Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Диагностика и хирургическое лечение первичного альдостеронизма

На правах рукописи

РГБ ОД

ГАРАГЕЗОВА Айтен Рауф кызы 4 ;',!АР /032

ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО АЛЬДОСТЕРОНИЗМА

14.00.27 Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского

Научные консультанты :

Заслуженный деятель науки РФ член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

КАЛИНИН А.П.

ПОЛЯКОВА Г.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук

ВЕТШЕВ П.С.

ЛОБАКОВ А.И. СОКОЛОВА Р.И.

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится г. в /^часов

на заседании диссертационного Совета Д208.049.01 Московского областного научно-исследовательского института им.М.Ф.Владимирского по адресу: 129110, ул. Щепкина 61/2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МОНИКИ

Автореферат разослан " ^ " 2001 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор В.М.СУХОНОСЕНКО

РМЭ'/Я- -ъд о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Сложность проблемы альдостеронизма состоит в том, что как многие другие эндокринно-метаболические синдромы, альдостеронизм амбивалентен, являясь, с одной стороны, физиологической компенсаторно-приспособительной реакцией, а с другой - тяжелым заболеванием. Как в том, так и в другом случае, с теоретических позиций, соответствующий феномен находится на стыке фундаментальных медико-биологических дисциплин -физиологии, биохимии, морфологии, генетики и молекулярной биологии. С практической точки зрения, т.е. в клиническом плане сложность проблемы альдостеронизма в том, что соответствующий клинический синдром относится к компетенции нескольких клинических дисциплин - кардиологии, нефрологии, онкологии, хирургии и клинической эндокринологии. Поэтому исследователь проблемы должен обладать, во-первых, веским и разносторонним теоретическим багажом, во-вторых, широким клиническим кругозором. Не случайно, раньше в СССР, а теперь в России разработка этой проблемы занимаются лишь немногие научные центры и клиники: ВКНЦ, ЭНЦ РАМН, МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского, ВМОЛА, 1 ММА им. И.М.Сеченова (И.К.Шхвацабая, 1984-90; Г.Г.Арабидзе 1980-91; М.Э.Бронштейн, 1990; П.С.Ветшев,1994; А.П.Калинин 1990-2001; Н.А.Майстренко, 2000).

Актуальность проблемы альдостеронизма определяется тем, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система, а в рамках этой системы -минера-локортикоидная функция надпочечников играют ключевую роль в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Не случайно, альдостеронизм, будучи самостоятельным и довольно частым заболеванием, одновременно служит ведущим патогенетическим звеном многих нозологических форм в

сфере сердечно-сосудистых, психоневрологических, уронефрологиче-ских и эндокринных заболеваний (МКБ.1995). Среди многочисленных этиопатогенетических, морфологических и клинических вариантов альдостеронизма для клиницистов, в особенности для хирургов, наибольший практический интерес представляет первичный альдостеронизм. Дело в том, что его частота у больных гипертонией, по последним данным, превышает 10% (И.Сог(1оп & а1. 2001). Поэтому точная диагностика и своевременное хирургическое лечение первичного альдостеронизма является огромным резервом в борьбе с самой частой патологией - гипертонической болезнью.

К сожалению, в последние годы в России и странах СНГ интенсивность исследований по проблеме альдостеронизма заметно снизилась. Не случайно последние диссертационные работы на эту тему имеют примерно десятилетнюю давность (Беличенко О.И. 1989; Авдеева Т.Ф., 1992; Агаев Р, 1993; Алехина Т.Ю. 1993). Между тем, вполне очевидна необходимость постоянно искать новые решения по этой междисциплинарной проблеме. Отделение хирургической эндокринологии МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского располагает значительным опытом диагностики и хирургического лечения первичного альдостеронизма. Анализу этого опыта посвящено данное комлексное, катамнестическое, клинико-лабораторно-морфоло-гическое исследование. Цель исследовании:

Обобщить современные теоретические взгляды и собственный практический опыт по диагностике и хирургическому лечению первичного альдостеронизма, уточнить взаимосвязь между его клинико-лабораторными проявлениями и морфологическим субстратом на основе патогистологичес-кого исследования удаленных надпочечников и интраоперационных биоп-

татов почек,более углубленно объективизировать диагностику

альдостеро-низма и прогнозирование результатов хирургического лечения.

Задачи исследования

1. Обобщить собственный клинический материал по проблеме первичного альдостеронизма, уточнить его этиопатогенетические и клинико-лабораторно-морфологические характеристики первичного альдостеронизма;

2. Провести статистический, корреляционный и факторный анализ демографических, клинико-лабораторных и топических признаков первичного альдостеронизма, с помощью чего объективно оценить их диагностическую информативность, в том числе для определения показаний к хирургическому лечению и прогнозирования его результатов;

3. На основе многопланового анализа наиболее характерных признаков альдостеронизма и современных методов их выявления усовершенствовать схему скрининга и верифицирующей диагностики, в особенности первичного альдостеронизма, как объекта хирургического лечения;

4. На основе углубленного патогистологического исследования удаленных во время операции надпочечников уточнить морфологические характеристики трех основных форм первичного альдостеронизма - альдосте-ронсекретирующей аденомы, карциномы коры надпочечников и ее диффузной или диффузно-узловой гиперплазии, их взаимосвязь, критерии дифференциальной диагностики, показания к хирургическому лечению;

5. Провести комплексное патоморфологическое исследование интраопера-ционных почечных биоптатов, с акцентом на исследовании юкстагломе-рулярного аппарата почек и уточнение гистоструктуры почечных повреждений при первичном альдостеронизме,

6. Изучить состояние калликреин-кининовой системы крови до и после хирургического лечения первичного альдостеронизма; 7. Сопоставить клинико-лабораторные и патогистологические ( надпочечники и почечные биоптаты) данные с ближайшими и отдаленными результатами хирургического лечения первичного альдостеронизма, на основе чего разработать способы и критерии их прогнозирования.

Научная новизна исследования:

При помощи количественной оценки демографических, анамнестических, клинико-лабораторных и анатомо-морфологических характеристик альдостеронизма по критериям чувствительности, специфичности и диагностической информативности прослежена динамика этих характеристик за многолетний период наблюдения.

Уточнены патоморфологические признаки альдостерон-секретирую-щей аденомы, карциномы, идиопатической диффузной и диффузно-узловой гиперплазии коры надпочечника, а также кортикомедуллярные взаимоотношения при основных морфологических вариантах первичного альдостеронизма. Получены факты в подтверждение концепции эволюционной связи между диффузно-нодулярной гиперплазией коры надпочечников и аль-достеронсскретирующей аденомой, что служит теоретическим обоснованием активной хирургической тактики у больных с идиопатическим альдосте-ронизмом, у которых определяется крупный (более 1 см в диаметре) узел в надпочечнике.

Изучены коррелятивные связи между клиническими, патобиохимиче-скими, гормональными и натоморфологическими характеристиками первичного и альдостеронизма, что позволило уточнить патогенез синдрома, в особенности причины и характер почечных осложнений первичного альдостеронизма, в том числе повреждения юкстагломерулярных структур.

Практическая значимость.

Разработана и внедрена в клиническую практику анкета, позволяющая формировать группу риска в отношении первичного альдостеронизма, что дает возможность проводить скрининг этого синдрома более целенаправленно и эффективно.

Существенно дополнена и модифицирована схема первичной и уточняющей диагностики альдостеронизма, позволяющая дифференцировать основные функционально-морфологические варианты синдрома.

Уточнены и существенно расширены критерии патогистологической диагностики первичного альдостеронизма, позволяющие надежнее дифференцировать его основные анатомо-морфологичсские варианты.

Уточнены показания к хирургическому лечению первичного альдостеронизма, разработаны рекомендации по предоперационной подготовке соответствующих больных, схемы ведения этих больных в послеоперационном периоде и принципы их дальнейшего многолетнего наблюдения.

Определены анемнестические, клинические, лабораторные и другие признаки и симптомы первичного альдостеронизма, указывающие на возможность резидуальной гипертонии после адреналэктомии, что позволяет в определенной степени прогнозировать эффективность хирургического лечения.

Положения выносимые на защиту:

1. Синдром альдостеронизма - одна из базовых патогенетических единиц общей и частной патологии, причастная к формированию многих нозологических форм в сфере обменно-эндокринных, сердечно-сосудистых, неврологических и уронефрологических болезней. Первичный альдосте-ронизм - одна из самых частых форм альдостеронизма -эффективно из-

лечивается хирургическим методом при условии точного определения показаний к такому лечению.

2. Успешную диагностику клинико-морфологических форм первичного альдостеронизма обеспечивает рациональный диагностический алгоритм, предусматривающий последовательное проведение определенных клинических, лабораторных и интроскопических исследований.

3. Односторонняя адреналэктомия - наиболее эффективный метод лечения первичного альдостеронизма. Показания к операции определяются не достаточно условным выделением альдостерон-секретирующей аденомы и диффузно-узловой гиперплазии клубочковой зоны коры надпочечников, а комплексной оценкой клинико-лабораторно-интроскопичесхих данных, и их динамикой в процессе лечения и длительного наблюдения.

4. Отдаленные результаты хирургического лечения первичного альдостеронизма в плане резидуалызой гипертонии можно прогнозировать с помощью комплексной оценки анамнестических, клинических, биохимических и других маркеров.

Реализация результатов исследования.

Теоретические положения и практические результаты исследования

внедрены в виде следующих форм:

1. 33 научных печатных работ, в том числе трех пособий для практических врачей и методических рекомендаций.

2. 12 докладов на федеративных, республиканских и региональных съездах, симпозиумах и конференциях.

