Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы

I

На правах рукописи

Бедняков Александр Николаевич

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 14.00.14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бишкек 2004

Работа выполнена на кафедре Специальных клинических дисциплин № 1 Кыргызско-Российского Славянского университета и Национальном центре онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Камарли З.П.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Кудайбергенова И.О.

Ведущая организация:

доктор медицинских наук Анкудинова С. А.

ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН

Защита состоится «»2004 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 730.001.03 в Кыргызско-Российском Славянском университете: 720040, г. Бишкек, ул. Киевская, 44.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета (г. Бишкек, ул. Киевская, 44).

у?:

Автореферат разослан « 1<Г» ИРХУрХ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор: (7 ' Ахунбаева Н.И.

2004-4 30649

шш

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Применение всего комплекса лечебных мероприятий, существующих в онкологии, позволяет рассчитывать на достижение благоприятных результатов при лечении больных раком предстательной железы (РПЖ) в различных стадиях заболевания, однако, ряд таких нерешенных вопросов, как первичная и вторичная гормонорезистентность, профилактика и уменьшение выраженности побочных действий лучевой, хи-мио- и гормонотерапии доказывает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.

Не последнее место в эффективности проводимого противоопухолевого лечения наряду с такими факторами, как стадия злокачественного процесса, гистологическая дифференцировка опухоли, отводится и состоянию организма пациента, в частности состоянию иммунной системы. Несомненен факт, что иммунная система играет важную роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей. Наличие опухолевой ткани, растущей автономно, оказывает непосредственное влияние на все основные функциональные системы организма (систему иммунитета, регуляции агрегатного состояния крови, эндокринную систему и т.д.) (Бескова Т.К. с соавт., 1986; Городилова В.В. с соавт., 1986; Анку-динова С.А. с соавт., 2001). Состояние иммунной системы непосредственно влияет не только на исход заболевания, но и на качество жизни онкологических больных после проведенного лечения. Нарушениям в иммунной системе при РПЖ посвящено достаточно исследований (Савинов В.А., 1987, 1989; Баймахашева А.Н., 1994; Ившина A.B. с соавт., 1995; Жумагазин Ж.Д. с соавт., 1996, 2002; Пантелеева Е.С. с соавт., 1996). Однако, данные об изменениях показателей иммунного статуса у больных РПЖ в указанных работах противоречивы.

Применение комбинированного и комплексного лечения, включающего хирургический, гормональный, химиотерапевтический и лучевой методы лечения, при злокачественных опухолях (и РПЖ в том числе), приводит к усугублению существующих нарушений в системе клеточного и гуморального иммунитета (Смолянков Е.С., 1993; Баймахашева А.Н., 1994; Ившина A.B. с соавт., 1995; Махонова JI.A. с соавт., 1995; Пантелеева Е.С. с соавт., 1996; Жумагазин Ж.Д. с соавт., 1996, 2002). Одним из возможных методов, способных помочь решить проблемы лечения больных РПЖ и повысить его эффективность, может стать включение в программу комплексного лечения иммунотерапии.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА . (¡.Петербург ШЦрх.

Иммунотерапевтические препараты являются средствами, предназначенными не только для специфической противоопухолевой терапии, а так же, как вспомогательные компоненты лечения для улучшения качества жизни онкологических больных и лучшей переносимости хи-мио- и радиотерапии (Мирошник О.А., 2002). Однако недооценивать значение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных было бы неверно. Применение препаратов из группы иммуномодуляторов способствует уменьшению токсичности химиотерапии, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего, только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения. Препараты этой группы могут быть использованы не только для коррекции агрессивных методов лечения, а также для профилактики рецидивов и метастазов (Ившина А.В. с соавт., 1995).

Достаточно впечатляющие результаты были получены при использовании иммунокоррепирующих препаратов из класса цитокинов, в частности интерферона, как при лечении больных РПЖ, так и другими злокачественными опухолями (Yoshimoto J. et al., 1985; Borden E.C. et al., 1988; Sica G. et al., 1989; Kotake T. et al., 1991; Кадагидзе З.Г. с соавт., 1995; Кудряшов А.Г. с соавт., 1996; Stattin Р. et al., 1997 и др.).

На сегодняшний день особый интерес представляют индукторы интерферона, не обладающие рядом побочных эффектов, присущих препаратам экзогенного интерферона. Одним из таких препаратов является циклоферон (ЦФ) - синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона, относящийся к гетероароматическим соединениям. Он отличается хорошей переносимостью больными, низким уровнем токсичности, отсутствием побочных эффектов, безболезненностью инъекций, не обладает пирогенностью и аллергенностью (Афанасьев Г.Г. с соавт., 1989; Ершов Ф.И. с соавт., 1999; Романцов М.Г. с соавт., 1999). Цикло-ферону не присущи мутагенный, тератогенный и канцерогенный эффекты, отсутствует опасность возникновения аутоиммунных процессов. Он обладает иммунокорригирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, угнетает развитие анафилактического шока, гиперчувствительности замедленного типа и хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами. В последнее время стали появляться сообщения о противоопухолевом и радиомодифицирующем действии индукторов интерферона (Афанасьев Г.Г. с соавт., 1989; Ершов Ф.И. с соавт., 1999; Иванов С.Д. с соавт., 1999 и др.).

Исходя из вышеизложенного, перед нами была поставлена следующая цель.

Цель исследования

Оценить эффективность использования циклоферона в комплексной терапии больных местно-распространенным раком предстательной железы.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние иммунного статуса больных раком предстательной железы до, и после проведения специального лечения и определить изменения основных показателей иммунитета больных раком предстательной железы под влиянием специального лечения.

2. Выявить влияние циклоферона, используемого в комплексном лечении больных раком предстательной железы, на показатели иммунитета.

3. Разработать схему лечения больных раком предстательной железы с применением циклоферона.

4. Определить влияние циклоферона на выживаемость больных раком предстательной железы.

Новизна работы определяется тем, что:

• Проведен анализ состояния иммунологического статуса больных раком предстательной железы и определено влияние на его показатели противоопухолевой терапии.

• Впервые исследовано влияние циклоферона на показатели иммунной системы больных раком предстательной железы и изучена его эффективность в комплексном лечении данной категории онкологических больных.

• Разработана схема применения циклоферона у больных раком предстательной железы.

Практическая значимость полученных результатов

• Проведенный анализ иммунного статуса больных раком предстательной железы доказал имеющиеся в нем нарушения и иммуноде-прессивное действие комбинированного и комплексного противоопухолевого лечения.

• Предложен метод комплексного лечения больных раком предстательной железы с использованием циклоферона, способст-вующий снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и специального лечения и улучшению отдаленных результатов лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных раком предстательной железы имеются нарушения в иммунном статусе, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья.

2. Противоопухолевая комбинированная и комплексная терапия обладает дополнительным иммунодепрессивным действием и приводит к усугублению уже имеющихся нарушений.

3. Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы способствует снижению иммунодепрессив-ного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии и улучшению отдаленных результатов лечения.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения онкоурологии Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики (г. Бишкек).

