Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Оптимизация дифференциальной диагностики и хирургического лечения первичного гиперальдостронизма

На правах рукописи

КОЗУЛИН Максим Анатольевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМА

14.01.17- хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2010

004601567

Работа выполнена на кафедре хирургии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и социального развития РФ» на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск Пассажирский» ОАО «РЖД»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Куликов Леонид Константинович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пинский Семен Борисович доктор медицинских наук Бритвин Тимур Альбертович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится ч/м 2010 года в часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.032.01 при ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» (664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» (664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1)

Автореферат разослан «

£ си ¿^2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Желтовский Ю.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Первичный гилеральдостеронизм (ПГА) в настоящее время признан самой частой формой вторичной артериальной гипертензии (АГ), хотя большинство клиницистов на протяжении более четырех десятилетий считали ПГА редкой формой гипертонии (Калинин А.П., 2000, Young W.F, 2007). По данным многочисленных исследований, частота встречаемости ПГА среди пациентов с АГ колеблется от 10 % до 18 % (Gordon R.D., 1994; Fardella С.Е. et al., 2000; Lim P.O. et al., 2000; Loh K.C. et al. 2000; Mosso L., et al. 2003; Quinkler M. et al., 2002; Schwartz G.L. et al., 2005).

Важная социальная значимость ранней диагностики ПГА определяется следующими факторами. Во-первых, в большинстве случаев ПГА выявляется у пациентов работоспособного возраста, от 30 до 50 лет (Агаев Р.А., 1993; Гарагезова А.Р., 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2002). Во-вторых, при ПГА значительно чаще, чем при эссен-циальной гипертонии развиваются смертельные осложнения АГ (инсульт, инфаркт миокарда) (Nishimura М. et al., 1999; Milliez P. et al., 2005; Stowasser M. et al., 2005). В-третьих, своевременное хирургическое лечение приводит к стойкой нормализации гормонально-электролитного профиля и артериального давления (АД) у большинства пациентов с хирургически-излечимыми формами ПГА (Sawka A.M., 2001; Rossi Н., 2002; Yong Jr. W.F., 2003; Meyer A., 2005).

Внедрение в широкую клиническую практику неинвазивных лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) в 80-90 гг. прошлого столетия явилось причиной частого случайного выявления новообразований надпочечников у лиц, не имеющих явных признаков надпочечниковой эндокринопатии. Для обозначения этих образований предложен термин «инциденталома», который следует рассматривать как предварительный диагноз, требующий дальнейшего уточнения. Частота случайно обнаруженных опухолей надпочечников настолько велика, а их прирост столь стремителен, что стали говорить о новой неинфекционной «эндокринной эпидемии» (Калинин А.П., 2005; Griffing G., 1994). По данным разных авторов, встречаемость ПГА среди инциденталом надпочечников (ИН) варьирует от 1,6 до 18 % (Калинин А.П. и соавт., 2005; Mantero F. et al., 2000; Bernini G. et al., 2002; Kim H. Y. et al., 2005; Vierhapper H., 2007). Так же известно, что у 20 % больных с ИН выявляются «преклинические» формы ПГА (Майстренко Н.А. и соавт., 2008).

Диагностика ПГА среди пациентов со случайно выявленными опухолями надпочечников имеет свои особенности и нередко представляет значительные трудности. «Классическая» диагностика ПГА базируется на выявлении артериальной гипертензии, нейромышечного и почечного синдромов, гипокалиемии, высокой концентрации альдостерона плазмы и низкой активности плазменного ренина. Именно так в 1955 г. Джером Конн описал клиническую картину и лабораторные изменения, которые принято считать характерными для ПГА. Вместе с тем, дальнейшее изучение этой патологии привело к выделению нетипичных вариантов и «клинических масок» ПГА, при которых отсутствуют характерная клиническая картина и лабораторные показатели. Так, известны варианты течения ПГА без выраженных нейромышечных и нефротических проявлений (Ветшев П.С. и соавт.,

2004; Fardella C.E. et al., 2000, Rossi G.P. et al., 2006). В некоторых наблюдениях на первый план выступает нейромышечная симптоматика. Но в большинстве наблюдений ПГА скрывается под маской «гипертонической болезни». У большинства больных при наличии клинической симптоматики ПГА не удается выявить гипокалиемию и высокий уровень альдостерона плазмы (Ветшев П.С. и соавт., 2004; Калинин А.П., 2007; Mulatero Р. et al., 2004; Rossi G.P et al., 2006). Сложность выявления ПГА среди пациентов с ИН из-за латентного течения заболевания, недостаточная осведомленность и настороженность клиницистов приводят к тому, что значительное число пациентов работоспособного возраста в течение многих лет получает неэффективное лечение (Ветшев П.С. и соавт., 2004; Калинин А.П., 2007). И только после развития осложнений АГ в виде острого инфаркта миокарда либо острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) некоторым больным проводится скрининговое обследование с целью выявления ПГА. Так по данным П.С. Ветшева и др. (2001), диагноз «АГ надпочечного генеза» ставится в течение первого года от начала заболевания лишь в 10 % случаев. Согласно Клиническим рекомендациям по диагностике ПГА, разработанным в 2008 г. экспертами Европейского и Международного эндокринологических обществ, Европейского, Международного и Японского обществ по гипертонии, сочетание артериальной гипертензии и инциденталомы надпочечников является основанием для целенаправленного обследования больных, с целью выявления данной патологии.

Вместе с тем, до настоящего времени не решена проблема надежной верификации различных морфологических форм ПГА. Зачастую это приводит к ошибочной тактике лечения, включая необоснованное удаление надпочечников или отказ от операции у пациентов, которым она показана (Gordon R.D., 2001; Meyer A. et al. 2005; Sawka A.M., 2001; Yong Jr. W.F., 2003). По мнению большинства исследователей, ключевую роль в дифференциальной диагностике между идиопатическим гиперальдостеронизмом (ИГА) и альдостеронпродуцирующей аденомой (АПА) играет сравнительный селективный венозный забор крови (ССВЗК) из надпочеч-никовых вен (Yong W.F., 2004; Minamí I., 2008; Zarnegar R., 2008; Baba Y., 2005). Отсутствие единого протокола этого исследования и неоднозначная интерпретация его результатов затрудняют выбор тактики ведения пациентов с первичным гиперальдостеронизмом.

Доказано, что адреналэктомия на стороне поражения, выполненная больным с установленным диагнозом ПГА, как правило, приводит к излечению (Rossi Н., 2002; Yong Jr. W.F., 2003; Sawka A.M., 2001; Meyer A., 2005). Вместе с тем частота сохранения АГ после адреналэктомии достигает 40 %, что в полной мере не удовлетворяет как пациентов, так и хирургов (Калинин А.П., 2000; Гарагезова А.Р., 2002; Sawka A.M., 2001). Поиск предикторов резидуальной АГ позволит спрогнозировать на дооперационном этапе эффективность хирургического лечения.

Кроме того, оценка отдаленных результатов хирургического лечения ПГА не может ограничиваться только лишь анализом гипотензивного эффекта и биохимических показателей в послеоперационном периоде. В соответствии с современными

требованиями, анализ результатов хирургического лечения должен дополняться изучением качества жизни (КЖ) оперированных больных. Такой подход позволит всесторонне оценить эффективность хирургического лечения ПГА (Добровольский С.Р. с соавт., 2008; Wagner A.K. et al. 1998, Ware Jr.J.E., Candek В., 1998).

Наличие спорных и нерешенных вопросов проблемы диагностики и лечения ПГА у пациентов с инциденталомами надпочечников, а также актуальность всесторонней оценки отдаленных результатов хирургического лечения явились побудительным мотивом выполнения данного диссертационного исследования.

Цель исследования: повышение эффективности диагностики и хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости первичного гиперальдостеронизма среди больных с инциденталомами надпочечников.

2. Разработать алгоритм диагностики первичного гиперальдостеронизма и протокол сравнительного селективного венозного забора крови у больных с инциденталомами надпочечников.

3. Изучить отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.

4. Провести сравнительный анализ качества жизни больных первичным ги-перальдостеронизмом до и после хирургического лечения с применением международной шкалы MOS SF-36.

Научная новизна

Изучена встречаемость первичного гиперальдостеронизма среди больных с инциденталомами надпочечников.

Выявлены особенности клинических и лабораторных проявлений первичного гиперальдостеронизма у больных с инциденталомами надпочечников.

Разработан протокол проведения сравнительного селективного венозного забора крови из надпочечниковых вен.

Изучено качество жизни больных с альдостеронпродуцирующими аденомами до и после хирургического лечения.