3. Лечебно-диагностичсских схем, приемов и методов, применяемых в клинических отделениях МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, НИИКМ им. Топчибашева МЗ АЗ, лечебно-профилактических учреждений Московской области.

4. Лекций на кафедре терапевтической и хирургической эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Связь диссертации с планом научных исследований.

Диссертационная работа Гарагезовой А.Р. выполнена в рамках проблемы "Отделенные результаты хирургического и комбинированного лечения болезни Иценко-Кушинга и гормонально-активных опухолей надпочечников" ( № гос. Регистрации 01.9.70 007059), разрабатываемой в отделении хирургической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, в том числе 3 пособия для врачей и методические рекомендации.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции отделения эндокринной хирургии, отдела патоморфологии, кафедры общей хирургии, кафедры эндокринологии и хирургической эндокринологии ФУВ при МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского 2.11.2001 г. Результаты исследования доложены на 8-м Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Казань, 1999), 2-й и 3-й Всероссийских научно-практических конференциях, посвященных актуальным проблемам эндокринологии (Пермь, 1999, 2000), 11-й республиканской конференции Азербайджана. Достижения медицинской науки и практического здравоохранения Азербайджана. (Баку, 2000), научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф.С.М.Павленко (Москва, 2000), 3-й конференции молодых ученых московского региона (Москва, 2000), IV Съезду

эндокринологов Украины (Киев,2001), IV Всероссийскому Конгрессу эндокринологов (С-Пб, 2001)

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на /"^страницах компьютерной машинописи в формате А4. Состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, две главы с результатами собственных исследований, глава с обсуждением полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 66 работ отечественных и 214 работ иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 27 рисунками. Материалы и методы исследовании.

В отделении эндокринной хирургии МОНИКИ им. М.Ф.Владимир-ского в период с 1975 по 2001 гг. на обследовании и лечении находились 150 больных с синдромом альдостеронизма. По поводу первичного альдо-стеронизма 80 из них проведена односторонняя адреналэктомия. Для решения перечисленных выше задач проведено сравнительное изучение отдаленных результатов 65 из этих больных. Эти больные были выделены в связи с тем, что им была произведена интраоперационная биопсия почек, изменения в которых могут быть причиной неудовлетворительного результата хирургического лечения - сохранения повышенного артериального давления. Кроме этого в диссертации рассматриваются еще 20 не оперированных больных с первичным гиперальдостеронизмом и 10 больных с вторичным гаперальдостеронизмом, обусловленным хронической почечной недостаточностью. В соответствии со сроками лечения и формами синдрома пациенты разделены на три группы (табл. 1-3). Первую группу составили

больные, оперированные в 1975-1993 гг., вторую группу составили больные оперированные в 1993 -2001гг.

Таблица 1

Пол, возраст и морфологические варианты первичного альдостеронизма у 30 больных, оперированных до 1993 г (группа 1).

Воз- Альдостерон-секре- Двухсторонняя диффузно-узловая Всего

раст тирующая аденома гиперплазия клубочковой зоны ж м

ж м ж м

21-30 1 1 2

31-40 2 1 1 1 3 1

41-50 6 3 4 1 10 4

51-60 2 1 2 4 1

>61 1 1 1 1 2 2

Все- 12 (40%) 6(20%) 9 (30%) 3 (10%) 21 9

го % 70% 30%

ж: м 2: 1 3 : 1 2,3 : 1

Таблица 2

Пол, возраст и морфологические варианты первичного альдостеронизма у 35 больных, оперированных после 1993 года (группа 2)

Возраст Альдостерон-секре-тирующая аденома ж м Двухсторонняя диффузно-узловая гиперплазия клубочковой зоны ж м Всего ж м

21-30 2 1 1 3 1

31-40 3 1 2 1 5 2

41-50 5 5 2 1 7 6

51-60 5 2 5 2

>61 1 1 1 1 2 2

Всего % 16 45% 10 28% 6 18% 3 9% 22 62% 13 38%

ж: м 1.6: 1 2: 1 1,7: 1

Третью клиническую группу составили 20 больных первичным альдо-стеронизмом, которым проводилось только медикаментозное лечение, и 10 больных вторичным альдостеронизмом. Необходимость третьей группы связана с тем, что одной из задач нашего исследования было создание новой схемы клипико-лабораторной диагностики альдостеронизма и дифференциации его форм, а также совершенствование комплексной медикаментозной терапии в плане подготовки к операции.

Таблица 3

Пол, возраст и этиопатогенетические варианты альдостеронизма ____в 3-й клинической группе (п=30)_

Воз- Первичный альдостеронизм Вторичный аггьдостеронизм Всего

раст ж м ж м ж м

21-30 1 1

31-40 1 1 1 1 2

41-50 6 4 2 1 8 5

51-60 3 2 2 1 5 3

>61 1 1 2 1 3 2

Все- 12 8 6 4 18 12

го 60% 40% 60% 40% 60% 40%

ж: м 1.5 : 1 1,5 : 1 1.5: 1

Скрининг альдостеронизма осуществляли путем исследования ионо-граммы и КЩС крови, определении в крови концентрации альдостерона (А), активности ренина (АРП) и кортизола. Для уточнения этиопатогенети-ческой (первичный или вторичный) и морфологической (АСА, АСК, ИА) формы синдрома использовали функциональные пробы (проба Реберга, проба с верошпироном) и интроскопию надпочечников (УЗС, КРТ). Верификацию диагноза проводили после анатомо-гистологической оценки субстрата, удаленного при адренадэктомии.

Концентрацию гормонов в плазме или сыворотке крови определяли радиоиммунологическим или иммунохимическим методами с помощью коммерческих тест-наборов: АКТГ- ELSA-ACTH CIS bio international

(Франция-Италия); АЛЬДОСТЕРОН - - ALDO-RIACT CIS bio international (Франция); РЕНИН - REN-CT2 CIS bio international (Франция); КОРТИЗОН - CORTISOL Immunotech (Чешская Республика). Таблица 4

Методы исследования и кратность обследования больных.

Методы исследования Группа I 1 2 3 Группа II 1 2 3 Группа III 1 2 3

Анамнез и физикальное Исследование 30 30 30 35 35 35 30 30 30

Клинический анализ крови 30 30 30 35 35 35 35 35 35

Клинический анализ мочи 30 30 30 35 35 35 35 35 35

Биохимический анализ: Общий белок, коэффициент Альбумины/Глобулины мочевина, креатинин, билирубин, холестерин, гликемия, электролиты, ACT, АЛТ, ЛДГ, ЩФ 30 30 30 35 35 35 35 35 35

Альдостерон плазмы 30 23 21 35 34 34 35 20 29

Активность ренина плазмы 30 23 21 35 34 34 35 18 27

АКТГ сыв. 15 12 3 30 30 21 25 22 19

Кортизол плазмы 24 19 7 20 18 15 16 10 10

Каллйкреин-кининовая система крови (ККСК) 14 14 14

Проба Реберга 30 11 14 32 9 15 33 12

УЗС 30 35 35 30 35 17

КРТ 9 32 15 7 18 3

Гистологическое исследование удаленной опухоли или надпочечника 30 35

Интраоперационная биопсия почки 30 35 |

Примечание: Графа 1 - обследование до операции (до начала лечения) Графа 2 - обследование через 1-2 недели после операции (от начала лечения) Графа 3 - обследование спустя 6 месяцев - 6 лет после операции (от начала лечения)

Функциональное состояние калликреин-кининовой системы крови (ККСК) оценивали по активности общего калликреина плазмы, который исследовали калориметрическим методом.

Идтраоперационная биопсия почек проведена 65 больным. Почечные биоптаты площадью 5 х 6 мм и толщиной 4 - 6 мм фиксировали в нейтральном формалине или жидкости Ценкера. Для обзорной микроскопии срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. ЮГА выявляли окраской по Бови и ШИК-реакцией. Склеротические изменения артериол, а также другие патологические изменения в почках (гломеруляр-ный, интерстициальный и периартериальный фиброз, мононуклеарная и нейтрофильно-эозинофильная инфильтрация, вакуольная дистрофия эпителия канальцев) оценивали полуколичественным методом по следующим критериям: отсутствие перечисленных повреждений - или 0; слабо выраженные изменения -+ (0.5), отчетливые инфильтративно-фиброзно-склеро-тические изменения в сосудах, клубочках и паренхиме почек + (1), гиалиноз медии с пролиферацией клеток интимы, очаговый гломерулосклероз, кис-тозные изменения канальцев ++ (2), распространенный гломерулосклероз, фибриноидный некроз сосудистой стенки, некротизирующий артериолит, кальциноз сосудов, клубочков и канальцев +++ (3). Повреждения на уровне +-(0.5) и+(1) признаны обратимыми, а с оценкой ++(2) и +++(3) необратимыми.

Статистическая обработка цифровых данных проводилась методом вариационной статистики, корреляционным и факторным анализом с помощью программ SPSS 7.5.2. и Microsoft Exel-8.

Интегративный индекс диагностической информативности (ИДИ) симптомов, тестов и методов исследования расчитывали по формуле (Ра-фибеков ДС, Лукьянчиков ВС, 1998):

,_100 х п1_.

Индекс диагностической информативностиШДИ)=11 х ЧТ _ (ll+Tlj) х Н00-СТ)

100 100

где: п - общее число случаев болезни или синдрома, в диагностике которых использован данный признак, тест или метод; 111 - число случаев данного синдрома, уточненных с помощью гистологического или другого верифицирующего метода; ЧТ - чувствительность признака, теста или метода; СТ - специфичность признака, теста или метода.

