Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения микобактерий при выявлении заболевания

На правах рукописи

ГУБКИНА МАРИНА ФЕДОРОВНА

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ БЕЗ ОБНАРУЖЕНИЯ МИКОБАКТЕРИЙ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.26. - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор Ерохин Владислав Всеволодович)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Овсянкина Елена Сергеевна доктор медицинских наук, профессор Голышевская Валентина Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семеновна доктор медицинских наук, профессор Григорьев Юрий Геннадьевич доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация:

Саратовский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится «28» сентября 2004г. в 1300 часов на заседании Диссертационного Совета Д.001.052.01. при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН Адрес института: 107564, Москва, ул. Яузская аллея, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН

Автореферат разослан «_» мая 2004г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета при ГУ ЦНИИТ РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Фирсова В. А.

Актуальность исследования

Проблема диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний органов дыхания постоянно привлекает внимание исследователей (Овсянкина Е.С., 1993; Хоменко А.Г., 1995; Соколов В.А., 2000; Лазарева Я.В., 2002).

С момента открытия Робертом Кохом в 1882г. возбудителя туберкулеза обнаружение в диагностическом • материале мшсобактерии туберкулеза (МБТ) является наиболее достоверным методом верификации диагноза.

Факт бактериовыделения при туберкулезе в первую очередь устанавливается по результатам микроскопического исследования мокроты.

При отрицательном результате диагностический процесс может затягиваться. А.Г.Хоменко, 1997г. отмечал, что абациллярный по результату микроскопии туберкулез «часто очень трудно диагностировать и дифференцировать от нетуберкулезных заболеваний органов дыхания».

Постоянно совершенствуются микробиологические методы диагностики туберкулеза, задачей которых является повышение процента обнаружения в диагностическом материале типичных форм МБТ (Иртуганова О.А. и соавт., 2001; Литвинов В.И., 2001; Маджидов М.М. и соавт., 2003; Wilson M.L. et al., 1996; Smith M.B. etal., 1997).

Изучается роль измененных форм - МБТ в диагностике туберкулеза (Юхименко Н.В., 1998; Митинская Л.А. и соавт., 2001; Guliang HL et al., 1998).

В последние годы все больше внимания уделяется иммунологическим и молекулярно-генетическим методам диагностики туберкулеза (Стаханов В.А. и соавт., 2000; Черноусова Л.Н. и соавт., 2000; Владимирский М.А. и соавт., 2001; Литвинов И.И., Мороз А.М., 2001; Скотникова О.И. и соавт., 2001; Su.W.J. et al., 2000; Khalizadeh S. et al., 2001). С помощью данных методов увеличивается вероятность этиологического подтверждения заболевания. В то же время отношение исследователей к информативности, современных методов лабораторной диагностики туберкулеза (ИФА и ПЦР) далеко не однозначное.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Mf.

Среди детей активный туберкулез, пе подтвержденный микробиологическими методами, встречается в 90,0% случаев, среди подростков в 50,0% - 70,0% по данным различных авторов (Золотарева Н.А. и соавт., 2002; Александрова Е.Н., 2003; Мотанова Л.Н., 2003). В подобных случаях диагностика туберкулеза основывается на сопоставлении клинико-рентгенологических проявлений заболевания, что может служить причиной, как генодиагностики, так и гипердиагностики туберкулеза.

Именно по этим причинам в данных возрастных категориях вопросы совершенствования диагностики туберкулеза без обнаружения МБТ при выявлении заболевания являются наиболее актуальными.

Цель исследования Совершенствование диагностики и дифференциальной диагностики впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить структуру, факторы развития, методы выявления туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении.

2. Выявить клинико-рентгенологические особенности туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении.

3.Определить значение дополнительных лабораторных методов (ИФА, ПЦР, измененных форм,МБТ) в диагностике туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении,

4. Изучить роль иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в дифференциальной диагностике туберкулеза и летуберкулезных заболеваний органов дыхания.

5.Установить ведущие критерии диагностики туберкулеза органов дыхания без обнаружения МБТ при выявлении заболевания и дифференциальной диагностики с нетуберкулезными заболеваниями.

Научная новизиа

Впервые изучена структура, методы выявления, клинико-рентгенологические и лабораторные особенности туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент установления диагноза.

