 курса индукции п-74 Хер БЭ медиана Р 1Д51 0,67 1,08 0,037 89,90 12,70 92 0.001 3.75 1.82 3 0,016 30,10 24,80 20 0,001 124,90 51,40 127,5 0.037 2,7 1,03 3 0,001 194,80 74,70 181 0,001 149,20 79J0 150 0,001 108.10 32,10 102 0,199 <500-254 500-25% 501-1000 50% 55,00 22,60 61,0 0,04 1030 7,90 73 0,01 14,40 7.05 0,001 6,60 4,90 53 0,091 038 Т 0Д7 03 0,001 77,90 74,70 60 0,83 0.56 0,6

После П курса индукции •7+3' п-49 Хер. Бй Медиана Р U1 0,72 1,06 0,107 94.27 9.63 95 0,012 3.91 1,89 33 0,006 32,05 28,50 23 0,001 127,70 64.90 111 0,085 2,78 1.02 3 0,001 167,30 89.00 145 0,001 141,70 50,50 145 0,001 106,80 39,90 108 0,428 500 -25% 501-1000 25% >1000-50% 57,50 20,76 60 0,031 930 6.60 6.8 0,01 13,30 6,90 И 0,001 630 4.90 4,7 0,001 030 ОДО 0,02 0,001 129,00 136,00 60 1.05 0.71 0.77

После I курса консолидации п-28 Хер 50 Медиана Р 1.11 0.24 1,05 0,05 96.10 8.040 97,5 0Д09 3.75 1,83 3,5 0,028 29,05 25,70 21 0,001 157,30 41,40 146 0,001 2.64 1,08 3 0,001 135,50 104,40 139 0,001 117,60 50.05 107 0,1) 86Д0 47.30 90,5 0320 500 50% 501-1000 50% 6730 10,61 67,5 0Д77 6,70 2,10 6,15 0,01 изо 530 11.1 0,001 5,50 3.60 4.9 ' 0,001 036t 0Д1 0,04 0,001 166,00 115,00 155 2,17 1,99 >,б

После II курса консолидации п-27 Хер. БО Медиана Р 1.05 0,19 1 0,335 95,90 5.80 97 0,45 3.50 1.03 3.5 0,039 20,20 17,60 14 0,001 112,60 35,70 118 0J7 237 0,95 2 0,001 84 ДО 60,03 57.5 0,001 169,30 58Д0 196,5 0,001 58301 20.80 65 0.002 500■100% 58,70 2330 57,0 0,025 535 2Д6 4,8 0,01 9.02 4,90 8Д 0,001 4.76 430 эд 0,01 035 0Д9 0Д5 0,02 97,90 9530 75 1Д4 — 0,88 1

Поддерживаю щая тералия Сдо курса XT) п-30 Хер. БЭ Медиана Р 1,04 0.14 1.07 0,647 96,10 7,00 95 ОД 3,14 0.72 3 0.35 8,47| 3,17 7.4 0,404 130,50 45,70 1253 0,018 2.19 1.12 2 0,001 105,80 74,25 87.5 0,001 127 ДО 42,15 115 0,014 11430 21,40 123.5 0,139 <500-373% 501-1000 37,5% >1500-25% 93,00 2030 97,0 0,598 4,68 1.71 4,2 0,01 8.14 435 6Д 0.001 4,00 3.40 23 0,09 0Д9 0Д6 0.15 0,001 214,00 54,70 215 6,80 730 4.8

Поддерживаю шая тералия (после курса ХТ) п-30 Хер. 50 Медиана Р 1,06 0,16 1.03 0.298 95,90 8,90 96 0.266 3,74 2,65 3 0,101 I4.85J 12,80 10 0,003 130,50 54,60 120 0.042 2,47 0,64 3 0,001 14830 99,03 1373 0,001 147,50 58.40 178 0,001 77,00 8.48 77 0,126 <500-66,7% 500-16,7% 501-1000 16,7% 60,90 14.80 65,0 0,03 5,86 1.82 5,6 0,01 1030 3.80 9.6 0,001 4,40 3,40 3.1 0,01 0.09 0.08 0.05 0,001 65.90 15,10 40 1.80 0,40 1

Здоровые (доноры) Хер. ЯЭ Медиана 1.02 0.12 1,045 98,17 633 99 2,92 0,95 2,75 7,79 2.79 7 103.00 22.75 102 1.00 0,49 1 38,97 13,22 35 100,85 36,54 96 98,80 19 ДО <500-100% 86,82 23.92 83 2,70 0,024 5,80 0,042 здо 0,04 0.17 0.003 18D-300 4-8

п 40 67 35 35 33 34 40 47 30 п-22 п-50 п-50 п-50 в=50

Примечание: 1. Хер. - среднее значение; 2. БЭ - стандартное отклонение; 3. Р - сравнение со здоровыми лицами; 4. знаками ; 1 отмечено соответственно достоверное повышение или снижение показателя по отношению к исходному по парному критерию Стъюдента с уровнем значимости <0,05

показателями: АПТВ 1,25±0,67 и 1,0б±0,27 соответственно, р=0,038, ПИ оставался достоверно сниженным (табл. 2). Отмечалось дальнейшее повышение маркеров внутрисосудистого свертывания (ПДФ в этаноловом и ортофе-нантролиновом тестах, D-димеров). В течение терапии индукции сохранялись повышенными показатели фибриногена и активности фактора VIII. Средние показатели XIIa-ЗЭЛ подтверждали угнетение фибринолитической системы в этот период, но активность плазминогена оставалась нормальной (108,10±32,10% -после 1-го курса и 10б,80±39,90% - после 11-го курса). Активность АТШ после курсов индукционной терапии оставалась высокой, а протеина С - угнетенной. После 1-го индукционного курса по данным ЭЛКГ достоверно удлинялось время свертывания Т (р=0,043) и еще более снизилась плотность фибринового сгустка (Amin 0,19±0,10 rf)j38=007» 0 11), по сравнению с исходными показателями. После И-го курса эти изменения сохранялись.

Итак, после 1-го индукционного курса увеличивалась частота глубокой тромбоцитопении, а тяжелого ГС оставалась такой же высокой, как в начале заболевания, после И-го - достоверно, по сравнению с исходным, увеличивалось количество тромбоцитов, частота тяжелого ГС снизилась до 5%. Изменения коагуляционного гемостаза имели такую же направленность, как в дебюте заболевания: сохранялась гипокоагуляция по результатам скрининго-вых тестов, оставались повышенными уровни маркеров внутрисосудистого свертывания, отмечалось выраженное угнетение Хагеман-зависимого фибри-нолиза при нормальной активности плазминогена, была повышена активность АТШ и снижена - протеина С. Уровни фибриногена и активности фактора VIII достоверно повышались по сравнению с донорами.

Терапия консолидации ремиссии. Глубокая тромбоцитопения после 1-го курса консолидации ремиссии была у 3 (12,5%), после И-го - у 4 (18%) пациентов. Тяжелый ГС после 1-го консолидационного курса наблюдался у 1 (4%), после П-го - у 2 (9%) больных. Изменения коагуляционного гемостаза: индекс АПТВ достоверно удлинен после 1-го курса и нормализовался после второго, отмечалась нормализация ПИ; сохранялось угнетение фибриноли-тической системы по показателям XIIa-ЗЭЛ, активность плазминогена имела тенденцию к уменьшению после 1-го курса консолидации (86,20±47,30%) и была достоверно снижена после второго (58,30±20,80%); активность АТШ была высокой после курсов консолидации, а угнетение активности протеина С сохранялось; уровни маркеров внутрисосудистого свертывания оставались достоверно повышенными, по сравнению с донорами, и имели тенденцию к снижению, по сравнению с исходными; уровень фибриногена и активности фактора VIII оставались повышенными (табл. 2).

Поддерживающая-терапия. До проведения курсов поддерживающей терапии отмечалась нормализация скрининговых тестов (АПТВ, ПИ, фибриногена), а также показателей XIIa-ЗЭЛ и плазминогена, оставалась повышенной активность АТШ, сохранялись высокими уровни маркеров внутрисосу-дистого свертывания (табл. 2). По данным ЭЛКГ сохранялась низкая плот-

ность фибринового сгустка (Amin) и удлинение времен» свертывания (Т). После курсов поддержания вновь происходило угнетение фибринолиза, уменьшение активности плазминогена и протеина С.

Таким образом, состояние гемостаза при острых миелобластных лейкозах характеризуется разнонаправленными процессами: постоянным повышением маркеров внутрисосудистого свертывания, угнетением Хагеман-зависимого фибринолиза и активацией плазминогена, увеличением активности ATIII и потреблением протеина С при одновременном повышении фактора VIII и фибриногена, усугубляющимися во время терапии индукции-консолидации ремиссии.

При проведении корреляционного анализа между тяжестью ГС и отдельными показателями гемостаза установлена высокая степень тесноты обратной связи с уровнем плазминогена (^=-0,73, р=0,001) и заметная - прямой связи с величиной Aroin (rs=0,6, р=0,006) и уровнем ПДФ в этаноловом тесте (rs.0,5, р=0,019). Слабая степень обратной связи выявлена с количеством фибриногена р=0,069) и числом тромбоцитов р=0,001) и недостоверная прямая - с величиной ХИа-ЗЭЛ (г^0,3, р=0,18). Установление высокой и заметной корреляции между выраженностью ГС и уровнем плазминогена, величиной Amin и уровнем ПДФ в этаноловом тесте позволяет считать эти лабораторные показатели прогностически значимыми.

Итак, факторами риска возникновения тяжелого ГС у больных ОМЛ следует считать истощение плазминогена со снижением его менее 76%, наличие высокого содержания продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ в этаноловом тесте более 2,5 у.е.), удлинение показателя Amin более 0,5 на фоне тромбоцитопении 25-35 109/л и снижения ПИ менее 88%.

Изменения гемостаза при современной терапии острого промнелоцнтар-ного лейкоза. Острый промиелоцитарный лейкоз имеет выраженные клини-ко-лабораторные особенности, самой значительной из которых является тяжелый ГС, развивающийся у большинства пациентов и являющийся причиной смерти 10-40% из них в процессе индукционной терапии (А.В. Crosset; 1998, ВХ.Савченко, Е.Н.Паровичникова, 2001). В связи с этим мы сочли возможным выделить этот вариант из числа миелобластных лейкозов и проанализировать влияние ATRA в комбинации с полихимиотерапией на состояние свертывающей системы крови у больных.

В настоящей работе представлены результаты исследования состояния гемостаза 35 больных ОПЛ. Показатели свертывающей системы изучали в двух группах: 1-я -17 больных, получавших ПХТ без ATRA, 2-я - 18 человек, получавших ПХТ+ATRA Показатели гемостаза исследовали в динамике: при постановке диагноза, при проведении индукционной терапии (на 3-4, 5-7, 14,21,28 дни), после консолидации ремиссии и терапии поддержания.

Геморрагический синдром у больных ОПЛ. При постановке диагноза у всех больных был выявлен ГС, но преобладал тяжелый (Ш-го и rV-re типов) - у 70%. При оценке состояния пациентов через неделю от начала лечения

выявлено достоверное преобладание наиболее тяжелых геморрагии IV типа у 87,5% в первой группе и у 28,6% - во второй (р<0,005). На 14-й день индукционной терапии у больных первой группы ГС Ш-го типа был у 32%, IV-го -у 50%; у больных второй группы Ш-й тип ГС наблюдался у 37%, ГУ-й - у 21%. На 21-й день индукционной терапии у 37% больных первой группы был ГС Ш-го типа, а у 27% лиц - ГУ-го типа. Во второй группе на этот срок ГС Ш-го типа был у 21% пациентов, IV типа - лишь у 7%. Начало терапии у лиц первой группы вызвало выраженное увеличение тяжести ГС, в то время как у пациентов второй группы, получавших комбинацию ЛТИЛ+ПХТ, наблюдалось снижение интенсивности геморрагий на первой неделе лечения. Это следует объяснить корригирующим действием АТКА на состояние гемостаза больных ОПЛ при комбинации ее с ГОСТ.

Таким образом, включение в индукционный протокол АТКА приводит к купированию ГС уже на первой неделе терапии. Продолжительность тяжелой тромбоцитопении у больных 2-ой группы была короче - 6,3 дня по сравнению с 1-ой - 14,8 (р< 0,005).