Расчет предсказующей способности маркеров резидуальной гипертонии выполняли по формуле: щ Коэффициент эффективности (КЭ)=

Щ п

где: п - общее число пациентов; П! - число лиц, у которых выявлен данный прогностический признак; п2 - число больных в конкретной группе, у которых данный показатель достоверно отклонялся от нормы (достоверным считали отклонение параметра не менее чем на 25% от средней нормы). п3 - достоверная положительная динамика признака после лечения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Данные таблицы 5 свидетельствуют о том, что пол и возраст пациентов положительно коррелирует с морфологией ПА Отсюда вывод, что демографические факторы влияют на морфогенез ПА.

Таблица 5

Взаимосвязь между полом, возрастом и морфологическими вариантами _первичного альдостеронизма_

Средний возраст (М+-м) и возрастные границы* а АСА Ь ИА с Корреляция (г)

Группа 1 Женщины Мужчины 43.5+-4.1 44.2+-3.5 (от 21 до 64) 43.1+-3.9 (от 24 до 61) 18 12 6 12 9 3 Га-ь+0.71; га<+0.75 г„_ь+0.65; Га-с +0.39

Группа 2 Женщины Мужчины 45.7+-3.9 46.3+-4.2 (от 21 до 65) 45.2+-3.1 (от 22 до 62) 26 16 10 9 6 3 га.ь+0.78; Га-с+0.83 га_ь+0.63; га_с> 0.4!

*корреляция расчитана между возрастными границами и частотой морфологических форм

Практическим врачам хорошо знаком феномен патоморфоза, который обязывает клиницистов постоянно уточнять и обновлять семиотику болезней. В рамках этой задачи мы провели сопоставительный анализ ведущих симптомы ПА и эффективность методов его диагностики в 1-й и 2-й клинических группах. Установлено, что по основным дефинициям ПА частота различий между группами 1 и 2 составила лишь около 5%. Таким образом, мы не обнаружили динамики в базовых признаках ПА.

В таблице 6 представлен диагностический рейтинг ведущих симптомов и методов диагностики ПА, определяющих, современную семиотику синдрома. Из таблицы следует, что по-прежнему, клиническую картину определяют гипертония, нейромышечный и дизурический синдромы. Опорными лабораторными стигматами остаются гипокалиемия и гипоренинемический альдостеронизм, фиксируемый с помощью индекса Альдостерон/АРП. В топической диагностике инициальным методом служит УЗС, уточняющими методами являются РКТ или МРТ надпочечников. В целом, данные таблицы 6 свидетельствуют о том, что клинические симптомы альдостеро-низма малоснецифичны, а лабораторные - недостаточно патогномоничны.

Для уточнения характера связей между клиническими, гормонально-метаболическими и морфологическими признаками альдостеронизма, проведен их факторный и корреляционный анализ (табл.7,8, рис.1).

С помощью факторного анализа (табл.7) уточнена патогенетическая и морфогенетическая роль ведущих признаков альдостеронизма. При АСА фактором №1, т.е.синдромообразующим фактором, служит гипоренинемический гиперальдостеронизм. Эти показатели, вместе с интроскопическими методами служат основными диагностическими критериями. В то же время гипертония и электролитные нарушения, применительно к патогенезу и ди-

агностике АСА являются второстепенными и даже третьестепенными факторами.

У больных с ИА синдромообразующая роль принадлежит гормонально-метаболическому (А/АРП, гипокалиемия) и клиническому (гипертония) факторам. Соответственно этому меняется и диагностический рейтинг. Наконец, в группе ЗВА главенствующую роль играют клинические факторы, в то время как гормонально-метаболические находятся на 2-й и 3-й позициях. Факторный анализ выявил стадийность в симптоматике АСА, ИА и ВА, что говорит о возможности трансформации эссенциалыюй гипертензии в низ-корениповую гипертонию, затем в ИА, и далее в АСА. Таким образом, наши данные потверждают гипотезу эволюционной взаимосвязи между разными функционально-морфологическими типами альдостеропизма.

Как показано в табл.8 и на рис.1, клинические и патобиохимические симптомы альдостеронизма коррелируют между собой, т.е. имеют причинно-следственную связь. Отрицательная корреляция ККСК с ДАД говорит о том что депрессия ККСК причастна к гипертонии при альдостсроотзме.

Проведенные исследования и обобщения позволили улучшить син-дромную диагностику альдостеронизма, в частности, верификацию первичного альдостеронизма, в том числе выделение двух основных морфологических вариантов: альдостерон-секретирукяцей аденомы (АСА) и днффузно-узловой гиперплазии клубочковой зоны коры надпочечников (ИА). В результате, на втором этапе нашего исследования существенно сократилось число больных с диффузно-узловой гиперплазией, подвергнутых адрена-лэктомии. Полученные данные позволили создать новый алгоритм диагностики альдостеронизма (табл. 9).

Таблица 6

Симптомы и признаки Частота Чувствительность Специфичность ИДИ

Гр.2 АСА/ИА Гр.З ПА Гр.З ВА Гр.2 АСА/ИА Гр.З ПА Гр.З ВА Гр.2 АСА/ИА Гр.З ПА Гр.З ВА Гр.2 АСА/ИА Гр.З ПА Гр.З ВА

ДАД>85 мм рт.ст 22/3 22 9 78/92 95 95 85/85 90 95 55/55 58 55

Физическая астения 24/4 22 8 90/95 95 80 85/95 85 85 38/59 46 51

Парезы и параличи 14/2 15 1 45/70 80 15 75/75 75 15 30/38 39 17

Судорожный синдром 16/3 16 6 65/80 80 70 85/90 80 70 30/49 52 28

Парестезии 18/4 16 6 45/90 80 65 85/95 80 65 44/49 54 28

Полиурия 19/3 19 8 75/70 85 80 75/90 85 85 28/49 44 59

Никтурия 17/2 15 8 75/70 75 85 75/75 80 85 37/38 39 59

Щелочная реакция мочи 21/3 22 1 85/90 90 15 85/90 90 15 43/49 52 22

Низкая плотность мочи 22/3 23 7 90/95 90 75 85/90 85 85 38/49 44 45

Протеинурия 17/2 14 9 65/65 75 95 85/75 75 95 35/38 37 59

Лейкоцитурия 13/2 17 9 70/65 80 95 75/75 80 95 36/38 34 59

Гипокалиемия 17/4 20 10 80/80 85 95 80/95 85 95 30/59 57 12

Гипернатриемия 7/1 12 10 85/80 75 95 50/50 70 95 12/21 29 52

Альдостерон сыв. 25/3 24 5 80/90 95 60 95/90 95 55 52/51 55 17

АРП 21/4 21 9 85/95 90 95 85/95 85 95 53/59 55 57

Коэффициент А/Р 25/4 19 6 95/95 85 65 95/95 85 65 53/59 52 31

Гипергликемия натощак 13/3 12 5 65/90 75 55 80/90 70 55 41/49 47 45

УЗС 24/3 16 5 85/90 80 50 90/90 80 55 52/49 59 47

РКТ 26/4 22 6 95/95 90 65 95/95 90 70 52/59 57 49

Таблица 7

Факторный анализ клинико-лабораторных симптомов первичного (1-2АСА, 1-2ИА, ЗПА) и вторичного (ЗВА) адьдостеронизма

Группа Фактор Структура факторов Дисперсия%

1 АСА 1 А/АРП;АРП;Альдо; гипергликемия; РКТ;УЗС 52.1

2 АГ; нейро-мышечный с-м; гипернатриемия 38.4

3 Дизурия и мочевой с-м; гипокалиемия 9.5

2 АСА 1 АРП; А/АРП; Альдо; РКТ; УЗС 54.5

2 АГ; гипокалиемия; дизурия и мочевой с-м; 34.1

3 Нейро-мышечный с-м; гипернатриемия; гипергликемия 11.4

1 ИА 1 А/АРП; АРП; РКТ; АГ; Альдо; гипокалиемия 56.9

2 Нейромышечный; дизурический,мочевой с-м 35.6

3 Гипергликемия, гипернатриемия 14.5

2 ИА 1 А/АРП; АГ; АРП; Альдо; РКТ, гипокалиемия 59.1

2 нейро-мышечный с-м; УЗС 28.6

3 Дизурия и мочевой с-м; гипернатриемия; гипергликемия 12.3

ЗПА 1 АГ; Альдо; АРП; А/АРП; гипокалиемия; РКТ 60.2

2 Дизурия и мочевой с-м; нейро-мышечный с-м 31.2

3 Гипернатриемия, гипергликемия; УЗС 8.6

ЗВА 1 АГ; АРП; дизурия и мочевой с-м; гипернатриемия; гипергликемия 66.3

2 УЗС; РКТ; нейро-мышечный с-м 29.4

3 Альдо;; А/АРП; гипокалиемия, 4.3

Таблица 8

Связь гипертонии с гормонально-метаболическими стигматами первичного _______адьдостеронизма__

ДАД Аль АРП Гипо- Гипер- Гипер- Калли-

досте рон калиемия натриемия гликемия креин общий Г

А Ь с <1 е {

АСА 864 183,3 2,7+ 3,5+ 133,8 6,1+ 10600.1 га.ь+0.71; г а-с-0.39; г „л-0.59

±3.9 ±6.1 0.1 0.15 ±3,7 0,8 ±560.4 г „-е+0.68; г ¡,1+0.52; га.г-0.45 Гь-с-0.73; гЬч1-0.72; гЬ-е+0.55 гь.(+0.42;гс.<)+0.5;гс.е+0.44;гс1+0.3 гс.в+0.49;гл.(+0.75; гс.гЮ.21

ИА 93.9 198.5 2.9+ 3.1± 143.3 6.4+ 11003.4 г,.ь+0.79; Га-с-0.49; г^-0.62

±5.5 ±5.9 0.05 0.15 ±5.1 0.7 ±475.9 гм+0.73; га_1+0.6; г^,-0.51 Г(м:-0.71; Гь-,1-0.81; Гь-е+0.65 Гь.1+0.51; г^+0.53; гс.е.-0.39 гс.(+0.24; г^-0.59; гл.г0.78 rc.ff0.22

СV

Рис.1 Соотношение нейромышечных, почечных и гормонально-метаболических симптомов при альдостеронизме.

