Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком предстательной железы

Лубенников, Александр Евгеньевич

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком предстательной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лубенников, Александр Евгеньевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.40

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком предстательной железы

;

На правах рукописи

□03459305

ЛУБЕННИКОВ АЛЕКСАНДР ЕВГЕНЬЕВИЧ

ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.40 - урология и 14.00.36 - иммунология и аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 як;:

Москва-2009

003459985

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова РОСЗДРАВА

доктор медицинских наук, профессор НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ Вагаршак Арамаисович Григорян

доктор медицинских наук, профессор Равшан Иноятович Атауллаханов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ доктор медицинских наук, профессор

Андрей Дмитриевич Каприн.

доктор медицинских наук, профессор Леонид Петрович Алексеев

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский Областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится «16» февраля 2009 г. в 13.00 на заседании диссертационного Совета Д 208.040.11 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова РОСЗДРАВА по адресу: 119991 г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова РОСЗДРАВА по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «12» января 2009 г. Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Тельпухов Владимир Иванович

Общая характеристика работы Актуальность темы

В структуре онкологических заболеваний в России рак предстательной железы (РПЖ) занимает 4-е место. Прирост заболеваемости РПЖ в нашей стране с 1989 по 1999 гт. составил более 50 % [Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2002].

Этиопатогенез онкологических заболеваний взаимосвязан с иммунодефицитными состояниями [Петров Р. В., 1982; Хаитов Р. М., 1995; Торопова Н. Е., 2007]. Так, у больных с врожденной иммунной недостаточностью частота рака почти в 200 раз выше, чем у пациентов без первичного иммунодефицита [Kumar V., Cotran R. S. and Robbins S. L., 1997].

У больных РПЖ отмечается уменьшение антигензависимой активности Т-лимфоцитов, угнетение функций натуральных киллерных клеток (NK-клетки), а также активизация гуморального звена иммунитета при поздних стадиях заболевания [Матвеев Б. П., Кадагидзе 3. Г., Заботина Т. Н., 1996; Торопова Н. Е., Сидоров И. Т., 2007].

Однако в настоящее время окончательно не определено, какие иммунологические показатели и как коррелируют со стадиями РПЖ [Торопова Н. Е., Сидоров И. Т., 2007]. У онкологических больных, в том числе у больных РПЖ, очень важна оценка функциональных характеристик и согласованности работы всех компонентов иммунной системы, так как количественные показатели, особенно у больных локализованной формой РПЖ, могут быть не изменены [Петров Р. В., 1982; Toropova N., Vasneva J., Sharapov V., 1997; Ladanyi A. 2004].

Такие методы лечения больных РПЖ как гормональная, лучевая и химиотерапия с одной стороны позволяют достигать благоприятных результатов, с другой - усугубляют имеющуюся иммунодепрессию [Портной А. С.,1990; Жумагазин Ж. Д., 1996].

При этом комбинированные, комплексные варианты лечения больных РПЖ вызывают, как правило, более выраженную иммуносупрессию, чем каждый метод в отдельности [Матвеев Б. П., Жумагазин Ж. Д., Ившина А. И., 1996].

Таким образом, учитывая нарушения иммунитета, к которым приводит как опухоль, так и противоопухолевое лечение, проведение иммунотерапии целесообразно в комплексном лечении больных местнораспространённой и диссеминированной формами РПЖ. В то же время на сегодняшний день не существует чётких показаний к проведению иммунотерапии пациентам с локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомии [Дадашев Э. О., 2001].

Особенности состояния иммунитета у больных РПЖ при различных стадиях достаточно изучены, но практически все работы основаны на интерпретации только количественных показателей иммунитета. Это диктует необходимость оценки иммунного статуса больных РПЖ с позиции как количественных, так и функциональных показателей, выделения иммунных показателей больных РПЖ, которые статистически достоверно коррелируют с различными стадиями, т. к. это можно использовать с диагностической целью.

Цель работы: улучшить результаты лечения больных раком предстательной железы.

Задачи:

1. Изучить особенности иммунного статуса больных РПЖ в зависимости от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли.

2. Оценить диагностическую значимость изменений иммунитета при различных стадиях РПЖ.

3. Оценить эффективность иммуномодулирующего лечения у больных локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомии.

4. Оценить эффективность иммунотерапии в комплексном лечении пациентов с местнораспространённой формой РПЖ и у больных РПЖ с костными метастазами.

Научная новизна

Изучено более 80 показателей иммунитета у больных РПЖ, которые соотнесены со стадией заболевания. Определены иммунологические показатели, свидетельствующие о тенденции к экстракапсулярному распространению опухоли у больных локализованной формой РПЖ.

Оценена эффективность использования иммуномодулирующего лечения у больных локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомии для профилактики прогрессирования опухолевого процесса; у больных местнораспространенной и диссеминированной формами РПЖ в комплексе с гормонотерапией.

Практическая ценность работы

Выделены иммунологические критерии, которые могут свидетельствовать о тенденции к экстракапсулярному распространению РПЖ у больных локализованной формой заболевания. Определены изменения иммунологических показателей, характерных для костных метастазов РПЖ.

Показана целесообразность применения иммунокоррегирующей терапии у больных различными стадиями РПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменения иммунного статуса у больных РПЖ, как правило, коррелируют с распространенностью процесса.

2. Определённые изменения иммунного статуса у больных локализованной формой РПЖ могут свидетельствовать о тенденции к экстракапсулярному распространению заболевания.

3. Иммунокоррегирующая терапия у больных РПЖ позволяет повысить эффективность лечения.

Связь диссертации с планом научных исследований

Диссертация выполнена в рамках плановой темы научно-исследовательской работы кафедры урологии ММА им. И.М. Сеченова -«Разработка новых методов диагностики и лечения урологических заболеваний» 01.200.110504.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на: Российском медицинском форуме 2006 «Фундаментальная наука и практика» 19 октября 2006 г. и совместной конференции кафедры урологии ММА им. И.М. Сеченова и ГНЦ Иммунологии ФМБА РФ 28 ноября 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в центральной печати.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в практической работе при обследовании и лечении больных раком предстательной железы, в обучении студентов, интернов и ординаторов в клинике и на кафедре урологии ММА им. И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, собственные данные, заключение, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и включает 26 таблиц, 22 диаграммы, 2 схемы, 4 графика, 15 рисунков.

Содержание работы

В основу нашей работы положены результаты обследования и лечения 71 больного РПЖ, находившегося в урологической клинике им. Р. М. Фронштейна ММА им. И. М. Сеченова в период с 2005 по 2008 гг. Средний возраст больных составил 68 лет, от 49 до 87 лет (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных РПЖ в зависимости от возраста (п=71)

Возраст abs %

49-60 4 5.6%

61-70 35 49.2%

71-80 25 35.2%

81-87 7 10%

Итого 71 100%

Для выявления РПЖ и определения тактики лечения мы использовали комплекс современных клинических, лабораторных, рентгенологических, ультразвуковых, инструментальных и морфологических методов исследования (табл. 2).

Таблица 2

Исследования, проведенные больным РПЖ (н=71)

Вид исследования Количество пациентов

аЬэ %

Общий и биохимический анализы крови 71 100%

Анализ сыворотки крови на содержание ПСА (общий/свободный) 71 100%

Общий анализ мочи 71 100%

Анализ мочи по Нечипоренко в трёх порциях 34 47.9%

Анализ секрета предстательной железы 6 8.4%

Проба Зимницкого 37 52.1%

Суточная экскреция креатинина, мочевины, 8 11.3%

мочевой кислоты, электролитов

Ультразвуковые исследования почек, 71 100%

мочевого пузыря

ТРУЗИ предстательной железы 71 100%

Допплерография сосудов предстательной 71 100%

железы

Микционная УЗ цистоуретроскопия и цистоуретрография 23 32.4%

Фармакоультразвуковое исследование почек 5 7%

Экскреторная урография 16 22.5%

Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости с 15 21.1%

контрастным усилением

Рентгенологическое исследование костей

таза, позвоночника, метафизов трубчатых 7 9.8%

костей

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки 71 100%

Магнитно-резонансная томография органов малого таза (эндоректальная) с контрастным 21 29.6%

усилением

Остеосцинтиграфия 71 100%

Урофлоуметрия 71 100%

Уретроцистоскопия 2 2.8%

Исследование биоптатов предстательной железы выполнили 71 пациенту, семенных пузырьков - 11 больным. Морфологический анализ операционного материала (после радикальной простатэктомии) включал в себя исследование предстательной железы у 22 и лимфоузлов у 10 больных. Морфологический вариант рака предстательной железы у всех больных — ацинарная аденокарцинома.

Анализ иммунного статуса, который выполняли всем больным до лечения, а также в процессе контрольного обследования включал оценку количества и функциональных характеристик иммунокомпетентных клеток, оценку изменений в системе комплемента и фагоцитоза (табл. 3).

Таблица 3

Иммунологические методы исследования, проведённые больным РПЖ

(п=71)

Вид исследования Количество пациентов

аЬ$ %

Определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуорометрии с использованием моноклональных антител к различным маркерам лимфоцитов 71 100%

Определение подклассов естественных киллеров (МС-клеток), по экспрессии СБ56 (ЫСАМ) и С016 (Рс-Йатша рецептора) 71 100%

Оценка цитолитических С08+Т клеток и №С клеток по содержанию внутриклеточного перфорина 71 100%

Определение бактерицидной активности фагоцитов крови по люминолзависимой хемилюминесценции 71 100%

Определение литической активности комплемента СН50, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) -фотометрическим турбодиметрическим методом 71 100%

Для одновременного сравнения иммунного статуса больных РПЖ между собой и с группой нормы использовали метод «иммунных рядов». [Кожемякина Е. Ш., Пичугин А. В., Атауллаханов Р. И., 2008]. Полученные данные обрабатывали с использованием программы 81аИ511са 6.0.