Определена информативность методов ИФА и ПЦР в диагностике различных клинических форм туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении заболевания.

Установлена частота обнаружения измененных форм МВТ в крови и мокроте у больных с различными клиническими формами туберкулеза органов дыхания без обнаружения МБТ при выявлении заболевания.

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза и лабораторных показателей у бациллярных и абациллярных больных.

Определены ведущие критерии диагностики туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении заболевания и дифференциальной диагностики с нетуберкулезными заболеваниями при различной рентгенологической семиотике заболевания.

Разработан способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулеза и неспецифической пневмонии с использованием лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия в качестве тест-терапии.

Определена диагностическая роль ИФА и ПЦР при проведении дифференциальной диагностики между туберкулезом и нетуберкулезными заболеваниями органов дыхания.

Практическая значимость

Факт контакта с больным туберкулезом, бессимптомное или малосимптомное начало заболевания, изменения характера туберкулиновой чувствительности, выраженная или гиперергическая проба Манту с 2 ТЕ PPD-L у больных с клинико-рентгенологическими признаками,

подозрительными на туберкулез, и отсутствием микобактерий туберкулеза в диагностическом материале приобретают значение косвенных диагностических критериев, позволяющих диагностировать туберкулез.

Выделение ведущего рентгенологического синдрома у больных без обнаружения МБТ при выявлении клинико-рентгенологических изменений, характерных для туберкулеза, способствует сокращению сроков диагностики, позволяет сузить предполагаемый дифференциально-диагностический ряд и ограничить применение дополнительных методов исследования.

Лимфотропное введение препаратов при проведении тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия у больных с инфильтративными изменениями в легких помогает ускорить дифференциальную диагностику между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией.

Определение ДНК МБТ методом ПЦР и ПТАТ методом ИФА позволяют подтвердить диагноз туберкулеза у больных с отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты на МБТ на момент диагностики заболевания. Диагностическая ценность обоих методов возрастает при совпадении положительных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с клинико-рентгенологическими изменениями, подозрительными в отношении туберкулеза, с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ при выявлении заболевания поставить диагноз туберкулеза помогают косвенные признаки: наличие контакта с больным туберкулезом, бессимптомное или малосимптомное начало заболевания, результаты пробы Манту с 2 ТЕ PPD-L («вираж», нарастание, размер инфильтрата 15 мм и более).

2. Положительные результаты ПЦР на ДНК МБТ и ИФА на ПТАТ, особенно при их совпадении, могут служить дополнительными лабораторными показателями, подтверждающими туберкулезную этиологию заболевания у больпых с клинико-рентгенологическими

признаками, характерными для туберкулеза, и отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты на МБТ на момент диагностики заболевания.

3. У больных туберкулезом с отрицательным- бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент диагностики заболевания в последующем в 26,0% случаев удается верифицировать диагноз обнаружением в мокроте типичных форм МБТ.

4. Использование лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия в качестве тест-терапии при проведении дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией сокращает сроки диагностики заболевания.

5. Положительные результаты ПНР на ДНК МБТ и ИФА на ПТАТ у здоровых инфицированных МБТ могут служить критерием для назначения превентивной химиотерапии.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы детско-подросткового отдела ГУ ЦНИИТ РАМН. Получена приоритетная справка № 2003110884 от 16.04.03г. «Способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулеза и неспецифической пневмонии».

Апробация работы

По теме диссертации сделано 15 сообщений на конгрессах, конференциях, семинарах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 6 в центральной печати, 4 в зарубежной печати, 6 в материалах национальных конгрессов и съездов. Общие положения по вопросам диагностики, принципам дифференциальной диагностики туберкулеза включены в проект Программы ВОЗ «Туберкулез у детей».

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 284 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 143 рисунками. Список литературы содержит 275 источников отечественных и 115 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы и материалы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования проведен анализ 475 историй болезни пациентов, поступивших на обследование в детско-подростковый отдел ГУ ЦНИИТ РАМН в течение последних 7 лет (1996-2003гг.) с подозрением на туберкулез органов дыхания. Обязательным условием отбора в исследуемую группу являлось трехкратное отрицательное бактериоскопическое исследование мокроты на МБТ при первичном обследовании.