Состояние гемостаза во время диагностики заболевания. У больных ОПЛ обеих групп (табл 3) выявлено уменьшение числа тромбоцитов (медиана 10х 10 /л), колебания от единичных до ЮЭДх

Таблица 3

Показатели коагуляционного гемостаза у больных ОПЛ при диагностике заболевания (Хср±т)

Показатели Доноры п=30 Больные ОПЛ п=35 Р

ПИ% 103,8±0,9 79,8±2,1 <0,001

Индекс ТВ 1,03±0,02 1,4±0,12 <0,05

Фибриноген г/л 2,9±0,2 1,75±0,1 <0,001

ПДФ (этаноловый тест) п(%) Отр. 34(87,1) <0,001

ПДФ (фенантролиновый тест) м кг/мл 39/0±2,1 114,8±21,6 <0,001

Б-димеры нг/мл -п (%) <500 500-1000- 1(9,1) >1000- 10(90,9) <0,001

Х11а-ЗЭЛ мин 7,8±0,5 13,5±1,4 <0,001

Плазминоген % 98,8±3,5 100,0±14,6 >0,05

Апмп ЭЛКГ 0Д±0,002 1,5±0,3 <0,001

Тромбоциты *Ю7л 231,0±8,1 М=10 (5-140) <0,001

У всех пациентов отмечалось снижение ПИ до 79,8±2,1%, фибриногена до 1,75±0,10 г/л, увеличение индекса ТВ д,41±0,1Л, о сравнению с донорами. Маркеры внутрисосудистого свертывания и фибринолиза были повышены у всех больных: ПДФ в ортофенантролиновом тесте до 114,8±21,6 мкг/мл, а в этаноловом тесте были положительными у 87,1% больных, D-димеры более 1000 нг/мкл - у 90,9% пациентов. Время ХИа-ЗЭЛ составило 13,5±1,4 мин. и было удлинено по сравнению с таковым у доноров. Активность плазминогена не отличалась от нормы в то время как, отмечено снижение плотности фибринового сгустка (Amin по сравнению с донорами.

Таким образом, при диагностике заболевания у больных ОПЛ обеих групп кроме выраженной тромбоцитопении, выявлена гипокоагуляция по результатам скриниговых тестов (индекса ТВ, ПИ, уровня фибриногена). Отмечено достоверное повышение маркеров внутрисосудистого свертывания, и фибринолиза при нормальном содержании естественных антикоагулянтов. Система фибринолитической активности по показателям Хагеман-зависимого фибринолиза была угнетена, что, однако, при наличии гипофиб-риногенемии не исключало первичную активацию фибринолиза.

Состояние гемостаза на первой неделе индукционной терапии. У пациентов 2-ой группы к концу 1-ой недели достоверно повысилось количество тромбоцитов по сравнению с 1-ой группой (табл. 4). На 3-4-й дни терапии у них были достоверно повышены уровни ПИ, фибриногена (рис. 1 и 2), показатели активности ф.УШ, более плотный фибриновый сгусток - по результатам Amin, меньшее количество ПДФ в этаноловом тесте. На 5-7 дни терапии у этих больных выявлены более низкие значения индекса АПТВ, уровня ПДФ в этаноловом тесте, чем у больных первой группы (р<0,05). Уровень ПДФ в ортофенантролиновом тесте на 5-7 дни снизился с 114,8+21,6 мкг/мл до 87,1±12,9 мкг/мл, а содержание D-димеров оставалось высоким - более 1000 нг/мл (рис.3). Таким образом, на первой неделе лечения у больных ОПЛ, получивших только ПХТ (1-я группа), наблюдалось усиление нарушений гемостаза, а использование протоколов лечения ATRA+ПХТ (2-я группа) не только не вызывало подобных изменений, но приводило к нормализации индкса АПТВ и достоверному повышению некоторых показателей коагуло-граммы (ПИ, фибриногена, ПДФ в этаноловом тесте), количества тромбоцитов. Начало комбинированных протоколов с моно-ATRA терапии позволило предотвратить так называемый "протеолитический взрыв".

Состояние гемостаза на второй-третьей неделе индукционной терапии. У больных 1-ой группы на 14 и 21 дни лечения были достоверно снижены количество тромбоцитов (табл. 4), ПИ, плотность фибринового сгустка но в тоже время в нормальных пределах сохранялись индекс АПТВ, уровень фибриногена при повышенных величинах ПДФ в этаноловом тесте, активности фактора VIII и времени Хагеман-зависимого фибринолиза, по сравнению с нормой.

Таблица 4

Показатели коагуляциониого гемостаза у больных О ГШ во время терапии индукции (Хср±т)_

Показатели Периоды обследования

1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя

1-я группа п=18 2-я группа п=18 P 1-я группа n=15 2-я группа n=14 P 1-я группа n=ll 2-Я группа n=14 P 1-я группа n=ll 2-Я группа n=14 P

АПТВ индекс 134*0,07** 1,04*0,04 <0,05 1,07*0,07 1.13*0,05 >0,05 1,16*0,06 1.02*0,04 >0,05 1,3*0,14* 1,02*0.06 <0,05

ПИ% 74,0*2,3** 88.7i2.8f** <0,05 87,4*1,7** 87,9*4,0** >0,05 82,6±5,8** 92,7±2,1** >0,05 87,6*4,2** 9l.9*2,5t** >0,05

Фибриногеп г/л 1,7*0,2* 23*03t <0,05 гз*озг 2.5HUT >0,05 2A±0,4 3.5±0ДГТ <0,05 3.1*0,4tt 33*03ít >0.05

ПДФ у.е. этаноловый тест Огр.-7.7%** 1ус.-23% 2y.e.-46J% Эу е.-23% СИр.-20%" ]у.е.-533% 2y.e.-20% 3y.e.-23% <0.05 <np.-0** ly.e.-11,1% 2y.e.-55,6% 3y.e.-333% Oip.-7,l%** ly.e.-44,4% 2y.e.-2l,4% 3ye.-7,l% <0,01 Oip.-O** ly.e.-28,6% 2y e.-42,8% 3y.e.-28,5% Orp.-IÍJ%t ly.e.-23,l% 2y 8.-30,8% 3y.e.-23,l% 4y e -7,7% >0.05 Oip.-O* ly.«.-12J% 2y.c.-50% 3y.e.-37.5% Oip.-l83%* lye.-27J% 2y.e.-54.5% >0.05

ПДФ фенантроли-новый тест мкг/мл 87.1*12.9** 107,6*29,4** 139,5*33,1* • 136,9*363**

Фактор VIII % 67,0* 133J* 1453*16,6* <0.05 149,7*15.5* 127,6*143 >0,05 147,1*19,9* I543*I6,9** >0,05 136,1*213* 149,1*17,0* >0,05

АТШУо - 110,613,6 * - 94,9*9,8 - - 111.4*8,4 - - 114,4*53 -

D-димеры нг/мл >1000-100*/. <500-25%** 500-1000- 12,5% >1000-62,5% 500-1000-5 Oí'. <500-333% 1 500-1000-333%** >1000-333%

ХИа-ЗЭЛ мил 20,0*4.9** 18,1*2,3** >o,os 26,4*5,6** 32.6*6.51** >0,05 52,4*13,lf* 30,6*6,5f** >0,05 47.6*7.8J** 32,9*6,0|** >0,05

Плазм иноген % - 124,8*13,9* - - 1123*14,9 - - 111,4*7,0 - • 122,4*143* -

АшшпоЭЛКГ 2.3*0.*'' 1,8*0,4** >0.05 1.9*0,4" 23*0,4" >0,05 0,7*03" 0,2*0, Ц >0,05 0,9*0,5** 0,&*03i >0,05

ТВ индекс - 136*0,02** - - 1.12*0,05* - - 1,22*0,09* - • 1,04*0.021 -

Тромбоциты, 10а/л 26.5*4.7** 52,414,4** <0,05 50,7*123** 50,4*6,l** >0,05 I01,0±27,7t** 69,6*7,1 ti* • >0,05 172J±45,lt 3213*41,6|| >0,05

Примечания: 1. р-уровенъ достоверности при равнении показателей больных 1-ой и 2-ой групп; 2. Знаками ^ и Т отмечено соответственно достоверное повышение или снижение показателя по отношению к исходному по парному критерию Стыодента с уровнем значимости рс0,05, а знаками И Ц • аналогично с уровнем значимости р<0,001; 3.*- достоверное отличие от нормы, р<0,05, **- достоверное отличие от нормы, р<0,01.

—Группа 1 "Труппа 2|

Рисунок 1. Динамика ПИ у больных ОПЛ при индукционной терапии

диат

3-4 ян 7 дн

14 дн

21 дн 28 дн ремиссия

•Группа 1 "'В1 Группа 2

Рисунок 2. Динамика уровня фибриногена у больных ОПЛ при индукционной терапии

180 140 120 100 80 60 40 20 0

139,5 136,9

114,8 125.5 107,в ..

V 100

90,9 87.1

62,5 0

50 ЗЗЛ > 37.5

диагн 3-4 дн 7 дн 14 ДН 21 ДН 28 дн ремиссия

»Р-диморы, % > 1000 нг>мл ~ПДФ в ортофенантролиновом теста[

Рис. 3. Динамика изменений уровня ПДФ (мкг/мл) у больных 2-й группы в процессе индукционной терапии

У больных 2-ой группы по сравнению с 1-ой группой на 14-й день индукционной терапии был значительно снижен уровень ПДФ в этаноловом тесте (табл. 4). На 21-й день лечения у них была выше концентрация фибриногена (3,5±0,2 г/л против 2,5±0,4 г/л соответственно), уменьшилась длительность кровотечения (3,9±0,5 мин против 7,3±1,7 мин, р<0,05). Кроме того отмечалось повышение числа больных с уровнем ПДФ более 2 у.е. в этаноловом тесте - 71,3% против 61,5%. Количество ПДФ в ортофенантролиновом тесте у пациентов второй группы на 14-й и 21-й дни повышалось до 107,б±29,4 мкг/мл и 139,5±33,1 мкг/мл соответственно по сравнению с нормой (табл. 4). У пациентов 2-ой группы сохранялась тенденция к снижению уровня Б-димеров, что может быть связано с более выраженным корригирующим влиянием АТКА на процессы фибринолиза, чем на прокоагулянт-ную активность (сохранение повышенного количества ПДФ). У этих больных к 21 дню сохранялось удлиненным время Хагеман-зависимого при нормальной активности плазминогена

Итак, в этот период наблюдения у больных второй группы снижение способности фибринолитической системы к активации, наряду с увеличением ПИ, концентрации фибриногена, активности фактора VIII, количества тромбоцитов при высоком уровне маркеров внутрисосудистого свертывания свидетельствовали об активации плазменного звена гемостаза.

Состояние гемостаза на 4-ой неделе индукционной терапии. К 28 дню лечения у больных 2-ой группы нормализовалось количество тромбоцитов (табл. 4). При сравнении показателей коагулограммы больных 1-ой и 2-ой групп на 28 день терапии достоверные различия выявлены между результатами индекса АПТВ - 1,30±0,14 и 1,02±0,06 соответственно. Показатели ПИ и концентрации фибриногена различались незначимо, но отмечалась тенденция к более высокому их уровню у больных 2-ой группы (табл. 4). В то же время индексы ПИ, ТВ, оставались достоверно ниже нормальных величин в обеих группах. Время ХПа-ЗЭЛ у больных обеих групп было удлинено (р<0,001), а активность ф-\Ш - повышена (р<0,05). В этот период у пациентов 2-ой группы количество ПДФ в ортофенантролиновом тесте было повышено мкг/л) по сравнению с периодом постановки диагноза (114,8±21,б мкг/мл), р<0,05; (рис.3), уровень Б-димеров более 500 нг/мл был у 66% обследуемых. Итак, к 28 дню терапии у больных 2-ой группы на фоне тенденции к нормализации количества тромбоцитов нарастали лабораторные признаки гиперкоагуляциии и возникала опасность тромботических осложнений.

При определении объемов компонентов крови, требующихся на индукционный курс ОПЛ, выявлено снижение потребности в концентрате тромбоцитов (КТ) у больных 2-ой группы по сравнению с 1-ой (34,7±4,7 ед. против 80,5±15,0 ед.; р<0,005) и эритроцитной массе (1506±476 мл против 3807±244 мл; р<0,001) соответственно. Отмечена также тенденция к снижению потребности в свежезамороженной плазме (СЗП). Эти факты свидетельствуют о

том, что использование в индукционной терапии ATRA имеет не только клинические, но и экономические преимущества, поскольку снижает объемы трансфузий компонентов крови.

Состояние гемостаза после курса консолидации ремиссии. Количество тромбоцитов в 1-ой группе 161,5±26,5 *109/л и 122,3±11,7х109/л - во 2-ой. У пациентов обеих групп отмечалась нормальные величины индексов АПТВ, ТВ, ПИ. Активность фактора VIII у больных обеих групп была достоверно повышена по сравнению с донорами (142,4+30,7% и 136,5±12,7%, соответственно 1-я и 2-я группы), а время Хагеман-зависимого фибринолиза - удлинено до 19,7±4,8 и 15,5±4,0мин соответственно, по сравнению с группой доноров. У 50-70% больных обеих групп повышены уровни ПДФ и D-димеров, что указывает на активацию системы свертывания крови и фибринолиза. Несмотря на улучшение некоторых показателей гемостаза, у больных 2-ой группы по сравнению с данными пациентов 1-ой группы отмечены более высокие уровни ПИ (98,5±2,6% и 90,б±1,4% соответственно,. р<0,05) и концентрация фибриногена (3,7±0,3 г/л и 2,5±0,2 г/л соответственно, р<0,005), более плотный фибриновый сгусток. Итак, после консолидации ремиссии полной нормализации показателей гемостаза у большинства пациентов не было отмечено, а у больных получивших ATRA во время терапии индукции, сохранялись более выраженные лабораторные признаки гиперкоагуляции.