Практическая значимость

Внедрен в практику алгоритм диагностики первичного гиперальдостеронизма у больных с инциденталомами надпочечников и оптимизирована дифференциальная диагностика его основных форм - альдостеронпродуцирующей аденомы и идиопатического гиперальдостеронизма.

Внедрен в практику протокол сравнительного селективного венозного забора крови из надпочечниковых вен, включающий определение показаний к исследованию, методические и технические аспекты, рекомендации по интерпретации результатов гормональных исследований.

Описана и рекомендована для практического применения рентгенангиосемио-тика различных альдостеронпродуцирующих дисплазий надпочечников.

Внедрение в практику

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в работе клинических отделений НУЗ «ДКБ на ст. Иркутск Пассажирский» ОАО «РЖД», МУЗ ГКБ № 10 г. Иркутска.

. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии Иркутского института усовершенствования врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Целенаправленное применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма у больных с инциденталомами надпочечников позволяет выявить первичный гиперальдостеронизм.

2. Сравнительный селективный венозный забор крови из центральных вен надпочечников является надежным методом дифференциальной диагностики основных форм первичного гиперальдостеронизма.

3. Применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма улучшило отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на шестнадцатом (Саранск, 2007 г.), семнадцатом (Пермь, 2008 г.) и восемнадцатом (Ижевск, 2009 г.) Российских симпозиумах с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии», на межкафедральном семинаре кафедр хирургии, детской хирургии, эндокринологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей и кафедры госпитальной хирургии Иркутского медицинского университета (Иркутск, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ в центральной и местной печати, включая две методические рекомендации и одну главу в монографии. Три статьи опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 20 рисунками и 18 таблицами. Список литературы содержит 194 источника, из них 52 на русском и 142 - на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных

Исследование проведено на кафедре хирургии Иркутского государственного института усовершенствования врачей, на базе хирургического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск Пассажирский» ОАО «РЖД» и

эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 10» г. Иркутска в период с 1997 по 2009 г.

Всего обследован 331 пациент с инциденталомами надпочечников. У 192 (58 %) выявлены гормонально-активные и у 139 (42 %) гормонально-неактивные опухоли. Первичный гиперальдостеронизм был диагностирован у 80 (24,1 %) больных. Гиперкортизолизм был выявлен у 51 (15,4 %) больного. У 14 больных были диагностированы феохромоцитомы (11 функционирующих и 3 «немых»).

Хирургическое лечение проведено 169 (51 %) больным. При гистологическом исследовании опухолей выявлены следующие их варианты: адренокортикальная аденома - 119 (71 %), адренокортикальный рак - 5 (3 %), адренокортикальная гиперплазия - 9 (5 %), миелолипома -2(1 %), кисты -15 (9 %), феохромоцитома -14 (8 %), ганглионеврома - 4 (2 %), метастатическое поражение -1(1 %). В таблице 1 представлены гистологические варианты опухолей надпочечников с учетом их функциональной активности.

Таблица 1

Гистологические варианты опухолей надпочечников с учетом их функциональной активности (п = 169)

Гистологический вариант опухоли п Гиперальдостеронизм Гиперкортизолизм Гормонально-неактивные

Адренокортикальная аденома 119 52 38 29

Адренокортикальная гиперплазия 9 5 4 -

Феохромоцитома 14 - - 3

Рак коры надпочечника 5 - 2 3

Миелолипома 2 - - 2

Киста надпочечника 15 - 7 8

Ганглионеврома 4 - - 4

Метастаз в надпочечник 1 - - 1

Структура исследования

Скрининговый этап исследования включал выявление ПГА среди больных с ИН. Всем больным с ИН проводили общую клиническую оценку, исследование концентрации калия в сыворотке крови, концентрации альдостерона плазмы (КАП), активности ренина плазмы (АРП), концентрации кортизола в плазме (ККП), экскрецию ванилил-миндальной кислоты (ВМК) с мочой. В некоторых случаях выполняли повторную прицельную КТ надпочечниковых желез. Больным АГ с ИН проводили суточный мониторинг АД, анализировали клинические особенности АГ, с помощью клинико-инструментальных методов выявляли признаки поражения «органов-мишеней».

Согласно современным рекомендациям по диагностике ПГА, помимо абсолютных значений КАП и АРП в периферической крови, производили расчет соотношения КАПУ АРП. Диагностически значимым критерием считали соотношение > 30.

В основной этап исследования вошли 80 больных, у которых был диагностирован синдром ПГА. ПГА диагностировали при наличии опухоли в надпочечнике или 2-х сторонней гиперплазии по данным УЗИ и(или) КТ в сочетании с двумя и более нижеперечисленными признаками:

• наличие полной или парциальной клинической картины ПГА (АГ, нейро-мышечный и дизурический синдромы);

• наличие гипокалиемии (уровень калия ниже 3,5 ммоль/л);

• альдостерон-рениновое соотношение (КАП/АРП) > 30.

Одной из главных задач этого этапа была дифференциальная диагностика основных нозологических форм ПГА - альдостеронпродуцирующей аденомы и идиопатического гиперальдостеронизма. Для подтверждения топического диагноза всем больным с диагностированным ПГА была выполнена КТ надпочечников и 52 (65 %) больным выполнен сравнительный селективный венозный забор крови в сочетании с флебографией обоих надпочечников.

Диагноз АПА на дооперационном этапе устанавливали в следующих случаях: при наличии по данным неинвазивных методов топической диагностики крупной (> 1,5 см) солитарной аденомы и неизмененном контралатеральном надпочечнике; при наличии аденомы любого размера и результатов ССВЗК, свидетельствующих в пользу АПА.

Диагноз ИГА устанавливали при наличии односторонней или двухсторонней гиперплазии надпочечников по данным неинвазивных методов исследований в сочетании с данными ССВЗК, характерными для этой формы ПГА.

После подтверждения ПГА выполняли адреналэктомию на стороне АПА или функционально доминирующего надпочечника при ИГА, подтвержденного ССВЗК. Всего хирургическое лечение ПГА проведено 57 больным ПГА.

Эффективность хирургического лечения оценивали по истечении 6 и более месяцев после операции. Результаты хирургического вмешательства были изучены у 34 (59,6 %) пациентов. Изучение отдаленных результатов хирургического лечения проводили на основании анализа результатов клинического обследования оперированных больных, биохимических показателей крови, данных исследований гормонов крови (КАП, АРП, ККП). Для визуальной оценки контрлатерального надпочечника выполняли контрольную КТ. Учитывая, что основным проявлением ПГА является артериальная гипертензия, результаты хирургического лечения оценивали по гипотензивному эффекту: хороший результат - снижение АД до целевого уровня (140/90 мм рт.ст.) и ниже, отсутствие необходимости в антигипертензивной терапии; удовлетворительный результат - снижение АД по сравнению с исходными значениями, но не до целевого уровня, потребность в антигипертензивной терапии; неудовлетворительный результат - отсутствие снижения АД по сравнению с исходным уровнем, потребность в антигипертензивной терапии высокими дозами препаратов.

Оценка отдаленных результатов хирургического лечения проведена в двух группах больных. Первая группа представлена 16 больными, прооперированными в период с 1997 по 2002 г. Во второй группе было 18 больных прооперированных в период с 2003 по 2009 г. Такое разделение больных по хронологическим группам

обусловлено введением в алгоритм обследования пациентов с инциденталомами надпочечников ССВЗК с 2003 г.

Сопоставляли результаты хирургического лечения с различными факторами, которые могли оказывать влияние на исход лечения (пол, возраст, длительность АГ, поражение «органов-мишеней», исходные офисные значения АД, КАП, АРП, соотношение КАП/АРП, размеры аденом, гистологическую характеристику опухоли, состояние коры надпочечника вне опухоли).

В ходе исследования при использовании общего опросника MOS SF-36 было изучено качество жизни 19 больных с АПА до и после хирургического лечения.

Лабораторные методы исследования

Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, пробы по Зим-ницкому и Нечипорснко выполнялись унифицированными методами в лабораториях МУЗ ГКБ № 10 г. Иркутска и НУЗ ДКБ на ст. Иркутск-Пассажирский ОАО РЖД.

Гормональные исследования проводили в лаборатории радионуклидной диагностики ГУЗ ИОКБ. Взятие крови осуществляли из кубитальной вены с 800 до 900 часов, натощак, в горизонтальном положении больного. Уровень кортизола определяли методом радиоиммунного анализа с применением тест-систем производства IMMUNOTECH (Чехия), а так же методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов «Стероид ИФА-кортизол» на аппарате «Alkor Bio». Уровень альдостерона определяли методом радиоиммунного анализа на тест-системах «CIS bio International» (Франция) и IMMUNOTECH (Чехия). Активность ренина плазмы определяли методом радиоиммунного анализа с применением тест-систем IMMUNOTECH (Чехия). Уровень кортизола и альдостерона в образцах, полученных при сравнительном селективном венозном заборе крови из центральных надпочечниковых вен и нижней полой вены, определяли теми же методами.