В зависимости от стадии заболевания, пациенты были разделены на три группы (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных РПЖ в зависимости от возраста и стадии заболевания (п=71)

Группа Форма заболевания Количество больных Средний уровень ПСА (нг/мл) до лечения Средний возраст больных

аЬ$ %

Группа I Локализованная форма РПЖ (рТ1с-Т2сШМ0) 22 31% 12 (5.5-32) 63 (49-68)

Группа II Местнораспространён ная форма РПЖ (ТЗа-Т4№М0) 27 38% 32.5 (15-86) 70 (50-85)

Группа III Диссеминированная форма РПЖ (Т2с-Т4ЫхМ1) 22 31% 87(41-200) 72 (57-87)

Для определения степени дифференцировки РПЖ использовали показатель Глисона. У 48 больных РПЖ (67.6%) опухоль имела умеренную степень дифференцировки (табл. 5)

Таблица 5

Распределение больных РПЖ в зависимости от степени дифференцировки опухоли по Глисону (п=71)

Кол-во баллов по Глисону Количество больных Группа I Группа II Группа III

- аЬв % аЬв эЬБ аЬБ

Менее 4 13 18.3% 3 7 3

От 5 до 7 48 67.6% 17 17 14

Более 7 10 14.1% 2 3 5

Результаты исследования показали, что иммунный статус больных РПЖ характеризуется активацией фагоцитарно-макрофагалыюго звена иммунитета, при этом в большей степени у больных локализованной формой заболевания, чем у пациентов с распространенным и диссеминированным процессом. Также у всех больных отмечено увеличение количества активированных С04+ и СБ8+Т-клеток, более выраженное у больных РПЖ с местнораспространённым формой (табл. 6).

Таблица 6

Особенности иммунного статуса у больных РПЖ (п=71)

Клетки иммунной системы Локализованная форма РПЖ (гр. I, N-22 Местнораспрос транённая форма РПЖ (гр. II, N-27) РПЖ с костными метастазами (гр. III, N-22)

Моноциты, Нейтрофилы 1 1 1

Переход С056+СО16+ЫК- клеток в С056-СБ1 б+ИК-клетки 11 \

Цитолитические ЫК-клстки - - -

Активированные С04+Т-клетки (НЬА-ОЯ+, С028-, 45110+) н 1

Активированные СБ8+Т-клетки (СБ25+; С028-) \ и

Цитолитические СБ8+Т-клетки \ - -

Циркулирующие иммунные комплексы - 1 1

Цитолитическая активность комплемента - 1 1

Несмотря на активизацию фагоцитарно-макрофагального звена иммунитета и увеличение активированных Т-клеток у всех больных РПЖ, повышения основных противоопухолевых иммунных эффекторов (цитолитических NK-клеток, цитолитических CDB+T-лимфоцитов) не происходит - это является основанием для применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных РПЖ.

У больных локализованной формой РПЖ отмечается увеличение моноцитов в 1.5-2 раза (75% больных) (диагр. 1).

Диаграмма 1

Содержание моноцитов е периферической крови больных РПЖ (п=71)

800 ——-- ~~

700 600 | 500

| 400 £

300 200 100

Норма I II III

Группы больных РПЖ

Примечание: * достоверность отличия от нормы р<0,05, ** - достоверность отличия от нормы и от группы II, р<0.05.

При экстракапсулярном распространении неопластического процесса происходит снижение количества моноцитов и увеличение уровня активированных С04+Т-клсток, несущих на своей мембране молекулы НЬА-БЯ (у 57%) больных II группы). В среднем, содержание активированных НЬА-БШ- СБ4+ Т-клеток повышается в 1,5 раза, с 10% до 15% (р<0,05, диаграмма 2). Также отмечается увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в 1,5 раза, с 30% до 45% (р<0,05, 38% больных, диагр. 3).

в Средство

Диаграмма 2

Особенности активационного состояния СИ4+ Т-клетоку больных РПЖ

(н=71)

Примечание: * достоверность отличия от нормы р<0,05.

Диаграмма 3

Изменение содержания циркулирующих иммунных комплексов у больных

РПЖ (п=71)

т-

Норма I II III

Группы больных РПЖ

При категории опухоли - Т4 наблюдается значительное повышение уровня цитолитических натуральных киллеров (в 3 раза, р<0,05). Вероятно, это связано с запоздалым реагированием иммунитета на развитие рака в предстательной железе.

Таким образом, отсутствие повышения уровня моноцитов, нейтрофилов, увеличение количества активированных Н1А-011+СП4+Т-лимфоцитов

более, чем в 1,5 раза, и увеличение уровня ЦИК более чем в 1.5 раза у больных локализованной формой РПЖ может свидетельствовать о тенденции к экстракапсулярному распространению заболевания.

У больных РПЖ с костными метастазами отмечается, так называемая, квазинормализация показателей иммунного статуса, т. е. количество иммунокомпетентных клеток в норме, однако их соотношение не соответствует адекватному ответу иммунитета на опухолевый процесс. В частности при нормальном количестве «наивных» СБ4+Т-клеток, С04+Т-клеток «памяти» отмечено увеличение количества активированных С04+Т-клеток в 1.5-2 раза. Вместе с тем, при условии адекватного иммунного ответа уровень «наивных» Т-хелперов должен быть ниже нормы и обратно пропорционален степени увеличения Т-клеток памяти. Отсутствие Т-клеточного ответа иммунитета у пациентов III группы по всей видимости является признаком подавления иммунной системы по мере усугубления тяжести заболевания.

При высокодифференцированном РПЖ иммунный ответ сильнее, чем при умеренно- и низкодифференцированной опухоли. Это выражается в интенсивном созревании С04+Т-клеток, т. е. в переходе «наивных» С04+Т-клеток в Т-клетки «памяти», а также в увеличении количества активированных СБ8+Т-клеток более чем на 10% (увеличение доли активированных С08+Т-клсток от общего количества С08+Т-клеток) по сравнению с умеренно- и низкодифференцированным РПЖ.

Для оценки эффективности иммуномодулирующего лечения больные трёх групп были разделены на подгруппы. В основной подгруппе проводили стандартное лечение и иммунотерапию, в контрольной подгруппе - только стандартное лечение. Всем пациентам I группы выполняли радикальную простатвезикулэктомию, пациентам II группы проводили интермиттирующую максимальную андрогенную блокаду (МАБ), больным с костными метастазами РПЖ проводили гормональную терапию (табл. 6).

Таблица 6

Лечение больных РПЖ (п=71)

Группа Подгруппа Вид лечения Кол-во больных

Г Основная Радикальная простатэктомия и иммунотерапия 13

Контрольная Радикальная простатэктомия 9

II Основная МАБ + иммунотерапия 11

Контрольная МАЕ 16

III Основная Гормональное лечение + иммунотерапия 13

Контрольная Гормональное лечение 9

Варианты гормональной терапии, проводимой больным РПЖ с костными метастазами (группа III), представлены в таблице 7.

Таблица 7

Лечение больных РПЖ с костными метастазами (группа III, п=22)

Вид лечения Кол-во больных

Хирургическая кастрация 7

Хирургическая кастрация в сочетании с приёмом флутамида 5

Монотерапия аналогами ЛГРГ (золадекс или диферелин)+первые 4 недели флутамид 250 мг х 3 р/д per os 7

Максимальная андрогенная блокада в постоянном режиме (золадекс или диферелин в сочетании с флутамидом) 3

В качестве иммуномодулирующего препарата использовали отечественный иммуномодулятор иммуномакс (регистрационный номер: Р№001919/02-2002).

Больным локализованной формой РПЖ иммуномакс вводили в разовых дозах 200 ЕД в 1, 2, 3 сутки после простатэктомии, основываясь на опыте

применения препарата у больных раком почки после нефрэктомии [Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Шпоть Е.В., 2007]. Учитывая то, что у больных местнораспространённым и диссеминированным РПЖ нарушения иммунитета более выражены, чем у больных локализованной формой РПЖ, этим пациентам препарат вводили в течение 9 дней: вначале внутримышечно, затем внутривенно (табл. 8).

Таблица 8

Схема введения иммуномакеа больных местнораспространённым и диссеминированным РПЖ (основные подгруппы, п=24)

1-3 день 4-6 день 7-9 день

200 ЕД в/м х 2 раза в сутки 400 ЕД в/м х 2 раза в сутки 400 ЕД в/в х 2 раза в сутки

При анализе трёхлетней безрецидивной выживаемости больных локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомии было установлено, что у пациентов, которым в послеоперационном периоде проводили иммунотерапию, этот показатель составил 100 % , а у больных, которым выполняли только простатэктомию - 75% (диагр. 4). У двух пациентов (из контрольной подгруппы) возник местный рецидив заболевания: одному из них выполнена Н1Ри терапия, другому - назначен касодекс. Однако для получения более достоверных данных необходимо большее количество наблюдений.

Диаграмма 4

Трёхлетняя безрецидивная выживаемость пациентов с локализованной формой РПЖ (группа I) после радикальной простатэктомии N=22

юо 100% I

80 75% (Р-0.5)

60 ^ШШШ

S« 40 Щ п=7 ^Щ п=13

0 - .................................

■ Только радикальная простатэктомия п=9

о Радикальная простатэктомия и иммунотерапия в послеоперационном периоде I п=П I

У больных местнораспространённым и диссеминированным РПЖ оценивали динамику цитокинов в течение 7 часов после однократного внутривенного введения иммуномакса. Установлено быстрое, 4-10 кратное повышение уровня 1Ь-6, 1Ь-10 и фактора некроза опухоли продолжительностью в среднем 2 часа, при этом уровни 1Ь-2 и ИФН-у существенно не менялись.

При изучении изменения количества иммунокомпетентных клеток на фоне внутривенного введения иммуномакса у больных местнораспространённым и диссеминированным РПЖ установлено, что через 5-7 часов после первого внутривенного введения препарата происходит 4-8 кратное снижение количества натуральных киллерных Т-клеток, СБ8+Т-клеток в периферической крови. Через 48 часов количество клеток возвращается к исходному. Через сутки после окончания иммунотерапии количество цитолитических Т-клеток и цитолитических натуральных киллерных клеток возрастает в среднем в 1.5-2 раза и этот уровень сохраняется в среднем в течение 2 суток.

Таким образом, у больных местнораспространённым и диссеминированным РПЖ введение иммуномакса в течение 9 дней приводит к повышению уровня основных регуляторных цитокинов в 5-10 раз и к увеличению в 1.5-2 раза количества ключевых противоопухолевых иммунокомпетентных клеток - цитолитических Т-клеток и натуральных киллерных клеток.

«Уход» большого количества клеток-киллеров из периферической крови в первые часы после внутривенного введения иммуномакса, скорее всего, указывает на миграцию этих клеток в ткани, что усиливает влияние непосредственно на опухоль. Очень важно, что в течение последующих 1-2 дней популяция киллерных клеток в крови восстанавливается почти с 2-кратным избытком.