У большинства больных ОПЛ, находящихся в ремиссии более 3-4 месяцев, показатели гемостаза до курсов поддерживающей терапии не отличались от нормы, независимо от способа достижения ПР. После проведения терапии поддержания отмечалось некоторое повышение уровня ПДФ в этаноловом и ортофенантролиновом тестах, D-димеров, удлинение времени XIIa-ЗЭЛ. Присоединение инфекционных осложнений, реже - аллергических реакций приводило к более выраженным изменениям коагуляционного гемостаза в сторону гиперкоагуляции.

Таким образом, применение ATRA+ПХГ (2-я группа) во время терапии индукции у больных ОПЛ приводило к уменьшению гипокоагуляции на первой неделе, но с 21 дня лечения в этой группе больных нарастали лабораторные признаки гиперкоагуляции (высокие уровни фибриногена, фактора VIII, РФМК, D-димеров), что при одновременном снижении способности фибри-нолиза к активации и повышении числа тромбоцитов до нормальных цифр (к 28 дню) было опасно возникновением тромботических осложнений. Эта тенденция сохранялась и после курсов консолидации ремиссии.

Факторы прогноза геморрагических осложнений у больных ОПЛ. Были проанализированы факторы, коррелирующие с показателями гемостаза у больных ОПЛ. При проведении корреляционного анализа между количеством промиелоцитов в периферической крови и показателями гемостаза при диагностике заболевания выявлена высокая степень тесноты обратной связи с количеством фибриногена (г =-0,728), умеренная степень - с ПИ (г=-0,49),

количеством плазминогена (г=-0,414), ПДФ в этаноловом тесте (г=-О,358), ф.УШ (r=-0,369), умеренная степень тесноты прямой связи с Amin (r=0,435) и индексом АПТВ (r=0,466). Определена заметная степень тесноты прямой связи с тяжестью ГС (г5 =0,573, р<0,001). Установлено, что лейкоцитоз более 10х 109/л связан с развитием наиболее тяжелых геморрагических осложнений (р<0,005), а также достоверным снижением основных показателей коагуло-граммы: уровня фибриногена (р<0,005), ПИ (р<0,05), количества тромбоцитов (р<0,05), уровня ПДФ в этаноловом тесте, повышения индекса АПТВ (р<0,005) и Amin (р<0,05). Выявлена связь лейкоцитоза более 10х109/л с ранней летальностью от геморрагических осложнений (р<0,005).

При проведении корреляционного анализа между тяжестью ГС и отдельными показателями гемостаза установлена высокая степень тесноты обратной связи для количества фибриногена (г5 =-0,812; р<0,001) и прямой - для Amin (rs =+0,767; р<0,001). Заметная степень обратной связи выявлена для ПИ (г, =-0,65; р<0,001), времени ХПа-ЗЭЛ (г5 =-0,65; р< 0,001), количества тромбоцитов (г,=-0,6; р<0,001), активности ф.УШ (г,=-0,527; р<0,001) и ПДФ в этаноловом тесте (rs =-0,554; р<0,001). Таким образом, корреляционный анализ позволил выявить ряд показателей коагулограммы, указывающих на возможность прогнозировать тяжелые геморрагические осложнения у больных ОПЛ с высокой долей вероятности: снижение количества фибриногена до 1,5±0,1 г/л, ПИ до 77,2±1,9%, повышение индекса АПТВ до 1,30±0,05, Amin до 2,5±0,1, уменьшение числа тромбоцитов в среднем до 1 5(Щ о т единичных до 45х109/л) и повышение уровня D-димеров >1000 нг/мл.

Состояние гемостаза при лечении ОЛЛ. Под наблюдением находилось 30 больных ОЛЛ, возраст которых был от 16 до 61 года, медиана 38 лет. Мужчин было 17, женщин - 13. Исследования выполняли при поступлении до назначения ПХТ, во время индукции ремиссии (без использования L-аспарагиназы и после применения ее), до и после консолидации ремиссии, затем во время ремиссии на поддерживающей терапии.

При диагностике заболевания тяжелый ГС (III и IV типов) был у 7 пациентов (23,3%). Показатели гемостаза исследованы у 18 больных: индекс АПТВ (1,21±0,17) имел тенденцию к повышению, Пб>6±И4%) и концентрация фибриногена г/л) находилась в пределах нормальных значений; у 12 больных (66,7%) обнаружено выраженное угнетение ХПа-ЗЭЛ, в среднем до мин. В то же время активность плазминогена соответствовала нормальным величинам Активность фактора VIII при поступлении отличалась вариабельностью (пределы колебаний от 21% до 214%); средний показатель Отмечалось повышение некоторых маркеров внутрисосудистого свертывания (результаты этанолового теста 1,80±0,24 у.е., РФМК в ортофенантролиновом тесте 147,50±36,07 мкг/мл). D-димеры более 500 нг/мл были у 20% больных. Уровни АТШ (105,8±16,7%) и протеина С (93,75±13,03%) находились в пределах нормальных величин. Таким образом, в начале заболевания скрининговые тесты гемостаза (индекс

АПТВ, концентрация фибриногена) не выходили за рамки нормальных значений, но отмечалось угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза, при нормальной активности плазминогена и естественных антикоагулянтов и повышение маркеров внутрисосудистого свертывания.

Состояние гемостаза во время терапии индукции. Повторное наблюдение проводили через две недели в первую фазу индукции ремиссии до назначения L-аспарагиназы (п=23). В это время ГС IV типа имел место у 1 (4,4%) больной - маточное кровотечение. ГС 1-го и П-го типов был у 5 (21,7%) больных. На индукционном лечении до применения L-аспарагиназы индекс АПТВ равнялся против при диагностике

(р=0,428), что подтверждало еще большее усиление гипокоагуляции. Активность XIIa-ЗЭЛ была менее угнетена по сравнению с исходной, хотя значимого различия не отмечено (р>0,05). Уровень ПДФ в этаноловом тесте снизился от 1,8±0,24 у.е. до 1,1±0,31 у.е. (р<0,05). Отмечено также снижение фибриногена с г/л до г/л (р<0,05), что согласуется с дан-

иыми S.Sutor с соавт. (1984, 1992) о снижении этого показателя при применении преднизолона. Количество тромбоцитов увеличилось с 74,б±16,6-109/л до 107,7±33,5,109/л при одновременном снижении плотности сгустка - показатель Arai„ увеличился с 0,71±0,28 до 2,37±0,44 (р<0,05).

Во время проведения 1-ой фазы индукционной терапии с применением L-аспарагиназы на 3-4-й неделях терапии и в течение недели после ее окончания наблюдалось самое большое число геморрагических осложнений - у 18 из 23 больных (78,3%). Тяжелый ГС III-го и IV-ш типов был у 5 (21,7%) пациентов. После применения L-аспарагиназы отмечалось наибольшее увеличение индекса АПТВ (1,54±0,15; р=0,175), уменьшение ПИ - 79,1±5,0%, (р=0,208), наиболее выраженное снижение концентрации фибриногена (1,30±0,21 г/л; р=0,0001) (рис. 4), резкое падение уровня АТШ (52,60±7,02%; р=0,015) (рис. 5), истощение плазминогена (35,0±13,2%, р=0,003) по сравнению с исходным уровнем.

АПТВ_——— Фибриноген

| Преднизолон

| Ь-аспарагнназз

Витсристин_

Рубомидин_

Рисунок 4. Некоторые показатели гемостаза у больных ОЛЛ в процессе индукции

Цитозар СР

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Преднизолон

| L-аспарапшаза Винкристин Рубомицнн

Рисунок 5. Показатели АТШ у больных ОЛЛ в процессе индукции

Снижение показателей АТШ и плазминогена способствовало повышению прокоагулянтной активности. При включении в схему лечения L-аспарагиназы активность фактора VIII проявила тенденцию к повышению, а Хагеман-зависимый фибринолиз (ХПа-ЗЭЛ) оставалась угнетенным (23,3±2,9 мин). Показатель Amin 2,50±0,45 свидетельствовал об очень низкой плотности сгустка фибрина. Кроме того отмечалось повышение содержания ПДФ в ортофенантролиновом тесте до 82,2±43,5 мкг/мл и уровня D-димеров более 500 нг/мл у 66,6% обследованных больных. То есть, в этот период имели место признаки как гипо-, так и гиперкоагуляции.

Во второй фазе индукции обследовали 16 человек. Тяжелый ГС III-го и IV-го типов имел место у 2 (12,5%) больных. В этот период отмечена нормализация ПИ, уровня фибриногена; почти в два раза сократилась величина Amin. В то же время сохранялось угнетение ХИа-ЗЭЛ, высокие показатели маркеров внутрисосудистого свертывания: ПДФ и D-димеров.

На терапии консолидации наблюдали 11 человек. Ни у одного больного не было ГС. После проведения терапии консолидации индекс АПТВ и ПИ оставались в пределах нормальных величин, но отмечалась тенденция к увеличению показателя Amin с 1,08±0,61 до 1,54±0,44 (р<0,05). Оставались высокими уровни ПДФ и содержание D-димеров, несмотря на то, что активность АТШ и плазминогена была в пределах нормальных величин.

В период клинико-гематологическойремиссии обследовали 7 человек. Показатели коагулограммы в этот период практически нормализовались. Однако, оставался довольно высоким уровень продуктов деградации фибриногена/фибрина: у трети больных сохранялись высокие показатели D-димеров,

Цитозар СР

что, наряду с уменьшением содержания плазминогена, свидетельствовало о ДВС-сиидроме, по-видимому, хроническом.

В наших наблюдениях присутствие ПДФ в этаноловом тесте обнаружено на всем протяжении терапии, включая ремиссию. Это подтверждает потенциальную опасность геморрагических и тромбоэмболических осложнений у больных ОЛЛ, в том числе при поступлении и на поддерживающей терапии.

Таким образом, наиболее выраженное влияние на гемостаз при лечении ОЛЛ оказывает применение L-аспарагиназы: значительно снижается концентрация фибриногена и АТШ, происходит истощение плазминогена, увеличивается индекс АПТВ, уменьшается плотность фибринового сгустка, угнетается Хагеман-зависимый фибринолиз. Риск геморрагических осложнений усиливается при присоединении тяжелых инфекций, которые наиболее часто встречаются при проведении индукционной терапии. Факторами риска возникновения угрожающих жизни кровотечений при ОЛЛ являются: наличие кровоизлияний на глазном дне, снижение уровня фибриногена до 1,5 г/л и менее, повышение Amin более 2,5 и одновременное уменьшение количества тромбоцитов до 50х 109/л и менее.

Диагностика гиперкоагуляции и ДВС-синдрома при острых лейкозах.

В результате проведенных исследований выяснилось, что у больных ОМЛ и ОЛЛ при диагностике заболевания имеет место не только тромбоци-топения, но и в разной степени выраженные нарушения свертывающей системы крови. Наши исследования показали, что у больных острыми лейкозами происходит активация системы гемостаза как в дебюте заболевания, так и во время терапии индукции и консолидации ремиссии; в менее выраженной степени состояние гиперкоагуляции сохранялось и на поддерживающей терапии. Различия в степени интенсивности внутрисосудистого свертывания могут нарастать постепенно и лишь на определенном этапе приводить к развитию выраженной клинической картины ДВС. Установлено, что развитие ДВС-синдрома при всех видах патологии в немалой степени предопределяет исход болезни, а лечение его представляет трудную задачу и далеко не всегда бывает успешным (И.Н. Бокарев, 2000; З.С.Баркаган, 2001). Поскольку развитие ДВС-синдрома может быть и молниеносным, важно определить четкие ранние диагностические критерии гиперкоагуляции при ОЛ, при которых возможна профилактика его развития. Вместе с тем следует учитывать, что нет строго патогномоничных лабораторных признаков ДВС-синдрома, и этот вид патологии диагностируется лишь на основании учета результатов определения нескольких параметров коагулограммы и клинической картины заболевания [В.ГЛычев, 1998]. В данной работе мы попытались их определить.