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании урологического общества; межотделенческой конференции кафедры специальных клинических дисциплин № 1 Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедры онкологии, лучевой диагностики и лечения Кыргызской государственной медицинской академии, отделения онкоурологии Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики; на студенческой конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4-х глав, включая обзор литературы, материалы и методы исследования, две главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на 104-х страницах компьютерного текста, иллюстрирована 17-ю таблицами и 14-ю рисунками. Библиографический указатель включает 163 источника, из которых 68 русскоязычных авторов и 95 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В процессе выполнения работы было обследовано 64 больных РПЖ, проходивших обследование и лечение в Национальном центре онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики за период с 2001 г. по 2004 г. Исследования иммунного статуса проводились на базе лаборатории иммунологии и гормональных исследований Республиканского диагностического центра, г. Бишкек. Забор крови для исследования иммунного статуса у всех больных осуществлялся до начала проведения специфического лечения и не ранее, чем через 1 месяц после его окончания.

Большая часть больных - 57 (89,1%) были 60-ти лет и старше. Распределение по стадиям было следующим: 7 больных (10,9%) - П стадия; 37 (57,8%) - III стадия; 20 (31,3%) - IV стадия. Из изложенного видно, что большая часть обследованных - 57 (89,1%) больных, имели местно-распространенную и диссеминированную стадии болезни.

Во всех случаях имело место морфологическое подтверждение диагноза. У 58 (90,6%) человек гистологически обнаружена аденокарци-нома различной степени дифференцировки: у 5-ти (8,6%) - высокодиф-ференцированная, у 33-х (56,9%) - умереннодифференцированная и у 20-ти (34,5%) - низкодифференцированная; у 2-х (3,1%) пациентов выявлен низкодифференцированный мелкоацинарный рак и у 4-х (6,3%) -криброзный рак: у 1-го (25,0%) - высокодифференцированный и у 3-х (75,0%) - умереннодифференцированный.

В исследование после проведенного лечения были включены 58 больных РПЖ (7 больных со II стадией, 34 - с П1 стадией и 17 больных с IV стадией), 6 больных исключены из исследования, т.к. трое пациентов отказались от лечения и трое умерло в стационаре от осложнений основного заболевания.

Лечение больных РПЖ включало: радикальную простатэктомию, гормоно- и антиандрогенную терапию, радикальную лучевую терапию на предстательную железу и зоны регионарного метастазирования, полихимиотерапию, лучевую терапию на метастазы в пояснично-крестцовый отдел позвоночника и кости таза. Большая часть больных — 46 (79,3%), получила комбинированное и комплексное лечение.

Помимо вышеуказанного лечения, 18-ти больным местно-распространенным РПЖ в последние 3 недели проводили иммуномоду-лирующую терапию индуктором интерферона - циклофероном, внутримышечно по следующей схеме: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1,2,4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни введения. Учитывая, что большая часть

больных получала в плане комбинированного лечения лучевую терапию и имеющиеся данные о том, что циклоферон наиболее эффективен на ранних этапах после облучения, так как в результате уменьшается объем опухоли, а использование циклоферона на более позднем этапе приводит к некоторому повышению гематологических показателей иммунитета (Иванов С.Д. с соавт, 1999), было решено проводить иммунотерапию именно в последние 3 недели лечения. Так как, наибольшая часть больных имела местно-распространенную стадию РПЖ, мы решили проводить иммуномодулирующую терапию только этим больным, рассчитывая на то, что при эффективности циклоферона у данной группы больных, он будет эффективен и при применении у больных локализованным и диссеминированным РПЖ.

В качестве контрольной группы обследован 41 больной доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) аналогичного возраста, находившийся на обследовании и лечении в отделении урологии городской клинической больницы № 1, г. Бишкек. Таким образом, общий объем исследования составил 105 проспективных наблюдений, включая контрольную группу.

Забор крови для исследования иммунного статуса производился утром натощак; для определения клеточной части иммунного статуса - 3 мл крови в пробирку с 60-ю ед. гепарина; для определения лейкоцитов и общего количества лимфоцитов - капиллярная кровь (1 капилляр Соли) в пробирку с 3% уксусной кислотой; для определения иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - чистая кровь в количестве 5 мл и для подсчета лейкоформулы выполнялся мазок капиллярной крови на предметное стекло. В периферической крови определяли абсолютное количество лейкоцитов и общего пула лимфоцитов по стандартной методике определения лейкоцитов и лейкоформулы. Для определения лимфоцитов (Т- и В-лимфоциты), субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т-супрессоры), интерлейкина-2 (ИЛ-2), естественных киллеров (ЕК) и апаптозных клеток использовались диагно-стикумы, выпускаемые кафедрой аллергологии-иммунологии Витебского медицинского университета и представляющие собой фиксированные частицы - эритроциты, покрытые моноклональными антителами (мАТ) против СБ 3 (Т-лимфоциты), СБ 4 (Т-хелперы), СБ 8 (Т-супрессоры) антигенов, СБ 25 (рецептор к ИЛ-2) антигенов, которые несут активно пролиферируюпше Т-лимфоциты; для определения В-лимфоцитов использовались эритроциты, покрытые антителами против СБ 22 антигенов, специфичных для В-клеток; для ЕК - диагностикум с мАТ против СБ 16 и для апоптозных клеток против СБ 95 антигенов. Концентрацию ^ А, М, в определяли методом радиальной иммунодиф-

фузии по Манчини с использованием моноспецифических диагностических сывороток против А, 1§ М, ^ в человека, выпускаемых фирмой "Биомед" им. Мечникова, Россия. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ - индекс хелперы/супрессоры) высчитывали путем деления процента Т-хелперов на процент Т-супрессоров. Содержание ЦИКов определяли методом их осаждения в полиэтиленгликоле. Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) оценивали по процентному содержанию нейтрофилов, поглотивших частицы латекса.

Статистическая обработка полученных данных производилась по Стьюденту с определением среднего арифметического (М), среднего квадратичного (т) и достоверности различий (I). Расчет выживаемости больных производился по методу Каплан-Майера.

Основные результаты исследования и их обсуждение

При анализе иммунного статуса больных локализованным РПЖ до проведения лечения оказалось, что у них, по сравнению с контрольной группой, большее содержание лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, в. По сравнению с больными ДГПЖ у больных РПЖ данной группы увеличено содержание Т-хелперов и снижено содержание супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов, за счет чего, более чем в два раза выше ИРИ. Кроме этого у больных РПЖ отмечается тенденция к увеличению содержания АУТО РОК и уменьшению апоптозных клеток, ЕК, ИЛ-2. Однако, из-за малого количества больных локализованным РПЖ (п = 7), можно говорить лишь о наличии тенденции к различию указанных показателей.

В группе больных местно-распространенным РПЖ (табл. 1) обнаружено достоверное повышение количества лейкоцитов на 25,5% по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05) и изменения в Т-клеточном звене иммунитета в виде повышения Т-лимфоцитов на 22,2% (Р < 0,001). В то же самое время, у данной группы больных достоверно снижено на 50,3% содержание Т-супрессоров (Р < 0,001) и повышен ИРИ более чем в два раза (Р < 0,01), а так же, повышено содержание ЦИКов и АУТО РОК - компонентов аутоиммунного или пролифератив-ного ответа на 24,6% (Р < 0,05) и 48,7% (Р < 0,01) соответственно, снижено содержание ЕК на 24,7% (Р < 0,01) и апоптоза на 27,4% (Р < 0,01).