Определение 17-кетосгероидов в моче производили по реакции с метадинитро-бензолом колометрическим методом, 17-оксикортикостероидов - по реакции с фенил-гидразином, после ферментативного гидролиза. Мочу для определения метаболитов гормонов собирали в течение суток (с 700 утра до 700 часов следующих суток).

При выявлении высокого уровня кортизола в крови или высокого уровня 17-оксикортикостероидов в суточной моче, проводили дексаметазоновую пробу (Потемкин В.В., 1999).

Для определения ванилилминдальной кислоты в моче проводили визуальную цветную реакцию с использованием Р-нитронилина. Мочу собирали в течение 3-х часов после гипертонического криза (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976).

Калий и натрий крови и мочи определяли на ионоселекгивном микроанализаторе «Иономер ЭЦ-59», ТОО «Кверти-мед» в цельной сыворотке, в моче на этом же аппарате в 10-кратном разведении.

Инструментальные методы исследования

Электрокардиографию проводили на 12-канальном электрокардиографе «NIHON KOHDEN ECG-9320K» (Япония). Холтеровское мониторирование АД проводили на аппарате «Кардиотехника - 4000 АД» (Россия).

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате фирмы «СИМ 5000» (Италия) с использованием датчика с частотой импульсов 3,5 Мгц и глубиной эхолокации 7 см. Исследование проводили в М-режиме по стандартному протоколу.

Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах «Aloka-SSD-630», «Aloka-SSD-2000», «Aloka-SSD-4000» (Япония) конвексными датчиками с частотой 3,5 Мгц. Осуществляли продольное и поперечное сканирование области надпочечников в положении больного на спине и на боку, а также, при необходимости, в положении стоя с наклоном туловища в сторону или вперед. При обнаружении объемного образования определяли его локализацию, размеры, структуру, эхоген-ность, органопринадлежность, взаимоотношение с окружающими тканями. УЗИ выполнялось и с целью оценки других органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Время исследования составляло 10-15 минут.

Рентгеновскую компьютерную томографию надпочечников выполняли на аппарате Somatom ARTX «Siemens» (Германия). Стандартный протокол исследования надпочечников включал нативное сканирование с последующим контрастированием. Ширина шага сканирования составляла 3-5 мм. При KT оценивали локализацию опухоли, ее размеры, плотность, структуру, контуры, наличие капсулы, топографо-анатомические взаимоотношения с соседними органами и структурами. Для детализации структуры выявленного образования и оценки его распространенности на соседние органы проводили внутривенное контрастное усиление (вводили 40 мл урографина 40% или урографина 76%) с последующим выполнением аксиальных срезов. Отягощенный аллергоанамнез, высокие цифры АД и неустойчивая гемодинамика являлись противопоказанием к проведению внутривенного контрастного усиления.

Для исключения объемных процессов гипоталамо-гипофизарной области всем больным проводили краниографию, при необходимости магнитно-резонансную томографию черепа.

ССВЗК и флебографию надпочечников выполняли на ангио1рафическом комплексе «Polistar Т.О.Р.» фирмы «Siemens». Использовали рентгенконтрастные интродьюсеры и катетеры фирм «Odman-Zedin», «Kifa», «Cook», «Cordis» и отечественные аналоги.

Хирургическое лечение было выполнено 57 больным. Из них пациентов с АПА было 52 (91,2 %), с ИГА- 5 (8,8 %). Оперативные вмешательства выполнялись в плановом порядке после предоперационной подготовки, направленной на коррекцию электролитных и гемодинамических нарушений, а также сопутствующих заболеваний. Односторонняя адреналэктомия из транскостального люмболапарото-мического доступа была выполнена 47 (82,4 %) больным. Этот доступ разработан в клинике и апробирован более чем у 200 больных с различными опухолевыми поражениями надпочечников (Куликов Л.К. и соавт., патент РФ № 2165740). С 2007 г. десяти (17,6 %) больным выполнены эндовидеохирургические вмешательства: в двух случаях - ретроперитонеоскопическая адреналэктомия, 8 больным - лапароскопическая адреналэктомия. Правосторонняя адреналэктомия выполнена 30 (52,6 %) пациентам, левосторонняя - 27 (47,4 %) пациентам. В одном случае была выполнена симультантная холецистэктомия.

Гистологические исследования выполнены в патоморфологическом отделении НУЗ «ДКБ на ст. Иркутск Пассажирский» ОАО «РЖД» и в отделе пато-морфологии и цитологии Диагностического центра г. Иркутска. Макропрепараты фиксировали в 10% формалине, забуференном по Лили при pH 7,4, заливали в парафин по обычной методике. Срезы готовили толщиной 4-5 мкм, депарафи-нировали по стандартной схеме, затем окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопическое и морфометрическое исследования препаратов проводились с помощью компьютерной микроскопической видеосистемы «Quantimet 550IW» фирмы «Leica» (Англия) с камерой высокого разрешения, позволяющей проводить количественный анализ изображения по реальным цветам или оптическим плотностям с форматом изображения 6000 х 4000 пикселей. Все микропрепараты были консультированы доктором мед. наук, проф. Г. А. Поляковой в патоморфологическом отделении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (руководитель - доктор мед. наук, проф. И.А. Казанцева). Гистологический диагноз устанавливали в соответствии с критериями Международной гистологической классификации опухолей эндокринных органов (Lyon, 2004).

Изучение качества жизни больных проводили по стандартной международной шкале MOS SF-36, в которой предусмотрено 36 вопросов, формирующих 8 основных групп: физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; интенсивность боли; общее состояние здоровья; жизненная активность; социальное функционирование; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье. Каждый из показателей был рассчитан индивидуально, а далее вычислена медиана, которая характеризовала уровень показателей КЖ для группы больных на дооперационном этапе. Аналогичные расчеты были проведены для показателей послеоперационного периода. Результаты представлены в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ.

Статистическая обработка результатов исследования

При статистической обработке данных для каждой выборки проверяли гипотезу о нормальности распределения. Для этого использовали тесты Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Вилка и Лиллиефорса. При нормальном распределении в выборке данные представлены в средних величинах со средней квадратической ошибкой (М ± S). При количестве наблюдений в выборке менее 20 или в случае ненормального распределения, данные представляли в виде медианы с верхним и нижним квартилями (25-й и 75-й процентили) - Ме (25;75). Определение значимости различий полученных данных (р) в сравниваемых выборках при ненормальном распределении проводили по критерию Манна-Уитни (MW), для связанных выборок - по критерию Вилкоксона (W). Для сравнения достоверности различий дискретных переменных использовали критерий х2. Корреляционный анализ данных в выборках проводили с применением непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (rs).

Различия между показателями считали статистически значимыми прир < 0,05. Статистическая обработка результатов произведена с использованием современных статистических пакетов прикладных программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические и лабораторные проявления первичного гипер-

альдостеронизма

После проведенного скринингового обследования ПГА был выявлен у 80 (24,1 %) из 331 пациента с инциденталомами надпочечников.

Среди больных ПГА преобладали женщины - 49 (61,2 %), мужчин было 31 (38,8 %). Возраст больных колебался от 27 до 64 лет (в среднем 46,9 ± 7,1 лет). Большинство больных (98 %) были трудоспособного возраста, а пик заболеваемости приходился на возраст от 40 до 49 лет.

Длительность заболевания от момента появления первых жалоб до госпитализации в клинику колебалась от трех месяцев до 30 лет. Медиана длительности заболевания составила 6 [3; 10] лет.

Среди больных ПГА альдостеронпродуцирующие аденомы были выявлены у 52 (65 %), ИГА у 28 (35 %) больных. Распределение АПА и ИГА по полу представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение морфологических форм первичного гиперальдостеронизма по полу

Формы ПГА Мужчины Женщины Всего

абс. % абс. % абс. %

АПА 21 40,4 31 59,6 52 65

ИГА 10 35,7 18 64,3 28 35

Группа больных с АПА была представлена 31 (59,6 %) женщиной и 21 (40,4 %) мужчиной. Средний возраст больных в этой группе составил 46,5 ± 6,2 лет. Среди больных ИГА было 18 (64,3 %) женщин и 10 (35,7 %) мужчин. Средний возраст составил 47,6 ± 8,6 лет. По возрасту группы достоверно не различались между собой (р = 0,45).

Как известно, клиническая симптоматика ПГА представлена тремя основными синдромами: сердечно-сосудистым, нейромышечным и почечным.