27 больным РПЖ II группы проводили интермиттирующую максимальную андрогенную блокаду. Начальный средний уровень ПСА на

момент начала МАБ составлял 32.5 нг/мл (15-86 нг/мл). Инициальный цикл лечения продолжали в среднем 7 месяцев. Через 7 месяцев от начала МАБ средний уровень ПСА 0.1 нг/мл (0.01-0.2 нг/мл), лечение отменяли. В среднем через 7 месяцев после отмены МАБ уровень ПСА составлял 18.5 нг/мл (16.5-21 нг/мл). 16 пациентам контрольной подгруппы начат второй цикл МАБ, а 11 пациентам основной подгруппы проведён 9-ти дневный курс иммунотерапии (граф. 1).

График 1

Лечение больных местнораспространённой формой РПЖ (группа II) N=27

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Месяцы

■ Пациенты, которым продолжена ГМБ (контрольная подгруппа. п=16)

£ Пациенты, которым проведена терапия иммуномаксом. затем продолжена ГЛАВ (основная подгруппа и=11)

После окончания лечения иммуномаксом каждые четыре дня определяли уровень общего ПСА. Через четверо суток после окончания иммунотерапии отмечено повышение ПСА в среднем на 15% у всех больных основной подгруппы. Через восемь дней ПСА у всех пациентов незначительно, на 0.5-1 нг/мл, снижался. Через один месяц снижение уровня общего ПСА в среднем на 20% зафиксировано у всех больных основной подгруппы. Через два месяца после окончания иммунотерапии показатели ПСА возвращались к значениям на момент назначения иммуномакса, в связи с чем была возобновлена МАБ (граф. 2).

График 2

Динамика ПСА у больных местнораспространённой формой РПЖ (группа II, основная подгруппа, п=П) после терапии штуномаксом

Через неделю после завершения иммунотерапии у больных основной подгруппы II группы наблюдалось увеличение практически всех типов лимфоцитов. Уровень цитолитических С08+Т-клеток увеличился в 2.6 раза, натуральных киллерных Т-клеток - в 1.4 раза. Отмечено повышение ключевых противоопухолевых иммунных эффекторов. Мы предполагаем, что транзиторное повышение ПСА связано с одной стороны с активацией воспалительной реакции в предстательной железе после внутривенного введения иммуномакса, что обусловлено значительным увеличением провоспалительных цитокинов - IL-6 и TNF, с другой - с возможным, повреждающим действием на опухолевые клетки цитотолитических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, уровень которых возрастает после в/в введения иммуномодулятора.

Таким образом, проведение терапии иммуномаксом у пациентов с местнораспространённой формой РПЖ создаёт условия для увеличения интервала между циклами интермиттирующей максимальной андрогенной блокады в среднем на 2 месяца.

У 22 больных III группы начальный средний уровень общего ПСА составлял 87 нг/мл (41-200 нг/мл). У всех больных III группы через 14-26 месяцев (в среднем 20 мес) после начала гормонального лечения отмечено последовательное повышение уровня общего ПСА в среднем до 5 нг/мл (3-9

иг/мл) на фоне посткастрационных уровней тестостерона (10-25 нг/мл). Констатирована гормонорефрактерная форма РПЖ. 13 пациентам основной подгруппы проведен 9-ти дневный курс терапии иммуномаксом, 9 больным контрольной подгруппы назначен касодекс по 150 мг в сутки (граф. 3).

График 3

Лечение больных РПЖ с костными метастазами (группа III) N=22

100--37

10 1

6 4 2 -

Касодекс 150 мг п=9

Начало ГТ' п—22

^ПР г^л п п П-Р-Р П

5 в 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Месяцы

■ Пациенты, которым назначен касодекс 150 мг. п=9

I Пациенты, которым проведена иммунотерапия, затеги назначен касодекс 150 мг. п=13

*ГТ - гормональная терапия

После окончания курса терапии иммуномаксом уровень общего ПСА определяли каждые четыре дня. Через четыре дня после завершения иммунотерапии у семи больных основной подгруппы зафиксировано повышение уровня ПСА в среднем на 15%. У этих же пациентов через восемь дней ПСА незначительно - на 0.5 нг/мл - снизился. Через месяц простатоспецифический антиген снизился в среднем на 20%. Через 1.5 месяца уровень ПСА возвращался к исходным показателям на момент начала иммунотерапии. Пациентам назначен касодекс по 150 мг один раз в сутки. У шести больных основной подгруппы после иммунотерапии уровень общего ПСА не изменился. Им назначен касодекс по 150 мг в сутки через 8 дней после окончания курса иммунотерапии (граф. 4).

[рафик 4

Динамика ПСА у больных РПЖ с костными метастазами (основная подгруппа, группа III, п=13) после терапии иммуномаксом

Касодекс ISO мг п=

К »со деке 150 мг

Начало терапии Окончание терапии

иммуномаксом п~13 f~i иммуномаксом п=13

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45

Дни

—N-7 Пациенты, у которых отмечено снижение ПСА после окончания терапии иммуномаксом — N-6 Пациенты, у которых ПСА после окончания терапии иммуномаксом не изменился

У пациентов, у которых отмечено снижение ПСА через неделю после терапии иммуномаксом отмечено повышение уровня фагоцитирующих клеток: сегментоядерных нейтрофилов в 1.2 раза, моноцитов в 1.3 раза, также увеличилась функциональная активность фагоцитов в 1.5 раза. В отличие от больных II группы, у пациентов III группы не наблюдалось существенного увеличения уровня Т-клеток, что свидетельствует о значительном дефиците резерва Т-клеточного иммунитета. У пациентов, у которых не было отмечено снижения уровня ПСА значимых изменений в иммунном статусе не выявлено.

Таким образом, терапия иммуномаксом у 54% больных гормонорефрактерной формой РПЖ с костными метастазами позволила снизить уровень общей фракции ПСА в среднем на 20% продолжительностью до полутора месяцев. К сожалению, небольшой срок наблюдения не позволяет оценить ракоспецифическую выживаемость этих пациентов, однако снижение ПСА является положительным с клинической точки зрения.

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии иммунокоррекции у больных РПЖ: в частности, происходит активация популяций противоопухолевых ИК-клеток и СБ8+ Т-клеток, высвобождение

ПСА в первые дни после введения иммуномакса и последующее устойчивое снижение уровня ПСА в течение 1,5-2 месяцев. Более продолжительного и значимого снижения ПСА, вероятно, можно добиться путем продолжения терапии иммуномаксом или проведения повторных курсов с интервалом 1,52 мес. Однако окончательные выводы можно будет сделать после продолжения работ в данном направлении с целью оптимизации протокола иммунотерапии и ее оптимального сочетания с другими методами лечения РПЖ.

Мы надеемся, что наша работа внесла определённый вклад в повышении эффективности комбинированного, включающего иммуномодулирующую терапию, лечения больных РПЖ.

ВЫВОДЫ

1. Иммунный статус больных РПЖ характеризуется активизацией фагоцитарно-макрофагалыгого звена иммунитета и увеличением количества активированных Т-клеток. Повышения уровня основных противоопухолевых иммунных эффекторов (цитолитических Т-клеток и натуральных киллеров) не происходит.

2. У больных РПЖ с костными метастазами отсутствует адекватный иммунный Т-клеточный ответ. Несмотря на имеющиеся признаки активации СБ4+ Т-клеток, значительно ослаблен процесс их превращения из «наивных» в зрелые эффекторные Т-клетки и Т-клетки «памяти».

3. Изменения иммунного статуса, заключающиеся в активизации Т-клеток и увеличении интенсивности созревания наивных Т клеток в зрелые Т клетки «памяти», более выражены при высокодифференцированном, чем при умеренно- и низкодифференцированном РПЖ.

4. У больных локализованной формой РПЖ изменения иммунного статуса, характеризующиеся увеличением количества активированных НЬА-ВГНС04+Т-лимфоцитов в 1.5 раза, повышением уровня СЭ4+28-Т-клеток (после антигенной активации) в 2 раза и увеличением уровня циркулирующих иммунных комплексов в 1,5 раза, могут свидетельствовать о

тенденции к экетракапеулярному распространению неопластического процесса.

5. Проведение иммуномодулирующей терапии у больных локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомин привело к увеличению трёхлетней безрецидивной выживаемости на 25% (р=0.5).

6. Назначение иммуномодулирующего лечения, в частности, иммуномакса больным местнораспространённой формой РПЖ, получающим интермиттирующую максимальную андрогенную блокаду, позволило увеличить интервал до назначения очередного цикла МАБ на 2 месяца, на фоне снижения общего ПСА в среднем на 20%.

7. Проведение иммунотерапии с использованием иммуномакса больным гормонорефрактерной формой РПЖ с костными метастазами после отмены гормонотерапии I линии позволило у 54% пациентов снизить уровень общей фракции ПСА в среднем на 20% продолжительностью до полутора месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование активированных НЬА-ОК+Т-клеток и уровня циркулирующих иммунных комплексов позволяет выявить изменение иммунного статуса, свидетельствующие о возможной тенденции к экетракапеулярному распространению РПЖ.

2. Больным локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомии целесообразно проведение иммунотерапии, в частности иммуномаксом по схеме: однократно 200 ЕД внутримышечно в 1, 2 и 3 сутки после операции.

3. Пациентам с местнораспространённой или диссеминированной формой РПЖ для достижения иммунологического и клинического эффекта следует вводить высокие дозы иммуномакса: 1-3 дни внутримышечно 200 ЕД два раза в сутки, 4-6 дни внутримышечно 400 ЕД два раза в сутки, 7-9 дни внутривенно 400 ЕД два раза в сутки.

4. Пациентам с местнораспространённой формой РПЖ, получающим интермиттирующую максимальную андрогенную блокаду, перед назначением очередного цикла МАБ возможно проведение иммунотерапии с целью увеличения интервала между курсами МАБ. Об эффективности иммуномодулирующего лечения можно судить по снижению общего ПСА не ранее, чем через 8-10 дней после завершения введения иммуномакса.