Известно, что ЕК, наряду с интерферонами и макрофагами, являются компонентом, реализующим надзорные функции иммунной системы и регулирующим процессы пролиферации и удаления из организма измененных клеток, а апоптоз является "противовесом" пролифе-ративным процессам, процессам новообразования (Тайн Ю.М. с соавт., 2001; Акимов А.А. с соавт., 2003).

Исходные иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ (М ±т)

Показатели Контрольная группа (п = 41) Больные РПЖ (п =37)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 6,9±0,4*

Лимфоциты, % 29,2±1,6 29,9±1,8

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 49,6±1,9*

Т-хелперы, % 31,0±2,1 35,3±2,1

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 16,3±1,7*

ИРИ 1,<Ш),1 2,2±0,4 *

В-лимфоциты, % 22,2±1,7 29,8±1,6*

Фагоцитарный индекс 51,7±2,1 55,9±2,0

АУТО РОК 3,9±0,4 5,8±0,5*

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 137,4±8,5*

А, г/л 2,0±0,1 1,9±0,1

М, г/л 1,0±0,1 1,4±0,1 *

в, г/л 7,6±0,5 11,1±0,8 *

ИЛ—2, % 26,1 ±2,0 24,6±1,6

ЕК, % 24,7±1,9 18,6±1,5*

Апоптоз, % 31,4±2,7 22,8±2,1*

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой (Р< 0,05).

Снижение содержания ЕК и апоптоза, в данном случае, может указывать на подавление неспецифической системы резистентности организма.

При анализе показателей гуморального звена иммунитета (табл. 1) у больных местно-распространенным РПЖ было выявлено повышение B-лимфоцитов на 34,2% (Р < 0,001) и иммуноглобулинов М и G на 40,0% (Р < 0,01) и 46,0% (Р < 0,001) соответственно.

Анализируя исходные показатели иммунного статуса больных диссеминированным РПЖ (табл. 2) выявлено, что у данной группы больных имеются почти аналогичные изменения, что и в группе мест-но-распространенного РПЖ: достоверно, по сравнению с больными ДГПЖ, повышено количество лейкоцитов на 40,0% (Р < 0,01), Т- и В-лимфоцитов на 33,0% (Р < 0,001) и 36,9% (Р < 0,001) соответственно, снижено содержание супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов на 53,9% (Р < 0,001). У больных РПЖ IV стадией, также как и у больных II и III стадиями, имеется достоверное повешение содержания Ig G на

39,5% (Р < 0,05) и АУТО РОК более чем в два раза (Р < 0,05), снижение ЕК на 21,9% (Р < 0,05). Со стороны ИЛ-2 и апоптоза в данной группе исследования достоверных изменений не обнаружено, хотя имеется тенденция к их снижению.

Таблица 2

Исходные иммунологические показатели больных диссеминированным РПЖ (М±т)

Показатели Контрольная группа 0> = 41) Больные РПЖ (п = 20)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 7,7±0,7*

Лимфоциты, % 29,2±1,6 31,3±1,8

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 54,0±3,5*

Т-хелперы, % 31,0±2,1 33,4±2,5

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 15,1±2,7*

ИРИ 1,0±0,1 2,6±1,3

В-лимфоциты, % 22,2±1,7 30,4±2,1 *

Фагоцитарный индекс 51,7±2,1 58,2±3,0

АУТО РОК 3,9±0,4 8,1±1,8*

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 108,4±9,8

^ А, г/л 2,0±0,1 2,1 ±0,2

^ М, г/л 1,0±0,1 1,1±0,1

в, г/л 7,6±0,5 10,6±1,1*

ИЛ-2, % 26,1 ±2,0 25,9±1,2

ЕК, % 24,7±1,9 19,3±1,8*

Апоптоз, % 31,4±2,7 29,8±2,5

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05).

При сравнительном анализе исходных показателей иммунного статуса больных РПЖ (табл. 3) обнаружено следующее: у больных диссеминированным РПЖ достоверно ниже содержание ЦИКов на 21,1% по сравнению с группой больных местно-распространенным РПЖ (Р < 0,05). Хотя, в сравнении с группой больных локализованным РПЖ достоверных различий ни в одной, ни в другой группах не выявлено.

У больных РПЖ III стадией, в сравнении с группой больных РПЖ II стадией, отмечено достоверное на 40,0% повышение содержания 1§ М (Р<0,01).

Исходные иммунологические показатели больных локализованным, местно-распространенным и диссеминированным РПЖ (М±т)

Показатели Больные локализованным РПЖ (п = 7) Больные местно-распространенным РПЖ (п = 37) Больные диссеминированным РПЖ (п = 20)

Лейкоциты, тыс/мл 8,2±1,7 6,9±0,4 7,7±0,7

Лимфоциты, % 27,0±2,3 29,9±1,8 31,3±1,8

Т-лимфоциты, % 48,4±4,6 49,6±1,9 54,0±3,5

Т-хелперы, % 35,7±5,1 35,3±2,1 33,4±2,5

Т-супрессоры, % 15,3±4,2 16,3±1,7 15,1±2,7

ИРИ 2,2±0,9 2,2±0,4 2,6±1,3

В-лимфоциты, % 28,6±3,7 29,8±1,6 30,4±2,1

Фагоцитарный индекс 55,3±4,6 55,9±2,0 58,2±3,0

АУТО РОК 5,4±1,2 5,8±0,5 8,1±1,8

ЦИК, Опт. ед. 117,7±26,2 137,4±8,5 108,4±9,8*«

^ А г/л 1,8±0,1 1,9±0,1 2,1±0,2

1й М, г/л 1,0±0,1 1,4±0,1* 1,1±0,1**

1к в, г/л 9,9±0,9 11,1±0,8 10,6±1,1

ИЛ-2, % 23,4±2,8 24,6±1,6 25,9±1,2

ЕК, % 20,1±3,1 18,6±1,5 19,3±1,8

Апоптоз, % 24,1 ±3,5 22,8±2,1 29,8±2,5**

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с группой больных локализованным РПЖ (Р < 0,05).

** Различия достоверны по сравнению с группой больных местно-распространенным РПЖ (Р < 0,05).

Сравнивая же содержание Ig М больных IV стадией со II стадией, достоверных изменений не выявлено, хотя, содержание Ig М в группе с IV стадией было на 21,4% ниже, чем в группе с III стадией (Р < 0,05).

У больных диссеминированным РПЖ достоверно повышен апоп-тоз на 30,7% по сравнению с больными III стадией (Р < 0,05). Сравнивая же показатель апоптоза с группой локализованного РПЖ ни у больных местно-распространенным, ни в группе диссеминированного РПЖ достоверных различий не обнаружено. Со стороны других показателей иммунного статуса больных РПЖ при сравнительном анализе, достоверных отличий мы не обнаружили.

В литературе нам не встретились сообщения о состоянии иммунного статуса больных РПЖ в зависимости от гистологической диффе-ренцировки опухоли, в связи с чем, мы провели данный анализ, получив следующие результаты.