Лечение ПА осуществляется двумя методами -медикаментозным и хирургическим. Согласно общепринятой точке зрения АСА лечат хирургически, а ИА медикаментозно. Однако наш опыт говорит о том, что это правило не следует абсолютизировать. Во-первых, нередко даже после операции, имея гистологическое заключением по удаленному надпочечнику, не всегда удается надежно дифференцировать ИА от АСА. Во-вторых, резидуальная гипертензия не обязательно говорит о ИА, т.к. ПА может сочетаться с эссенциальной гипертонией. В-третьих, недостаточный эффект операции может быть связан с сосудистыми(системный артериофиброз), или почечными (гипокалиемическая тубулопатия, тубулоинтерстициальный нефрит) осложнениями.

Таблица 9

АЛГОРИТМ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ АЛЬДОСТЕРОНИЗМА

Отменить диуретики, антигипертензивные препараты, гормоны (включая гормональные кремы, аэрозоли), препараты солодового корня. Прервать низкосолевую диету (в суточной диете не менее 100 ммоль натрия и не менее 50 ммоль калия)

4

Спустя 3-4 недели исследовать концентрацию калия в крови три дня подряд утром, натощак до вставания

1

Нормокалиемия (3,5-5 ммоль/л)

Гипертония вероятно не связана с альдостероншмом

Гипокалиемия ниже 3,5 ммоль/л I

Определить активность ренина плазмы (АРП) _|

АРП резко снижена

I

Определить альдостерон(А) к 18-оксикотико-стерон (18-0НВ) в крови. Провести пробы: постуральную, солевую, с дексаметазоном, ДОКА, АГ-Н, спироиолактоном.

АРП умеренно снижена, нормальная или повышена

Определить в крови адьдостерон (А), 18-ОНВ, яеокси-кортикостерон (ДОК), кортакостерон, АКТГ, корти-зол, экскрецию 17-КСс мочой, Провести пробы: с дексаметазоном, спироиолактоном, АКТГ и др.

I

А и 180НВ высокие, снижаются при посту-ральной пробе, возрастают на пробу с АКТГ, иногда возрастают на АГ-П

Альдостерон-се-

кретирующая аденома, первичная гиперплазия клубочковой зоны, альдостерн-секретирукицая карцинома

А высокий, 180НВ нормальный. А растет при посту-ральной пробе, не снижается на другие пробы (мало реагирует на спи-ронолактон и дексаметазон)

I

Семейная агрегация. Высокие А и 180НВ, снижаются или не реагируют на дексамета-азон

Идио-патический

альдо-стеронизм

Семейный первичный

альдо-стеронизм

1-го или

2-го типа

I

А слегка повышен, подавляется всеми пробами, кроме АКТГ и дексаме-тазоновой

А низкий, резко повышены ДОК или кортакостерон

Низкоренино-вая эссенциа-льная гипертония, или гипертоническая болезнь, длительно леченная диуретиками

ДОК- или кортико-стерон-продуцирующая опухоль

А нормальный или снижен,вы-сокий АКТГ, низкий корти-зол, повышена экскреция с мочой 17 КС, положительная дексаметазоно-вая проба

ВГН (дефицит 11-или 17-гидрокси-лазы)

А и 180] низкие, АКТГ нормальный, кортикосте рон повышен, проба с дексаметазоном отрицательная

ТР.П^КЧЯЯ

ВГН

(дефицит 18-гидрок-силазы

Определить в крови А, 18-ОНВ, кортикосге-рон, ангиотензин-П, (АТ-П), АКТГ, хортизол. Провести пробы с дексаметазоном, спнронолактоном, каптоприлом, ДОКА и др.

окв

-1-

А повышен, высокая экскреция с мочой 17КС, симптомы вирилизации

Эктопический альдо-стеронизм (арренобла-стома яичника, и др.)

-1-

А повышен АКТГ повышен или низкий, корткзол повышен

А повышен снижается на пробы с ДОКА, каптоприлом, спироно-лахгоном

Болезнь или скн-ндром Иценко-Кушинга эктопический АКТГ-синдром

Эссен-циадь-ная гипертония

А, АРП, АГ-И повышены, или низ-кие.Со-матичес-кий диз-морфизм.

Вторичный аль-достеро-низм.Ту-булопа-тии

Тем пе менее, выбор метода лечения и его эффективность в решающей мере определяется точной морфологической диагностикой. Для решения этой задачи мы изучили результаты хирургического лечения ПА с акцентом на морфологическом исследовании удаленных надпочечников и почечных биоптатов. Сравнительный анализ частоты хирургических осложнений представлен в табл. 10

Макроскопически АСА - это, как правило, небольшая, округлой формы, плотная опухоль, окрашенная в характерный ярко-желтый цвет. Размер большинства аденом не превышал 1-2 см в диаметре, однако у 6 больных из 1-й группы и у 4 из 2-й группы диаметр составил 3 см и более. В одном случае обнаружена двойная аденома правого надпочечника. АСА отделена от неопухолевой коры хорошо выраженной соединителыю-тканной капсулой. Макроструктура аденом характеризуется дольчатым строением - небольшие дольки разделены тонкими прослойками соединительной ткани, в которых проходят немногочисленные артериолы.

Гистоструктура АСА, в отличие от макроструктуры, не так стереотипна. Большое разнообразие микроструктуры определяется, главным образом, вариациями между двумя основными гистологическими типами АСА -гломерулоподобным и фасцикулоподобным строением. Вместе с тем, для АСА характерен и клеточный полиморфизм. В частности, клетки клубочко-вой зоны, образующие трабекулы и альвеолы, в одних аденомах могут быть единственным типом клеток, а в других преобладающим типом. Иногда встречаются небольшие группы темных (компактных) клеток, похожих на клетки сетчатой зоны. Ядра клеток аденом более вакуолизированные (пузырчатые), чем в нормальной коре. Встречается очаговый ядерный полиморфизм. Наконец, довольно часто в структуре АСА присутствуют светлые клетки, характерные для пучковой зоны, и "гибридные" клетки. Гибридные

Таблица 10

Летальность и хирургические осложнения при односторонней адреналэктомии у больных первичным ____альдостеронизмом_____

Этапы исследования 1975 - 1993 гг. (п=30) 1993-2001 гг. (п=35)

АСА (п=18) И А (п=12) АСА (п-26) И А (п=9)

Доступ Летальный ; ИСХОД Кровотечение ! Нагноение раны Прочие* Летальный исход Кровотечение Нагноение Раны ... ______ Прочие Летальный исход Кровотечение Нагноение раны Прочие Летальный исход Кровотечение Нагноение раны Прочие

Люмботомия (п=32) 1 2 1 2 1

Торако-диафрагмальный внеплевральный (п=22) 1 1 1

Торако-диафрагмальный трансплевральный (п=9) 2 2 1

Лапароскопический (п=2)

*В графе "прочие" пневмоторакс, повреждение внутренних органов, послеоперационная пнев-

мония, плеврит, острое нарушение мозгового коровообращения, инфаркт миокарда

клетки, как и светлые клетки пучковой зоны, отличаются высоким содержанием липидов, но имеют меньшие размеры и вакуолизированное (пузырчатое) ядро. Показатель ядерно-плазменного отношения у этих клеток приближается к таковому в клетках клубочковой зоны. Для АСА характерен периваскулярный фиброз и гиалшшзация артериол, которые являются ветвями а.сотиатЦеБ. Это объясняется прямым ангаодеструктивным действием высоких концентраций альдостерона.

При электронной микроскопии АСА выявляется ультраструктурный полиморфизм аденоцитов. Встречаются клетки с пластинообразующими кристами, а также клетки, по ультраструктуре напоминающие "тёмные" клетки коры надпочечника.

Прилежащая к аденоме и свободнолежащая кора надпочечника визуально мало изменена. При световой микроскопии окружающая ткань коры нередко атрофирована, хотя столь же часто имелась диффузная, либо диф-фузно-микроузловая гиперплазия. Здесь уместно привести результаты изучения морфо-функциональной активности прилежащей к аденоме ткани, полученные при помощи иммуногистохимических методов и компьютерной морфометрии. Обнаружено, что при гиперплазии прилежащей к АСА ткани ее функциональная активность ниже, чем при диффузно-узловой гиперплазии без опухоли. На наш взгляд, это косвенно подтверждает возможность эволюционной трансформации диффузно-узловой гиперплазии в истинную АСА. В мозговом веществе надпочечника с АСА имеются либо признаки атрофии от давления, либо явления гиперплазии адреноцитов прилежащих к кортикальной муфте.

Мы располагаем 4 наблюдениями альдостерон-секрстирующей карциномы надпочечника. Макроскопически это большие (диаметром >3 см), ох-ряно-желтого цвета, плотные, бугристые опухоли, с очагами кровоизлияний

и некрозов. При гистологическом исследовании выявляется резко выраженный структурный и клеточный полиморфизм, высокая митотическая активность, патологические митозы, обширные поля некроза и очаги каль-цификации. Клеточные элементы опухоли напоминают клубочковые и гибридные клетки, с множественными включениями мелких эозинофиль-ных клеток. Структурно клеточные элементы организованы в трабекулы или неправильные альвеолы, перемежающиеся широкими, обильно васку-ляризированными стромальными пространствами. Изложенные признаки мы считаем типичными именно для злокачественной альдостеромы, что позволяет дифференцировать АСК от других вариантов гормонально активных карцином коры надпочечника.