Сердечно-сосудистый синдром. Самым важным и наиболее часто встречающимся проявлением сердечно-сосудистого синдрома является артериальная гипер-тензия. При анализе клинической картины больных ПГА артериальная гипертензия различных степеней была выявлена у всех пациентов с ПГА, причем у 20 % больных АГ была выявлена впервые. Среднее АД в группе АПА составило 169,8 ± 13,3 / 109,1 ± 11,7 мм рт.ст., а в группе ИГА 170,9 ± 15,6 /110,5 ± 12,4 мм рт.ст. Показатели АД достоверно не различались между группами (р = 0,49). Распределение

пациентов в зависимости от проявлений сердечно-сосудистого синдрома и формы ПГА представлено в таблице 3.

Таблица 3

Проявления сердечно-сосудистого синдрома у больных первичным гиперальдостеронизмом

Характеристика Формы ПГА Всего

АПА ИГА

Медиана длительности АГ, лет 6 [3;15] 6 [4;7,5] 6[3;101

САД/ДАД, средние значения, мм рт.ст. 169,8 ± 13,3/ 109,1 ± 11,7 170,9 ± 15,6/ 110,5 ± 12,4 170,2 ± 14,0/ 109,8 ± 12,1

АГ 1 степени (140-159 / 90-99 мм рт.ст.), абс. (%) 8(15,4%) 6(21,4%) 14(17,5%)

АГ 2 степени (160-179 /100-109 мм рт.ст.), абс. (%) 36 (69,2 %) 15 (53,6%) 51 (63,7 %)

АГЗ степени (£180/г 110 мм рт.ст.), абс. (%) 8(15,4%) 7 (25 %) 15(18,8%)

Гипертрофия миокарда, абс. (%) 31 (59,6 %) 17(60,7%) 57 (60 %)

ИБС: стенокардия 1-И ФК, абс. (%)* 5 (9,6 %) 8 (28,5 %) 13(16,2%)

ОНМК в анамнезе, абс. (%) 5 (7,5 %) 2 (7,1 %) 7 (8,7 %)

Инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 4 (7,7 %) 3(10,7%) 7 (8,7 %)

Гипертоническая ретинопатия, абс. (%) 21 (40,4 %) 15(53,5%) 36 (45 %)

Примечание: * - р < 0,05.

Наиболее часто регистрировали «умеренную» (2 степени) АГ. Частота ее встречаемости составила 63,7 % в обеих группах (с АПА - 69,2 %, с ИГА - 53,6 %). При проведении корреляционного анализа выявлена прямая умеренная зависимость между длительностью АГ и уровнем АД в группе АПА (гв= 0,4; р < 0,05) и между возрастом и уровнем АД в группе ИГА (г5 = 0,45; р < 0,05).

Гипертрофия миокарда левого желудочка выявлена у 57 (60 %) больных, у 31 (60,7 %) - с АПА, у 17 (59,6 %) - с ИГА. Ассоциированные с АГ клинические состояния выявлены у 42 (52,5 %) больных. Из них у 13 (16,2 %) больных диагностирована ИБС: стенокардия 1-Н ФК (у 5 (9,6 %) с АПА и у 8 (28,5 %) - с ИГА). Частота встречаемости ИБС достоверно различалась в группах с АПА и ИГА (р < 0,5). На момент диагностики ПГА 7 (8,7 %) больных перенесли ОНМК (5 с АПА и 2 с ИГА) и 7 (4 с АПА и 3 с ИГА) больных - инфаркт миокарда. Гипертоническая ретинопатия отмечена у 36 (45 %) больных, у 21 (40,4 %) в группе АПА и у 15 (53,5 %) в группе ИГА.

Нейромышечные проявления имели место в 53 (66,2 %) случаях, из них у 36 (69,2 %) пациентов с АПА и у 17 (60,7 %) пациентов с ИГА (табл. 4).

Таблица 4

Частота встречаемости нейромышечных проявлений при первичном гиперальдостеронизме

Признак Формы ПГА Всего абс. (%)

АПА абс. (%) ИГА абс. (%)

Всего больных с признаками 36 (69,2 %) 17(60,7%) 53 (66,2 %)

Генерализованная мышечная слабость 26 (72,2 %) 13(76,4 %) 39 (73,5 %)

Локальные судороги 9 (25 %) 4 (23,5 %) 13 (24,5 %)

Парестезии 7(19,4%) 3 (17,6%) 10(18,8%)

Наиболее частым проявлением этого синдрома Явилась мышечная слабость (у 73,5 % больных в обеих группах). Более редко встречались судороги и парестезии. Необходимо отметить, что проявления нейромышечного синдрома чаще беспокоили больных во время подъема АД. Группы по частоте встречаемости проявлений нейромышечного синдрома достоверно не различались между собой (р > 0,05).

Почечный синдром отмечен у 48 (60 %) больных. В 33 (63,5 %) случаях это были пациенты с АПА и в 15 (53,5 %) случаях с ИГА (табл. 5).

Таблица 5

Частота нефротических проявлений при первичном гипералъдостеронизме

Признак Формы ПГА Всего абс. (%)

АПА абс. (У.) ИГА абс. (%)

Всего больных с признаками 33 (63,5 %) 15(53,5%) 48 (60 %)

Полиурия 16(48,5%) 7 (46,6 %) 23 (47,9 %)

Никтурия 21 (63,6 %) 8 (53,3 %) 29 (60,4 %)

Гипостенурия 20 (60,6 %) 13(86,6%) 33 (68,7 %)

Полидипсия 15(45,5%) 7 (46,6 %) 22 (45,8 %)

Почечный синдром был представлен низкой плотностью мочи (68,7 %), по-лиурией (47,9 %), никтурией (60,4 %) и полидипсией (47 %). Встречаемость ги-постенурии достоверно отличалась в обеих группах и составила 86,6 % и 60,6 % в группе АПА и ИГА соответственно (р < 0,05).

Лабораторная диагностика основывалась на выявлении гипокалиемии, повышенной КАП, сниженной АРП. Так же производили расчет соотношения КАП/АРП. Показатели концентраций электролитов и гормонов представлены в таблице 6.

Таблица б

Показатели гормонов и электролитов сыворотки крови у больных первичным гиперальдостеронизмом

Гормональные и электролитные показатели Норма Формы ПГА

АПА л = 52 (Ме) ИГА п = 28 (Ме)

Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л) 3,6-5,0 3,5 [3,1;3,91 3,58 [3,2;3,9]

Концентрация натрия в сыворотке крови (ммоль/л) 135-145 135,5 [128;142] 136,5[131;139]

Концентрация альдостерона плазмы (пг/мл) 30-355 271,5 [194:375] 229[187;258]

Концентрация кортизола плазмы крови (нмоль/л) 50-350 286,5 [196;364] 278 [161;381]

Активность ренина плазмы (нг/мл/час) 0,6-1,9 0,5 [0,5;0,6] 0,5 [0,5:0,6]

Медиана концентрации калия в крови в группе AIIA и в группе ИГА составила 3,5 [3,1 ;3,9] и 3,58 [3,2;3,9] ммоль/л соответственно. Обращает на себя внимание то, что медиана концентрации альдостерона плазмы периферической крови у больных с АПА и ИГА не превысила референтных значений и составила 271,5 [194;375] и 229 [187;258] пг/мл соответственно. АРП у большинства больных ПГА была низкой, и ее медиана в обеих группах составила по 0,5 нг/мл/час. Соотношение КАП/АРП у всех больных было >30. Различия лабораторных показателей между группами АПА и ИГА статистически не значимы (р > 0,05).

Следует отметить, что клинико-лабораторная картина ПГА у пациентов с ИН отличается от классической симптоматики ПГА.

Установлено, что гипокалиемия ниже 3,5 ммоль/л имела место у 36 (45 %) больных: у 23 (44,2 %) с АПА и 13 (46,4 %) больных с ИГА. Повышение КАП отмечено у 25 % больных с АПА и у 14,3 % больных с ИГА. Снижение АРП ниже границ нормы зафиксировано у 61,5 % больных с АПА и у 60,7 % больных с ИГА.

Классическая клиническая триада (сочетание АГ, нейромышечного и дизури-ческого синдромов) выявлена всего у 43 (53,7 %) больных, из них 30 с АПА и 13 с ИГА. Так же выявлено, что у 16 (20 %) больных ПГА (из них 13 с АПА и 3 с ИГА) протекает моносимптомно - только с повышением уровня АД. Уровень калия при этом у 50 % больных остается в пределах референтных значений.