Был проведен анализ результатов исследований у 61 больного ОМЛ; возраст года. Рассчитывали средние значения 9 коагулологических

показателей. Первую группу (n=28) составили больные с выраженной клинической картиной острого ДВС-синдрома. Они имели лихорадку выше 38,5°,

продолжающуюся более 3-х дней и рефрактерную к применению этапной эмпирической антибактериальной терапии (100%); у 21% пациентов гипертермия сопровождалась нестабильной гемодинамикой (снижением систолического АД <90/70 мм рт. ст.). У больных первой группы отмечалась полиорганная недостаточность, проявления которой характеризовались достоверным повышением уровней креатинина, мочевины, билирубина, АЛТ. У пациентов второй группы дисфункции почек и печени не отмечено. У 45% больных с ДВС-синдромом имел место бактериологически подтвержденный сепсис. При этом ГС IV степени наблюдался у 31,6% пациентов, III степени - у 36,8%.

Во вторую группу вошли больные, у которых не было клинической картины ДВС-синдрома, но имелась выраженная активация коагуляционно-го потенциала крови.

Между двумя исследуемыми группами больных были достоверно выраженные клинические различия: у 50% больных 2-ой группы с пре-ДВС не было очагов инфекции; лихорадка более 38,5°С, продолжительностью свыше 3-х дней, была лишь у 25% пациентов; ГС отсутствовал у 35% больных, ГС III типов отмечался у 50% и ГС III типа тяжести - лишь у 15% (табл. 5). У больных 2-ой группы отсутствовали нарушения функции органов.

Таблица 5.

Клиническая характеристика больных OMJI с гиперкоагуляцией и с ДВС-синдромом _

Исследуемые группы Клинические симптомы

t>38,5°C, более 3-х дней, % Нестабильная гемодинамика^ ГС Степень/ %

Первая группа (ДВС) п=28 100* 21 1-11/31,6 т/36,8* IV/31,6

Вторая группа (гиперкоагуляци-онный синдром) п=33 25 3,6 Нет/35 I-II/50 111/15

Примечание: *достоверность различий показателей между 1-ой и 2-ой группами р<0,0001.

Результаты исследований показателей гемостаза у больных этих групп представлены в таблице 6. У пациентов с четкими проявлениями ДВС-синдрома отмечалось достоверно более выраженное повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови, таких, как ПДФ и РФМК в этаноло-вом и ортофенантролиновом тестах, Д-димеров, а также фибриногена, но в то же время наблюдалось снижение плазминогена, более выраженное угнетение Х11а-ЗЭЛ, по сравнению с этими показателями у лиц второй группы. У всех больных с ДВС-синдромом отмечалось резкое снижение уровня тромбоцитов и неиммунная рефрактерность к переливанию КТ.

У больных второй группы показатели гемостаза характеризовались

Таблица 6

Коагулологические показатели при гиперкоагуляции и ДВС-синдроме у больных острым лейкозом (М±т)

Исследуемые группы Показатели

Фибрино ген, г/л ХПа-ЗЭЛ М1Щ Плазмин оген, % %-ПИ РФМК, мкг/мл D-димеры, нг/мл % AT III, % ПДФ/% Тромбоци ты, х109/л

1-я группа ДВС-Синдром п 5,13±0,4 »» 28 69,3±5,7 ** 28 84±9,78 15 81,1±1,96 ** 26 264±10,3 19 <500/0% 500-1000/16,7% >1000/83,3%** 12 93,2±4,92 17 +14,3% ++17,9% +++60,7% ++++7,1%* * 28 55,5±9,43 ** 28

2-я группа больные с гиперкоагу ляцией п 4,21±0,16 «* 33 27±4,16 33 123±8,85 * 13 91,9±1,25 > 33 188±13,9 25 <500/50% 500-1000/12,5% >1000/37,5%** 8 117±9,89 14 +5,9% ++61,8% +++29,4% ++++2,9%* * 33 128±19^б7 »* 33

р 0,024 0,001 0,007 0,003 0,001 0,014 0,038 0,01 0,003 .

Группа сравнения (доноры) п 2,9±0,16 35 7,8±0,47 35 98,8±3,5 30 103,8±0,9 35 39,0±2,09 35 <500 30 103±3,97 33 отр/70% +/30% 34 231±8,1 31

Примечания: 1.*- отличие от доноров с р<0,05, ** - отличие от доноров с р<0,001

2. р — различие показателей между первой и второй группой (ДВС игипсркоагуляция)

повышением фибриногена, маркеров активации свертывающей системы и фибринолиза (ПДФ, Д-димеров), плазминогена, нормальным уровнем ПИ и АТШ, удлинением времени ХИа-ЗЭЛ. Этот комплекс показателей подтверждал наличие гиперкоагуляции.

Диагноз гиперкоагуляции устанавливали при определенной клинической картине и следующих показателях коагуляционного гемостаза: повышении уровня фибриногена в среднем до г/л, маркеров активации свертывающей системы и фибринолиза РФМК - до 188,0±13,9 мкг/мл, ПДФ -до 1 - 2 у.е, Д-димеров более 500 нг/мл, снижении ПИ до 91,9±1,25%, плазминогена - 123,0±8,85%, удлинении ХИа-ЗЭЛ до 27,00±4,16 мин, нормальной активности АТШ %), при отсутствии потребления тромбоцитов.

ДВС-синдром характеризовался следующими лабораторными показателями: снижением содержания плазминогена в среднем до увеличением ПДФ до 3 у.е. у 67,7% пациентов, РФМК до 264,0±10,3 мкг/мл, D-димеров более 1000 нг/мл, снижением ПИ до 81,10±1,9б%. Особенностью ДВС-синдрома являлось то, что он протекал на фоне амегакариоцитарной тромбоцитрпении, нормального или даже повышенного уровня фибриногена и не сопровождался потреблением АТШ.

По данным нашей клиники, гиперкоагуляционный синдром среди больных ОМЛ встречался в 24,2%, ДВС-синдром - в 20% случаев.

Коррекция гиперкоагуляционных состояний у больных острыми лейкозами.

Наличие у больных ОЛ гиперкоагуляции в период индукции и консолидации ремиссии, особенно при инфекционных осложнениях, по нашему мнению, должно служить основанием для коррекции нарушений гемостаза до развития ДВС-синдрома.

Профилактикой ДВС-синдрома следует считать эффективное лечение основного заболевания и динамический контроль за показателями коагуляции со своевременной коррекцией выявленных нарушений. С этой целью в комплекс сопроводительной терапии (дезинтоксикационной, адекватной антибактериальной и заместительной) нами были включены нефракциониро-ванный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ) - эноксапарин - гепарины. Энок-сапарин для коррекции гиперкоагуляции применяли у 8 больных (таблица 7). Препарат в суточной дозе 40 мг назначали четырем и 20 мг - также 4 больным. Длительность введения - от 5 до 15 дней (в среднем Энок-сапарин назначали одновременно с СЗП Гемостаз оценивали до его назначения, на 5-7 и 9-12 дни терапии. Геморрагический синдром до применения эноксапарина отсутствовал у 2 пациентов; у 1 был I, у 1 - II и у -Ш тип ГС.

Инфекционные осложнения отмечены у 5 из 8 пациентов: флегмона голени - у 1 больного, нейтропеническая лихорадка без видимых очагов инфекции - 1, пневмония - 1, флебит поверхностных вен - у 2.

В табл. 7 представлены изменения некоторых показателей гемостаза больных с гиперкоагуляцией на фоне терапии эноксапарином. После терапии эноксапарином достоверно уменьшилось содержание Б-димеров и ПДФ в отртофенантролиновом тесте.

Таблица 7.

Изменения гемостаза у больных с гиперкоагуляцией на фоне терапии СЗП с эноксапарином (Хср±ш)__

Показатели коагуло-граммы До терапии п=8 После терапии п=8

X т X т

Индекс АПТВ 1,03 0,07 1,08 0,09

ПИ(%) 94,4 4,0 92,3 1,9

ФА мин 28,9 10,2 29,2 5,9

Фибриноген г/л 3,46 0,80 4,0 0,6

ПДФ этаноловый тест у.е. 2,14 од 1,86 0,4

ПДФ фенантролино-вый тест мкг/мл 188,3 29,8 122,9 29,4*

Б-димеры нг/мл 75%>1000 25%<500 16,7%>1000» 33,3%500-1000 50%<500

АТШ % 144,8 29,3 149,7 13,9

Плазминоген% 156,4 15,7 108,3 3,9.

Ф.УШ:К% 141,4 33,6 126,5 21,8

Количество тромбоцитов 10®/л 136,4 36,6 1143 28,2

Примечание: * - Р<0,05

У всех больных ОПЛ с синдромом ретиноевой кислоты (СРК) без геморрагических осложнений (6 человек) развилась гиперкоагуляция. Применение гепаринов у 3-х больных ОПЛ с СРК привело к выраженному улучшению показателей коагуляции: повышению ПИ, снижению маркеров активации свертывающей системы крови и фибринолиза - уровня ПДФ в этаноло-вом и ортофенантролиновом тестах (соответственно р<0,05 и р<0,01), снижению высокой активности ф.УШ и Б-димеров (р<0,05). Приведенные данные свидетельствовали о небходимости проведения гепаринотерапии при возникновении состояния гиперкоагуляции во время лечения больных ОПЛ по протоколам, включающим ЛТКА. Критерием эффективности являлось снижение количества ПДФ в ортофенантролиновом тесте и Б-димеров.

Таким образом, применение СЗП с эноксапарином в дозе 20 и 40 мг/сут в течение 7 дней для профилактики ДВС при выраженной гиперкоагуляции приводило к достоверному уменьшению маркеров активации свертывающей системы крови и фибринолиза (ПДФ и Б-димеров), но полной нормализации показателей коагулограммы не произошло. Ни у одного больного на фоне лечения не было проявлений ГС.

Для коррекции коагулопатии при развившемся ДВС-синдроме энокса-парин в комплексном лечении назначали 16 больным. Состояние гемостаза оценивали до и на 4-7 и 8-14 дни после окончания терапии. Эноксапарин назначали в суточной дозе 40 мг 12 пациентам и 20 мг -4; вводили подкожно или в/в инфузоматом. Длительность применения в течение 6 дней - 5 больным, 8-12 дней -8 и до 21 дня - 3 больным. До назначения эноксапарина у 2 пациентов наблюдали I тип ГС, у 3 - II, у 7 - III и у 4 - IV тип. При гипокоагу-ляционной фазе ДВС (11 больных) доза НМГ составляла 20 мг/сут.; переливали СЗП в дозе 10-15 мл/кг, при тромбоцитопении ниже 20-109/л - концентрат тромбоцитов. После терапии эноксапарином к 14 дню произошло достоверное снижение ПДФ в фенантролиновом тесте (с 209,0±70,3 мкг/мл до 128,8±22,0 мкг/мл; р<0,05), Б-димеров (до лечения у 77% пациентов Б-д больше 1000 нг/мл, после - лишь у 11% больных Б-д более 1000 нг/мл; р<0,05) и увеличение количества тромбоцитов (с 39,1±22,7-109 /л до 147,0±69,8,109 /л ). Геморрагии купировались на 1-5 дни терапии. Усиления геморрагического синдрома не отмечено ни у одного больного. Отсутствие нормализации уровня ПДФ и Б-димеров можно объяснить продолжающимся острым периодом заболевания и сохраняющимися очагами инфекции.

Из 16 больных с ДВС-синдромом шесть человек были с острым про-миелоцитарным лейкозом. В литературе описаны серьезные тромботические осложнения при проведении ЛТКА-терапии у данной категории пациентов: инфаркт миокарда, инсульт, острые тромбозы вен и артерий нижних конечностей, а также кавернозных синусов [Е.М Pogliani.et а1, 1997; Т.Вагёш е! а1,1998]. Отсутствие подобных осложнений в наших наблюдениях можно объяснить проведением лечения эноксапарином.

Таким образом, при наличии коагулологических признаков гиперкоагуляции применение СЗП и низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) в дозе 20 и 40 мг/сутки снижает уровень маркеров активации свертывающей системы крови и фибринолиза (ПДФ, Б-димеров) и позволяет уменьшить число перелитых доз концентрата тромбоцитов.

Вирусные гепатиты при острых лейкозах. Профилактика и лечение.

Частота инфицированности вирусами гепатитов В и С больных острыми лейкозами. Были обследованы 134 больных ОЛ на серологические маркеры вирусов гепатита В и С: больных ОМЛ - 102 (40 мужчин, 62 женщины, медиана возраста - 46,5 лет), больных ОЛЛ - 32 человека (17 мужчин, 15 женщин, медиана возраста - 36,5 лет). На маркеры вирусов HBV и HCV их обследовали в динамике: при постановке диагноза, на этапе индукции-консолидации ремиссии и на поддерживающей терапии, с интервалом 1-3 месяца. В дебюте заболевания у 7 человек обнаружили НЬз^, у 17 - анти-НВс, у 64 - анти-НВз; при поступлении в клинику 88 (65,7%) из 134 больных имели серологические маркеры вируса гепатита В. На момент постановки диагноза ОЛ один больной (0,75%) имел анти-НСУ.