Морфологическая характеристика идиопатического альдостеронизма основывается на изучении 9 случаев ИА, подвергнутых хирургическому лечению на втором этапе нашего исследования. Все препараты имели типичные макро- и микроскопические признаки диффузно-узловой гиперплазии коркового вещества надпочечников. При этом, среди множества мелких узелков диаметром 0.2-0.5 см, в каждом из надпочечников содержались 1-2 крупных узла, диаметр которых достигал 2 см, благодаря чему они достаточно четко визуализировались до операции. В одном из четырех наблюдений диффузно-узловой гиперплазии размер узлов варьировал от 0,5 до 3 см в диаметре. Несомненно, наличие столь крупных узлов стало главной причиной того, что эти больные были подвергнуты хирургическому лечению.

Структурно микро- и макроузлы состояли исключительно из светлых клеток с мелкими компактными ядрами. Клеточный полиморфизм не характерен. Сравнительное исследование гистоструктуры и размера ядер клеток солитарных опухолей и крупных узлов (макронодулей), показал следую-

щее. Солитарные аденомы состоят из трех типов клеток: тех, что аналогичны типичным клеткам пучковой и клубочковой зон коры, и так называемых "гибридных" клеток, в которые соединены признаки аденоцитов обеих вышеназванных зон. Макроузлы - "нодули", не отличаясь по размеру и макроструктуре от АСА, имеют совершенно иную гистоструктуру. Они состоят только из светлых клеток с гиперхромными ядрами. Ядерный и клеточный полиморфизм, характерный для солитарной аденомы, отсутствовал.

Таким образом, дифференциальная диагностика АСА и макроузловой гиперплазии не может основываться лишь на оценке размеров и макроструктуры надпочечников. Следует учитывать, что аденомы могут быть маленькими, т.е. менее 1 см в диаметре, и в то же время макроузы иногда достигают диаметра 3 см. Гистологическими диагностическими маркерами аденомы является четко выраженная капсула вокруг опухоли, ядерный и клеточный полиморфизм, в особенности наличие "гибридных" клеток.

Гиперпластические изменения в коре вокруг аденомы надпочечника, или такие же изменения, сопровождающие неопухолевый варианте первичного альдостеронизма невозможно дифференцировать не только гистологически, но даже по гистохимическим, электронно-микроскопическим и ком-пьютерно-морфометрическим параметрам. На наш взгляд, это является доказательством определенной общности, точнее эволюционной стадийности, по крайней мере, между некоторыми случаями ИА и АСА.

Морфологические изменения почек при ПА изучены у всех 65 больных. Полученные при адреналэктомии почечные биоптаты подвергнуты световой и электронной микроскопии, а также иммуногистохимическому анализу. Установлено, что при ПА в почках параллельно развиваются и часто сосуществуют три типа морфологических изменений. 1. Тубулоин-

терстициальный нефрит, развитие которого связывают, главным образом, с прямым тканеповреждающим эффектом избытка альдостерона. 2. Калийпеническая тубулопатия - специфическое повреждение почечных канальцев, возникающее вследствие усиленной почечной экскреции ионов К+. 3. Гипертонический гломерулосклероз, являющийся неспецифическим осложнением высокой и длительной артериальной гипертензии любого гене-за.

Тубулоинтерстициальный нефрит можно определить как хронический воспалительно-склеротическо-атрофический процесс, поражающий все почечные структуры. Воспаление проявляется диффузно-очаговой инфильтрацией преимущественно мононуклеарами (лимфоцитами), хотя достаточно часто в инфильтратах обнаруживают и гранулоциты (нейтрофилы, эозино-филы). Есть данные, что при альдостеронизме склеротический процесс в миокарде, сосудах, почках и других органах не столько результат воспаления, но следствие усиленного фиброза под действием избытка альдостерона. Есть также основания предполагать, что под влиянием гормонально-метаболических нарушений, присущих альдостеронизму, в различных тканях, в том числе в почках, может запускаться аутоиммунная реакция, что ведет к усугублению или ускоренному развитию тубулоинтерстициального нефрита.

Ведущим морфологическим признаком "гипокалиемической" тубу-лопатии служит вакуольная дистрофия эпителия канальцев, которая варьирует по тяжести от легкой, до резко выраженной вакуолизации клеток, с атрофией эпителия и кистозным расширением просвета канальцев. Еще одним признаком метаболической тубулопатии считается внутриканальцевая кальцификация, которую связывают с метаболическим алкалозом.

Классическими признаками гипертонического гломерулосклероза служат склероз и гиалиноз клубочков, утолщение и гиалиноз стенок арте-риол, склероз интерлобулярных артерий, неравномерный интерстициаль-ный и перигломерулярный фиброз.

Классический вариант ПА сопровождается подавлением синтеза и секреции ренина, что морфологически проявляется гипоплазией и даже атрофией ЮГА, что и подтвердили наши исследования, выполненные у 18 больных. В то же время, у пяти больных, которым долго (от 6 до 12 месяцев) проводилась массивная терапия спиронолакгонами (100-150 мг), в биоптатах отчетливо видны зоны локализации клеток Гурмаггига, отмечена гипертрофия темного пятна и гиперхроматоз мезангиальных клеток клубочков. Эти признаки свидетельствуют о повышении морфо-функциона-льной активности ЮГА, что в определенных случаях, например, при отсутствии квалифицированного диспансерного наблюдения за соответствующими больными, может сильно затруднить дифференциальный диагноз между первичным и вторичным альдостеронизмом (при первичном - активность ЮГА понижена, при вторичном - повышена).

На причинную связь морфологических изменений в почках с клиническими и гормонально-метаболическими симптомами ПА указывает достоверная прямая корреляция между ними, причем число и степень корреляций нарастает в зависимости от продолжительности болезни.

Вместе с тем, патогенез почечных осложнений ПА связан не только с гормонально-метаболическими нарушениями. У 4 больных пожилого возраста и у 11 с морбидным анамнезом более 10 лет изменения в почках соответствовали картине компенсированного, либо декомпенсированного доброкачественного ангионефросклероза, который считается классическим осложнением гипертонической болезни. Очевидно, что у этих больных имеет-

ся эссенциальная гипертония (ЭГ), которая, возможно, предшествовала развитию ПА. Именно сочетанием ПА с ЭГ некоторые исследователи объясняют резидуальную гипертонию после удаления АСА. Характерно, что как раз у этих 15 больных после операции АД не нормализовалось, хотя гипертония легче корректировалась гипотензивными средствами.

Отдаленные результаты хирургического лечения изучены у всех 65 больных ПА. На первом этапе работы, контрольные исследования проводились спустя 6-12 лет после односторонней адреналэктомии. Первоначально 30 больных первой группы обследовались в период 1989-93гг и средний срок после операции тогда составил 4,8 лет. При повторном обследовании в рамках данного исследования у этих же больных после операции прошло в среднем 9 лет. В группе 2 у 35 больных изучение отдаленных результатов хирургического лечения проведено в сроки от 6 месяцев до 8 лет после операции (в среднем через 3 года). Сопоставительный анализ отдаленных результатов в группах 1 и 2, с учетом морфологической разновидности ПА, представлен в таблице 11.

Таблица 11

Отдаленные результаты хирургического лечения первичного альдостеронизма по дан__ ным клинико-лабораторного обследования _

АД в "Остаточная" гипертония Нормо- Гипо- УЗС или РКТ-

норме Контро- Не контроли- калие- калие- признаки ре-

лируется руется мия мия цидива

Группа 1* 14 7 9 22 8 13

АСА(п=18) 13 4 1 18 1

И А (п=12) 1 3 8 4 8 12

Группа 2* 22 6 8 30 _ 10

АСА(п=26) 2 3 2 26 _ 1

ИА (п=9) 3 6 4 5 9

♦Группа 1 и Группа 2 представляют суммарный результат (АСА+ИА)

Как следует из таблицы 11, среди больных, которые были оперированы до 1993 года и повторно обследованы нами в 1998-2000 гг., хороший и удовлетворительный результат сохраняется у 70% больных на протяжении

6-12 лет после операции. По данным Р.Агаева, 8 лет назад суммарный положительный эффект (хороший+ удовлетворительный) у этих больных составил 87%. После 1993 года суммарный положительный эффект хирургического лечения составил 80%. Нужно заметить, что в процентном отношении отдаленные результаты хирургического лечения больных с АСА в группе 1 лучше, чем в группе 2, в то время как результаты лечения ИА в первой и второй группах одинаковы. К сожалению, значение проведенного сопоставительного анализа дискредитируется рядом обстоятельств. Во-первых, на первом этапе исследования средний возраст больных на момент операции был достоверно меньше, чем на втором. Во-вторых, средние сроки послеоперационного обследования между группой 1 и 2 различаются в 1,6 раза. В-третьих, соотношение АСА к ИА в группе 1 в 1,5 раза больше, чем в группе 2.

Таким образом, оценивать эффективность хирургического лечения ПА следует только на конкретный промежуток времени, причем у конкретных больных, поскольку осуществить идеальное катамнестическое исследование невозможно как в численном (потери больных), так и в методическом плане. С практических позиций гораздо важнее установить возможные причины неудовлетворительных исходов хирургического лечения, в особенности причины резидуальной артериальной гипертензии (табл.11).