5. Пациентам с РПЖ и наличием костных метастазов, у которых констатирована гормонорефрактерная форма заболевания, может быть рекомендовано проведение иммунотерапии после отмены гормонотерапии I линии и перед назначением антиандрогенов II линии (касодекс). Эффективность иммуномодулирующего лечения может быть определена по снижению общего ПСА не ранее, чем через 8-10 дней после завершения введения иммуномакса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Лубенников А.Е., Григорян В.А., Атауллаханов Р.И., Шпоть Е.В. Состояние иммунного статуса у больных раком предстательной железы // Материалы XI съезда урологов России. - Москва, 6-8 ноября, 2007. - 179с.

2. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Атауллаханов Р.И., Шпоть Е.В., Лубенников А.Е. Иммунотерапия больных раком предстательной железы: вчера, сегодня, завтра // Врач. - №11. - 2007. - Стр.37-39.

3. Григорян В.А., Пичугин A.B., Лубенников А.Е. Особенности иммунного статуса у больных локализованным раком предстательной железы // Материалы 6-го Российского научного Форума «Мужское здоровье и долголетие». - Москва, 19-20 февраля, 2008. - Стр.34-35.

4. Лубенников А.Е., Григорян В.А., Атауллаханов Р.И., Пичугин A.B. Результаты комплексного лечения больных раком предстательной железы с применением иммуномакса // Материалы III конгресса Российского Общества Онкоурологов. Москва, 2-3 октября, 2008. - Стр. 53-54.

5. Лубенников А.Е., Григорян В.А., Шпоть Е.В. Современные представления об иммунопатогенезе рака предстательной железы // Естественные и технические науки. - №5(37). - 2008. - Стр.119-120.

Заказ № 05/01/09 Подписано в печать 16.12.2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru ; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Лубенников, Александр Евгеньевич :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Современные аспекты противоопухолевого иммунитета.

1.2 Особенности иммунологических изменений у больных раком предстательной железы.

1.3 Иммунотерапия больных раком предстательной железы.

Глава II. Материалы и методы исследований.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы обследования пациентов.

2.3 Исследования иммунного статуса пациентов.

2.4 Методы лечения больных.

2.5 Методы контрольного обследования больных.

Глава III. Особенности иммунного статуса у больных раком предстательной железы.

3.1 Иммунный статус больных раком предстательной железы до лечения.

3.2 Корреляция иммунного статуса больных раком предстательной железы с характеристиками опухоли и распространённостью заболевания.

3.2.1 Корреляция иммунных показателей с категорией «Т» РПЖ.

3.2.2 Состояние иммунитета больных раком предстательной железы в зависимости от наличия костных метастазов.

3.2.3 Состояние иммунитета больных раком предстательной железы в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

3.2.4 Корреляция показателей иммунитета больных раком предстательной железы с уровнем общего ПСА.

Глава IV. Иммунологическая эффективность нммуномодулирующего лечения препаратом иммуномакс больных раком предстательной железы.

4.1 Динамика иммунологических показателей у больных локализованной формой рака предстательной железы после радикальной простатэктомии.

4.2 Динамика иммунологических показателей у больных местнораспространённой формой рака предстательной железы и больных раком предстательной железы с костными метастазами после внутримышечного введения иммуномакса pi на фоне внутривенного введения препарата.

4.3 Состояние иммунитета у больных местнораспространённой формой РПЖ и больных РПЖ с костными метастазами через 7 дней после окончания введения иммуномакса.

Глава V. Клиническая эффективность иммуномодулирующего лечения больных раком предстательной железы.

5.1 Оценка отдалённых результатов лечения больных локализованной формой рака предстательной железы.

5.2 Оценка эффективности лечения больных местнораспространённой формой рака предстательной железы и больных раком предстательной железы с костными метастазами.

4.3 Оценка переносимости и побочных реакций в процессе терапии иммуномаксом.

Введение диссертации по теме "Урология", Лубенников, Александр Евгеньевич, автореферат

Актуальность темы

В структуре онкологических заболеваний в России рак предстательной железы (РПЖ) занимает 4-е место. Прирост заболеваемости РПЖ в нашей стране с 1989 по 1999 гг. составил более 50 % [Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2002].

Безусловно, гормональные факторы играют ключевую роль в патогенезе РПЖ [Huggins С., Hodges С. V., 1941; Каприн А. Д., Ананьев А. П., Амосов Ф. Р., 1999; Аляев Ю. Г., Григорян В. А. и соавт., 2007]. В то же время, этиопатогенез онкологических заболеваний взаимосвязан с иммунодефицитными состояниями [Петров Р. В., 1982; Хаитов Р. М., 1995; Торопова Н. Е., 2007]. Так, у больных с врожденной иммунной недостаточностью частота рака почти в 200 раз выше, чем у пациентов без первичного иммунодефицита [Kumar V., Cotran R. S. and Robbins S. L., 1997].

Снижение функционального состояния компонентов иммунитета определяется уже на начальных стадиях РПЖ и усиливается по мере прогрессирования заболевания [Топузов М. Э., Прялухин А. Е., Гайкова JI. Б., 2008]. У больных РПЖ отмечается уменьшение антигензависимой активности Т-лимфоцитов, угнетение функций натуральных киллерных клеток (NEC-клетки), а также активизация гуморального звена иммунитета при поздних стадиях заболевания [Матвеев Б. П., Кадагидзе 3. Г., Заботина Т. Н., 1996; Торопова Н. Е., Сидоров И. Т., 2007].

Однако в настоящее время окончательно не определено, какие иммунологические показатели и как коррелируют со стадиями РПЖ [Торопова Н. Е., Сидоров И. Т., 2007]. У онкологических больных, в том числе у больных РПЖ, очень важна оценка функциональных характеристик и согласованности работы всех компонентов иммунной системы, так как количественные показатели, особенно у больных локализованной формой РПЖ, могут быть не изменены [Петров Р. В., 1982; Тогороуа К, Уавпеуа 3., ЗЪагароу V., 1997; Ьаёапу1 А. 2004].

Такие методы лечения больных РПЖ как: гормональная терапия, лучевая терапия, химиотерапия с одной стороны позволяют надеяться на достижение благоприятных результатов, с другой — усугубляют имеющуюся иммунодепрессию [Портной А. С., 1990; Жумагазин Ж. Д., 1996].

Гормональное лечение является "золотым стандартом" в терапии пациентов с местнораспространённой формой РПЖ и больных РПЖ с костными метастазами [Матвеев Б. П., 2003; Каприн А. Д., 2007]. В настоящее время чётко не определена зависимость эффективности гормонотерапии от степени снижения тестостерона ниже посткастрационного уровня [Велиев Е. И., 2003; Алексеев Б. Я., 2004]. Но, совершенно очевидно, что снижение концентрации тестостерона в крови приводит к декомпенсации противоопухолевого иммунитета [Цодикова Л. Б., Сироткина Н. П., Свиридова Т. В., 1994; Вег1уп К. А. еИ а1. 2001].

Дистанционная лучевая терапия больных РПЖ способствует значительному снижению количества Т-клеток [Катагидзе 3. Г., Матвеев Б. П., 1995]. Химиотерапия больных гормонорезистентной формой РПЖ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие за счёт снижения как Т-клеток, так и В-лимфоцитов [Цодикова Л.Б., Сироткина Н.П., Свиридова Т.В., 1994].

Комбинированные, комплексные методы лечения больных РПЖ вызывают более выраженную иммуносупрессию, чем каждый метод в отдельности [Матвеев Б. П., Жумагазин Ж. Д., Ившина А. И., 1996].

Таким образом, учитывая нарушения иммунитета, к которым приводит опухоль и противоопухолевое лечение, проведение иммунотерапии обосновано в комплексном лечении больных местнораспространённой и диссеминированной формами РПЖ.

Конечно же, возможности иммунной системы при клинически развитой форме ракового заболевания уже исчерпаны и её дальнейшая активация методами иммунотерапии не может дать кардинальных перемен. Но есть другие очень важные задачи: снять явления иммунодепрессии и восстановить нарушенные опухолью и лечением функции иммунных эффекторов с целью снижения риска развития рецидивов или метастазирования, улучшить качество жизни и её продолжительность. При этом противоопухолевые средства составляют первую линию терапии, а иммунокоррегирующее лечение применяется адъювантно в виде иммунокоррегирующей терапии сопровождения [Roitt I., 1991; Матвеев Б. П., Катагидзе 3. Г., 1995; Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г., 2001].

Целесообразность иммунореабилитационных мероприятий, требует четких обоснований:

• у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных звеньев иммунной системы;

• коррекция нарушений иммунитета должна проводиться с использованием препаратов, механизм действия которых хорошо изучен и направлен на стимуляцию именно подавленного звена иммунной системы;

• лечение необходимо проводить под строгим иммунологическим контролем [Катагидзе 3. Г., 2001].

В подавляющем большинстве работ иммунотерапия с использованием различных иммуномодуляторов - адъювантов - проводилась при прогрессирующем РПЖ, как правило, при гормонорезистентной форме [Yoshimoto J., Tsushima Т., Matsumura Y., 1985; Damble R., Long P., Caglayan S., 1996; Жумагазин Ж. Д., 1996]. Крупномасштабные исследования по оценке эффективности специфической иммунотерапии также направлены на больных прогрессирующим РПЖ. Так, на сегодняшний день завершается III фаза клинических исследований вакцин

GVAX® и Provenge®, применяемых при гормонорезистентной форме РПЖ [Small Ej., Fratesi Р., Resse D. M., 2000; Simons J., et al. 2007]. Однако на сегодняшний день не существует чётких показаний к проведению иммунотерапии пациентам с локализованной формой РПЖ [Дадашев Э. О., 2001].

Наиболее перспективными методами биологического воздействия на опухолевый процесс являются иммунореабилитация и иммунотерапия.

По мнению А. С. Мавричева (1982) иммунореабилитация — это система мероприятий, направленных на устранение причин недостаточности системы иммунитета у онкологического больного, а иммунотерапия -воздействие на иммунную систему с целью разрушения немногочисленных клеток опухоли, остающихся в организме после радикальной операции [Мавричева А. С., 1982]. Хирургическое лечение может рассматриваться одним из методов иммунореабилитации, ибо опухоль оказывает иммунодепрессивное влияние на организм и ее удаление вызывает активизацию иммунной системы с противоопухолевой направленностью [Raivio Т. et al., 2003].