В процессе проводимой ПХТ на этапах индукции-консолидации ремиссии были обследованы 103 пациента. HbsAg во время ПХТ впервые выявлен у 6 человек, из них у 5 - на этапе индукции-консолидации ремиссии, у одного - на поддерживающей терапии. Анти-НВс были обнаружены у 12 больных, у 8 - во время терапии индукции -консолидации ремиссии, у 4-х -во время поддерживающей терапии. При проведении ПХТ анти-HCV обнаружен впервые у 20 человек, у 3-х - во время терапии индукции-консолидации ремиссии и у 17 - во время поддерживающей терапии. У 17 из 20 больных выявлены сочетанные гепатиты В+С. Таким образом, во время проведения ПХТ 22 (21,36%) из 103 больных имели заражение гепатитом В и 20 (19,42%) - гепатитом С. В общей группе обследуемых к концу наблюдения маркеры вирусных гепатитов обнаружены у 122 (91%) из 134 пациентов. Восемнадцать человек (14,2%) имели сочетанную вирусную инфекцию. Маркеры гепатита В чаще обнаруживали на 1-ом году лечения, тогда как антитела к гепатиту С - на 2-3-ем годах.

Профилактика гепатита В у больных острым лейкозом. Вакцинация против гепатита В была проведена 24 больным (мужчин было 15, женщин - 9, у 3 - ОЛЛ, 21 - с ОМЛ), у которых не выявлялись маркеры HBV на момент диагностики ОЛ или титр анти-HBs был ниже защитного (менее 10 МЕ/л). Медиана возраста у этих лиц составила 40,3 года. Для вакцинации использовали рекомбинантную дрожжевую вакцину Энджерикс В фирмы Smith Kline Beechera (Бельгия). Вакцинация осуществляли по схеме 0-1-2-12 месяцев удвоенной взрослой дозой вакцины 40мкг. Первую вакцинацию проводили после первого курса индукции ремиссии, при выходе больных из агранулоцито-за, в период становления ремиссии ОЛ. При анализе иммунного ответа у привитых пациентов были получены следующие результаты: после первого введения вакцины протективный титр был у 8 из 14 обследованных, что составило 57% (рис. 6); через месяц после второй вакцинации серопозитивны-ми были 7 (47%) из 15 обследованных. После третьего введения вакцины титр антител определяли через 3, 6, 12 месяцев. Через 3 месяца защитный титр выявился у 7 (54%) из 13 обследованных пациентов, через 6 месяцев - у 5 (56%) из 9 обследованных, а через 12 месяцев у 2 (40%) из 5 обследованных (рис. 6). Таким образом, уровень серопротекции (количество больных, у которых анти-HBs были в титре больше 10 МЕ/л) через 8 месяцев от начала вакцинации был равен 56%.

После четвертой вакцинации титр антител оценивали у 6 человек, за-шитные значения его определялись лишь у одного больного (16%). Были выявлены следующие значения средних титров: после первого введения вакцины - 26 МЕ/л (колебания от 0,7 до 139 МЕ/л), после второго - 10,4 МЕ/л (колебания от 0,1 до 28 МЕ/л). После третьей вакцинации титр анти-HBs был следующим: через 3 месяца - 189 МЕ/л ( колебания от 1,8 до 2227 МЕ/л), через 6 месяцев - 18 МЕ/л (колебания от 0,8 до 91 МЕ/л) и через 12 месяцев - 18 МЕ/л (колебания от 0,2 до 43 МЕ/л).

60 50 40 30 20 10 0

521

1

" *

--

- ' « ***

га*

р 1

Ж.

ттп

-54Г-

'■"» Л",

-55--гй

4 * "V

•Й-На*

гч» «! *•

40

'-'-Л.1 *

-1в-

1

-с

месяцы

Рисунок 6. Частота обнаружения протективных титров анти-НВв в процессе вакцинациии у больных ОЛ

Примечания: 1 - через 1 мес после 1-го введения вакщгаы; 2 - через 1 мес после 2-го введения вакцины; 3 - через 3 мес, 4 - через 6 мес , 5 - через 12 мес после 3-го введения вакцины; 6 через 1 мес после 4-го введения вакцины

Через месяц после четвертого введения средний титр анти HBs был равен 16,6 МЕ/л. После третьей вакцинации низкий титр антител имели больные, у которых развился рецидив ОЛ (5 человек); 4 больных, не имевших рецидива, не ответили образованием защитного титра антител. Зависимости эффективности вакцинации от возраста пациентов выявлено не было. Максимальный срок наблюдения за привитыми был 5 лет. У двух пациентов, не выработавших защитного титра, произошло инфицирование через 3 года и 5 лет соответственно. После первого года 6 больных выбыли из-под наблюдения вследствие смерти или развившегося рецидива, после второго года из-под наблюдения выбыли 3 человека. Заболеваемость гепатитом В в течение первого года составила 8,3% (2 человека из 24). В контрольной группе больных (10 человек), созданной из числа обследованных, не имевших маркеров гепатитов В и С в дебюте заболевания и не вакцинированных, у 3 был обнаружен HbsAg (через 6, 9,15 месяцев от начала заболевания ОЛ соответственно). У 2 из них HbsAg персистировал 12 месяцев и 7 лет. У 2 больных в течение первого года наблюдения отмечали рост титра анти-HBs без выявления других маркеров гепатита, что также свидетельствовало об инфицированно-сти.

Итак, в контрольной группе больных ОЛ у 5 (50%) из 10 человек было серологически подтверждено инфицирование HBV. Результаты проведенного исследования показали возможность создания иммунитета к гепатиту В у больных ОЛ, получающих ГОСТ, при проведении вакцинации по схеме 0-1-212 удвоенной дозой (40 мкг) вакцины Энджерикс В. Вакцинопрофилактика по предложенной схеме достаточно эффективна; наблюдалось снижение заболеваемости гепатитом с 50% до 8,3%.

Психотерапевтическая помощь больным острым лейкозом

Совместно с медицинским психологом и психотерапевтом обследовали 61 больного в возрасте 19 - 65 лет (34 мужчины и 27 женщин). Больных с ОЛЛ было 14, ОМЛ - 47. Всем пациентам проводили стандартную химиотерапию. Для выявления особенностей личностных реакций на заболевание, механизмов формирования внутренней картины болезни, экспериментально -психологическими методами обследовано 19 здоровых людей от 19 до 60 лет. Эта группа являлась контрольной. Психологические особенности больных ОЛ. В результате тестирования выявлен ряд психологических особенностей больных ОЛ. Для них характерна эмоциональная нестабильность, высокий уровень тревожности, конформность и уступчивость в межличностных отношениях, снижение уровня субъективного контроля во всех значимых сферах жизни. Имеется тенденция к ухудшению эмоционального состояния больных после пребывания на амбулаторном лечении; видимо, в этом повинна сложившаяся в стране тяжелая экономическая ситуация. Больные чувствуют себя в больнице в относительной безопасности (островок материальной и, возможно, психологической безопасности).По методике для психологической диагностики типов отношения к болезни (А.Е.Личко, 1989) тестировано 27 человек. У 12 из них (8 женщин, 4 мужчин) типы реагирования характеризовались отсутствием (либо малой выраженностью) дезадаптации, а у 15 человек (13 женщин, 2 мужчин) с выраженной личностной дезадаптацией в связи с заболеванием. Чаще встречались тревожный, неврастенический и сенситивный типы реагирования на заболевание. Эмоционально-аффективный аспект отношений у больных с этими типами реагирования клинически выражался реакциями по типу раздражительной слабости, подавленного, угнетенного состояния, "ухода" в болезнь, отказа от борьбы -"капитуляции" перед заболеванием и др. От личностной дезадаптации в связи с болезнью больше страдают лица женского пола. Итак, 55,6% пациентов имеют дезадаптивное поведение. Отношение к болезни всегда значимо. Стратегия адаптивного или дезадаптивного поведения больных в настоящем и будущем предполагает различные варианты: активную борьбу с болезнью, принятие роли больного, игнорирование болезни и другие защитно-приспособительные механизмы личности, которые не может не учитывать лечащий врач, психолог и психотерапевт в активной работе с больным и его окружением.

Клиническое обследование 61 больного психотерапевтом совместно с гематологом выявило пограничные нервно-психические расстройства у 45 из них (73,5%).

Частота и характеристика психопатологических синдромов у больных острыми лейкозами

Тревожно-депрессивный синдром характеризовался общим беспокойством, выраженной тревогой, иногда достигающей степени страха, ощущением полнейшей безнадежности и бесперспективности существования, мыслями о неизбежной скорой и мучительной смерти. Он имел место у 13 из 45 больных (29,5%). Депрессивный синдром был отмечен у 21 из 45 пациентов (46,5%).

Дисфорический синдром проявлялся в тоскливо-злобном настроении. Больные становились мрачными, раздражительными по малейшему поводу, а зачастую и без всякого повода, у них возникали вспышки гнева, ярости, злобы и агрессии, направленной на ближайшее окружение больного (семья, сотрудники на работе), в том числе и на медицинский персонал. Он был обнаружен у 3 из 45 пациентов (6,25%).

Обсессивно-фобическая симптоматика обычно наблюдалась у тревожно-мнительных субъектов: у больных возникали навязчивые мучительные представления о смерти, о собственных похоронах и т. п. О тяжести данного состояния свидетельствовал тот факт, что обычно речь шла о весьма выраженной симптоматике.Она была отмечена у 3 из 45 больных (6,25%)

При астеническом синдроме (у 5 из 45 пациентов-11,5%) обычно отмечались подавленность, представление о безнадежности своего состояния, полная обреченность.

Представленные выше психогенные реакции по степени глубины были разделены на три вида: реакции легкой (35% случаев), средней (в 35% случаев) и тяжелой степени (30% случаев). Сформированная нами рабочая группа (гематолог, психотерапевт, медицинский психолог) начинала работу с момента диагностики основного заболевания (рис. 7). Психолог проводил психологическую характеристику личности больного и совместно с психотерапевтом при психотических реакциях легкой степени тяжести -психокоррекционные мероприятия. Задача психотерапии заключалась в психологической коррекции переживаний, связанных с представлениями о жизни, смерти, будущем. Психокоррекционные мероприятия включали рациональную психотерапию; больных обучали приемам релаксации, аутотренинга, позитивной визуализации, работе с образами. Эти действия способствовали улучшению психического состояния больных, изменению их отношения к болезни, созданию адекватных установок на лечение, улучшению семейных взаимоотношений.

При реакциях средней и тяжелой степеней больным дополнительно проводили психофармакологическую коррекцию психопатологических синдромов, так как они не "слышат" врача; содержательное общение с психотерапевтом становилось возможным только после психофармакологического воздействия.

Рисунок 7. Алгоритм проведения психотерапевтической помощи бальным острым лейкозом на разных этапах заболевания.

Назначение психотропных средств и их дозы больным лейкозом зависели от ведущего психопатологического синдрома и его тяжести. При депрессивном синдроме средней степени тяжести назначали амитриптилин -12,5 мг в 2 приема, утром и днем (длительность лечения не менее 4-х недель). При тяжелом депрессивном синдроме - амитриптилин с 12,5 мг в 3 приема, с быстрым увеличением дозы (прибавляя 12,5 мг через 1-2 суток) до 75 мг в сутки на 3 приема ( не менее 4-х недель) или анафранил. Возможно применение коакси-ла как монотерапии - по 1 таблетке 3 раза в день - с постепенным увеличением дозировки, в соответствии со степенью тяжести.

Больным с тревожно-депрессивным синдромом легкой степени назначали Ново-Пассит по 1 чайной ложке 3 раза в день до 2-х недель и проводили психологическую коррекцию с помощью приемов рациональной и суггестивной психотерапии. Пациентам с нарушениями средней степени тяжести применяли транквилизатор - медазепам в дозе 30 мг/сутки (по 10 мг 3 раза в день) в течение 2-3 недель. Больным тяжелой степени применяли малый нейролептик - сонапакс по 12,5 мг 3 раза в день 2-3 недели или транквилизатор -феназепам до 2,5 мг в сутки 2-3 недели.

Лицам с обсессивно-фобической симптоматикой назначали сонапакс по 10-12,5 мг 3 раза в день. При сопутствующих нарушениях сна - снотворные средства (нитразепам 5 мг или радедорм 5 мг на ночь). Проводили суггестивную и рациональную психотерапию.

Больным с дисфорическим синдромом в зависимости от выраженности симптоматики назначали либо транквилизаторы (реакции легкой и средней тяжести) - медазепам, оксазепам по 10 мг 3 раза, либо малые нейролептики -сонапакс по 10 - 12,5 мг 3 раза в день (в более тяжелых случаях) в течение 23 недель или неулептил - от 10 мг до 30 мг/сутки в течение 2-3 недель.