Анализ таблицы 12 показывает, что в генезе резидуальной артериальной гипертензии после хирургического лечения ПА ведущая роль принадлежит не гормонально-метаболическим проявлениям альдостеронизма, и не его специфическим почечным осложнениям, к которым относятся интерстици-альный нефрит и гипокалиемическая тубулопатия. Факторами 1-го и 2-го порядка, которые на 65-80% предопределяют персистирующую гиперто-

нию, причем не только при АСА, но и при ИА, служат женский пол, возраст более 50 лет, длительность заболевания более 10 лет, хронический

Таблица 12

_Причины резидуальной гипертонии после хирургического лечения ПА

Группа Структура факторов Дисперсия0/»*

1 АСА Женский пол; длительность болезни >10 лет; ДАД >110мм рт.ст; ангиоиефросклероз2-3 ст. 43.8

Возраст >50 лет; диаметр АСА>2см; гипергликемия натощак > 6 ммоль/л; избыток массы тела 28.5

Гипокалиемия <3,4 ммоль/л, тубулоинтерстициаль-ный нефрит 2-3 ст; калийпеническая тубулопатия 2-3 ст.; хронический пиелонефрит; 27.7

2 АСА Возраст >50 лет; длительность болезни >10 лет; хронический пиелонефрит; ангионефросклероз 2-3 ст; 45.5

Женский пол; ДАД>100 мм рт. ст; гипергликемия натощак; избыток массы тела 31.7

Гипокалиемия<3,4ммоль/л; калийпеническая тубулопатия 2-3 ст; тубулоинтерстициальный нефрит 2-3 ст 22.8

1 ИА Женский пол, диффузно-узловая гиперплазия с узлами >1см; длительность болезни >10 лет; 36.6

Возраст >50 лет; гипергликемия; избыток массы тела 32.9

Хр. пиелонефрит; агионефросклероз 2-3 ст; гипокалиемия <3,4ммоль/л 31.1

2 ИА Длительность болезни >10 лет; диффузно-узловая гиперплазия с узлами>1см; возраст >50 лет 49.1

Женский пол; гипергликемия натощак; гипокалиемия <3,4 ммоль/л; избыток массы тела 41.4

Хр.пиелонефрит; ангионефросклероз 2-3 ст. 9.5

* Дисперсия в данной таблице отражает относительное значение конкретных Факторов, т.е их долевое участие в персистировании артериальной гипертонии

пиелонефрит и высокая диастолическая артериальная гипертензия, а для ИА еще и наличие крупных узлов в удаленном гиперплазированном надпочечнике. Известно, что все эти факторы способствуют развитию так называемого "гипертонического алгионефросклероза", который, как следует из таблицы 12, также входит в число определяющих факторов.

Таким образом, основную роль в генезе персистирующей гипертонии после хирургического лечения первичного альдостеронизма играет ангионефросклероз, который, в свою очередь, является осложнением артериальной гипертонии. Возможно, что у больных с персистирующей гипертонией имеет место сочетание ПА и ЭГ. На это косвенно указывает тот факт, что в состав ведущих факторов во всех подгруппах - 1АСА, 1ИА, 2АСА, 2ИА - неизменно входят избыточная масса тела и натощаковая гипергликемия. Известно, что эти симптомы характерны для так называемого "метаболи-ческого синдрома", ведущим клиническим проявлением которого является артериальная гипертония.

Чтобы предотвратить, или по крайней мере предвидеть неудовлетворительный результат хирургического лечения ПА в части персистирующей гипертонии, мы провели ранжирование ведущих клинико-лабораторно-интроскопических стигматов ПА по их способности предсказывать неблагоприятный исход операции. Ранжирование проведено с помощью специальной формулы (см. выше). Результаты представлены в таблице 13.

Из таблицы 13 следует, что у больных с АСА и резидуальной гипертонией средний возраст был более 50 лет, а среди лиц с ИА резидуальная гипертония чаще была у тех, у кого имелись интроскопические признаки двухсторонней диффузно-узловой гиперплазии надпочечников с крупными узлами. В целом обращает внимание, что предсказующая способность всех маркеров резидуальной гипертонии, т.е. клинико-лабораторно-интроскопи-ческих признаков альдостеронизма, указывающих на возможный неудовлетворительный исход операции, выше у больных с ИА.

Одной из задач данной работы является совершенствование схемы медикаментозного лечения альдостеронизма. Общепризнанным базовым средством медикаментозной терапии, в том числе при подготовке к адрена-

лэктомии больных с АСА, служат спиронолактоны (альдактон, верош-пирон, спиронол). Как конкурентные антагонисты МК-рецепторов, спиронолактоны эффективны и при вторичном альдостеронизме, в том числе в профилактике таких осложнений, как кардиомиопатия, кардиофиброз, ан-гиосклероз и нефросклероз. Известные побочные эффекты спиронолакто-нов (импотенция и гинекомастия у мужчин, дисменорея у женщин) можно предупредить, назначая малые доз препарата (25-50 мг в день), в сочетании с калийсберегающими диуретиками (триампур, триамтерен 1-2 таблетки в сутки). Таблица 13

Прсдсказующая способность симптомов ПА в отношении резидуальной гипертонии

после хирургического лечения *

Признак Степень риска АСА ИА

Диаметр АСА более Зсм или узел (узлы) > 1 см на фоне гиперплазии одного или обоих надпочечников 1.2 1.8

Отношение А/АРП <50 1.3 1.5

ДАД> ПОммртст. 1.1 1.4

Избыток массы тела 1.2 1.3

Гипергликемия натощак или сахарный диабет 1.1 1.1

Хронический пиелонефрит 1.2 1.2

Возраст > 50 лет 1.5 1.7

Длительность гипертонии >10 лет 1.1 1.4

Признаки ангиосклероза сетчатки глаз 1.2 1.5

♦Точкой отсчета, т.е. нулевой степенью риска является показатель 1.0

Адекватность дозы устанавливали ежедневным контролем за АД и ежемесячным контролем уровня К+ в крови. В тех случаях, когда такая терапия не обеспечивала полную коррекцию гипокалиемии, назначали препараты калия.

МК-гипертония является "натрийзависимой", поэтому лечебный комплекс предусматривал ограничение поваренной соли в диете. В случае недостаточной эффективности спиронолактонов и калийсберегающих диуретиков в плане контроля артериальной гипертензии, дополнительно наз на-

чали ингибиторы АПФ (кагггоприл, эналаприл, моноприл, престариум и др.), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем и др.), бета-адреноблокаторы. Нередко использовали комплекс из двух-трех препаратов.

При недостаточной эффективности указанной терапии, в особенности если имелись клинико-лабораторные признаки тотального гиперкортициз-ма, назначали ингибиторы стероидогенеза (аминоглтотетемид, ориметен, мамомит) или модуляторы гипоталамо-гипофизарной функции (парлодел, перитол). Доза и продолжительность применения этих препаратов были индивидуальными.

Несмотря на определенный прогресс, достигнутый нами в последние годы в диагностике и лечении ПА, по-прежнему самым сложным остается вопрос определения показаний к хирургическому лечению. Мы считаем, что наличие или отсутствие опухоли надпочечника по данным интроскопии не может служить ни абсолютным показанием к операции, ни решающим основанием для отказа от нее. Мы убедились, что эти вопросы нельзя решать одномоментно и однозначно, причем не только на основе клинико-лабораторного обследования, но даже используя самые современные методы функциональной и топической диагностики. Поэтому ключевым положением лечебной тактики при альдостеронизме считаем непрерывное, пожизненное наблюдение за больными, в том числе за теми, у кого удаление АСА привело к полному выздоровлению, поскольку альдостеронизм может рецидивировать. Что касается показаний к хирургическому лечению ПА, то абсолютным показанием, по нашему мнению, служит наличие солитарной или множественных аденом одного или обоих надпочечников, диаметром более 1 см. Относительным показанием для удаления одного из двух гипертрофированных надпочечников (более увеличенного по данным интроско-

пии) является недостаточная эффективность комплексной медикаментозной терапии, проводимой в течение 6-12 месяцев.

Одним из наиболее важных и сложных аспектов альдостеронизма является морфологическая диагностика - установление морфологического субстрата синдрома. Для решения этого вопроса проведен многолетний сопоставительный анализ клинико-лабораторных данных, полученных у больных ПА до операции, и в отделенные сроки после хирургического лечения, с результатами комплексного патологоанатомического исследования, включавшего световую и электронную микроскопию, гистохимический анализ и компьютерную морфометрию. Результатом этой работы стали изложенные выше критерии, которые позволяют с высокой степенью достоверности формулировать патологоанатомическое заключение о наличии АСА, АСК, диффузной или диффузно-узловой гиперплазии коры надпочечников.

Самым сложным и активно дискутируемым вопросом хирургического лечения ПА является его эффективность, точнее относительно большая частота (20-30%) и непредсказуемость персистирующей артериальной гипер-тензии, причем даже среди тех пациентов, у которых морфологический диагноз АСА не вызывает сомнений. Мы проанализировали отдаленные результаты односторонней адреналэктомии у 65 больных первичным альдо-стеронизмом из общего числа 85 больных (хирургическая активность 77%). Хороший результат, т.е. стойкая нормализация калиемии и артериального давления в сроки от 1 года до 20 лет после операции, достигнут у 41 больного (62,5%). Удовлетворительный результат - стойкая нормокалиемия и остаточная артериальная гипертензия, легко корректируемая периодическим приемом гипотензивных препаратов- отмечен в 14 случаях (21%). В итоге суммарный хороший и удовлетворительный результат в отделанные

сроки после хирургического лечения достигнут более чем 80% больных

ПА.