Дифференциальную диагностику между основными формами ПГА (АПА и ИГА) на дооперационном этапе проводили на основании данных компьютерной томографии надпочечниковых желез и сравнительного селективного венозного забора крови, дополненного флебографией надпочечников.

Компьютерная томография

Всем 80 больным ПГА выполнено КТ исследование надпочечных желез. Адре-нокортикальные аденомы при КТ выглядели как солитарные образования округлой формы, с четкими контурами и однородной структурой. Средний размер опухолей составил 2,7 ± 1,1 см. Минимальный размер опухоли, выявленной с помощью КТ, составил 0,8 см, максимальный размер - 6 см. Средняя плотность аденом составила 8,6 ± 7,4 Ни. Все аденомы после внутривенного контрастирования равномерно накапливали контраст.

Когда по данным КТ выявляли диффузное увеличение размеров одного или обоих надпочечников, мы предполагали наличие ИГА. На компьютерной томограмме края гиперплазированого(ых) надпочечника(ов) были неровными за счет имевшихся в теле и ножках надпочечника нескольких узелков от 5 до 10 мм в диаметре.

Средняя плотность таких узелков в нативную фазу исследования статистически значимо не отличалась от плотности АПА и составила 9,3 ± 9,8 Ни при р - 0,63. В трех наблюдениях гиперплазированные надпочечники имели макронодулярные изменения и были расценены нами как солитарные аденомы. При ретроспективном сопоставлении данных гистологического исследования с данными КТ у этих больных были выявлены изменения по типу макроузловой гиперплазии с максимальным размером макроузлов до 20 мм в диаметре.

Сравнительный селективный венозный забор крови

ССВЗК, дополненный флебографией надпочечников с целью изучения концентрации гормонов надпочечников, был выполнен 52 больным с ПГА. У 6 (11,5 %) пациентов из-за определенных топографо-анатомических особенностей не удалось забрать кровь, оттекающую из правого надпочечника. Каких-либо

осложнений и летальных исходов, связанных с выполнением ССВЗК и флебографии надпочечников не наблюдали. Разработанный протокол ССВЗК представлен в таблице 7.

Таблица 7

Протокол сравнительного селективного венозного забора крови из надпочечниковых вену больных первичным гиперальдостеронизмом

для исключения макроузловой гиперплазии надпочечников в случае наличия по данным КТ односторонней гиперплазии надпочечника сочетающейся с аденомой;

- всем больным с выявленной по данным КТ двухсторонней гиперплазией надпочечников при неэффективности медикаментозного лечения (для исключения АПА минимальных размеров или для выявления функционально доминирующего надпочечника при ИГА);

- всем больным с солитарной аденомой малого размера (до 1 см) выявленной по данным КТ для исключения макроузловой гиперплазии.

Исследование проводится в утренние часы. Стимуляция кортикотропином не рекомендуется. Больные в рентгеноперационную доставляются на каталке в положении лежа. Катетеризацию центральных вен надпочечников (ЦВН) проводят последовательно через бедренную и нижнюю полую вены по методике Сельдингера. Быстро катетеризировать ЦВН позволяют топографо-анатомические ориентиры, полученные по данным предшествующей КТ. Для подтверждения нахождения катетера в устье ЦВН используется минимальное количество контрастного вещества. Вводить контраст следует медленно и, если положение катетера в ЦВН подтверждено, введение контраста должно быть прекращено. Перед забором образцов крови для гормональных исследований необходимо удалить весь контрастный материал из катетера и вены. Осуществляют забор образцов крови в объеме 3 мл для каждой пробы методом «свободного оттока» или шприцем с минимальным разрежением. Для предотвращения присасывания конца катетера к стенке вены необходимо использовать катетеры с боковыми отверстиями.

Необходимо изучить концентрацию альдостерона и кортизола в нижней полой или подвздошной венах и в образцах крови, оттекающей от надпочечников. Уровень кортизола определяют с целью подтверждения успешного забора крови из ЦВН. Забор крови считается успешным, если уровень кортизола в три и более раза выше, чем в периферической крови. При разнице менее чем в два раза забор крови является неадекватным. При разнице от 2 до 3 раз результаты оцениваются индивидуально. Для нивелирования эффекта разбавления крови в ЦВН проводят сравнение отношения альдостерона к кортизолу в пробах из ЦВН и периферической крови. При этом, в пробах крови, оттекающей из пораженного надпочечника соотношение альдостерона к кортизолу выше, чем в пробе из периферической крови. В пробе крови, оттекающей из неизмененного надпочечника, отношение альдостерона к кортизолу равно или меньше, чем в пробе из периферической крови. Диагностически значимым критерием, свидетельствующим в пользу АПА, принято превышение КАП на стороне опухоли в пять и более раз по сравнению с КАП на противоположной стороне. Для ИГА диагностически значимым критерием считается разница КАП не более чем в три раза. Превышение отношения КАП/ККП на пораженной стороне в четыре и более раза по сравнению с КАП/ККП в ЦВН контрлатерального надпочечника указывает на наличие АПА

Флебографию надпочечников проводят после СЗВЗК. Используют минимальное количество контрастного материала, необходимое для заполнения венозного русла надпочечников. Контраст вводится ручным способом (без использования автоматического инъектора) для предотвращения экстравазации. Основным флебографическим признаком АПА является оттеснение венозных сосудов опухолевой тканью, создающее картину «венозной капсулы» опухоли. Флебосимиотика диффузно-узловой гиперплазии надпочечников при ИГА характеризуется выраженными изменениями венозной архитектоники всего надпочечника. Надпочечник имеет ячеистую структуру за счет аваскулярных зон. При макроузловой гиперплазии в теле надпочечников выявляется несколько крупных опухолевых узлов.

Полноценный забор крови с двух сторон при ССВЗК был выполнен 46 больным с ПГА, из которых на основании данных КТ у 25 мы предполагали ИГА, а у 21 - АПА. Разница концентраций гормонов оттекающей от надпочечников крови при АПА представлена в таблице 8.

Таблица 8

Данные сравнительного селективного венозного забора крови при альдостеронпродуцирующей аденоме

Показатели Нижняя полая вена (Me) Надпочечник с опухолью (Me) Контрлатеральный надпочечник (Me)

Концентрация альдостерона плазмы (пг/мл) 110 [56,5;325] 1742 [539;4208] 96 [56;588J

Кортиэол плазмы крови (нмоль/л) 294 [188;386] 831 [549;1406] 312 [229;790,5]

По данным ССВЗК и последующего определения концентрации гормонов в оттекающей от надпочечников крови при АПА на стороне опухоли медиана концентрации альдостерона составила 1742 [539;4208] пг/мл, а аналогичный показатель на контрлатеральной стороне - 96 [56;588] пг/мл. Превышение концентрации альдостерона в центральной вене надпочечника на стороне опухоли в 5 и более раз по сравнению с концентрацией альдостерона на противоположной стороне являлось диагностическим критерием АПА.

Диагноз ИГА выставляли при разнице КАП менее чем в 3 раза. При определении альдостерона в оттекающей от надпочечников крови при ИГА выявлены его высокие уровни с обеих сторон (табл. 9).

Таблица 9

Данные сравнительного селективного венозного забора крови при идиопатическом гиперальдостеронизме

Показатели Нижняя полая вена (Me) Правый надпочечник (Me) Левый надпочечник (Me)

Концентрация альдостерона плазмы (пг/мл) 85,5 [37;210] 1201,5 [331;2549] 1663 [592;3293]

Кортизол плазмы крови (нмоль/л) 312 [185:505] 609 [240:2729] 748 [545;2641]

Так, медиана концентрации альдостерона на стороне левого надпочечника составила 1663 [592;3293] пг/мл, а на противоположной стороне- 1201,5 [331;2549] пг/мл при р = 0,5. Эти данные подтверждают функциональную активность обоих надпочечников.

У двух больных с ИГА, по данным ССВЗК, мы наблюдали одностороннее увеличение КАП более чем в 5 раз. После односторонней адреналэктомии на стороне функционально доминирующего надпочечника у этих больных отмечена нормализация уровня АД и гормонально-электролитных показателей.

В ходе проведенного исследования, на основании данных общего клинического обследования больных первичным гиперальдостеронизмом, данных компьютерной томографии и сравнительного селективного венозного забора крови, наиболее приемлемым лечебно-диагностическим алгоритмом с целью раннего выявления ПГА у больных с инциденталомами надпочечников и дифференциальной диагностики основных форм ПГА, нам представляется следующий (рис. 1).

Рис. 1. Лечебно-диагностический алгоритм при первичном гиперальдостерониз-ме у пациентов с инциденталомами надпочечников.