В группе больных РПЖ II стадией с умереннодифференцирован-ной опухолью по сравнению с контрольной группой отмечена тенденция к увеличению содержания лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, ЦИКов, АУТО РОК, в и ИРИ, к уменьшению содержания, в тоже самое время, общего количества лимфоцитов, Т-супрессоров, ИЛ-2, ЕК и апоптоза. Хотя, различия указанных показателей и нельзя считать достоверными из-за малого количества наблюдений (п = 4).

В иммунном статусе больных этой же стадией с низкодифферен-цированной опухолью отмечена тенденция к большему содержанию лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, ^ й и АУТО РОК, к снижению содержания Т-супрессоров, апоптоза и 1§ А. Опять же, в связи с малым количеством наблюдений (п = 3), мы указываем лишь на тенденцию к различию показателей.

Между собой показатели иммунного статуса больных локализованным РПЖ с умеренно- и низкодифференцированной опухолью не отличались.

Анализируя и сравнивая с контрольной группой показатели иммунного статуса больных III стадией с различной степенью дифферен-цировки опухоли (табл. 4) обнаружено, что у больных РПЖ с высоко-дифференцированной опухолью имеется тенденция к большему содержанию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, чем в контрольной группе. В то же самое время, в данной группе больных РПЖ отмечена тенденция к уменьшению содержания супрессорной с> бпопуляции Т-лимфоцитов и ЕК, по сравнению с контрольной группой.

У больных с умереннодифференцированной опухолью, по сравнению с контрольной группой, отмечается достоверно большее на 30,9% содержание лейкоцитов (Р < 0,05) и Т-лимфоцитов на 26,8% (Р < 0,01). У данной группы больных РПЖ, так же как и в предыдущей, выявляется на 53,4% меньшее содержание Т-супрессоров (Р < 0,001), за счет этого более чем в два раза повышен ИРИ (Р < 0,01). В сравнении с группой с высокодифференцированной опухолью данные показатели не имеют достоверного отличия, хотя, отмечается тенденция к их увеличению у больных с умереннодифференцированной опухолью.

Исходные иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ в зависимости от дифференцировки опухоли (М ±т)

Показатели Контрольная группа (п = 41) Больные РПЖ с высо-коднфферен-цированной опухолью (п = 6) Больные РПЖ с умеренно-дифференцированной опухолью (И = 23) Больные РПЖ с низ-кодифферен-цированной опухолью (п = 8)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 5,6±0,8 7,2±0,5* 7,1±1,2

Лимфоциты, % 29,2±1,6 30,2±4,3 30,8±2,4 28,0±4,5

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 50,3±1,8 51,5±2,9* 45,2±3,2

Т-хелперы, % 31,0±2,1 38,7±4,9 34,0±3,2 35,9±4,4

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 19,3±5,6 15,3±2,4* 16,6±4,9*

ИРИ 1,0±0,1 1,6±0,6 2,9±0,7* 0,9±0,4***

В-лимфощггы, % 22,2±1,7 34,7±5,9 25,6±2,2 35,9±3,2* ***

Фагоцитарный индекс 51,7±2,1 51,3±3,6 62,9±3,0* ** 44,3±4,9***

АУТОРОК 3,9±0,4 4,7±1,1 5,9±0,6* 5,7±1,3

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 124,2±25,3 139,1±12,4 141,7±21,1

18 А, г/л 2,0±0,1 2,1±0,4 1,9±0,2 2,1±0,3

18 М, г/л 1,0±0,1 1,2±0,1 1,3±0,1* 1,7±0,4

1й в, г/л 7,6±0,5 10,3±2,2 11,2±1,2* 11,6±1,8*

ИЛ-2, % 26,1±2,0 32,8±3,8 20,5±1,8* ** 28,4±2,2***

ЕК, % 24,7±1,9 14,2±3,8 19,5±1,5* 19,6±4,3

Апоптоз, % 31,4±2,7 27,5±9,7 18,8±1,4* 28,5±4,0***

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой^ <0,05).

** Различия достоверны по сравнению с группой больных РПЖ с высо-кодифференцированной опухолью (Р < 0,05).

*** Различия достоверны по сравнению с группой больных РПЖ с уме-реннодифференцированной опухолью (Р < 0,05).

Со стороны гуморального звена отмечено достоверное увеличение содержания М на 30,0% (Р < 0,05) и в на 47,4% (Р < 0,01), по сравнению с контрольной группой. В данной группе, в сравнении с группой контроля, отмечено достоверное снижение содержания ЕК на 21,0% (Р < 0,05), ИЛ-2 на 21,5% (Р < 0,05) и апоптоза на 40,1% (Р < 0,001). Содержание ИЛ-2, по сравнению с группой больных РПЖ с вы-сокодифференцированной опухолью, также снижено на 37,5% (Р < 0,01).

У больных данной группы отмечена достоверно большая ФАН, как по сравнению с контрольной группой на 21,7% (Р < 0,01), так и с группой больных РПЖ с высокодифференцированной опухолью на 22,6% (Р< 0,05).

В иммунном статусе у больных местно-распространенным РПЖ с низкодифференцированной опухолью, по сравнению с контрольной группой отмечено, так же, как и в предыдущих группах, снижение содержания Т-супрессоров на 49,1% (Р < 0,01). При анализе гуморального звена иммунитета у больных данной группы, по сравнению с группой контроля обнаружено достоверное на 61,7% повышение В-лимфоцитов (Р < 0,001) и^б на 52,6% (Р < 0,05). Других достоверных различий иммунного статуса у больных РПЖ с низкодифференцированной опухолью ни по сравнению с контрольной группой, ни по сравнению с группой больных РПЖ с высокодифференцированной опухолью нами не выявлено. Сравнивая же иммунный статус данной группы больных РПЖ с группой с умереннодифференцированной опухолью, мы обнаружили, что содержание В-лимфоцитов было достоверно выше у больных с низкодифференцированной опухолью на 40,2% (Р < 0,01). При сравнении показателей данных двух групп отмечено более высокое содержание в группе с низкодифференцированной опухолью ИЛ-2 на 38,5% (Р < 0,01) и апоптоза на 51,6% (Р < 0,05).

Сравнивая показатели иммунитета больных диссеминированным РПЖ (табл. 5) с умереннодифференцированной опухолью с контрольной группой, отмечено более высокое содержание в группе больных РПЖ лейкоцитов на 41,8% (Р < 0,05) и ^ в на 56,6% (Р < 0,01), а так же, как и в предыдущих группах, значительно меньшее содержание супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов на 56,7% (Р < 0,0001). Кроме этого, у больных РПЖ IV стадией с умереннодифференцированной опухолью, по сравнению с контрольной группой отмечается меньшее содержание ЕК и апоптозных клеток на 25,7% (Р < 0,01) и 33,1% (Р < 0,01) соответственно. Других достоверных отличий нами не обнаружено, хотя имеется тенденция к повышению Т- и В-лимфоцитов, ФАН.