Существует две основные версии патогенеза резидуальной гипертонии после хирургического лечения ПА. Одни авторы придерживаются "почечной" гипотезы, согласно которой персистирующая гипертония после удаления АСА обусловлена специфическими (вторичными) или неспецифическими (ассоциативными) изменениями в почках, достаточно характерными для ПА. Другие объясняют данный феномен сочетанием ПА с эссен-циальной гипертонией.

При изучении этого вопроса, так же как в процессе уточнения морфологических изменений в надпочечниках, мы провели мультипараметри-ческий сопоставительный анализ. Сопоставлены клииико-лабораторные симптомы ПА и результаты патоморфологического исследования удаленных надпочечников, с одной стороны, и данные патоморфологического исследования 65 биоптатов почек, с другой. При помощи этого анализа уточнены характер и природа морфологических изменений в различных структурах почек при ПА. Выявлено три типа нарушений: 1. Тубулоинтерстици-альный нефрит, развитие которого объясняется прямым деструктивным действием избытка альдостерона, воспалительным процессом в виде хронического пиелонефрита, аутоиммунным воспалением, которое индуцировано тем и/или другим повреждением почечной ткани. 2. Калийпеническая тубулопатия - специфическое повреждение почечных канальцев, возникающее при усиленной почечной экскреции ионов К+. 3. Гипертонический гломерулосклероз, рассматриваемый как неспецифическое осложнение злокачественной или длительной артериальной гипертензии любого генеза.

Изменения в почках, широко варьирующие по характеру и степени выраженности, обнаружены во всех биоптатах. Следует отметить, что дан-

ные лабораторных и лучевых исследований почек (общий анализ мочи, пробы Реберга, Нечипоренко, Зимницкого, ренография, УЗС) не отражали тяжести изменений, обнаруженных при морфологических исследованиях. Протеинурия выявлена только у двух больных с пиелонефритом в анамнезе. В почечных биоптатах этих больных воспалительный инфильтрат, наряду с мононуклеарами, включал единичные нейтрофилы и эозинофилы. В остальных наблюдениях имела место мононуклеарная (лимфоцитарная) инфильтрация, сочетающаяся с артериоло-склерозом и изменениями канальцев, характерными для гипокалиемии и метаболического алкалоза.

При морфологическом исследованиии юкстагломерулярных струк тур почек (ЮГА), проведенном в 18 биоптатах, в 13 обнаружены признаки атрофии. В биоптатах пяти больных, которым по разным причинам от 6 до 12 месяцев проводилась массивная терапия спиронолактонами (100-150 мг) выявлена активизация клеток Гурмагтига, гипертрофия плотного пятна и гиперхроматоз мезангиальных клеток клубочков.

С помощью корреляционного и факторного анализа мы установили, что между основными гормонально-метаболическими проявлениями ПА и его почечными осложнениями имеется причинно-следственная взаимосвязь., усиливающаяся с ростом продолжительности болезни. Причем эти связи более выражены у больных с АСА, чем при двухсторонней гиперплазии клубочковой зоны.

Вместе с тем, очевидно, что патогенез почечных осложнений альдо-стеронизма, а также резидуальная гипертония после хирургического лечения ПА, обусловлены не только гормонально-метаболическими нарушениями, присущими этому синдрому. Обнаружено, что у 4 больных пожилого возраста и у 11 пациентов с морбидным анамнезом более 10 лет изменения в почках соответствуют картине компенсированного, либо декомпенси-

рованного доброкачественного ангионефросклсроза, т.е. являются осложнением гипертонии. Данное обстоятельство позволяет предположить, что у этих больных имеется эссенциальная гипертония, которая, вероятно, предшествовала развитию ПА. Характерно, что как раз у этих 15 больных после операции АД не нормализовалось, т.е. имелась резидуальная гипертония.

Степень резидуалыюй гипертонии служит главным критерием недостаточно эффективного или неудовлетворительного результата хирургического лечения ПА. Предупреждение, или по крайней мере предвидение такого исхода является важнейшей практической задачей. Для решения этой задачи нами проведен специальный анализ анамнестических, клинических, лабораторных и интроскопических стигматов ПА, с целью выявления маркеров резидуальной гипертонии. Такие маркеры определены раздельно для двух основных морфологических вариантов первичного альдостеронизма.

Установлено, что основными маркерами резидуальной гипертонии является возраст пациента к моменту операции старше 50 лет, величина индекса А/АРП менее 60, диаметр опухоли у больных с АСА более 3 см, и диаметр одного или нескольких узлов в одном или обоих надпочечниках более 1 см.. Менее надежными маркерами могут служить высота диастоли-ческого артериального давления и продолжительность артериальной гипертонии до операции, выраженность гипертонической ангиоретинопатии, избыток массы тела.

Проведенные исследования и анализ полученных данных позволил сформулировать ряд выводов и практических рекомендаций, которые представлены ниже.

ВЫВОДЫ:

1. Типологический поиск подтвердил, что синдром альдостеронизма является одновременно самостоятельной нозологической единицей и базовым патогенетическим фактором общей и частной патологии. Одна из наиболее частых форм синдрома - первичный альдостерояизм радикально излечивается только хирургическим методом, поэтому совершенствование сипдромпой, патогенетической и патоморфологической диагностики альдостеронизма является актуальной проблемой клинической хирургии.

2. С помощью рейтингового и факторного анализа определены ключевые, т.е. синдромообразующие стигматы альдостеронизма. При первичном альдостеронизме ими являются гормонально-метаболические и интро-скопические характеристики, при вторичном альдостеронизме - клинические признаки и синдромы.

3. В комплексе гормонально-метаболических нарушений, определяющих патобиохимию и патогенез первичного альдостеронизма, в частности, артериальную гипертеизию, важное место занимает угнетение калликре-ин-кининовой системы крови, что имеет вторичную природу и постепенно убывает после адреналэктомии.

4. Первичный альдостеропизм представлен несколькими вариантами, при которых хирургический метод лечения имеет разную степень целесообразности и обоснованности. Интроскопическая диагностики, уточняя морфологический вариант синдрома, не определяет лечебную тактику. Решение в пользу операции можно принять только на основе комплексной диагностической программы - разработанного нами алгоритма.

5. Основные морфологические варианты первичного альдостеронизма: альдостерон-секретирующая аденома, альдостерон-секретирующая кар-

цинома, идиопатический альдостеронизм- имеют специфичные макро и микроструктурные признаки, которые изучены и уточнены в рамках морфологического раздела диссертации, благодаря углубленного пато-гистологического изучения надпочечников, удаленных при операции.

6. Выявленные клинико-лабораторные и гистострукгурные особенности различных вариантов первичного альдостеронизма подтверждают возможность эволюции одних его морфологических форм в другие. Это, в частности, оправдывает хирургическое лечение при определенных вариантах идиопатического альдостеронизма.

7. Основным методом лечения первичного альдостеронизма, независимо от его анатомо-морфологического варианта, является односторонняя адре-налэктомия. Хороший и удовлетворительный результат хирургического лечения в сроки от 1 до20 лет после операции при альдостерон-секретирующей аденоме получен более чем в 80%, при идиопатическом альдостеронизме в 65%.

8. Изменения в почках при первичном альдостеронизме имеют двойственную природу: либо причинно-следственную, либо ассоциативную, точнее случайную. Прямыми осложнениями являются тубулоинтерстици-альный нефрит и калийпеническая тубулопатия. Вторичным, а иногда ассоциативным является гипертонический ангиогломерулосклероз. Почечные повреждения могут быть одной из причин резидуальной гипертонии после хирургического лечения первичного альдостеронизма.

9. При первичном альдостеронизме развивается атрофия юкстагломеру-лярных структур нефрона. Но при длительной терапии спиронолактона-ми происходит функциональная и морфологическая активизация юк-стагломерулярного аппарата почек.

10. Главными факторами риска остаточной гипертонии после хирургического лечения первичного альдостеронизма являются: возраст к моменту операции свыше 50 лет, индекс "альдостерон/ренин" менее 50, диаметр альдостеронсекретирующей опухоли более 3 см, диаметр узлов при диффузно-нодулярной гиперплазии более 1 см. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Современные методы клинико-лабораторной диагностики альдостеронизма трудоемки и дороги, поэтому на первом этапе диагностики осуществляется предварительный скрининг, для чего следует использовать разработанную нами анкету. В сформированной на базе этой анкеты группе риска проводят лабораторный скрининг. Скрининг-тестами являются определение в крови концентрации калия, альдостерона, активности ренина, а также величина индекса "альдостерон/ренин" . Значения этого индекса между 30 н 50 соответствуют норме. Индекс ниже 30 характерен для вторичного альдостеронизма. Индекс больше 50 указывает на первичный альдостеронизм.

2. Клинические симптомы и гормонально-метаболические признаки первичного альдостеронизма неспецифичны, вариабельны и плохо коррелируют между собой, и с основными морфологическими вариантами синдрома -альдостерон-секретирующей аденомой и идиопатическим альдостерониз-мом. Для повышения диагностической информативности сердечнососудистых, неврологических и почечных симптомов альдостеронизма, их экспертную оценку следует поручать профильным специалистам.

3. Для облегчения дифференциальной диагностики синдрома альдостеронизма, в том числе дооперационной диагностики двух основных вариантов первичного альдостеронизма - альдостерон-секретирующей аденомы и идиопатического альдостеонизма, следует использовать разработанный нами диагностический алгоритм.