Морфологическая характеристика изменений надпочечников

На основании проведенного нами комплексного обследования, предоперационный диагноз АПА был выставлен 55 больным, а ИГА - 25 больным. Односторонняя адреналэктомия была выполнена всем больным с предполагаемой АПА и двум больным ИГА при доказанном функциональном доминировании одного из надпочечников. Всем оперированным больным было выполнено тщательное гистологическое исследование удаленных надпочечников.

На основании проведенного гистологического исследования 57 удаленных надпочечников, у 52 (91,2 %) больных была выявлена адренокортикальная аденома, а у пяти (8,8 %) - узловая и диффузно-узловая гиперплазия надпочечников.

Макроскопически аденомы представляли собой плотную опухоль, округлой формы, окрашенную в характерный ярко-желтый цвет. У 22 больных кора надпочечника вне опухоли была с признаками диффузной или диффузно-узелковой гиперплазии, а в одном случае была атрофирована, в остальных наблюдениях кора надпочечника была не изменена. В среднем размер удаленных альдостеронпродуцирующих аденом составил 2,7 ±1,1 см, а минимальный размер соответствовал 0,5 см. Только в одном наблюдении диаметр альдостеронпродуцирующей аденомы составил 6 см.

Клетки АПА, как правило, образуют дольки, ограниченные тонкими прослойками соединительной ткани, содержащей немногочисленные капилляры. Ядра клеток аденом более пузырчатые, чем в нормальной коре и отмечается очаговый ядерный полиморфизм.

Гистоструюура удаленных аденом была представлена вариациями между двумя основными морфологическими типами строения АПА - фасцикулоподобного и гломерулоподобного. Фасцикулоподобный тип строения обнаружен при исследовании в 12-ти аденомах, гломерулоподобный - в 22-х и смешанный тип строения обнаружен в 18-ти аденомах. Во всех случаях адренокортикальная аденома была отделена от неизмененной коры надпочечников соединительнотканной капсулой.

В трех случаях наряду с маленькими узелками в корковом веществе надпочечников были обнаружены несколько крупных узлов, диаметр которых достигал 2 см, благодаря чему они четко визуализировались при помощи КТ до операции, что и послужило основанием для хирургического лечения.

Морфологическая структура микро- и макроузлов при гиперплазии надпочечников состояла из светлых клеток с мелкими компактными гиперхромными ядрами. Ядерный и клеточный полиморфизм отсутствовал. Соединительно-тканной капсулы вокруг макро- и микроузлов не обнаружили.

Согласно результатам исследования поэтапная дифференциальная диагностика АПА и ИГА не может основываться только на оценке клинико-биохимических исследований, размеров образования при КТ и макроструктуры надпочечников. Необходимо учитывать, что АПА могут быть менее 1 см. Однако макроузлы при ИГА могут быть также достаточно крупными и симулировать АПА.

Отдаленные результаты хирургического лечения изучены у 34 больных ПГА (29 больных с АПА и 5 с ИГА). Срок наблюдения за больными после хирургического лечения составил от 9 месяцев до 8,5 лег. Средний срок после операции - 3,6 ± 2,4 лет.

У всех больных с АПА после хирургического лечения выявлено достоверное снижение КАП по сравнению с предоперационными значениями в два и более раза. Так же отмечено достоверное увеличение показателей АРП и сывороточного калия до референтных значений. Показатели изменения медианы концентрации гормонов и электролитов плазмы крови до и после оперативного вмешательства представлены в таблице 10.

Таблица 10

Концентрация гормонов и электролитов в сыворотке крови до и после хирургического лечения у больных с альдостеронпродуцирующей аденомой

Показатель

Группа Альдостерон, пг/мл (Ме) Кортизол, нмоль/л (Ме) АРП, нг/мл/час (Ме) Калий, ммоль/л (Ме) Натрий, ммоль/л (Ме)

До операции 271,5 [194; 375] 286,5 [196;364] 0,5 [0,5;0,6] 3,5 [3,1:3,9] 135 [128; 142]

После операции 95,5[54; 154] 237 [210;421] 0,95 [0,85;1,2] 4,2 [4,2;4,5] 129 [126;134]

Р < 0,001 0,5 < 0,001 < 0,001 0,1

При исследовании концентраций кортикальных гормонов плазмы крови до и после проведенного хирургического лечения установлено достоверное снижение

медианы концентрации альдостеронас271,5 [194;375]пг/млдо95,5 [54; 154]пг/мл соответственно (р< 0,001). Так же отмечено статистически достоверное увеличение медианы активности ренина плазмы с 0,5 [0,5;0,6] нг/мл/час до 0,95 [0,85; 1,2] нг/ мл/час соответственно (р < 0,001). В ходе исследования не отмечено достоверного изменения медианы концентрации кортизола плазмы. До операции она составила 286,5 [196;364] нмоль/л, после операции 237 [210;421] нмоль/л (р = 0,5).

При исследовании концентраций калия и натрия периферической крови до и после хирургического лечения ПГА отмечено статистически достоверное (р < 0,001) увеличение медианы концентрации калия с 3,5 [3,1 ;3,9] ммоль/л до 4,2 [4,2;4,5] ммоль/л соответственно. В ходе исследования не установлено достоверного изменения медианы концентраций натрия периферической крови до и после операции. До операции она составила 135 [128; 142] ммоль/л, после 129 [12б;134] ммоль/л прир = 0,1.

Таким образом, нормализация наиболее значимых показателей гормонального и электролитного статуса больных с АПА свидетельствует о ликвидации очага патологической гиперсекреции альдостерона как основного минералокортикоида, запускающего каскад патологических изменений при ПГА.

У всех больных с АПА после проведенного хирургического лечения исчезли проявления нейромышечного и нефротического синдромов. К сожалению, не у всех прооперированных больных удалось достичь нормализации АД. В связи с этим, отдаленные результаты хирургического лечения оценивали по гипотензивному эффекту. Выявлено достоверное снижение средних показателей уровня АД с 169,8 ± 13,3 / 109,1 ± 11,7 мм рт.ст. до 142,6 ± 13,6 / 91,3 ± 11,3 мм рт.ст. прир< 0,01.

В отдаленном послеоперационном периоде 8 (27,5 %) больных с АПА достигли нормализации уровня АД. У 17 (58,5 %) больных уровень АГ достоверно снизился по сравнению с исходными показателями и достаточно надежно контролировался комбинацией гипотензивных препаратов. Суммарно хороший и удовлетворительный результаты лечения достигнуты у 86 % больных с АПА. У 14 % больных уровень АД существенно не изменился.

У двух больных с гиперплазией обоих надпочечников после односторонней адреналэктомии достигнуто снижение артериального давления. Это больные, у которых показанием к хирургическому лечению послужили результаты ССВЗК, подтверждающие функциональное доминирование одного из надпочечников. В трех наблюдениях в удаленном надпочечнике наряду с маленькими узелками имелись несколько крупных узлов, диаметр которых достигал 2 см, благодаря чему они четко визуализировались при КТ до операции и расценивались как аденомы, что и послужило показанием к адреналэктомии.

В связи с внедрением в алгоритм диагностики ССВЗК в 2003 г. больные были разделены на две группы. В первую группу вошли больные, прооперированные до 2003 г., во вторую - после 2003 г.

В группе больных прооперированных в период с 1997 по 2002 г., в отдаленном послеоперационном периоде 2 (12,5 %) больных достигли нормализации уровня АД. У 8 (50 %) больных уровень АГ достоверно снизился по сравнению с исходными показателями. У 6 (37,5 %) больных уровень АД существенно не

изменился. Суммарно хороший и удовлетворительный результаты лечения в этой группе достигнуты у 62,5 % больных.

В группе больных, прооперированных в период с 2003 по 2009 г. с применением в алгоритме диагностики ССВЗК, в отдаленном послеоперационном периоде 8 (44,5 %) больных достигли нормализации уровня АД. У 9 (50 %) больных уровень АГ достоверно снизился по сравнению с исходными показателями. Только у одного (5,5 %) больного уровень АД существенно не изменился. Суммарно хороший и удовлетворительный результаты лечения в этой группе достигнут у 94,5 % больных.

Таким образом, применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма, включающего ССВЗК, позволило улучшить дифференциальную диагностику между альдостеронпродуцирующими аденомами и идиопатическим гиперальдостеронизмом, что привело к статистически достоверному улучшению хорошего результата лечения с 12,5 % до 44,5 % (р = 0,04). Так же отмечено значимое снижение неудовлетворительных результатов лечения с 37,5 % до 5,5 % (р = 0,02) и достоверное увеличение суммарного положительного (хорошего и удовлетворительного) результата лечения с 62,5 % до 94,5 % (р = 0,02).