У больных диссеминированным РПЖ с низкодифференцированной опухолью достоверно, по сравнению с группой контроля, повышено на 36,9% количество Т-лимфоцитов (Р < 0,001), на 40,9% В-лимфоцитов (Р < 0,05) и ФАН на 21,3% (Р < 0,01). Что касается супрессорной субпопуляции, то ее содержание на 51,8% ниже, чем в контрольной группе (Р < 0,001). Также понижено содержание апотозных клеток на 34,7% (Р < 0,05). Сравнив показатели иммунного статуса двух групп больных диссеминированным РПЖ, достоверных различий мы не выявили.

Исходные иммунологические показатели больных диссеминированным РПЖ в зависимости от дифференцирован опухоли (М ±т)

Показатели Контрольная Больные РПЖ с Больные РПЖ с

группа умереннодифферен- низкодифференци-

(П = 41) цированной опухо- рованиой опухолью

лью (п = 9) (п = 11)

Лейкоциты, тыс/мл 5,5±0,5 7,8±0,8* 7,6±1,1

Лимфоциты, % 29,2±1,6 34,0±3,1 29,0±2,9

Т-лимфоциты, % 40,6±2,0 52,0±6,9 55,6±3,7*

Т-хелперы, % 31,0±2,1 36,1±3,5 31,1±3,7

Т-супрессоры, % 32,8±2,3 14,1±1,8* 15,8±4,5*

ИРИ 1,0±0,1 5,2±2,5 0,4±0,1*

В-лимфоциты, % 22,2±1,7 29,2±3,4 31,3±3,4*

Фагоцитарный 51,7±2,1 52,7±5,9 62,7±2,8*

индекс

АУТО РОК 3,9±0,4 7,4±3,5 8,5±2,8

ЦИК, Опт. ед. 110,3±8,8 113,7±16,8 104,0±11,8

А, г/л 2,0±0,1 2,1±0,3 2,0±0,2

М, г/л 1,0±0,1 0,9±0,1 1,1 ±0,2

и в, г/л 7,6±0,5 11,9±1,3* 9,4±1,2

ИЛ-2, % 26,1 ±2,0 26,8±1,9 25,1±1,9

ЕК, % 24,7±1,9 17,9±1,7* 20,4±2,6

Апоптоз, % 31,4±2,7 21,0±2,9* 20,5±3,9*

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с контрольной группой (Р < 0,05).

Таким образом, анализ полученных нами результатов, позволяет сделать вывод, что возникновение и развитие злокачественного процесса происходит вследствие наличия ряда факторов и условий, одним из которых является дисбаланс в системе иммунитета. С другой стороны, наличие опухолевой ткани оказывает непосредственное влияние на функциональные системы организма, в том числе и на иммунную систему, а глубина изменений параметров иммунитета зависит, как от стадии злокачественного процесса, так и гистологической дифференциров-ки опухоли. По мере прогрессирования имеющихся нарушений в иммунной системе, может отмечаться их влияние на неопластический процесс, уже как стимулирующего фактора. В этой связи становится оче-

видным необходимость проведения неспецифической коррекции указанных нарушений в иммунной системе.

Учитывая агрессивность и тяжесть лечения онкологических заболеваний, и РПЖ в том числе, можно ожидать ухудшения показателей иммунного статуса у данной категории пациентов во время, и после проведения специального лечения.

Глубина изменений иммунного статуса у больных РПЖ, как исходных, так и возникающих под воздействием проводимого лечения, может быть одним из прогностических факторов, влияющих на эффективность и отдаленные результаты лечения. В связи с этим, изучение происходящих под влиянием специального лечения изменений в иммунном статусе больных РПЖ приобретает особое значение и необходимо, в первую очередь, для своевременной коррекции происходящих изменений.

Сравнение показателей иммунного статуса, полученные после проведенного специального лечения, проводили с исходными данными.

При анализе и сравнении показателей иммунного статуса больных РПЖ локализованной стадией после проведенного лечения с исходными данными, существенных изменений не обнаружено, хотя, имеется тенденция к снижению количества лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов и хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов, ИЛ-2 и ЕК, тенденция к повышению процентного содержания лимфоцитов и Т-супрессоров, ФАН, ЦИКов, АУТО РОК и апоптозных клеток. Недостоверность результатов обусловлена, конечно же, малым количеством наблюдений (п = 4).

Сравнивая показатели иммунного статуса больных местно-распространенным РПЖ, полученные после проведенного лечения, с исходными данными (табл. 6), выявлено, что проведенное специальное лечение привело к существенному достоверному повышению супрес-сорной субпопуляции Т-лимфоцитов на 38,7% (Р < 0,05), апоптоза на 30,3% (Р < 0,05) и снижению содержания ИЛ-2 и ЕК на 21,9% (Р < 0,05) и 27,9% (Р <0,01) соответственно, а так же, снижению содержания М на 21,4% (Р< 0,05).

Достоверных изменений со стороны других звеньев иммунного статуса у больных местно-распространенным РПЖ после лечения нами не обнаружено.

Иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ после лечения без циклоферона (М ±т)

Показатели Исходные показатели Показатели больных РПЖ

больных РПЖ после лечения без ЦФ

(И = 37) (п = 16)

Лейкоциты, тыс/мл 6,9±0,4 6,3±0,7

Лимфоциты, % 29,9±1,8 29,0±1,9

Т-лимфоциты, % 49,6±1,9 48,3±3,8

Т-хелперы, % 35,3±2,1 32,0±2,7

Т-супрессоры, % 16,3±1,7 22,6±2,3*

ИРИ 2,2±0,4 1,7±0,4

В-лимфоцигы, % 29,8±1,6 30,8±2,0

Фагоцитарный 55,9±2,0 49,2±3,6

индекс

АУТО РОК 5,8±0,5 7,1±1,0

ЦИК, Опт. ед. 137,4±8,5 133,7±7,5

А, г/л 1,9±0,1 1,8±0,2

М, г/л 1,4±0,1 1,1±0,1*

1еО,г/л 11,1±0,8 11,3±0,7

ИЛ-2, % 24,6±1,6 19,2±1,5*

ЕК, % 18,6±1,5 13,4±1,*1

Апоптоз, % 22,8±2,1 29,7±1,9*

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с исходными данны-

ми (Р< 0,05).

В иммунном статусе больных диссеминированным РПЖ после полученного специального лечения (табл. 7) при сравнении с исходными данными отмечено достоверное снижение количества лейкоцитов на 20,8% (Р < 0,05) и АУТО РОК на 54,3% (Р < 0,05), ФАН на 21,8% (Р < 0,001), ИЛ-2 и ЕК на 30,1% (Р < 0,001) и 30,6% (Р < 0,01) соответственно.

Иммунологические показатели больньис диссеминированным РПЖ после лечения без циклоферона (М±т)

Показатели Исходные показатели Показатели больных РПЖ

больных РПЖ после лечения без ЦФ

(п = 20) (п = 14)

Лейкоциты, тыс/мл 7,7±0,7 6,1±0,4*

Лимфоциты, % 31,3±1,8 31,6±1,6

Т-лимфоциты, % 54,0±3,5 43,7±4,0

Т-хелперы, % 33,4±2,5 33,9±2,9

Т-супрессоры, % 15,1±2,7 18,4±2,6

ИРИ 2,6±1,3 1,8±0,4

В-лимфоциты, % 30,4±2,1 26,7±2,7

Фагоцитарный индекс 58,2±3,0 45,5±2,4*

АУТО РОК 8,1±1,8 3,7±0,5»

ЦИК, Опт. ед. 108,4±9,8 109,4±5,7

А г/л 2,1±0,2 2,3±0,1

1ё М, г/л 1,1±0,1 1,1±0,1

в, г/л 10,6±1,1 8,9±0,6

ИЛ-2, % 25,9±1,2 18,1±1,5*

ЕК, % 19,3±1,8 13,4±1,1*

Апоптоз, % 29,8±2,5 28,2±2,5

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с исходными данными (Р < 0,05).