4. Медикаментозное лечение альдостеронизма, в том числе подготовка к хирургическому лечению первичного альдостеронизма, должна учитывать патогенетические особенности синдрома, быть комплексной и проводиться под лабораторным контролем. Для этой цели нами изданы соответствующие пособия для врачей, в которых подчеркивается необходимость длительного, по-существу, пожизненного наблюдения за больными первичным альдостеронизмом, с периодическим лабораторным и интроскопиче-ским контролем.

5. Для прогнозирования эффективности хирургического лечения первичного альдостеронизма в плане устранения артериальной гипертонии следует использовать маркеры, приведенные в разработанной нами таблице. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клшшко-лабораторные и морфологические аспекты первичного гипер альдостеронизма.// (Соавт. Агаев А.Р., Смирнов В.Б., Мамедбекова М.Г.) Научно-практический журнал "Здоровье", Баку, 1998, NS,C.4-6.

2. Некоторые аспекты диагностики и хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.// (Соавт. Агаев А.Р., Богатырев О.П., Мура-довН.Ф.)Материалы восьмого(десятого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Казань, 1999 - С.6-8 .

3. Современные аспекты гиперальдостеронизма// .(Соавт. Калинин А.П., Полякова Г.А., Лукьянчиков B.C.) Материалы восьмого(десятого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Казань, 1999, С.156-1604.

4. Кортико-медуллярные взаимоотношения в надпочечниках при синдроме Конца с гиперкатехоламинемией и феохромацитомах с альдостерон-сек-ретирующим эффектом.// .(Соавг.-Пояякова Г.А., Калинин А.П., Безуглова Т.В.) Материалы посьмого(десятого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Казань,1999.С. 255-257

5. Показатели активности ренин-ангиотензин альдостероновой системы у больных феохромоцитомой и первичным гиперальдостеронизмом.// .(Соавт..Агаев P.A., Молчанова Г.С., Гахраманова Р.Г.) Материалы юбилейной конференции посвященной 90-летию со дня рождения Ф.А.Эфендиева., Баку 1999,С.92-94

6. Синдром Конна:тип ал ьдостсрон- пр одуцируютей аденомы и юкста-гло-мерулярный аппарат почки.// .(Соавт. А.П.Калинин, Г.А.Полякова, Т.В.Безуглова).Материалы юбилейной конференции поспященной 60-летию эндокринологической службы Республики Беларусь. Минск,1999.С.86-87

7. Морфологические аспекты "разновидностей" первичного гиперальдосте-ронизма.// .(Соавт. Р.А.Агаев, М.Г.Мамедбекова, Р.Г.Гусейнов,) Материалы 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии" - Пермь, 1999.С. 90-92

8.Лечение хирургических заболеваний надпочечников.// (Соавт. Р.А.Агаев, Ф.Х.Саидова, Р.М.Заманов) Материалы 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии" -Пермь, 1999.С 5-6.

9.Роль УЗИ в диагностике артериальных гипертензий надпочечнмкового генеза.// (Соавт. Агаев А.Р., Манафов С.С., Гахраманов Р.Г.) Методические рекомендации. Баку, НИИКЭХ, 1999.23 С.

10. Пигментная аденома надпочечника с клиническими проявлениями аль-достеронизма и гиперкортицизма.// (Соавт. Полякова Г.А.,Калинин А.П., Молчанова Г.С)Редкие эндокринные заболевания и синдромы :трудности диагностики, ошибки.Межвузовский сборник научных трудов.Пермь.1999,с 59-61.

11 .Роль патологии почек в артериальной гипертензии при альдостерониз-ме, синдроме Кушипга и феохромоцитоме.// (Соавт. А.П.Калинин, Г.А. Полякова, Т.В.Безуглова) Материалы II Российского конгресса по патофизиологии. М.-2000—С.164.

12. Диагностическая роль биопсии почек при гиперальдостеронизме 3-й съезд иммунологов и аллергологов СНГ//.Эйлат, 2000. International Journal on Immunore-habilitation. May. Vol 2. number 2. 112.

13. Классификация, этиология и патогенез синдрома минералокортицизма.// .(Соавт А.П.Калинин, В.С.Лукьянчиков) Клиническая медицина-2000-, Том 78, N10, С.4-7

14. Клинико-биохимическне тесты в изучении отдаленных результатов хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма и феохромоцито-мы.// .(Соавт. А.П.Калинин, Р.С.Тишеиина, О.П.Богатырев). Пособие для врачей.-М., МОНИКИ.-2000. 32 С

15. Юкстагломерулярный аппарат почек у больных с артериальной гипер-тензией надпочечникового генеза.// (Соавт. Полякова. Г.А.,Безуглова Т.В., Калинин А.П.).НИИ морфологии человека. Годичная сессия. Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии.-М, 2000. С.54.

16. Сравнительная оценка патологии почек при опухолях надпочечников с различной гормональной активностью./,/ (Соавт. Г.А.Полякова,

Т.В.Безуглова). Материалы 3-й Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии" Пермь.2000. С. 216.

17. Опыт хирургического лечения гиперальдостеронизма.// Материалы XI Республиканской научной конференции. Достижения медицинской науки и практического здравоохранения Азербайджана. Баку 2000. II том, С. 261-2.

18. Морфо-функциональные взаимоотношения в опухолях надпочечников со смешанным эндокринным синдромом.// (Соавг. Г.А.Полякова, Т.В.Безуглова) Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора С.М. Павленко. Патофизиология и современная медицина. М, 2000. С. 169-170.

19. Хирургическое лечение различных форм первичного гиперальдостеронизма.// Материалы III конференции молодых ученых Московского региона. Избранные вопросы клинической хирургии. М.,2000. С. 14-15.

20 .Клинико-лабораторная диагностика первичного гиперальдостеронизма и феохромоцитомы.// (Соавт. Р.С.Тишенина, О.П.Богатырев, С.Молчанова). Клиническая лабораторная диагностика (научно-прак-тический журнал).-2000,-N10,- С. 17.

21.Кининовая система крови при болезни Иценко-Кушинга и гормонально-активных опухолях надпочечников.// (Соавт. М.С.Суровикина, .П.Калинин, О.П.Богатырев). Пособие для врачей. М., МОНИКИ,2000.23.С..

22.Диагностика и лечение минералокортицизма/ДСоавт. Калинин.АП. Лукьянчиков ВС.) Клиническая медицина,2000, №10.-С.З-9.

23.Пигментные аденомы надпочечника.// (Соавт. А.П.Калинин, Г.А.Полякова, Т.В.Безуглова).Материалы 4-го Съезда эндокринологов Украины. Киев - 2001. С.119.

24.Кининогенез при первичном гиперальдостеронизме. (Со-авт.М.С.Суровикина, А.П.Калинин). Материалы 4 съезда эндокринологов Украины. Киев - 2001.Эндокринология,- 2001. Том 6, (приложение). С.292.

25. Изучение биоитатов почек при первичном гиперальдостеронизме.// (Соавт. А.П.Калинин, Г.А.Полякова, Безуглова Т.В).Актуальные проблемы современной эндокринологии. IV Всероссийский конгресс эндокринологов. С-Пб. 2001 г. С. 494.

26. Уровень молекул средней массы при первичном гиперальдостеронизме.// (Соавт. Суровикина М.С., Калинин А.П., Суровикин В.В.)Актуальные проблемы современной эндокринологии- IV Всероссийский конгресс эндокринологов. С-Пб., 2001 г. С. 511.

27.Почки и артериальная гипертензия надпочечникового генеза//(соавт. А.П .Калинин, Г.А.Полякова, Т.В.Безуглова)Пособие для врачей.М.,МОНИКИ, 2001.15 С.

28. Патология почек при надпочечниковой артериальной гипертензии. // Баку. 2001, Metabolizm jurnali N1, С.17-19.

29.Патология почек и азьдостеронизм//Баку.2001 Saglamliq N5.С. 16 -18

30.Boyrekysty vasinin gerrahi hastaliklarinin diagnostikasi ve myaligesi.// (Co-авт.Садыхов Ф.Г., Заманов Р.М.,Агаев P.A.) Материалы конференции молодых ученых. Баку.2001-С. 128-136.

31.Некоторые аспекты альдостеронизма//Баку,2001.Азмеджурнал.№ 4,С.6-9

32.Сердечно-сосудистые осложнения гиперальдостеронизма // Тер. архив. 2002. №2,С.79-82.

33.Морфология почек при артериальной гипертензии надпочечникового ге-неза (по данным биопсий).// (Соавт. Г.А.Полякова, Т.В.Безуглова) Архив патологии (принята в печать)

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ

А - Альдостерон (в диагностическом алгоритме так обозначено исследование концентрации гормона в крови)

АКТГ - Адренокортикотропный гормон (его концентрация в крови)

АГ-П - Ангиотензин -II

АСА - Альдостеронсекретирующая аденома

АСК - Альдостеронсекретирующая карцинома

АРП - Активность ренина плазмы

ВГН - Врожденная гиперплазия надпочечников

ИА - Идиопатический альдостеронизм

КЩС - Кислотно-щелочное состояние

МКБ - Международная классификация болезней

МРТ - Магнитно-резонансная томография

ПА - Первичный альдостеронизм

РАС - Ренин-ангиотензинная система

РААС - Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКТ - Рентгенокомпьютерная томография

УЗС - Ультразвуковое сканирование

17-КС - 17-кетостероиды

18-ОНВ- 18-оксипрогестерон ДОК - Деоксикортикостерон ДОКА - Дезоксикортикостерона ацетат ЭГ - Эссенциальная гипертония

Подписано к печати 5.12.2001 г. Заказ № 1326. Тираж 100 экз.

ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 Изготовление брошюр, авторефератов и переплет диссертаций.