При сохранении астении после нормализации соматического состояния назначали мягкие антидепрессанты - азафен (не менее 4-х недель).

При приеме антидепрессантов в 1-ю неделю редуцировалась ажитация, бессонница, снижался уровень переживаний. Клинический же эффект лечения депрессии проявлялся через 3-4 недели. Назначение этих препаратов проводил только врач-психотерапевт.

Итак, в качестве алгоритма программы комбинированной терапии психопатологических синдромов у больных ОЛ может быть рекомендована следующая тактика лечения: наряду с назначением цитостатических препаратов, при наличии психопатологических синдромов легкой степени показана психотерапия (рациональная психотерапия, приемы поведенческой психотерапии); при наличии психопатологических синдромов средней и тяжелой степени, наряду с методами психотерапии, рекомендуется психофармакологическая коррекция (антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики).

Эффективность использования метода. Для контроля за динамикой психических нарушений оценивали клиническую симптоматику с помощью

клинико-психологических методик на 5-7-ой и 25-30-й дни лечения. Тревожно-депрессивный и обсессивно-фобический синдромы купировались полностью на проводимой терапии, но возобновлялись при последующих госпитализациях.

При депрессивном синдроме средней степени тяжести и тяжелом купировался или значительно снижался уровень переживаний у 70% больных. При дисфорическом - у 2-х больных из 3-х было значительное улучшение психического состояния. При астении после нормализации общего соматического состояния больных при применениии азафена состояние улучшилось у 10 из 12 человек. Случаи малой эффективности терапии можно объяснить тяжестью общего состояния и невозможностью проводить длительную психофармакологическую коррекцию пациентам (медицинские и социальные причины).

ВЫВОДЫ

1. У больных острыми миелобластными лейкозами геморрагический синдром в дебюте заболевания обусловлен не только глубокой тромбоцито-пенией, но и тяжелыми нарушениями гемостаза. Выявлены: высокое содержание маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза (продуктов деградации фибриногена/фибрина, D-димеров), сопровождающееся у 18% пациентов потреблением фибриногена и протеина С; депрессия Xlla-зависимого эуглобулинового лизиса, увеличение активности антитромбина III и фактора VIII.

2. После курсов полихимиотерапии у больных острыми миелобласт-ными лейкозами, даже находящимися в полной ремиссии, отмечаются изменения гемостаза, свидетельствующие о персистирующем ДВС-синдроме: высокие уровни маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза, потребление плазминогена и протеина С, депрессия XIIa-зависимого фибринолиза, увеличение активности фактора VIII.

3. У больных острыми миелобластными лейкозами при снижении уровня плазминогена менее 76,00%, высоком содержании продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ более 2,5 у.е.), низкой плотности фибри-нового сгустка (Amin более 0,5) на фоне тромбоцитопении <35х109/л имеет место высокая вероятность возникновения тяжелого геморрагического синдрома.

4. Использование для индукции ремиссии при остром промиелоцитар-ном лейкозе ATRA в сочетании с полихимиотерапией приводит к коррекции гипоокоагуляции на первой неделе терапии. Применение ATRA уменьшает частоту тяжелого геморрагического синдрома, сокращает длительность тяжелой тромбоцитопении в среднем на 9 дней, способствует снижению в 2-3 раза потребности в трансфузиях концентратов тромбоцитов и эритроцитной массы.

5. Факторами прогноза тяжелых геморрагических осложнений у больных острым промиелоцитарным лейкозом являются: уровень фибриногена 1,50±0,10 г/л, низкая плотность фибринового сгустка (Amin до 2,50±0,10), снижение протромбинового индекса до 77,20±1,90%, повышение индекса АГГГВ до 1,30±0,05, уровня D-димеров >1000 нг/мл и понижение числа тромбоцитов <45 х

6. Синдром гиперкоагуляции у больных острыми лейкозами проявляется повышением уровня фибриногена максимально до г/л, маркеров активации свертывающей системы и фибринолиза (продуктов деградации фибриногена/фибрина в фенантролиновом тесте - до 188,00±13,90 мкг/мл, D-димеров более 500 нг/мл), угнетением ХНа-зависимого фибринолиза максимально до 27,00±4,16 мин. при отсутствии потребления тромбоцитов. При наличии указанных изменений является целесообразным использование препаратов плазмы.

7. Для ДВС-синдрома при острых лейкозах наиболее характерны: значительно более выраженное повышение маркеров внуутрисосудистого свертывания и фибринолиза (ЦЦФ в фенантролиновом тесте - до 264,00±10,30 мкг/мл, D-димеров более 1000 нг/мл), снижении ПИ до 81,10±1,96% и плаз-миногена до при нормальном или даже повышенном уровне фибриногена и отсутствии потребления антитромбина III.

8. Показана возможность вакцинопрофилактики гепатита В у больных острым лейкозом во время проведения полихимиотерапии удвоенной дозой вакцины Энджерикс В. Наблюдается снижение инфицирования привитых больных в б раз, несмотря на то, что средний уровень анти-HBs и частота выявления их в защитном титре уступают таковым у иммунокомпетентных лиц.

9. Частота пограничных нервно-психических расстройств у больных острыми лейкозами, требующих коррекции, составляет 73,00%. Предложенный комплекс психотерапевтического и психофармакологического лечения приводит к купированию нервно-психических расстройств у 70,00% лиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для динамического наблюдения за состоянием коагуляции больных ОЛ необходимо исследовать: уровни фибриногена, маркеров активации свертывающей системы и фибринолиза (ПДФ в ортофенантролиновом тесте, D-димеры), ПИ, активность плазминогена, ATIII, ХНа-ЗЭЛ, определять число тромбоцитов.

2. На терапии индукции и консолидации ремиссии ОМЛ указанные исследования следует выполнять не реже 2-3 раз в неделю, при присоединении инфекционных осложнений - ежедневно.

3. У больных ОПЛ лечение ингибиторами фибринолиза рекомендуется проводить лишь в первые дни индукционной терапии с применением ATRA при снижении количества фибриногена менее 1,5 г/л, повышении Amin

более 2,5, уровня D-димеров более 1000 нг/мл и снижении активности плазминогена.

4. Синдром ретиноевой кислоты в 66,7% случаев протекает без геморрагических осложнений, сопровождается гиперкоагуляцией и опасен в отношении развития тромботических осложнений. В этот период рекомендуется проведение мониторинга свертывающей системы крови, применение СЗП в дозе 1275,0±655,0 мл и низкомолекулярного гепарина (эноксапари-на) в дозе 20-40 мг/сут в течение 7 дней для профилактики ДВС-синдрома, что приводит к достоверному уменьшению маркеров активации свертывающей системы крови и фибринолиза.

5. У больных ОЛЛ, находящихся на лечении по протоколу немецких авторов, геморрагические и/или тромботические осложнения чаще наблюдаются во время применения L-аспарагиназы и в течение 1-2 недель после ее отмены. При снижении фибриногена ниже 1,5 г/л, повышении показателя Amin более 2,5, снижении АТШ менее 52,6% и одновременном снижении количества тромбоцитов до 50х109/л и менее, рекомендуется переливание СЗП в дозе 10-15 мл/кг массы тела и отмена L-аспарагиназы.

6. Вакцинации против гепатита В подлежат пациенты с ОЛ, не имеющие при поступлении маркеров инфицирования HBV, или с титром анти-HBs ниже 10 МЕ/л. Начинать вакцинацию следует в период становления ремиссии после выхода пациентов из агранулоцитоза удвоенной дозой вакцины Энджерикс В (40 мкг). Последующие вакцинации проводятся после очередных курсов ПХТ также после выхода больных из агранулоцитоза.

7. Для диагностики и лечения психопатологических синдромов у больных ОЛ необходимо создание группы гематолог-психолог-психиатр. Больным ОЛ необходима комплексная психотерапевтическая и психофармакологическая коррекция этих синдромов на всех этапах терапии лейкозов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Турина Н.М., Черепанова В.В., Сведенцов Е.П., Шардаков В.И. Оценка напряженности и длительности поствакцинального иммунитета у взрослых больных острым лейкозом, иммунизированных вакциной Энджерикс В // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Мат-лы науч-но-практ. конф. - СПб. - 2002.-С.110

2. Егорова Т.Н., Шардаков В.И., Черепанова В.В. и др. Возможность использования гипербарической оксигенации в лечении гепатитов у больных острым лейкозом // Материалы докладов 40-ой Всеармейской научно-практической конференции с международным участием "Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных" (24-25 мая 2000.) - СП6.-С.80

3. Заявка на изобретение N 2002115424/15 от 19.06.02 "Способ определения ранних критериев гиперкоагуляции в процессе лечения больных острым лейкозом" Тарасова Л.Н., Черепанова В.В., Медведева Н.А., Савиных Е.Ю., Платонова Г.К. Решение о выдаче патента от 27.11.2003.

4. Ковтунова М.Е., Паньков В.И., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В. и др. Про-

гностические биохимические критерии развития гиперкоагуляции у больных острыми лейкозами. Пособие для врачей, утверждено 16.12.02, протокол №4.

5. Ковтунова М.Е., Паньков В.Н., Черепанова В.В. и др. Динамика полиаминов и церулоплазмина у больных острым лейкозом на фоне полихимиотерапии // Пробл. гематологии и переливания крови. - 2002. - N1. -С.40

6. Ковтунова М.Е., Паньков В.Н., Черепанова В.В., Веселкова О.В. Показатели пептидного обмена и антиоксидантнй статус больных острыми лейкозами в дебюте заболевания // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиолопга: Мат-лы научно-практ. конф. - СПб. - 2002. - С. 133

7. Кузнецова Н.Н., С.А Садков, В.В.Черепанова, О.М.Целоусова Изучение серологических маркеров гепатитов В и С у больных гемофилией и острым лейкозом // Гепатит В, С и D - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. научно-практ. конф. (20-22 июня 1995 г.) - М- 1995.- С. 74-75

8. Лагунов В.А., Черепанова В.В., Югов Ю.И., Сведенцов Е.П. Тактика ин-фузионной терапии при сепсисе у больных острыми лейкозами // Транс-фузиология и служба крови: Тез. конф. (17-19 ноября 1998 г.) -М- С.102

9. Медведева Н.А., Черепанова В.В., Тарасова Л.Н. др. Применение клекса-на при острых лейкозах // Актуальные вопросы гематологии и трансфу-зиологии: Материалы научн.-практ. конф. (6-8 июня 2000 г.). - СПб. -2000.-С.118

10. Медведева Н.А., Черепанова В.В., Тарасова Л.Н. и др. Изменение гемостаза при лечении острого промиелоцитарного лейкоза ATRA // Гематология и трансфузиология. - 2000. - N2. - С.44-48

11. Медведева Н.А., Черепанова В.В., Тарасова Л.Н. и др. Применение клек-сана для коррекции активации свертывания крови при острых миелоид-ных лейкозах // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - №1(5).. -Приложение: Материалы VI научной конференции "Атеротромбоз и артериальная гипертензия" (21-23 марта 2001 г.)- - С. 108

12. Медведева Н.А., Черепанова В.В., Тарасова Л.Н., Кудрявцева и др. Изменение гемостаза при лечении острого промиелоцитарного лейкоза полностью транс-ретиноевой кислотой // Терапевт, арх. - 2000. - N7. - С.27-31

13. Минаков В.Н., Черепанова В.В., Новосадов В.Г., Рябов В.Н., Овсепян-В.А., Костяев А.А., Селезнева О.М., Сведенцов Е.П. Аутомиелотранс-плантация у онкогематологических больных. Состояние гемопоэза (морфологические, цитохимические и цитогенетические исследования) // Вестн. службы крови России.- 1997.-N1.- С. 29-31

14. Овсепян В.А., Васкина ЕА, Целоусова О.М., Черепанова В.В. и др. Изменения кариотипа у больных острым лимфобластпым лейкозом // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Мат-лы научно-практ. конф.-СПб.-2002.-С. 133

15. Овсепян В.А., Черепанова В.В., Целоусова О.М. и др. Результаты цитоге-нетических исследований у больных острым нелимфобластным лейкозом

// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Мат-лы научно-практ. конф. - СПб. - 2002.-С.133

16. Овсепян В.А., Черепанова В.В., Целоусова О.М. и др. Хромосомная характеристика острых лейкозов // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы научн.-практ. конф. (6-8 июня 2000 г.) -СП6.-2000.-С.131

17.0всепян В.А., Черепанова В.В., Целоусова О.М., Федоровская Н.А. Ка-риотипическая характеристика острых лейкозов // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. Ш-го Всерос. Съезда гематологов и трансфузилогов (26-28 ноября 1996 г.). -СПб.- 1996. -СЮ