Качество жизни больных первичным гиперальдостеронизмом

Проведен анализ качества жизни 19 больных ПГА (12 женщин, 7 мужчин) до и после хирургического лечения. В таблице 11 отражена динамика качества жизни больных ПГА, которым была по показаниям выполнена односторонняя адреналэюомия.

Таблица 11

Изменения качества жизни больных ПГА до и после хирургического лечения

Показатель До операции После операции Р

Физическое функционирование 58,3 [48;75] 80,5 [48;91] <0,05

Ролевое физическое функционирование 55,3 [48;70] 75 [12,5;100] 0,9

Интенсивность боли 47,5 [25;50] 45 [28,7;90] 0,17

Общее состояние здоровья 45 [27,5;501 52,5 [50;751 <0,05

Жизненная активность 39,1[16,6;66,6] 50 [40; 72,5] 0,2

Социальное функционирование 45 [12;57,51 62,5 [37,5; 100] <0,05

Ролевое эмоциональное функционирование 40 [34;56] 49,9 [0,83,3] 0,8

Психическое здоровье 50 [38,7;68,71 50 [32,60] 0,3

Изменения коснулись практически всех показателей КЖ. Но, достоверно значимыми (р < 0,05) эти различия были по показателям физического функционирования, общего состояния здоровья и социального функционирования. Изменения других показателей имели тенденцию к увеличению, но достоверно не отличались от дооперационных показателей.

ВЫВОДЫ

1. Встречаемость первичного гиперальдостеронизма среди больных с инци-денталомами надпочечников достигает 24,1 %.

2. Применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма, включающего ССВЗК, позволило улучшить дифференциальную диагностику между

альдостеронпродуцирующими аденомами и идиопатическим гиперальдостеро-низмом, что привело к достоверному повышению суммарного положительного результата хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма с 62,5 % до 94,5 % (р = 0,02).

3. Отдаленный суммарный положительный результат хирургического лечения больных с альдостеронпродуцирующими аденомами составил 86 %.

4. Односторонняя адреналэктомия у больных с альдостеронпродуцирующей аденомой достоверно улучшила качество жизни по показателям физического функционирования с 58,3 до 80,5, общего состояния здоровья с 45 до 52,5 и социального функционирования с 45 до 62,5 баллов по шкале ББ-Зб в отдаленные сроки послеоперационного периода (р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Скрининг с целью выявления первичного гиперальдостеронизма должен быть проведен в группе больных с артериальной гипертензией, у которых случайно выявили опухоли надпочечников.

2. Отсутствие стойкой гипокалиемии, повышенной концентрации альдостеро-на сыворотки крови и низкой активности ренина плазмы не исключает наличие первичного гиперальдостеронизма у больных с инциденталомами надпочечников.

3. Разработанный алгоритм целесообразно использовать для диагностики первичного гиперальдостеронизма и дифференциальной диагностики его основных форм -идиопатического гиперальдостеронизма и альдостерон-продуцирующей аденомы.

4. Сравнительный селективный венозный забор крови из надпочечниковых вен, дополненный флебографией надпочечников—основной метод дифференциальной диагностики между альдостеронпродуцирующей аденомой и идиопатическим гиперальдо стеронизмом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козулин М.А. Дифференциальная диагностика альдоетеронсекретирующей аденомы и идиопатического гиперальдостеронизма при первичном гиперальдостеро-низме / М.А. Козулин, Ю.А. Привалов, Л.К. Куликов // Вестник ассоциации хирургов Иркутской области - Иркутск, 2007. - С. 95-96.

2. Диагностика первичного гиперальдостеронизма при инциденталомах'надпочечников / Л.К. Куликов, Ю.А. Привалов, М.А. Козулин и др. // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы XVI Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. - Саранск, 2007. - С. 129-131.

3. Современные аспекты первичного гиперальдостеронизма / Л.К. Куликов, М.А. Козулин, Ю.А. Привалов и др. // Анналы хирургии. - 2007. - № 6. - С. 54-58.

4. Первичный гиперальдостеронизм при инциденталомах надпочечников / М.А. Козулин, Ю.А. Привалов, Н.М. Быкова и др. // Современные проблемы хирургии: Сборник трудов научно-практической юбилейной конференции. - С-Пб, 2007. - С. 485-488.

5. Гипер- и гипоальдостеронизм / А.П. Калинин, Л.К. Куликов, М.А. Козулин и др. // Клиническая медицина. - 2008. - № 7. - С. 7-13.

6. Дифференциальная диагностика основных форм первичного гиперальдосте-ронизма / М.А. Козулин, Ю.А. Привалов, JI.K. Куликов и др. // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы XIII итоговой научно-практической конференции Иркутского ГИУВа. - Иркутск, 2008. - С. 127-129.

7. Изменения гормональных показателей после адреналэктомии по поводу первичного гиперальдостеронизма / М.А. Козулин, Ю.А. Привалов, JI.K. Куликов и др. И Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы XVII Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием. - Пермь, 2008. - С. 110-112.

8. Диагностический алгоритм и лечебная тактика при инциденталомах надпочечников: Метод, рекомендации / Сост.: Ю.А. Привалов, JI.K. Куликов, Н.М. Быкова, В.Ф. Соботович, М.А. Козулин. - Иркутск: РИО ИГИУВ, 2008. - 24 с.

9. Надпочечниковые артериальные гипертензии: Метод, рекомендации / Сост.: Ю.А. Привалов, М.А. Козулин, Л.К. Куликов и др. - Иркутск: РИО ИГИУВ, 2009. -19 с.

10. Козулин М.А. Альдостерома / М.А. Козулин, Л.К. Куликов // Опухоли надпочечников. - Иркутск: РИО ИГИУВ, 2009. - С. 29-33.

11. Морфологические основы синдрома Конна - первичного гиперальдостеронизма / Ю.А. Привалов, Л.К. Куликов, Г.А. Полякова, М.А. Козулин // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы XVIII Российского симпозиума с международным участием. - Ижевск, 2009. - С. 199-202.

12. Клинико-морфологическая характеристика первичного гиперальдостеронизма / М.А. Козулин, Ю.А. Привалов, Е.К. Алексина и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 56-59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АПА - альдостсронпродуцирующая аденома

АРП - активность ренина плазмы

ВМК - ванилилминдальная кислота

ИГА - идиопатический гиперальдостеронизм

ИН - инциденталомы надпочечников

КАП - концентрация альдостерона плазмы

КЖ - качество жизни

ККП - концентрация кортизола плазмы

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПГА - первичный гиперальдостеронизм

ССВЗК - сравнительный селективный венозный забор крови

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦВН - центральная вена надпочечника

Подписано в печать 13.04.2010. Бумага офсетная. Формат 60x84'/,6. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0

_Тираж 100 экз. Заказ № 194-10._

РИОНЦРВХСОРАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1.Тел 29-03-37. E-rnail: arleon58@gmail.com)

Актуальность проблемы

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) в настоящее время признан самой частой формой вторичной артериальной гипертензии (АГ), хотя большинство клиницистов на протяжении более четырех десятилетий считали ПГА редкой формой гипертонии [25, 189]. По данным многочисленных исследований, частота встречаемости ПГА среди пациентов с АГ колеблется от 10 до 18 % [115, 116, 147, 148, 152, 157, 164].

Важная социальная значимость ранней диагностики ПГА определяется следующими факторами. Во-первых, в большинстве случаев ПГА выявляется у пациентов работоспособного возраста, от 30 до 50 лет [1, 14, 18]. Во-вторых, при ПГА значительно чаще, чем при эссенциальной гипертонии развиваются смертельные осложнения АГ (инсульт, инфаркт миокарда) [74, 100, 101]. В-третьих, своевременное хирургическое лечение приводит к стойкой нормализации гормонально-электролитного профиля и артериального давления (АД) у большинства пациентов с хирургически излечимыми формами ПГА [136, 151, 163, 193].

Внедрение в широкую клиническую практику неинвазивных лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) в 80-90 гг. прошлого столетия явилось причиной частого случайного выявления новообразований надпочечников у лиц, не имеющих явных признаков надпочечниковой эндокринопатии. Для обозначения этих образований предложен термин «инциденталома», который следует рассматривать как предварительный диагноз, требующий дальнейшего уточнения. Частота случайно обнаруженных опухолей надпочечников настолько велика, а их прирост столь стремителен, что стали говорить о новой неинфекционной «эндокринной эпидемии» [23, 120]. По данным разных авторов, встречаемость ПГА среди инциденталом надпочечников варьирует от 1,6 до 18 % [21, 61, 71, 81, 186]. Так же известно, что у 20 % больных с ИН выявляются «преклинические» формы ПГА [43, 50]. Такие противоречивые данные обусловлены отсутствием единого мнения относительно расшифровки термина «инциденталома». Одни авторы считают «инциденталомами» опухоли, обнаруженные случайно во время исследований по экстраадреналовым причинам [75], другие относят к инциденталомам опухоли без клинической симптоматики и явных признаков гормональной активности.