Со стороны других звеньев достоверных изменений не выявлено, однако, определяется тенденция к снижению содержания Ти В-лимфоцитов, ИРИ, ^ви повышению Т-супрессоров.

Снижение ФАН и ЕК, как в группе с 1П стадией, так и с IV стадией, может указывать на ослабление неспецифической системы резистентности организма под воздействием специального лечения, учитывая, что данные показатели являются отражением активности макрофа-гально-моноцитарной системы. Что касается ИЛ-2, то известно, что помимо участия в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, он принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты - повышает литическую активность ЕК и индуцирует клетки системы лимфакинактивированных киллеров (Соколов Е.И. с соавт., 1998). Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что снижение содержания ИЛ-2 после полученного специального лечения в обеих группах, может указывать на, в какой-то степени, подавление ее-

тественной противоопухолевой защиты организма под влиянием лучевой, химио- и гормонотерапии.

Кроме того, у больных местно-распространенным РПЖ не получавших циклоферон, после лечения достоверно повысился показатель апоптоза, что является подтверждением индукции апоптоза различными химиотерапевтическими агентами, гормонами и в большей степени гамма-излучением (Гаин Ю.М. с соавт., 2001, Акимов A.A. с соавт., 2003), т.к. 85,3% больных III стадией получили в плане комбинированного или комплексного лечения радикальный или паллиативный курсы лучевой терапии.

При сравнении иммунного статуса группы больных местно-распространенным РПЖ, получивших в плане комплексного лечения иммунотерапию циклофероном, с исходными данными (табл. 8), обнаружено достоверное снижение количества лейкоцитов на 17,4% (Р < 0,01), повышение содержания Т-супрессоров на 34,3% (Р < 0,05) и, что является благоприятным положительным моментом, снижение на 20,5% ЦИКов (Р < 0,05). Других изменений иммунный статус не претерпел.

Таблица 8

Иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ после лечения с циклофероном (М ±т)

Показатели Исходные показатели Показатели больных РПЖ

больных РПЖ (п = 37) после лечения с ЦФ (п = 18)

Лейкоциты, тыс/мл 6,9±0,4 5,7±0,4*

Лимфоциты, % 29,9±1,8 30,8±1,5

Т-лимфоциты, % 49,6±1,9 52,8±3,6

Т-хелперы, % 35,3±2,1 34,5±2,7

Т-супрессоры, % 16,3±1,7 21,9±1,9*

ИРИ 2,2±0,4 1,8±0,2

В-лимфоциты, % 29,8±1,6 26,5±2,4

Фагоцитарный индекс 55,9±2,0 55,4±2,3

АУТО РОК 5,8±0,5 5,0±0,7

ЦИК, Опт. ед. 137,4±8,5 109,3±9,0*

^ А, г/л 1,9±0,1 1,9±0,2

^ М, г/л 1,4±0,1 1,3±0,1

^ в, г/л 11,1±0,8 9,9±0,5

ИЛ-2, % 24,6±1,6 28,3±2,1

ЕК, % 18,6±1,5 19,3±1,7

Апоптоз, % 22,8±2,1 27,2±2,2

Примечание: * Различия достоверны по сравнению с исходными данными^ <0,05).

Сравнив показатели иммунного статуса больных местно-распространенным РПЖ, получивших лечение на фоне циклоферона и без него (табл. 9), выявлено следующее: в группе больных, получивших специальное лечение с циклофероном, достоверно ниже на 22,3% содержание ЦИКов (Р < 0,05) и выше ИЛ-2 на 32,2% (Р < 0,001), и ЕК на 30,6% (Р < 0,01), которым принадлежит существенная роль в противоопухолевой защите.

Давно известно, что ЕК под воздействием интерферона активируют свою фагоцитарную активность (Чекнев С.Б. с соавт., 1990) и полученный нами результат большего содержания ЕК в группе с циклофероном объясняется именно этим.

Со стороны других звеньев иммунного статуса достоверных различий не найдено.

Таблица 9

Иммунологические показатели больных местно-распространенным РПЖ после лечения с циклофероном и без циклоферона (М±т)

Показатели Показатели больных РПЖ Показатели больных РПЖ

после лечения с ЦФ после лечения без ЦФ

(п = 18) (п = 16)

Лейкоциты, тыс/мл 5,7±0,4 6,3±0,7

Лимфоциты, % 30,8±1,5 29,0±1,9

Т-лимфоциты, % 52,8±3,6 48,3±3,8

Т-хелперы, % 34,5±2,7 32,0±2,7

'Г-супрессоры, % 21,9±1,9 22,6±2,3

ИРИ 1,8±0,2 1,7±0,4

В-лимфоциты, % 26,5±2,4 30,8±2,0

Фагоцитарный 55,4±2,3 49,2±3,6

индекс

АУТО РОК 5,0±0,7 7,1±1,0

ЦИК, Опт. ед.. 109,3±9,0 133,7±7,5*

А, г/л 1,9±0,2 1,8±0,2

М, г/л 1,3±0,1 1,1±0,1

б, г/л 9,9±0,5 11,3±0,7

ИЛ-2, % 28,3±2,1 19,2±1,5*

ЕК, % 19,3±1,7 13,4±1,1*

Апоптоз, % 27,2±2,2 29,7±1,9

Примечание' * Различия достоверны по сравнению с группой больных РПЖ, получивших лечение на фоне циклоферона (Р < 0,05).

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют, что индуктор интерферона - циклоферон достаточно эффективное средство, способствующее, при применении его в комплексном лечении больных РПЖ, снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии. Исходя из выше изложенного, мы рекомендуем включение курса иммунотерапии 12,5% циклофероном в комплексное лечение больных РПЖ по 2 мл внутримышечно по схеме: 1,2,4,6,8,11,14,17,20,23 дни введения в последние 3 недели лечения.

Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в лечении РПЖ, отдаленные результаты остаются не достаточно удовлетворительными. В связи с этим мы решили провести анализ трехлетней выживаемости больных РПЖ, получавших комплексное лечение с им-муновоздействием циклофероном, и без него.

Изучение отдаленных результатов лечения больных местно-распространенным РПЖ показало, что на первом году существенных различий в выживаемости между группой больных, получивших лечение с циклофероном, и группой больных, получивших лечение без циклоферона, не отмечено (83,0±9,1% и 89,0±4,1% соответственно, различия не достоверны) (табл. 10).

На втором году выживаемость больных, лечение которых включало иммунотерапию циклофероном, несколько выше, чем в группе без иммунотерапии. Так, после комплексного лечения с иммунотерапией она составила 83,0±9,1%, а после лечения без иммунотерапии -77,0±4,1%, но различия не были достоверны.