С этой позиции наиболее оптимальным местом использования иммунных препаратов в комплексном лечении больных локализованной формой РПЖ является коррекция иммунитета после радикальной простатэктомии.

Таким образом, особенности иммунитета у больных РПЖ при различных стадиях достаточно изучены, но практически все работы основаны на интерпретации количественных показателей иммунитета. Это диктует необходимость: оценки иммунного статуса больных РПЖ с учётом и количественных и функциональных показателей, изучения иммунных показателей больных РПЖ, которые статистически достоверно коррелируют с различными стадиями, т. к. это можно использовать с диагностической целью. Если показания к проведению иммунотерапии у пациентов с местнораспространенной формой РПЖ и у больных РПЖ с костными метастазами в комплексном лечении определены, то показания к назначению иммуномодулирующей терапии больным локализованной формой РПЖ окончательно не изучены.

Цель настоящей работы

Улучшить результаты лечения больных РПЖ.

Задачи исследования

2. Оценить диагностическую значимость изменений иммунитета при различных стадиях РПЖ.

Научная новизна

Практическая ценность работы

Показана целесообразность применения иммунокоррегирующей терапии у больных различными стадиями РПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменения иммунного статуса у больных РПЖ, как правило, коррелируют с распространенностью процесса.

3. Иммунокоррегирующая терапия у больных РПЖ позволяет повысить эффективность лечения.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в практической работе при обследовании и лечении больных РПЖ, в обучении студентов, интернов и ординаторов в клинике и на кафедре урологии ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Стру1сгура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком предстательной железы"

155 ВЫВОДЫ

1. Иммунный статус больных РПЖ характеризуется активизацией фагоцитарно-макрофагального звена иммунитета и увеличением количества активированных Т-клеток. Повышения уровня основных противоопухолевых иммунных эффекторов (цитолитических Т-клеток и натуральных киллеров) не происходит.

2. У больных РПЖ с костными метастазами отсутствует адекватный иммунный Т-клеточный ответ. Несмотря на имеющиеся признаки активации CD4+ Т-клеток, значительно ослаблен процесс их превращения из «наивных» в зрелые эффекторные Т-клетки и Т-клетки «памяти».

4. У больных локализованной формой РПЖ изменения иммунного статуса, характеризующиеся увеличением количества активированных HLA-DR+CD4+T-лимфоцитов в 1.5 раза, повышением уровня CD4+28-T-KrceTOK (после антигенной активации) в 2 раза и увеличением уровня циркулирующих иммунных комплексов в 1,5 раза, могут свидетельствовать о тенденции к экстракапсулярному распространению неопластического процесса.

5. Проведение иммуномодулирующей терапии у больных локализованной формой РПЖ после радикальной простатэктомии привело к увеличению трёхлетней безрецидивной выживаемости на 25% (р=0.5).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование активированных НЬА-1Ж+Т-клеток и уровня циркулирующих иммунных комплексов позволяет выявить изменение иммунного статуса, свидетельствующие о возможной тенденции к экстракапсулярному распространению РПЖ.

3. Пациентам с местнораспространённой или диссеминированной формой РПЖ для достижения иммунологического и клинического эффекта следует вводить высокие дозы иммуномакса: 1 — 3 дни внутримышечно 200 ЕД два раза в сутки, 4-6 дни внутримышечно 400 ЕД два раза в сутки, 7-9 дни внутривенно 400 ЕД два раза в сутки.

158

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Лубенников, Александр Евгеньевич

1. Алексеев Б.Я. Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы // Вместе против рака. — 2004. №3. - С.35-38.

2. Алексеев Б.Я. Лечение локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы // Авторефер. дис. . д-ра мед. наук. М., 2006. — С.23-34.

3. Алексеев Л.П. Ассоциированная с КИА предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации // Вестник АМН СССР. 1988. - № 5. - С. 30-38.

4. Аль-Шукри С.Х. Клетки-эффекторы иммунной системы при раке предстательной железы // Актуальные проблемы пато- и морфогенеза: Системные аспекты патологии и вопросы преподавания патологической анатомии. СПб., 1999. - С.9-10.

5. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Безруков Е.А. Рак предстательной железы // Врач. 2003. - №10. - С.24-29

6. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Амосов A.B., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е. Рак простаты и HIFU-терапия // Урология. 2007. - №6. - С.32-38.

7. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Рапопорт Л.М., Безруков Е.А., Бутнару Д.В. Применение иммуносцинтиграфии в диагностике рака предстательной железы (111—Индия капромаб пендетайд, ProstaScint) // Андрология и генитальная хирургия. — 2004. — № 3. — С.61-63.

8. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Синицын В.Е. Место магнитно-резонансной томографии при обследовании больных раком простаты // Матер, конф.: Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы. — М., 2002. — С.4-6.

9. Атауллаханов Р.И., Пичугин A.B., Шишкова Н.М. и соавт. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия препарата иммуномакса // Иммунология. 2005. - Т. 26. - № 2. - С. 111-120.

10. Бедняков А.Н. Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы: Автореф. дис. канд. наук. М., 2004.-С. 17-18.

11. Бережная Н.М., Горецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования человека. Киев: Наукю Думка. — 1992. — 202 с.

12. Бережная Н.М. Лимфоциты, инфильтрующие опухоль: фенотип, функциональная активность, биологическое значение, роль в терапии // Эксперимент. Онкология. 1994. - Т. 16. -№4. - С. 253-269.

13. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. -Киев: Накова думка, 2005. 791 с.

14. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Матвеев В.Б. Иммуномодулирующий и интерфероногенный эффекты комплексного фитоадаптогена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Рос. биотерапевт, ж. 2004. - Вып.З. - № 1. - С.90-95.

15. Бухаркин Б.В., Аксёнов A.A. Монотерапия рака предстательной железы антиандрогенами // Фарматека. 2007. - Т. 139. — №4. — С.60-62

16. Бухаркин Б.В. Рак предстательной железы // Клин, онкология. — 1999. Т.1. - №1. — С.10-13.

17. Велиев Е.И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. - 25 с.

18. Велиев Е.И., Рыбальченко A.B., Широков Д.А., Тупицын H.H.

19. Экспрессия интерлейкина-6 человека и его вирусного гомолога в ткани рака предстательной железы // Онкоурология. — 2007. — № 1. — С. 65-68

20. Воскобойников В.Б. Злокачественные опухоли почки: иммунная терапия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. — 25 с.

21. Говалло В.И. Экспрессия антигенов гистосовместимости при опухолевом росте // Вестн. АМН СССР. 1998. - № 7. - С.52-57.

22. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология. 2001. - № 6. - С.4-10.

23. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2002 г. — М., 2002.

24. Дадашев Э.О. Лимфотропная иммунотерапия при хирургическом лечении больных раком предстательной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М:, 2001. - С.93-103.

25. Ершов Ф.И., Наровлянский А.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. 2004. - № 1. - С.3-7.

26. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона новое поколение иммуномодуляторов // Вестн. РАМН. — 1999. - № 4. - С.52-56.

27. Жумагазин Ж.Д. Химиотерапия и иммунотерапия рака предстательной железы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 1996.

28. Жумагазин Ж.Д., Ившина A.B., Заботина Т.Н. и соавт. // Урология и нефрология. 1996. - № 6. - С.60-63.

29. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина. — 1983.-208 с.

30. Кадагидзе З.Г. Исследование противоопухолевых веществ на модели трансплантационного иммунитета: дисс. . канд.мед.наук. М., 1969. -С. 67-82.

31. Кадагидзе З.Г. Иммуномодуляторы в онкологии // Матер.: V Российского онкологического конгресса. М. - 2001. - С.65-67.

32. Каприн А.Д., Ананьев А.П., Амосов Ф.Р. и соавт. Диагностика рака предстательной железы // Вопр. онкол. 1999. - Т.45. - № 1 - С.20-25.

33. Каприн А.Д., Ананьев А.П., Амосов Ф.Р. и соавт. Лечение гормоночувствительного рака предстательной железы с использованием калумида (бикалутамид) // Онкология. 2007. - Т.9. — №1. - С.51-53

34. Климович В.Б. Радиотерапия и противоопухолевый иммунитет // Мед. Радиология. 1983. - Т.28. - № 7. - С.77-84.

35. Кузнецов В. П. Иммунокоррегирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики // Int. J. on Immemorial. 2000. — V. 2. — №1. - C.37-47.

36. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатспецифический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: МЕДпресс. 1999.- С.13—14.

37. Мавричев A.C. Методы иммунотерапии и иммунореабилитации в комплексном лечении больных раком почки. В кн. Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск., 1981. — Вып. 10. С.59-61.

38. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. // Рак предстательной железы. М., 1999.- 153 с.

39. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2003. - С.435-439; 459-468.

40. Матвеев Б.П., Катагидзе З.Г. Влияние распространенности процесса и лечения на фенотип лимфоцитов периферической крови больных раком предстательной железы // Урология и нефрология. 1995. - № 6. - С.36-38.

41. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. — СПб.: Изд-во СПбГУ, 2001. -88 с.

42. Молчанов O.E., Карелин М.И., Попович A.M. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы комбинацией Беталейкина и доксорубицина // Сб. научных трудов по актуальным вопросам урологии и онкологии. — СПб. — 2001. С.256-258.

43. Муравьев В.Б. Иммунотерапия рака предстательной железы // Обзор: Урология и нефрология. 1997. - № 4. - С. 46-48.

44. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II класса // Иммунология. 1994. - № 2. - С. 4-8.

45. Неприна Г.С., Сироткина Н.П., Пантелеева Е.С. Иммунный гомеостаз больных раком предстательной железы при гормонохимиотерапии, лучевом лечении и иммуновоздействиии // Урология и нефрология. -1996.-№ 1. — С.28-31.

46. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. М.: Медицина. - 1999. - 136 с.

47. Носов А.К., Воробьёв H.A. Оценка эффективности ксеновакцинации у больных гормонорезистентным раком предстательной железы // Матер, конф.: XI Российский онкологический конгресс. М., 2007. - С.228-229.

48. Павлович С.А. Основы иммунологии. Минск, 1997. - 250 с.

49. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточное взаимодействие. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

50. Пантелеева Е.С., Свиридова Т.В., Неприна Г.С. // Урология и нефрология. 1996.- № 1.-С.28-31.

51. Петров Р.В. Иммунология. М.:Медицина. - 1982. - 368 с.