18. Овсепян В.А., Югов Ю.И., Черепанова В.В., Федоровская Н.А. Комплексные нарушения кариотипа при остром нелимфобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме // Проблемы гаматологии и переливания крови.-2002.-Ж-С.64

19. Паньков В.Н., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В. и др. Показатели пептидного обмена и антиоксидантной системы у больных острым лимфобласт-ным лейкозом в процессе химиотерапии // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы научн.-практ. конф. (6-8 июня 2000 г.) -СП6.-2000.-С.133

20.Паньков В.Н., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В. Уровень тиоловых групп белков у больных острым лейкозом // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. Ш-го Всерос. Съезда гематологов и трансфу-зиологов (26-28 ноября 1996 г.). - СПб. - 1996. -С. 17

21. Паньков В.Н., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В..Показатели пептидного обмена и тиосульфидной антиоксидантной системы у больных острым лейкозом // Трансфузиология и служба крови: Тез.конф. (17-19 ноября 1998г.).-М.-С229

22.Савченко В.Г., Е.Н. Паровичникова, Г.А. Клясова и др. Итоги двух с половиной лет работы Российского многоцентрового исследования по лечению острых миелоидиых лейкозов взрослых // Терапевт, арх. -1995.- N7-С.8-16

23.Савченко В.Г., Е.НЛаровичникова, В.Г. Исаев и др. Многоцентровое кооперированное исследование по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых: итоги и новые предложения // Пробл. гематологии и переливания крови.- 1995.- N2.-C. 14-20

24. Сведенцов Е.П., Костяев А.А., Черепанова В.В., Югов Ю.И. Аутодонор-ство косного мозга //Трансфузиология и служба крови: Тез. конф. (17-19 ноября 1998 г.) - М. - 1998.-С.110

25.Сведенцов Е.П., Федоровская Н.А., Черепанова В.В. Непосредственные результаты программного лечения больных острым лейкозам // Казан, мед. журн. - 1995. -N5.-C. 372-374

26.Сведенцов Е.П., Черепанова В.В., Костяев А.А., Федоровская НА, Журавлев В.В., Косков А.С., Рябов Н.В., Докшина И.А., Югов Ю.А. Непосредственные и ближайшие результаты аутологичной трансплантации костного мозга//Казан, мед. журн. - 1997.-N1.- С.9-13

27. Сведенцов Е.П., Черепанова В.В., Федоровская Н.А., Докшииа И.А., Рябов Н.В. Итоги лечения острых лейкозов в зависимости от варианта индукции // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. Ш-го Всерос. Съезда гематологов и трансфузиологов (26-28 ноября 1996 г.).-СПб.-1996.-С.28

28. Федоровская НА, Шардаков В.И., Целоусова О.М., Черепанова В.В. и др. Применение иммуноглобулина нормального для внутривенного введения у больных острым лейкозом пожилого возраста. Пособие для врачей. Утв. МЗ России, протокол № 4.от 19.12.2001. 9 с.

29.Черепанова В.В., Багаев В.И., Сведенцов Е.П. и др. Психотерапевтическая помощь больным острым лейкозом на разных этапах заболевания. Методические указания №99/38 утверждены МЗ России 29.03.99,22 с.

30. Черепанова В.В., Турина Н.М., Сведенцов Е.П. и др. Оценка напряженности и длительности поствакцинального иммунитета у взрослых больных острым лейкозом, иммунизированных вакциной Энджерикс В // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской на-учн.-практ. конф. посвященной 70-летию РОСНИИГиПК. (18-20 июня 2002г.)-СПб.-С.НО.

31. Черепанова В.В., Турина Н.М., Шардаков В.И. и др. Вирусные гепатиты В и С у взрослых больных острыми лейкозами - распространенность, специфическая профилактика // Гематология и трансфузиология, 2003. - №3. -С. 13-18.

32. Черепанова В.В., Докшина И.А., Демьянова В.Т. Определение вирусов гепатитов В и С в костном мозге больных острым лейкозом // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы научн.-практ. конф. (6-8 июня 2000 г.) - СПб. - 2000. - С. 154

33. Черепанова В.В., Докшина И.А., Шардаков В.И. Возможности вакцино-профилактики гепатита В у больных острым лейкозом // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы научн.-практ. конф. (6-8 июня 2000 г.). - СПб. - 2000. - С.153

34. Черепанова В.В., Медведева НА, Тарасова Л.Н. и др. Обеспечение больных компонентами крови при индукционной терапии острого промиело-цитарного лейкоза // Перспективы развития службы медицины катастроф Урала и Сибири. Аспекты оказания ургентной медицинской помощи. Сб.науч. трудов.- Екатеринбург. - 1999. - С.371-373

35. Черепанова В.В., Медведева Н.А., Тарасова Л.Н., СведенцовЕ.П., Кудрявцева А.В., Овсепян В.А. и др. Препараты ретиноевой кислоты в комплексном лечении острого промиелоцитарного лейкоза // Казан, мед.журн. -2000.-М.-С.18-26

36. Черепанова В.В., Перевалова Н.Н., Дуброва Э.А. и др. Возбудители бактериального сепсиса у больных острым лейкозом // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы научно-практ. конф.-СПб. -2002.-С.157

37. Черепанова В.В., Сведенцов Е.П., Турина Н.М. и др. Изучение эффективности вакцинации против гепатита В у взрослых больных острыми лейко-

зами // Гепатит В, С, Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. Докл. IV Российской научно-практ. конф. - М. - 2001. -С.370-371.

38.Черепанова В.В., Сведенцов Е.П., Егорова Т.Н. и др. Лечение инфекционных осложнений при проведении программной терапии острых лейкозов. Методические рекомендации №97/5, утверждены МЗ России 20.03.1997. г., 11с.

39.Черепанова В.В., Сведенцов Е.П., Новосадов В.М. Применение рекомби-нантного интерлейкина 1-бета (беталейкина) у больных нейтропенией, вызванной химиотерапией // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез докл. (21-25 апреля 1998 г.). - М- С.535

40.Черепанова В.В., Сведенцов Е.П., Федоровская Н.А., Журавлев В.В., Косков А.С., Докшина И.А., Лазыкина А.В. Сопроводительное лечение у больных острым лейкозом при проведении программной терапии индукции // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. 111-го Всерос. Съезда гематологов и трансфузиологов (26-28 ноября 1996 г.). -СПб.- 1996. - С.28

41. Черепанова В.В., Сухорукова Э.Е., Шарыгин С.Л., Шардаков В.И., Лазы-кина А.В. Применение отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения с лечебно-профилактической целью у больных острым лейкозом // Трансфузиология и служба крови: Тез. конф. (17-19 ноября 1998 г.)-М.-С.181

42. Черепанова В.В., Тарасова Л.Н. Возможности коррекции гиперкоагуля-ционных состояний у больных острым лейкозом (ОЛ) // Пробл. гематологии и переливания крови. - 2002.-N1.-C.96

43. Черепанова В.В., Тарасова Л.Н., Медведева Н.А и др. Применение гепа-ринов для профилактики ДВС-синдрома у больных острым лейкозом // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2002.-N1.-C.97

44.Черепанова В.В., Тарасова Л.Н., Медведева Н.А. и др. Ранние критерии гиперкоагуляции при остром лейкозе. Методические рекомендации № 2001/190, утверждены МЗ России 18.06.2003.

45. Черепанова В.В., Тарасова Л.Н., Платонова Г.К, Савиных Е.Ю. и др. Состояние гемостаза при лечении острого лимфобластного лейкоза взрослых // Пробл. гематологии и переливания крови. - 2000. - N1. -С. 30-37

46.Cherepanova V., Medvedeva N., Tarasova L. et al. Use of low-molecular-weigt heparin coagulopathy correction in acute myeloid leukemia // Supportive Care in Cancer J.: Abstracts of the 13th Annal MASCC/ ISOOSymposium, Copen-hagen/-2001.-vol. 9, N1, abstr. 5p

47. Yegorova T.,. Shardakov V., Cherepanova V., Kuznetsova N., Pankov V. Use of Hyperbaric Therapy for the Treatment of Hepatitis in oncohematologic patients // High Pressure Biology and medicine: Papers Presented at the V-th International Meeting on High Pressure Biology St. Petersburg, Russia 7-9 July 1997. Edited by Peter B. Bennet, Ivan Demchenko, Robert E. Marguis. University of Rochester Press. N.Y., USA.-1998-P.386-397

48. Cherepanova V., Medvedeva N., Svedentsov E., Tarasova L. Decrease in required transfusion during acute promyelocytic leukemia (APL) induction using

ATRA // Supportive Care in Cancer, vol 8, N3, May 2000. Abstract ofthe 12-th VASCC International Symposium , 23-25 March 2000, Washington, DC, USA, absract. 62

49. Svedentsov E., Cherepanova V., Kalinina V., Bagaev V. Psychotherapeutic care for acute leukemia patients at different stages of disease //Supportive Care in Cancer, vol 8, N3, May 2000. Abstract of the 12-th VASCC International Symposium, 23-25 March 2000, Washington, DC, USA, abstract 41

Приношу глубокую благодарность за помощь и совместную работу:

д.м.н., проф. Шарыгину С.Л., д.м.н,. проф. В.Г.Савченко, д.м.н. Н.Паровичниковой, д.б.н., проф. Л.Н.Тарасовой, к.м.н. Н.А.Медведевой, к.м.н. В.Н.Панькову, к.м.н. Г.К. Платоновой, к.м.н. СГ. Владимировой, к.м.н. Н.Н.Кузнецовой, к.б.н. В.А.Овсепяну, к.м.н. Ю.И.Югову, к.м.н. Е.Н.Тимкиной, к.м.н. В.Н.Минакову, к.м.н. Т.Н.Егоровой, врачам А.И.Костину, В.В.Журавлеву, программистам В.А.Заречневу и С.А.Рублеву, сотрудникам отделения высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга, лаборатории патоморфологии, лаборатории биохимии крови и других подразделений ГУ КНИИГиПК.

#-6535

Подписано к печати 1.03.2004г. Заказ №-259 Усл. печ. л. 2,7 Тираж 100 экз. Бумага офсетная Цена договорная

Отпечатано в типографии ЦДООШ 610002, г.Киров, ул.Ленина, д.105, тел.: 35-15-03,35-15-04

Актуальность проблемы. В ходе многочисленных исследований было доказано, что химиотерапия является основным методом лечения больных острыми лейкозами и позволяет 25-45% пациентов прожить без рецидива относительно длительный срок. При применении современных программ химиотерапии ранняя летальность при острых лейкозах (OJI) в России колеблется, по разным данным, от 15% до 28% [Л.Г.Ковалева, 1990; В.Г.Савченко и соавт., 1997], за рубежом - 9-10% [D.Hoelzer et al., 1992; T.Buchner et al., 1995]. Наиболее частыми причинами летальных исходов являются инфекции и геморрагические осложнения. Геморрагический синдром имеет место в 7580%) случаев. По данным Escudier et al. (1995), ранняя летальность от гемор-рагий при проведении ПХТ отмечена у 30% больных. Лечение геморрагических осложнений, связанных с постцитостатической тромбоцитопенией, широко изучено. Менее исследованы геморрагические осложнения, при которых число тромбоцитов, составляя 50-109/л и менее, сочетается с патологиеи гемостаза или снижением хотя бы одного фактора коагуляции. Нарушения в системе гемостаза у больных ОЛ описаны многочисленными авторами [Л.С.Розанова, 1987; З.С.Баркаган, 1996-2001; T.Matsuda et al, 1996; H.Wada 1996, 2001], в меньшей степени исследованы тромботические и тромбоэмбо-лические осложнения. Причиной коагулопатий при ОЛ большинство исследователей считает диссеминированное внутрисосудистое свертывание - ДВС [В.В.Крашутский, 1995; А.И.Воробьев, 2002; J. Rabinger-Fascing, 1991; К. Kario et al, 1992]. Однако, в последние годы появились сведения, что нарушения коагуляции при этой патологии не всегда вписываются в рамки классических изменений при ДВС-синдроме. Они могут быть первичными (при некоторых видах лейкоза), имеющими в основном протеолитическую и фиб-ринолитическую природу [J.Matsuda et al, 1996]. Тяжелые инфекционно-септические осложнения и цитостатические препараты также влияют на показатели гемостаза. Однако детального исследования состояния системы гемостаза в процессе терапии острых лейкозов не проводилось. Установление взаимосвязи лейкозного процесса и нарушений гемостаза будет способствовать раннему выявлению, профилактике и своевременной коррекции этих осложнений и снижению летальности.