Диагностика ПГА среди пациентов со случайно выявленными опухолями надпочечников имеет свои особенности и нередко представляет значительные трудности. «Классическая» диагностика ПГА базируется на выявлении артериальной гипертензии, нейромышечного и почечного синдромов, гипокалие-мии, высокой концентрации альдостерона плазмы и низкой активности плазменного ренина. Именно так в 1955 году Джером Конн описал клиническую картину и лабораторные изменения, которые принято считать характерными для ПГА. Вместе с тем, дальнейшее изучение этой патологии привело к выделению нетипичных вариантов и «клинических масок» ПГА, при которых отсутствуют характерная клиническая картина и лабораторные показатели. Так, известны варианты течения ПГА без выраженных нейромышечных и нефро-тических проявлений [12, 17, 58, 153]. В некоторых наблюдениях на первый план выступает нейромышечная симптоматика. Но в большинстве наблюдений ПГА скрывается под маской «гипертонической болезни». У большинства больных при наличии клинической симптоматики ПГА не удается выявить гипокалиемию и высокий уровень альдостерона плазмы [12, 17, 22, 58, 122]. Сложность выявления ПГА среди пациентов с ИН из-за латентного течения заболевания, недостаточная осведомленность и настороженность клиницистов приводит к тому, что значительное количество пациентов работоспособного возраста в течении многих лет бесконтрольно и бессистемно получают гипотензивные лекарственные препараты, без очевидного гипотензивного эффекта [22, 48]. И только после развития осложнений АГ в виде острого инфаркта миокарда, либо острого нарушения мозгового кровообращения, незначительное количество больных получают скрининговое обследование, с целью выявления ПГА. Так по данным П.С. Ветшева и др. [13], диагноз «АГ надпочечного генеза» ставиться в течение первого года от начала заболевания лишь в 10 % случаев. Согласно Клиническим рекомендациям по диагностике ПГА, разработанным в 2008 году экспертами Европейского и Международного эндокринологических обществ, Европейского, Международного и Японского обществ по гипертонии, сочетание артериальной гипертензии и инцидентало-мы надпочечников является основанием для целенаправленного обследования больных, с целью выявления данной патологии.

Вместе с тем, до настоящего времени не решена проблема надежной дифференциальной диагностики различных морфологических форм ПГА. Зачастую это приводит к ошибочной тактике лечения, включая необоснованное удаление надпочечников или отказ от операции у пациентов, у которых она была бы эффективна [136, 109, 151, 193]. По мнению большинства исследователей, ключевую роль при проведении дифференциального диагноза между морфологическими формами ПГА и определении дальнейшей тактики лечения играет сравнительный селективный венозный забор крови (ССВЗК) непосредственно из надпочечниковых вен [69, 94, 124, 161]. Отсутствие единого протокола проведения этого исследования и неоднозначная интерпретация его результатов вносит существенные трудности при принятии решения о выборе дальнейшей тактики лечения у такой категории больных.

Доказано, что адреналэктомия на стороне поражения, выполненная больным с установленным диагнозом ПГА, приводит к излечению [136, 151, 163, 193]. Вместе с тем частота сохранения АГ после адреналэктомии достигает 40 %, что в полной мере не удовлетворяет как пациентов, так и хирургов [14, 49, 151]. Поиск предикторов резидуальной АГ позволит спрогнозировать на дооперационном этапе эффективность хирургического лечения.

Кроме того, оценка отдаленных результатов не может ограничиваться только лишь анализом объективных критериев о больных. В соответствии с современными требованиями результат хирургического лечения должен дополняться изучением качества жизни оперированных больных. Такой подход позволит адекватно оценить эффективность хирургического лечения, в том числе и ПГА [19, 88, 187].

Наличие спорных и нерешенных вопросов проблемы диагностики и лечения ПГА у пациентов с инциденталомами надпочечников, а также актуальность всесторонней оценки отдаленных результатов хирургического лечения явилось побудительным мотивом выполнения данного диссертационного исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости первичного гиперальдостеронизма среди больных с инциденталомами надпочечников.

2. Разработать алгоритм диагностики первичного гиперальдостеронизма и протокол сравнительного селективного венозного забора крови у больных с инциденталомами надпочечников.

3. Изучить отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.

4. Провести сравнительный анализ качества жизни больных первичным гиперальдостеронизмом до и после хирургического лечения с применением международной шкалы MOS SF-36.

Научная новизна

Изучена встречаемость первичного гиперальдостеронизма среди больных с инциденталомами надпочечников. Выявлены особенности клинических и лабораторных проявлений первичного гиперальдостеронизма у больных с инциденталомами надпочечников. Разработан протокол проведения сравнительного селективного венозного забора крови из надпочечниковых вен. Изучено качество жизни больных с альдостеронпродуцирующими аденомами до и после хирургического лечения.

Практическая значимость

Внедрен в практику алгоритм диагностики первичного гиперальдостеро-низма у больных с инциденталомами надпочечников и оптимизирована дифференциальная диагностика его основных форм - альдостеронпродуцирую-щей аденомы и идиопатического гиперальдостеронизма. Внедрен в практику протокол сравнительного селективного венозного забора крови из надпочечниковых вен, включающий определение показаний к исследованию, методические и технические аспекты, рекомендации по интерпретации результатов гормональных исследований. Описана и рекомендована для практического применения рентгенангиосемиотика различных альдостеронпродуцирующих дисплазий надпочечников.

Положения, выносимые на защиту

1. Целенаправленное применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма у больных с инциденталомами надпочечников позволяет выявить первичный гиперальдостеронизм.

2. Сравнительный селективный венозный забор крови из центральных вен надпочечников является надежным методом дифференциальной диагностики основных форм первичного гиперальдостеронизма.

3. Применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма улучшило отдаленные результаты хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма.

Внедрение в практику

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в работе клинических отделений НУЗ «ДКБ на ст. Иркутск-Пассажирский» ОАО «РЖД», МУЗ ГКБ № 10 г. Иркутска. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре хирургии Иркутского государственного института усовершенствования врачей.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на шестнадцатом (Саранск, 2007), семнадцатом (Пермь, 2008) и восемнадцатом (Ижевск, 2009) Российских симпозиумах с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии»; на межкафедральном семинаре кафедр хирургии, детской хирургии, эндокринологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей и кафедры госпитальной хирургии Иркутского медицинского университета (Иркутск, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ в центральной и местной печати, включая две методические рекомендации и одну главу в монографии. Три статьи опубликованы в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных изданий Высшей аттестационной комиссии России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 20 рисунками и 18 таблицами. Список литературы содержит 194 источника, из них 52 на русском и 142 - на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. Встречаемость первичного гиперальдостеронизма среди больных с инциденталомами надпочечников достигает 24,1 %.

2. Применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма, включающего ССВЗК, позволило улучшить дифференциальную диагностику между альдостеронпродуцирующими аденомами и идиопатическим гипераль-достеронизмом, что привело к достоверному повышению суммарного положительного результата хирургического лечения первичного гиперальдостеронизма с 62,5 % до 94,5 % (р = 0,02).

3. Отдаленный суммарный положительный результат хирургического лечения больных с альдостеронпродуцирующими аденомами составляет 86%.

4. Односторонняя адреналэктомия у больных с альдостеронпродуци-рующей аденомой достоверно улучшила качество жизни по показателям физического функционирования с 58,3 до 80,5, общего состояния здоровья с 45 до 52,5 и социального функционирования с 45 до 62,5 баллов по шкале 8Б-36 в отдаленные сроки послеоперационного периода (р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Скрининг с целью выявления первичного гиперальдостеронизма должен быть проведен в группе больных с артериальной гипертензией, у которых случайно выявили опухоли надпочечников.

2. Отсутствие стойкой гипокалиемии, повышенной концентрации альдостерона сыворотки крови и низкой активности ренина плазмы не исключает наличие первичного гиперальдостеронизма у больных с инциденталома-ми надпочечников.

3. Разработанный алгоритм целесообразно использовать для диагностики первичного гиперальдостеронизма и дифференциальной диагностики его основных форм - идиопатического гиперальдостеронизма и альдостерон-продуцирующей аденомы.

4. Сравнительный селективный венозный забор крови из надпочечни-ковых вен, дополненный флебографией надпочечников — основной метод дифференциальной диагностики между альдостеронпродуцирующей аденомой и идиопатическим гиперальдостеронизмом.