52. Портной A.C. Нарушение механизмов противоопухолевой защиты у больных раком предстательной железы и их коррекция // Матер. IV Всесоюзного съезда урологов — М., 1990. С. 289-290.

53. Пытель Ю.А, Цомык В.Г., Лейзеруков Е.М. Изменения в почках и верхних мочевых путях у больных раком простаты // Пробл. урор. и нефр. ч.2. - 1975.-С.80-82.

54. Райт А., Бростофф Д., Мэйл Д. // Иммунология. М.: «Мир», 2000. -581 с.

55. Савинов В.А. Коррекция иммунитета у больных раком предстательной железы // М.: Медицина, 1989. 242 с.

56. Сай Е.В., Бухаркин Б.В., Заботина Т.Н. Экспрессия CD95 (FASVAPO-1) антигена у больных раком предстательной железы // Вестник Рос. Онкол. Науч. центра им. H.H. Блохина РАМН. 2002. - № 1. - С.54-57.

57. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины. М.3 Медицина, 1981. 42 с.

58. Серёгин A.A. Клиническое значение аллельного распределения гена GP3A при раке предстательной железы. Автореф. дис. . канд. мед наук. -М.- 2005.-С. 20-21

59. Топузов М.Э., Прядухин А.Е., Гайкова Л.Б. Иммунопоказатели в ранней диагностики рака предстательной железы // Матер.: II конгресса российского общества онкоурологов. — М., 2007. — С.60-61.

60. Торопова Н.Е. Иммунопатогенез и иммунодиагностика рака предстательной железы: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. — 2000. 40 с.

61. Торопова Н.Е. Балмасова И. П., Кисляев С. Е. и др. Значение выбора метода обработки данных иммунологических исследований в дифференциальной диагностики рака простаты // Int. J. on Immunorehabilition- 2000. V. 2. - № 1. - P. 87-94.

62. Торопова Н.Е., Сидоров И.Т. Иммунологические и иммуногенетические аспекты патогенеза, диагностики и прогноза рака предстательной железы // Вестник СамГУ Естественнонаучная серия. -2007. - №8(58). - С.239-251

63. Терещенко И. П., Кашулина А. П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М.: Медицина, 1983. — 256 с.

64. Трапезников H.H., Яворский В.В. Проблемы иммунотерапии злокачественных опухолей // Клин. мед. 1974. - № 5. — С.16-19.

65. Фукс Б. Б. Ключевые вопросы противоопухолево иммунитета и глюкоконъюганты // Арх. патологии. 1991. - Т. 53а - №11. - С. 17-22.

66. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов X. И. Экологическая иммунология. Москва: ВНИРО. - 1995. - 219 с.

67. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. М.: Медицина. - 2002. - 536 с.

68. Хансон К.П., Имянитов E.H. Эпидемиология и биология рака предстательной железы // Практич. онкология. — 2001. — №2. — С.3-7.

69. Харченко Е.П. Использование модели нейронной сети для прогнозирования рака на основе иммунологических показателей // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1998. - № 8. - С.206-208.

70. Шпоть Е.В. Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком почки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005. - 29 с.

71. Цодикова Л.Б., Неприна Г.С., Пантелеева Е.С. Рак предстательной железы: Поиск иммунологических критериев активности и прогноза течения // Материалы IV Всесоюзного съезда урологов. М., 1990. -С.208-217.

72. Цыган В.Н. Иммунная система против рака // Обзор по клин, фармакологии и лекарств, терапии. 2004. — № 3. — С.68-74.

73. Эпштейн О.И., Шерстобоев Е.Ю., Мартюшев-Поклад A.B. Дозозависимость эффектов и специфичность действия сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. — Т.137. — № 5. - С.527-529.

74. Яриллин A.A. Презентация антигена и включение иммунного ответа // Успехи физиол. наук. 2000. - Т.31. - № 4. - С.38-47.

75. Abiin R.J., Bhatti R.A., Guinon P.D. Effect of Estrogen on Tumor -Associated immunity in Patients with Adenocarcinoma of the prostate // Cancer Res.- 1978.-Vol.38. № 11.-P.3702-3706.

76. Abiin R.J. Immunomodulatory effects of estrogen in prostatic cancer update and further consideration // Allergol. Immunopath. 1981. - Vol.9. -P.63-70.

77. Akdas A. et. al. Human leukocyte antigen subtype analysis in patients with advanced adenocarcinoma of the prostate // Prostate. — 1994. V. 24. - № 3. -P. 11-113.

78. Angelsen A. Use of neuroendocrine serum markers in the follow-up of patients with cancer of the prostate // Prostate. 1997. - V. 31. - № 2. - P. 110-117.

79. Azuma H. et. al. Relationship between HLA DR antigen and HLA DRB1 alleles and prostate cancer in Japanese men // Int. Urol. Nephrol. — 1999. -V.31. — №3. P. 343-349.

80. Balch C., Riley L., Bae Y. Patterns of human tumor infiltrating lymphocytes in 120 human cancer // Arch. Surg. 1990. - V. 12. - P. 20002005.

81. Berlyn K.A. et al. Generation of CD4 (+) and CD8 (+) T lymphocyte responses by dendritic cells armed with PSA/anti-PSA (antigen/antibody) complexes // Clin. Immunal. 2001. - V. 101. - № 3. - P. 276-283.

82. Berruti I.A. et. al. Independent prognostic role of circulating chromogranin A in prostatic cancer patients with hormone-refractory disease // Endocrine relative Cancer. 2005. - V. 12. - P. 109-117.

83. Blades R.A. Loss of HLA class I expression in prostate cancer: implications for immunotherapy // Urology. 1995. - V. 46. - № 5. - P. 681686.

84. Borden E.C., Balkwill F.R. Practical and clinical studies of interferon's and interferon inducers in breast cancer // Cancer. — 2004. Vol.3. — №1. -P.22-29.

85. Brostoff J. et al. Clinical Immunology // Gower medical Publishing. London, New York, 1992.-324 p.

86. Brutkiewiez R.R., Sriram V. Natural killer and their role in antitumor immunity // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002. - V. 41. - №3. - P. 287-298.

87. Budd G.T., Osgord B., Barna B. et al. // Cancer Res. 1989. - Vol.49. -P.6432-6436.

88. Bulbul M.A., Huben R.P., Murphy G.P. Interferon-b treatment of metastasis prostate cancer // J. Surg. Oncol. 1986. - Vol.33. - P.231-233.

89. Burnet F.M. Immunological aspects of malignant disease. — Lancet. — 1967.-Vol.1.-P.1171

90. Catalona W.J., Riche J.P., Ahmann F.R. Comparisons of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of multicenter clinical trial of 6630 men // J. Urol. — 1994.-V.151.-P. 1283-1291.

91. Catalona W.J., Partin A.W., Slowin K.M. Use of the percentage of free prostate — specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer — from benign prostatic disease // JAMA. 1998. - V. 279. - P. 1542-1547.

92. Celeda A. et al. Ferritin levels and circulating immune complexes in patients with solid tumors // Bull. Cancer. 1982. - V. 69. - №1. - P. 22-27.

93. Chang A.Y., Fisher H.A., Spiers A.S. Toxicities of human recombinant interferon-a2 in patients with advanced prostate carcinoma // J. Interferon Res., 1986.-Vol.6.-P.713-715.

94. Clinton S., Miller I.D., Eremin O. An immunohistochemical characterizations of the inflammatory cell infiltrate in benign and malignant prostatic disease // Br. J. Cancer. 1990. - Vol.61. - № 3. - P.400-403

95. Coley W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculatios of erysipelas; with a report of ten original cases // Am. J. Mod. Sci. 1893. -Vol.105.-P.487-511.

96. Creagan E.T. et al. //Cancer. 1988. - Vol.61. - P. 19.

97. Damie R., Long P. Caglayan S. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines. American Society of Clinical Oncology // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14. - №2. - P.671-679.

98. Dawies H. // Introductory Immunobiology. 1997. - №4. - P. 282-283.

99. DehpandeN. et al.//J. Urol. 1989.-Vol.141. - P. 157.

100. Dixon F.F., More R. Testicular tumors: clinico-pathological study // Cancer. 1953. - V.6 - P. 427-453.

101. Dreicer R., Forest P., Williams R.D. A phase study of 5-fluorouracil (5-FU) and alpha interferon in hormone — refractory metastatic prostate cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1992. - Vol.11. - P.205-210.

102. Feldman M. Immunosuppression and human malignancy // Clifton, N. Y., USA, Humana Press. 1989. - 271 p.

103. Fletcher G. Sub clinical disease // Cancer. -1984. Vol.53. - №6. -P.1274-1284.

104. Goldstein D., O'Leaiy M., Mitchen J. // J. Urol. 1991. - Vol.146. -P.l 173-1177.

105. Goodwin J.S. Prostaglandins host defense in cancer // Med. Clin. North Amer. 1981.-Vol.65.-P.829-844.

106. Guinan P., Toronchi E., Shaw M. BCG adjuvant therapy in stage D prostate cancer // Urology. 1982. - Vol.20. - P. 401-403.

107. Haas G., Solomon D., Roseberg S. Tumor-infiltrating lymphocytes from nonreal urological malignancies // Cancer Immunal, Immunother. 1990. -V.30. -№6. - P. 342-350.

108. Haelst-Piesani C. van, Richardson R.L., Thormean T.M. Amer. Soc. Clinical Oncology; Annual Meeting: Abstracts. Washington, 1990. - P.19-21.

109. Hammacher A., Thompon E.W., Williams E.D. Interleukin-6 is a potent inducer of SI OOP, which is up regulated in androgen-refractory and metastatic prostate cancer // Int. J. Biochem. 2005. - Vol.37. - № 2. - P.442-450.

110. Hayward S., Cox S., Mitchell I. // J. Urol. 1987. - Vol.138. - P.648-653.

111. Hellstrom J., Sjogren H. Seram mediated inhibition of cellular immunity to methylaholanthrene-induced murine sarcoma // Cell Immunol. 1968. — Vol.1. -P.l 8-30.

112. Herberman R.B., Holden H.T. Renal cell cancer // Nat. Cane. Inst. — 1981. -Vol.7. -P.441-445.

113. Hersey P. The evolving role of alpha-interferon in the treatment of malignancies // Austral, and N.Z.J. Med. 1986. - Vol.16. - № 3. - P.425-437.