Посттрансфузионные гепатиты, вызываемые вирусами гепатита В и С, у больных OJ1 занимают важное место среди осложнений, связанных с транс-фузионной терапией [Т.С.Константинова, 1997; G. Jansen et al, 1986]. Установлено, что у этих больных острый гепатит В часто переходит в хроническую форму со стойкой персистенцией HbsAg. Поражение печени, вызываемое вирусом гепатита В, оказывает отрицательное влияние на течение тяжелых осложнений, препятствует продолжению адекватной химиотерапии, ухудшает качество жизни больных. Большим достижением на пути совершенствования профилактики гепатита В в группах высокого риска заражения является внедрение в практику вакцин против гепатита. Однако, при острых лейкозах схема вакцинации против гепатита В и подходы к ней не разработаны. Поскольку частота заражения гепатитом В больных OJ1 высока и при этом присутствуют тяжелые нарушения иммунитета, актуальным вопросом, имеющим важное теоретическое и практическое значение, является разработка и применение адекватной схемы вакцинации против гепатита В. Необходимы также поиски новых путей лечения гепатитов у больных.

Токсичное лечение, относительно неблагоприятный прогноз, изменение жизненного стереотипа, стрессовая ситуация, захватывающая семью больного, формируют психические нарушения у 100% пациентов [D.K.Wellisch et al,1994; L.Person et al., 1995]. Исследований, направленных на изучение соматогенных психических нарушений у взрослых больных с гематологическими заболеваниями в нашей стране выполнено не много. Работы в этом направлении проведены, в основном, у онкологических больных [У.Ф.Бажин, А.В.Гнездилова, Г.П.Цейтин, 1987]. Вместе с тем необходима разработка программы психотерапевтической помощи больным OJT на разных этапах заболевания. Развитие и внедрение принципов и методов медицинской психологии в гематологию, где стрессирующие психологические механизмы действуют как дезадаптивный фактор, является актуальной проблемой [Дж. Холланд и соавт., 1995; C.Bertero et al., 1993].

Цель работы. Оценить частоту возникновения и особенности осложнений современной полихимиотерапии острых лейкозов и разработать методы их профилактики, коррекции.

Задачи исследования

Изучить состояние свертывающей системы крови при острых лейкозах на разных программах полихимиотерапии.

Выявить факторы риска развития тяжелых геморрагических осложнений при разных вариантах острых лейкозов.

Оценить состояние коагуляционного гемостаза на фоне комбинации дифференцирующего препарата полностью трансретиноевой кислоты и полихимиотерапии у больных острым промиелоцитарным лейкозом.

Выявить клинико-лабораторные характеристики гиперкоагуляционного синдрома у больных острыми лейкозами.

Изучить частоту инфицирования больных острыми лейкозами вирусными гепатитами во время диагностики и в процессе проведения химиотерапии.

Определить показания к проведению активной вакцинации больных против гепатита В на фоне полихимиотерапии и оценить эффективность вак-цинопрофилактики.

Изучить частоту психопатологических расстройств и возможности их коррекции у больных острыми лейкозами.

Научная новизна. Определены особенности изменения коагуляционного гемостаза у больных острыми миелобластными, острыми лимфобластными лейкозами, острым промиелоцитарным лейкозом на этапах проведения современной полихимитерапии.

Выявлены наиболее опасные периоды возникновения геморрагиче-ских/тромботических осложнений во время проведения терапии. Установлены факторы риска развития тяжелых геморрагий III-IV типа.

Доказано корригирующее влияние дифференцирующего препарата ATRA в комбинации с полихимиотерапией на свертывающую систему крови больных с острым промиелоцитарным лейкозом.

Установлены клинико-лабораторные характеристики гиперкоагуляцион-ного синдрома у больных острыми лейкозами и обосновано использование препаратов плазмы для его коррекции.

Определены показания и доказана эффективность вакцинации против гепатита В у больных острыми лейкозами на фоне проведения химиотерапии.

Предложен алгоритм проведения психотерапевтических мероприятий в динамике лейкозного процесса, позволяющий добиться положительного результата у 70% больных.

Основные положения, выносимые на защиту. Проведение мониторинга системы свертывания крови у больных OMJI, ОПЛ, ОЛЛ во время полихимиотерапии позволяет своевременно выявить возможность возникновения геморрагических и/или тромботических осложнений и предупредить их усугубление.

Коагулопатия у больных ОМЛ, ОПЛ является результатом активации как компонентов свертывающей системы, так и фибринолиза и характеризуется разнонаправленностью процессов.

Использование ATRA в комбинации с полихимиотерапией позволяет на более ранних этапах терапии корригировать коагулопатию и купировать геморрагический синдром, однако повышает опасность гиперкоагуляции и тромботических осложнений.

Вакцинация дрожжевой рекомбинантной вакциной Энджерикс В в двойной дозе на фоне терапии индукции и консолидации позволяет создать иммунитет к гепатиту В у больных.

Для больных острым лейкозом характерна высокая частота психопатологических синдромов, требующих включения психотерапевтической и психофармакологической коррекции как обязательного элемента лечения .

Практическое значение работы. Охарактеризованы периоды, наиболее опасные по возникновению тяжелого геморрагического синдрома и/или тромботических осложнений во время полихимиотерапии. Определены факторы риска возникновения этих осложнений при разных вариантах острого лейкоза, выявление которых позволяет своевременно начать профилактические мероприятия.

Установлены лабораторные критерии гиперкоагуляционного синдрома при острых лейкозах, при которых необходимо проводить коррекцию нарушений гемостаза для предотвращения последующего развития ДВС-синдрома.

При комбинации ATRA и полихимиотерапии выделены периоды во время индукционного лечения острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующиеся повышенной опасностью возникновения состояния гиперкоагуляции и тромботических осложнений, показаны пути их коррекции.

Установлено, что на фоне лечения L-аспарагиназой повышена опасность возникновения тяжелых геморрагических осложнений и/или тромбозов.

Предложена схема вакцинации против гепатита В, доказана ее эффективность. В качестве дополнительного метода лечения острых гепатитов на фоне лейкозного процесса рекомендовано использовать гипербарическую оксиге-нацию.

Показана обязательность проведения психологической и психотерапевтической помощи больным OJ1 на всех этапах заболевания. Предложен алгоритм ее проведения.

Апробация работы. Результаты исследования и основные положения работы были доложены на Всероссийском съезде гематологов (С.-Петербург, 1996); на Международной школе гематологов "Лейкозы и лимфомы" (Москва январь 1998, июнь 1999, январь 2002 гг); на Всероссийском съезде гематологов (Москва, апрель 2002 г). Основные положения работы обсуждались на заседаниях Кировского областного научного общества гематологов и транс-фузиологов (1994-2003 гг).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ. Статей в центральной печати 8, методических рекомендации - 2, пособий для врачей - 2, методическое указание - 1,. Получено решение о выдаче патента от 27.11.2003 г. на заявку N2002115424 от 19.06.2002 г. "Способ определения ранних критериев гиперкоагуляции в процессе лечения больных острым лейкозом".

ВЫВОДЫ

1. У больных острыми миелобластными лейкозами геморрагический синдром в дебюте заболевания обусловлен не только глубокой тромбоцитопенией, но и тяжелыми нарушениями гемостаза. Выявлены: высокое содержание маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза (продуктов деградации фибриногена/фибрина, D-димеров), сопровождающееся у 18,00% пациентов потреблением фибриногена и протеина С; депрессия ХНа-зависимого эугло-булинового лизиса, увеличение активности антиплазмина III и фактора VIII.

2. После курсов полихимиотерапии у больных острыми миелобластными лейкозами, даже находящимися в полной ремиссии, отмечаются изменения гемостаза, свидетельствущие о персистирующем ДВС-синдроме: высокие уровни маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза, потребление плазминогена и протеина С, депрессия ХНа-зависимого фибринолиза, увеличение активности фактора VIII.

3. У больных острыми миелобластными лейкозами при снижении плазминогена менее 76%, высоком содержания продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ>2,5 у.е.), низкой плотности фибринового сгустка (Amin>0,5) и тромбоцитопении <35- 109/л. имеет место высокая вероятность возникновения тяжелого геморрагического синдрома.

4. Использование для индукции ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе ATRA в сочетании с полихимиотерапией приводит к коррекции показателей гемостаза на первой неделе терапии. Применение ATRA уменьшает частоту тяжелого геморрагического синдрома, сокращает длительность глубокой тромбоцитопении в среднем на 9 дней, способствует снижению в 2-3 раза потребности в трансфузиях концентратов тромбоцитов и эритроцитной массы.

5. Факторами прогноза тяжелых геморрагических осложнений у больных острым промиелоцитарным лейкозом являются: уровень фибриногена 1,5±0,1 г/л, низкая плотность фибринового сгустка (Amjn до 2,5±0,1), протромбиновый индекс 77,2±1,9, индекс АПТВ 1,3±0,05, уровень D-димеров >1000 нг/мл, и тромбоцитопения <45-109/л.

6. Синдром гиперкоагуляции у больных острыми лейкозами проявляется повышением уровня фибриногена максимально до 4,21 ±0,16 г/л, маркеров активации свертывающей системы и фибринолиза (продуктов деградации фибриногена/фибрина в фенантролиновом тесте максимально до - 188,0±13,9 мкг/мл, D-димеров >500 нг/мл), угнетением Хагеман-зависимого фибринолиза максимально до 27,00±4,16 мин при отсутствии потребления тромбоцитов. При наличии указанных изменений является целесообразным использование препаратов плазмы.

7. Для ДВС-синдрома при острых лейкозах наиболее характерны: значительно более выраженное повышение маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринолиза (ПДФ - до 264,0±10,3 мкг/мл, D-димеров более

1000 нг/мл), снижение плазминогена (до 84,00±9,76%) при нормальном или даже повышенном уровне фибриногена, отсутствие потребления антитромбина III.

8. Показана возможность эффективной вакцинопрофилактики гепатита В у больных острым лейкозом во время проведения полихимиотерапии удвоенной дозой вакцины Энджерикс В. Наблюдается снижение инфицирования привитых больных в 6 раз, несмотря на то, что средний уровень анти-HBs и частота выявления их в защитном титре уступают таковым у иммунокомпе-тентных лиц.

9. Частота пограничных нервно-психических расстройств, у больных острыми лейкозами, требующих коррекции, составляет 73,00%. Предложенный комплекс психотерапевтического и психофармакологического лечения приводит к купированию нервно-психических расстройств у 70,00% лиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для динамического наблюдения за состоянием гемостаза больных OJI необходимо определять следующий комплекс методов: уровни фибриногена, маркеров активации свертывающей системы и фибринолиза (ПДФ в ортофенантролиновом тесте, D-димеры), %ПИ, активность плазминогена, ATIII и XIIa-ЗЭЛ, подсчет числа тромбоцитов.

2. На терапии индукции и консолидации ремиссии ОМЛ указанные тесты следует выполнять не реже 2-3 раз в неделю, при присоединении инфекционных осложнений - ежедневно.

3. У больных ОПЛ лечение ингибиторами фибринолиза рекомендуется проводить лишь в первые дни индукционной терапии с применением ATRA при снижении количества фибриногена менее 1,5 г/л, повышении Amin более 2,5, уровня D-димеров более 1000 нг/мл и снижении активности плазминогена.

4. Синдром ретиноевой кислоты в 66,7% случаев протекает без геморрагических осложнений, сопровождается гиперкоагуляцией и опасен в отношении развития тромботических осложнений. В этот период рекомендуется проведение мониторинга гемостаза с применением СЗП в дозе 1275,0±655,0 мл и НМГ (эноксапарина) в дозе 20-40 мг/сут в течение 7 дней для профилактики ДВС-синдрома, что приводит к достоверному уменьшению маркеров активации свертывающей системы крови и фибринолиза.

5. У больных ОЛЛ, находящихся на лечении по протоколу немецких авторов, геморрагические и/или тромботические осложнения чаще происходят во время применения L-аспарагиназы и в течение 1 -2 недель после ее отмены. При снижении фибриногена <1,50 г/л, повышения показателя Amin >2,50, снижения антитромбина III <52,60% при одновременном снижении количества тромбоцитов <50-109/л, рекомендуется переливание СЗП в дозе 10-15 мл/кг массы тела и отмена введения L-аспарагиназы.

6. Вакцинации против гепатита В подлежат пациенты с ОЛ, не имеющие маркеров инфицирования HBV, или с титром анти-HBs ниже 10 МЕ/л при поступлении. Начинать вакцинацию следует в период становления ремиссии после выхода пациентов из агранулоцитоза по схеме 0-1-2-12 мес удвоенной дозой вакцины Энджерикс В (40 мкг). Последующие вакцинации проводятся после очередных курсов ПХТ и выхода больных из агранулоцитоза.

7. Для диагностики и лечения психопатологических синдромов у больных ОЛ необходимо создание группы гематолог-психолог-психиатр Больным ОЛ требуется комплексная психотерапевтическая и психофармакологическая коррекция этих синдромов на всех этапах терапии лейкозов.