Таблица 10

Результаты лечения больных местно-распространенным РПЖ (трехлетняя выживаемость)

Метод лечения Количество больных Выживаемость, %

1 год 2 года 3 года

С циклофероном 18 83,0±9,1 83,0±9,1 83,0±9,1

Без циклоферона 16 89,0±4,1 77,0±4,1 64,0±11,6

На третьем году имевшаяся разница увеличивается, за счет уменьшения оставшихся в живых больных, получивших лечение без применения циклоферона (64,0±11,6% и 83,0±9,1% соответственно),

хотя, различия в трехлетней выживаемости в указанных группах больных также были не достоверны (Р > 0,05).

Таким образом, при анализе выживаемости больных РПЖ, лечение которых включало иммунотерапию циклофероном, выявлено, что при применении циклоферона в комплексном лечении больных РПЖ отмечается тенденция к улучшению трехлетней выживаемости по сравнению с больными, получившими лечение без иммуновоздействия циклофероном. Хотя обнаруженные нами различия в трехлетней выживаемости больных РПЖ и не были достоверны, в связи с имеющейся тенденцией можно предположить, что применение циклоферона в комплексном лечении больных РПЖ, и в последующем у пролеченных больных под контролем, конечно же, показателей иммунного статуса, позволит улучшить отдаленные результаты лечения, и качество жизни данной категории онкологических больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных раком предстательной железы имеются изменения в иммунном статусе, свидетельствующие о его ухудшении, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья. Изменения параметров иммунитета зависят не только от стадии злокачественного процесса, но и гистологической дифференцировки опухоли.

2. Проводимое комбинированное и комплексное лечение больных раком предстательной железы приводит к усугублению уже имеющихся нарушений иммунного статуса.

3. Применение в комплексном лечении больных раком предстательной железы индуктора интерферона - циклоферона способствует снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии.

4. Наиболее рациональной схемой применения циклоферона является:

I. начало введения препарата в последние 3 недели лечения;

II. введение препарата строго по следующей схеме: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2,4, 6, 8, 11, 14, 17, 20,23 дни введения.

5. Полученная тенденция к улучшению 3-х летней выживаемости больных РПЖ, получивших лечение с циклефероном (83,0±9,1% при лечении с циклофероном и 64,0± 11,6% при лечении без циклоферона), указывает на то, что применение данного препарата в схеме комплексного лечения больных раком предстательной железы может способствовать улучшению и отдаленных результатов лечения данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической практике целесообразно проводить исследования иммунного статуса у всех больных раком предстательной железы перед началом лечения и после его проведения, для своевременной коррекции имеющихся отклонений.

2. Предлагается включить в схему комплексного лечения больных раком предстательной железы индуктор интерферона - циклоферон по следующей схеме:

I. начало введения циклоферона в последние 3 недели лечения;

II. алгоритм введения: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2,4,6, 8,11,14,17,20,23 дни введения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Распространенность онкоурологической патологии у мужчин Кыргызстана. // В Сб.: Актуальные вопросы урологии. - Бишкек, 2001. - С. 12-19. (Соавт.: Василевский М.Г., Токтомушев А.Т.).

2. Онкоурологическая заболеваемость у мужчин в Кыргызстане. // В сб.: Современное состояние научных исследований в Кыргызстане. - Бишкек, 2001. - С. 179-183. (Соавт.: Сулайманов М.Ж., Токтомушев А.Т, Мамбеталиев Б.Ж., Эшалиев Т.К.).

3. Современные взгляды на методы диагностики рака предстательной железы (обзор). // Центрально-Азиатский медицинский журнал. -2003. - Т. 9, Прилож. 4. - С. 114-119. (библ. 42 ист.). (Соавт.: Токтомушев А.Т., Камарли З.П., Сулайманов М.Ж.).

4. Особенности иммунного статуса больных раком предстательной железы. //Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2003. - Т.З, №7. - С. 130-133. (Соавт.: Токтомушев А.Т., Камарли З.П.).

5. Проблемы организации онкологической помощи больным раком предстательной железы. // В сб.: Актуальные проблемы онкологии и радиологии. - Бишкек, 2003. - С. 12-18. (Соавт.: Василевский М.Г., Камарли З.П.).

6. Иммунный статус у больных с впервые выявленным раком предстательной железы. // В сб.: Актуальные проблемы онкологии и радиологии. - Бишкек, 2003. - С. 39-45. (Соавт.: Токтомушев А.Т.).

7. Иммунный гомеостаз больных раком предстательной железы при комплексном лечении с применением циклоферона. // В сб.: Физиология, морфология и патология человека и животных в климато-географических условиях Кыргызстана. - Бишкек, 2004. - С. 249-256. (Соавт.: Сапронова Н.В., Токтомушев А.Т.).

Подписано в печать 13.11.2004. Формат 80^64 '/16 Печать офсетная. Объем 1,5 п.л. Заказ 317. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии КРСУ. 720000, г. Бишкек, ул Шопокова, 68

РНБ Русский фонд

2004-4 30649

i

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из тяжелых и наиболее распространенных форм злокачественных новообразований у мужчин. В настоящее время наблюдается тенденция к выходу РПЖ на ведущее место среди онкологических заболеваний мужского населения мира. В большинстве развитых странах мира РПЖ занимает первое-второе место в структуре заболеваемости и второе-третье место в структуре смертности от онкологических заболеваний мужчин [3, 19, 21, 67, 94]. В настоящее время этот факт является значительной проблемой для здравоохранения экономически развитых стран [102, 107, 126, 148].

В США РПЖ является самой распространенной опухолью у мужчин: заболеваемость составляет 317 ООО новых случаев в год, смертность - 41 400, а среди причин смерти от рака мужчин, РПЖ занимает второе место [137]. В России в 2002 году заболеваемость РПЖ составила 15,67 на 100 000 мужского населения, в структуре же онкологической заболеваемости РПЖ составил 6,1% [40, 67]. В Кыргызстане заболеваемость РПЖ в 2002г. составила 1,4 на 100 000 населения, в структуре же злокачественных новообразований мочеполовой системы у мужчин РПЖ занимает первое место, составляя 33,7% [32].

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении имеют регионарные и отдаленные метастазы. Есть данные о том, что 10-ти летняя выживаемость при локализованных формах РПЖ составляет 72%, тогда как при метастатических формах - 19% [129].

Приведенные статистические данные свидетельствуют о необходимости разработки и совершенствования новых подходов в лечении больных с данной патологией. За последние 50 лет учеными всего мира накоплен огромный опыт в отношении различных аспектов проблемы РПЖ, и все же лечение РПЖ до настоящего времени остается сложной проблемой, имеется пока много нерешенных вопросов, касающихся клинического течения, биологических особенностей, тактических подходов к лечению, которые подчас оказываются весьма противоречивы. По мере обогащения информацией по биологии, гистогенезу, морфологическому характеру ответа опухоли на различные терапевтические воздействия и развития современной противоопухолевой терапии, менялись подходы к выбору методов и тактики лечения больных РПЖ. Применение всего комплекса лечебных мероприятий, существующих в онкологии, позволяет рассчитывать на достижение благоприятных результатов при лечении больных РПЖ в различных стадиях заболевания, однако ряд таких нерешенных вопросов, как первичная и вторичная гормонорезистентность, профилактика и уменьшение выраженности побочных действий лучевой (ЛТ), химио- (XT) и гормонотерапии (ГТ) доказывает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.