114. Horoscewicz S., Murph G.P. Prostate cancer // Jap. J. Cancer. 1989. -Vol.142.-1284 p.

115. Horsch R., Jung H., 2005 et al. Radical perineal prostatectomy a single institution study on prospectively controlled results in a consecutive series of 1220 cases // Eur. Urol. - 2005. - V. 4. - № 3. - P. 102

116. Hrouda D. , Baban B., Dumsmuir W.D. et. al. Immunotherapy of advanced prostate cancer: a phase I/II trial using Mycobacterium vaccae (SRL 172) // Br. J. Urology. Vol. 82. - P.568-573.

117. Hsieh T.C., Chiao J.W. Growth modulation of human prostatic cancer cells by interleukin-la and interleukin-lp receptor antagonist // Cancer Lett. -1995. Vol.96. -№1-2. - P.l 19-123.

118. Huggins C., Hodges C. V. The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphates in metastatic carcinoma of the prostate // Cancer Res. 1941 - Vol.1. - P.292-297.

119. Hui K., Grosveld F., Festeinstein H. Rejection of transplantable AKR leukemia following MHC cDNA-mediated cell transformation//Nature-1984 -Vol.311.- P.750-752.

120. Huus J.C., Kurch E.D., Poor P., Persky L. Delayed cutaneous hypersensitivity in patients with prostatic adenocarcinoma // J Urol. 1975. — Vol.114. -№1. -P.86-87.

121. Isshiki S. et al. Chromogranin a concentration as a serum marker to predict prognosis after endocrine therapy for prostate cancer // J. of Urol. — 2002.-V. 167.-P. 512-515.

122. Kastelan M., Kraljic I., Tarle M. NK activity in treated prostate cancer patients as a probe for circulating tumor cells: hormone regulatory effects in vivo //Prostate. 1992.-V.21.-№2.-P. 111-120.

123. Kaszubowski P.A., Goodwin J.S. Monocyte-produced prostaglandin induces Fc receptor expression on human T cells // Cell Immunol. 1982. -Vol.68. - №2.-P.343-348.

124. Kern D. E. et al. Requirement for recognition of class II molecules and processed tumor Th antigen restricted CTL // J. Immunol. 1986. - V.136. -P. 4303-4310.

125. Keio J., Marumo K. et al. Natural killers cells in patient with carcinoma of the prostate // Med. — 1989. — V.38. №1. - P. 27-35.

126. Kelso A. // Immunol. Cell. Biol. 1994. - Vol.72. - P.97-101.

127. Klein B., Levin I., HLA class I antigen expression in human solid tumors // Isr. J. Med. Sci. 1996. - V.32. - №12. - P.1238-1243.

128. Kim O., Jiand T., Xie Y. et al. Synergism of cytoplasmic kinases in IL-6 unduced ligand-independent activation of androgen receptor in prostate cancer cells // Oncogene. 2004. - Vol. 23. - №10. - P. 1838-1844.

129. Kirkali Z., Eryigit M. Carcinoma of the prostate and HLA antigens // Int. Urol. Nephrol. 1991. - Vol.23. - № 6. - P.573-576.

130. Knabbe C., Kellner U., Voigt K.D. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -1991.-Vol.40.-P.185-192.

131. Kos F.J., Engleman E.G. Requirement for natural killer cells in the induction of cytotoxic Tails // J. Immunol. 1995. - V.155. - № 2. - P. 578584.

132. Kotake T., Miki T., Akaza H. // Cancer Pharmacol. 1991. - Vol.27. -P.253-257.

133. Kulpa J. et al. PSA and free testosterone level in patients with prostatic cancer // The official publication of Medlab'97; 12th Congress, 1997. Basel. -62c.

134. Kumar V., Cotran R.S. Robbins S. L. Neoplasia // In: Basic Pathology, 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Co., 1997. -P.167-169.

135. Kurzrock R., Gutterman J.U., Talpaz M. Interferon's alpha, beta and gamma: basic principles and preclinical studies // Biological Therapy of Cancer Philadelphia, JB Lippincot, 1991. P.247-274.

136. Lahat B., Alexander D. R. et. al. The relation-ship between clinical stage, natural killer activity and related immunological parameters in adenocarcinoma of the prostate II Cancer Immunol. Immunother. 1989. -Vol.28. - №3. - P.208 - 212.

137. Ladanyi A. T-cell activation marker expression on tumor infiltrating lymphocytes as prognostic factor in cutaneous malignant melanoma // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol.10. - №2. - P. 521-530.

138. Ladanyi A. Function and prognostic significance of immune cells infiltrating human tumors // Mag. Oncol. 2004. - V. 48. - №1. - P.49-56.

139. Liu S., Ewing M.W., Anglard P. // J. Urol. 1991. - Vol. 145. - P.3-39.

140. Lopez N.M., Pareja E. et al. Differential expression of HLA class I and II antigens and primary and metastatic melanomas // J. Immunogenet. 1986. - Vol.13.-P.219-227.

141. Madajewicz S. et al. Annual International Congress of Interferon Research, 3-rd. Miami, 1982. - 37 p.

142. Martel P. et al. The insights into prostaglandin biology, editorial. // J. Rheumatology. 2004. - Vol.31. -№1. - P. 14-16.

143. Marx J.L. Natural killer cells help defend the body. Immunologist tale a new look at immune surveillance and interferon action in the light of natural killer activity//Sience. -1980.-Vol.2. P.367-380

144. McLaughlin A. P., Saltzstein S. L., McCullough D. L., Gittes R. F. Prostatic carcinoma: incidence and location of unsuspected lymphatic metastases // J. Urol. 1976. - Vol.115. - P. 89-94.

145. McLaughlin A.P., Kessler W.O., Triman K., Gittes R.F. Immunologic competence in patients with urologic cancer // J.Urology. 1974.- Vol.111. - №2.- P.233-237.

146. Medenical R., Slack N. Clinical results of leukocyte interferon-induced tumor regression in resistant human metastatic cancer resistant to chemotherapy and\or radiotherapy — pulse therapy schedule // Cancer Drug. Deliv. 1985. - Vol.2. - P.53-76.

147. Morales A., Nickel J.C., Downey J., Clark J., van der Linden I. Immunotherapy of an experimental adenocarcinoma of the prostate // J. Urol. -1995.- Vol.153.-№5.-P.1706-1710.

148. Momburg F., Degener T., Bacchus E. Loss of HLA A, B. C and de novo expression of HLA-D in colorectal cancer // Int. J. Cancer. - 1986. -Vol.37.-P. 179-184.

149. Moorsellaar R.J. van. Stratum P., van Borm G. // Prostate. 1991. -Vol.18. -P.331-344.

150. Natali P. G., Nicotra M. R., Bigotti A. Selective changes in expression of HIA class I polymorphic determinant in human solid tumors // Proc. Natt. Acad. Sci USA. 1989. - V. 86. - №17. - P.6719-6723.

151. Nicholas James. Novel Immunotherapy Targets Her2 Positive Prostate Cancer // ASCO. - 1999. - P. 123-124.

152. Niijima T. // Jpn. J. Cancer Chemother. 1985. - Vol.12. - P.921-927.

153. Nouri A., Hussain R., Oliver R. Immunological paradox on testicular tumors: the presence of a large number of activated T-cell despite the complete absence of MHC antigens // Euz. J. Cancer. 1993. - V.29A (13). - P.1895-1899.

154. Ohtake N. et al. Familial prostate cancer in Japan // Int. J. Urol. 1998. -V. 5. — № 2. - P. 138-145.

155. Ohtake N. et al. Familial prostate cancer in four brothers // Int. J. Urol. -1987.-Vol.5. №4.-P. 386-390.

156. Orava M., Carntell K., Vihko R. // Int. J. Cancer. 1986. - Vol.38. -P.295-296.

157. Orita K., Kobayashi M., Uchida Y. et al. Reduction of concomitant cell-mediated immunity level in cancer patients // Gann Monogr. 1974. - Vol.16. - P.141-152.

158. Ostrand-Rosenberg S., Thakur A., Clements V. Rejection of mouse sarcoma after transfection of MHC class II genes // J.Immunol.- 1990.- Vol.144. P.4068-4071.

159. Palmer J., Hertzon P.J., Hammacher A. Differential expression and effects of gpl30 cytokines and receptor in prostate cancer cells // Int. J. Biochem. 2004. - Vol.36. - № 11. - P.2258-2269.

160. Partin, A.W., Kattan M.W., Subong E. Combination of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of Cocalized prostate cancer. A multi -institutional update // JAMA. 1997. -V.227.-P. 1445-1451.

161. Paradoll D. Does the immune system see tumor as foreign or self ? // Ann. Rev. Immunol. 2003. - V.21. - P.807-839.

162. Peddinani M.V., Savery F. // Clin. Ther. 1983. - Vol.5. - P.366-341.

163. Pelletier R. M., Byers S. W. The blood testis barrier and Sertoli cell junctions: structural considerations // Microse Res. Tech. 1992. - Vol.20. -3p.

164. Penn I. Depressed immunity and the development of cancer // Clin. Exp. Immunal. 1984. - V.46. - №3. - P.459-474.

165. Prechn R. Stimulatory effects of immune reactions upon the growth of intratransplantated tumors // Cancer Res. 1994. - V.54(4). - P.908.

166. Pummer K., Lehert M., Seewann H.L. Chemohormonal and Immunochormonal Approaches in Advanced Prostatic Carcinoma // Eur. Urol.- 1993.-Vol.23(2).-P.81-86.

167. Raivio T. et al. Reduced circulating androgen bioactivity in patients with prostate cancer // Prostate. 2003. - №3. - P.194-198.

168. Rathauge C.F., Kraushaar J., Prinz J. // Therapiewoche. — 1988. -Vol.38.-P.2727-2730.

169. Ravindranath M.H., Muthugounder S., Presser N., Brosman S. Endogenous immune response to gangliosides in patients with confined prostate cancer // Int. J. Cancer. 2005. - Vol.116. - № 3. - P.368-377.

170. Robinson M.R., Rigby C.C., Pugn R.C., Dumonde D.C. Adjuvant immunotherapy with B.C.G. in carcinoma of the prostate // Br .J. Utol. 1977.- Vol.49. -№3. P.221-226.

171. Roitt I. // Essential Immunology. London, 1991. - 583 p.

172. Romics I., Feher J., Horvath J. Immunological studies of patients with tumors of the prostate and bladder (a retrospective analysis') // Int. Urol. Nephol. 1983. - V.15. — №4. — P.339-345.

173. Rubenstein M. et al. Application of immunohictologic staining to develop a malignant prostatic tissue // Prostate. 1989. - V.14. - №4. - P.383-388.

174. Sarna G.P., Figlin R.A. Phase II trial of alfa-lymphoblastoid interferon given weekly as treatment of advanced breast cancer // Cancer Treat. Repts. -1985.-Vol.69.- №5. — P.547-549.

175. Schatzl G. et al. Associations of serum testosterone with micro vessel density, androgen reseptorgene polymorphism in prostate cancer // J. Urol. — 2003.-V. 169. -№ 4. — P. 1312-1315.

176. Schirrmacher V. et al. Tumor-specific CTL response requiring interactions of four different cell types and recognition of MHC class I and class II restricted tumor antigens // Immunology and Cell Biol. 1992. - V.71. -P.311- 326.

177. Schreiber H. Immunodominance and tumor escape // Semin. Cancer Bior.-2002. V. 12. — №1. -P.25-31.

178. Schulze-Seemann W. // Akt. Oncol. 1990. - Vol.57. - P.83-88.

179. Sharpe J. C. et al. Modulated expression of human leukocyte antigen class I and class II determinants in hyperplasic and malignant human prostatic epithelium//Br. J. Ural. 1994. - V.74. -№5. -P. 609-616.

180. Shearer R. Taylor-Papadimitriou J. Regulation of cell growth by interferon // Cancer Metastasis Rev. 1987. - P. 199-221.

181. Sica G., Fubbronni L., Dell' Aqua G. // Urol. Res. 1989. - Vol.17. -111 p.

182. Siegall C.B., Schwab G., Nordan R.P. et al. Expression of the interleukin-6 receptor and interleukin-6 in prostate carcinoma cells // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - №24. - P.7786-7788.

183. Sigegsmund M.J., Yamazaki H., Pastan I. Interleukin-6 receptor mRNA in prostate carcinomas and bening prostatic hyperplasia // J. Urol. 1994. -Vol.151.-№5.- 1396-1399.

184. Simons N., Carducci L., Nabavi N. ,et al. Phases II trials of a CM-CSF gene-transducer prostate cancer cell line vaccine (GVAX) in hormone-refractory prostate cancer// J. Clin Cancer Res. — 2006. Vol.12. - P.3394-4401.

185. Small E. J., Fratesi P., Resse D. M. et al. Immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer with antigen-loaded dendritic cells // J. Clin Oncology. 2000. - Vol.18. - P.3894-3903.

186. Sokoloff M.H., Tso C.L., Kaboo R., Taneja S., Pang S. In vitro modulation of tumor progression associated properties of hormone refractory prostate carcinoma cell lines by cytokines // Cancer. 1996. — Vol.77. - №9. -P.1862-1872.

187. Stattin P. et al. High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study // Int. J. Cancer.- 2004. Vol. 108. - №3. - P.418-424.

188. Stremmel C. et. al.JCharacterization of the phenotype and function of CD8+, alpha/beta+, NKT cells from tumor-bearing mice that show a natural killer cell activity and lyse multiple tumor targets // Eur. J. Ummunol. 2001.- V.31. №9. - P.2818-2828.

189. Szmigieski S., Sobczynski J., Sokolska G. et. al. Effects of local prostatic hyperthermia on human NK and Tallfunction // Int. J. Hyperthermia.- 1991.-V. 7. №6. - P.869-880.

190. Takadu F. // Jpn. J. Cancer Chemother. 1987. - Vol.14. - P.645-652.

191. Tanaka T. , Tanaka E., Cooper C. Andersson T. Lymphocyte infiltration in bladder carcinoma // Rev. Eur. Etude. Clin. Biol. Res. 1970. - V.15. -P.1084-1089.

192. Tarle M., Kovacic K., Kastelan M. Correlation of cell proliferation marker (TPS), natural killer (NK) activity and tumor load serotest (PSA) in untreated and treated and treated prostatic tumors // Anticancer Res. 1993. -V.13.-№1.-P. 215-218.

193. Tarle M., Kraljic I., Kastelan M. Comparison between NK activity and prostate cancer stage and grade in untreated patients: correlation with tumor markers and hormonal serotest data // Urol. Res. 1993. V.21. - №1. - P.l7-21.

194. Theyer G. Phenotypic characterization of hyperplasia // Lab. Invest. — 1992. V.66. - №1. P.96-107.

195. Thomas L. Discussion of cellular and humoral aspects of the hypersensitive states // In. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States. Edited by H. S. Lawrence. New-York: Hoeber-Harper, 1959. P.529-532.

196. Tjoa B.A., Simmons S.J., Elgamal A., Rogers M. Follow-up evaluation of a phase II prostate cancer vaccine trial // Prostate 1999. Vol.40. - №2. — P.125-129 .

197. Toropova N. Vasneva J., Sharapov V. Immunological assessment of ovary and prostate cancer patients // The Immunologist. Supp.l. - 1997. -P.110.

198. Trinchieri G. Effect of virus induced interferon on the antibody response //Eur. J. Immunol. 1979. - Vol.10. -P.567-575.

199. Trump D.L., Elson P.J., Borden E.G. et al. High-dose lymphoblastoid interferon in advanced renal cell carcinoma // An Easern Cooperative Oncology Group study. Cancer Treat. ReP., 1987.-Vol.71.-165p.

200. Vieweg J., Rosental F.M., Bannerji R. // Cancer Res. 1994. - Vol.54. -P.1760-1765.

201. Whiteside T. Tumor infiltrating lymphocytes as antitumor effect cells // Biother. 1992. - V.5. -P.47-61,

202. Wu J. T. Serum chromogranin A: early detection of hormonal resistance in prostate cancer patients // J. Clin. Lab. Anal. 1998. - V.12. - P.20-25.

203. Yoshimoto J., Tsushima T., Matsumura Y. // Jpn. J. Cancer Chemother. 1985. -Vol.12. -P.465-470.

204. Zhang J.H. et al. Analysis of cytokine regulators inducing interferon production by mouse uterine natural killer cells // Biol. Reprod. 2003. — Vol.69.- №2. -P.404-411.1. Цртиi JocTvttf ПМТЪ.• (M tt 0 ,tip tiy1.O

205. Особенности иммунном статуса у больных РПЖдо начала лечения t юлисимоспш от характеристик опухоли

206. ПрЬЖЧШСШ: ' 1. Ч1 If I ll-l EpUIIK 1Г1ВЧ01ИЛ И . : «II '.»¡MI.L.f 11V ПК In IN« Ц»еГ1>Ч d6ojH|4CHj JKnecjlHOCTb ОТЛ1ПО« ОТ "ирЧМ tur.lieMU ШЛфМКС • Т»' 111111 f |.Ч II II 1 41 1?)

207. Особенности иммунного статуса у болънъьх РПЖдо начала лечения в зависимости от категории "Т"

208. Особенности иммунного статуса у больных РПЖ до начала лечения в зависимости от степени дифференцировкиопухоли и наличия костных метастазов

209. ГМёфоикть ••1НР 1» 3000 20 20 31 Л г> 10 21 в 19 14

210. ТСРСИАИ^'Ы 1« 3» 0 в □ а 0 0 10 а 10 96*|ПЫ ■ 1 05 99 0 0 0 0 0 30 1> 13 20 0-Т., в^-ц «1*-р 30 »0 0 0 0 0 □ N ¡1 « 24 14вгомкты

211. Ммч СШюн 1 г- О «9 я 39 39 30 0 Л 9 4 а

212. В МИН м 50 в 23 м 30 0 9 9 9 11пта » » «4 39 3» ю 0 0 12 11. СЕМспгпм в 30 27 Я » и 0 » 31 14 9

213. СЕ»1 » Г.Н. <•0 но 30 Я 31 ж 10 9 16 йссн'смад'яо т №>> и 4 50 17 « 1Г ТВ 0 0 9 2 14г|Ц ■■■!■■ 1. НиМУ^СГ*' Т ИГИ СШ' Т т 0 и 0 0 0 ° 0 10 № 40 43 30

214. ЛНш щи«» 0 « (1 0 0 0 0 10 м 51

215. СООГ Р ^кл. »тчм. 0 т а 0 0 0 0 ГС Йг «4

216. СО|ЩПА то' Т та «шап> ан- т— 44 п 0 10 13 1 1» » 19 23о^'ед»'т«%!.» СМ пто 14 40 0 0 0 ш

217. СМ'Т»™ 17 за 30 да 36 37 » 40 13 31 14 32

218. ССГТ**™ пи Ж оо • а « 11 41 У и 11 23 \2 27

219. ИИИИ ■! СДЧа>№*'|*0 Гип*п» ОГт«.: 40 н № л эя « я 0 9 0 В 91|>11;>>Ч|| СД'ОИ'' «пито» ¿гсг» 0 и 0 9 0 0 о ео сс £4 ЬЛ 43---т------------'--- 0 » та 10 1 10 14 0 10 0 1 ' 30 9 о 0 0 0 0 30 9 411. М 0 0 0 0 40 31 44 X

220. ДН> 30 мь 10 4 I 9 5 90 » 23 27 41са-утп^^иш«, СО« Т 30 во 0 0 0 0 0 40 40 31 41 45

221. С£4*е04ЯНА 1 «ШМ ч-штешм СО*Т«т 90 0 10 0 9 0 и 40 11 37 301. Гуыортмм* фытеры ц»с(»**П5П 0 « 0 8 0 0 24 31 7Г 43цщйлпэп 0 31 о -1- 0 0 4 11 ■ ■

222. ДИРИП МИШИН ОС «в» ег> ттмита Ёц, 40 14 тэ 33 к № и Э1 0 1 13соэ 3 1* а а 0 30 Р5 за 4? 33 «

223. ИчМСЮ 0 0 4 л 1 -г 4 0 И л ■72 к

224. Лршчсчишс: прп»ос1|ь* сргшкс иичсшсй и п>м,г1ЦгтИМГ и тиижш». ИвпимиЛшЕичс,,! лотпсрнистъ вт.пгшает Н0ММ ЕЦГЛжИи кпДИрчаьт ■ нотиса «Л II л р. 62}.