Не последнее место в эффективности проводимого противоопухолевого лечения наряду с такими факторами, как стадия злокачественного процесса, гистологическая дифференцировка опухоли, отводится и состоянию организма пациента, в частности состоянию иммунной системы. Несомненен факт, что иммунная система играет важную роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей. Еще Зильбер Л.А. в 1949 г. высказал предположение об иммунологической регуляции роста злокачественной опухоли. Наличие опухолевой ткани, растущей автономно, оказывает непосредственное влияние на все основные функциональные системы организма (систему иммунитета, регуляции агрегатного состояния крови, эндокринную систему и тд.) [6, 12, 16]. Исходное состояние иммунной системы непосредственно влияет не только на исход заболевания, но и на качество жизни онкологических больных после проведенного лечения. Нарушениям в иммунной системе при РПЖ посвящено достаточно исследований [8, 24-26, 30, 49, 55, 56]. Однако, данные об изменениях показателей иммунного статуса у больных РПЖ в указанных работах противоречивы.

Применение комбинированного и комплексного лечения, включающего хирургический, гормональный, химиотерапевтический и лучевой методы лечения, при злокачественных опухолях (и РПЖ в том числе), приводит к усугублению существующих нарушений в системах клеточного и гуморального иммунитета [8, 24, 26, 30, 45, 49, 60].

Одним из возможных методов, способных помочь решить проблемы лечения РПЖ и повысить его эффективность может стать включение в программу комплексного лечения иммунотерапии (ИТ).

Иммунотерапевтические препараты являются средствами, предназначенными не для специфической противоопухолевой терапии, а как вспомогательные компоненты лечения для улучшения качества жизни онкологических больных и лучшей переносимости XT и радиотерапии [47]. Большая часть иммуно-модуляторов используются для профилактики и коррекции нарушений иммунитета и лейкопении на фоне проведения XT или в послеоперационном периоде. Однако, недооценивать значение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных было бы неверно. Применение препаратов из группы иммуномодуляторов способствует уменьшению токсичности XT, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего, только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения. Препараты этой группы могут быть использованы не только для коррекции агрессивных методов лечения, а также для профилактики рецидивов и метастазов [30].

Достаточно впечатляющие результаты были получены при использовании иммунокоррегирующих препаратов из класса цитокинов, в частности интерферона (ИФН), при лечении как больных РПЖ, так и другими злокачественными опухолями [34, 38, 72, 79, 110, 118, 134, 149, 151, 162].

На сегодняшний день особый интерес представляют индукторы интерферона (ИИФН), не обладающие рядом побочных эффектов, присущих препаратам экзогенного ИФН. Одним из таких препаратов является циклоферон (ЦФ) -синтетический низкомолекулярный ИИФН, относящийся к гетероароматиче-ским соединениям. Он отличается хорошей переносимостью больными, низким уровнем токсичности, отсутствием побочных эффектов, безболезненностью инъекций, не обладает пирогенностью и аллергенностью [7, 22, 54]. Циклофе-рону не присущи мутагенный, тератогенный и канцерогенный эффекты, отсутствует опасность возникновения аутоиммунных процессов. Он обладает имму-нокорригирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, угнетает развитие анафилактического шока, гиперчувствительности замедленного типа и хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами. В последнее время стали появляться сообщения о противоопухолевом и ра-диомодифицирующем действии ИИФН [7, 22, 29, 50].

Исходя из вышеизложенного, перед нами была поставлена следующая цель.

Цель исследования

Оценить эффективность использования циклоферона в комплексной терапии больных местно-распространенным раком предстательной железы.

Для реализации цели были определены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние иммунного статуса больных раком предстательной железы до, и после проведения специального лечения и определить изменения основных показателей иммунитета больных раком предстательной железы под влиянием специального лечения.

2. Выявить влияние циклоферона, используемого в комплексном лечении больных раком предстательной железы на показатели иммунитета.

3. Разработать схему лечения больных раком предстательной железы с применением циклоферона.

4. Определить влияние циклоферона на выживаемость больных раком предстательной железы.

Новизна работы определяется тем, что:

1. Проведен анализ состояния иммунологического статуса больных раком предстательной железы и определено влияние на его показатели противоопухолевой терапии.

2. Впервые исследовано влияние циклоферона на показатели иммунной системы больных раком предстательной железы и изучена его эффективность в комплексном лечении данной категории онкологических больных.

3. Разработана схема применения циклоферона у больных раком предстательной железы.

Практическая значимость полученных результатов

• Проведенный анализ иммунного статуса больных раком предстательной железы доказал имеющиеся в нем нарушения и иммунодепрессивное действие комбинированного и комплексного противоопухолевого лечения.

• Предложен метод комплексного лечения больных раком предстательной железы с использованием циклоферона, способствующий снижению им-мунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и специального лечения и улучшению отдаленных результатов лечения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

• У больных раком предстательной железы имеются нарушения в иммунном статусе, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья.

• Противоопухолевая комбинированная и комплексная терапия обладает дополнительным иммунодепрессивным действием и приводит к усугублению уже имеющихся нарушений.

• Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы способствует снижению иммунодепрессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии и улучшению отдаленных результатов лечения.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании урологического общества; на межотделенческой конференции кафедры специальных клинических дисциплин № 1 Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедры онкологии, лучевой диагностики и лечения Кыргызской государственной медицинской академии, отделения онкоурологии Национального центра онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики; на студенческой конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

ВЫВОДЫ

1. У больных раком предстательной железы имеются изменения в иммунном статусе, свидетельствующие о его ухудшении, затрагивающие как клеточное, так и гуморальное звенья. Изменения параметров иммунитета зависят не только от стадии злокачественного процесса, но и гистологической диф-ференцировки опухоли.

2. Проводимое комбинированное и комплексное лечение больных раком предстательной железы приводит к усугублению уже имеющихся нарушений иммунного статуса.

3. Применение в комплексном лечении больных раком предстательной железы индуктора интерферона — циклоферона способствует снижению иммуноде-прессивного действия, как самой опухоли, так и проводимой терапии.

4. Наиболее рациональной схемой применения циклоферона является: I. начало введения препарата в последние 3 недели лечения;

II. введение препарата строго по следующей схеме: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни введения.

5. Полученная тенденция к улучшению 3-х летней выживаемости больных РПЖ, получивших лечение с циклофероном (83,0±9,1% при лечении с цик-лофероном и 64,0±11,6% при лечении без циклоферона), указывает на то, что применение данного препарата в схеме комплексного лечения больных РПЖ может способствовать улучшению и отдаленных результатов лечения данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клинической практике целесообразно проводить исследования иммунного статуса у всех больных раком предстательной железы перед началом лечения и после его проведения, для своевременной коррекции имеющихся отклонений.

2. Предлагается включить в схему комплексного лечения больных раком предстательной железы индуктор интерферона - циклоферон по следующей схеме:

I. начало введения циклоферона в последние 3 недели лечения; II. алгоритм введения: 12,5% раствор по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни введения.