Возраст обследуемых колебался от 4 до 17 лет: подростков было 197 человек, детей 278, в т.ч. детей дошкольного возраста — 47 человек. Соотношение мальчиков и девочек было равное: мальчиков - 227 человек, девочек - 248.

В комплекс микробиологических исследований входили исследования мокроты и/или промывных вод бронхов, венозной крови на микобактерии туберкулеза (МБТ) и измененные формы МБТ методом люминесцентной бактериоскопии и культуральным методом с использованием плотных яичных питательных сред (Левенштейна-Йенсена, Финна-П).

1 Исследование венозной крови на наличие в исследуемом материале типичных и измененных форм МБТ проводили больным однократно при поступлении в стационар. Исследование мокроты проводили при поступлении (3-х кратно) и в последующем ежемесячно. При отсутствии мокроты использовали материал промывных вод бронхов.

Из дополнительных лабораторных методов подтверждения диагноза туберкулеза использовали иммунологический и молекулярно-биологический. В сыворотке крови больных определяли антитела к микобактериям туберкулеза (AT к МБТ) и антигены микобактерий туберкулеза (АГ МБТ). В крови и/или мокроте (промывных водах бронхов) определяли ДНК микобактерий туберкулеза (ДНК МБТ).

AT к МБТ определяли методом непрямого твердофазного

иммуноферментаого анализа (ИФА). В качестве антигена использовали соникат M.tuberculosis H37Rv.

Определение АГ МБТ в крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) вариантом ингибиции.

ДНК МБТ в мокроте и крови пациентов определяли методом ПЦР с использованием тест-системы «АмплиСенс МБТ-КОМ» (ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ) по прописи фирмы-изготовителя.

При проведении дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией использовали разработанный нами метод лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия, применяемый в качестве тест-терапии (приоритетная справка от 16.04.03 г. № 2003110884 «Способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулеза и неспецифической пневмонии»).

Способ тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия при проведении дифференциальной диагностики между туберкулезом и неспецифической пневмонией

В подкожную клетчатку претрахеальпой зоны, субаксиллярной области на стороне поражения в течение 7-10 дней один раз в день в 0,25% растворе новокаина вводится антибиотик в дозе 1/2-2/3 возрастной суточной дозы. До введения антибиотика вводят 1 мл (5 тыс.ед.) гепарина с 0,25% раствором новокаина (создание лимфотроппого эффекта). Зоны введения препарата ежедневно чередуют. Общий объем вводимой жидкости 20 мл (два шприца по 10 мл). После окончания курса тест-терапии проводится рентгенконтролъ.

Результаты исследования и их обсуждение

Данные анамнеза, осмотра и обследования позволили подтвердить диагноз туберкулеза у 292 человек (61,5%), диагностировать другие (нетуберкулезные) заболевания у 83 больных (17,5%), исключить туберкулез у 100 человек (21,1%) - здоровые инфицированпые микобактсриями туберкулеза (МВТ). Таким образом, у 183 пациентов (38,5%) диагноз туберкулеза не был подтвержден.

Установлено, что в структуре впервые выявленного туберкулеза с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МВТ на момент диагностики заболевания ведущее место занимали туберкулез внутригрудных лимфатических узлов - 37,7% (110 больных), инфильтративный и очаговый туберкулез - 24,3% (71 больной) и 24,0% (70 больных) соответственно. Значительно реже встречались другие формы туберкулеза органов дыхания: первичный туберкулезный комплекс - 8,9% (26 человек), в единичных случаях туберкулема - 2,7% (8 человек), диссемипированный туберкулез - 2,4% (7 человек), всего 41 больной (14,0%), рис.1.

■ туберкулез внутригрудных лимфатических узлов

■ инфильтративный туберкулез □ очаговый туберкулез

В другие формы туберкулеза ■_

Рис 1. Структура клинических форм туберкулеза

В группе больных нетуберкулезными заболеваниями превалировала неспецифическая пневмония - 60,2% (50 человек), значительно реже были диагностированы заболевания опухолевой природы - 19,3% (16 человек), врожденные пороки развития легких - 10,9% (9 человек), аллергические

14,0%

7,2% (6 человек) и по 1 случаю токсоплазмоз и саркоидоз (по

7,2% 2'4%

В пневмония

□ заболевания опухолевой прироы

М врожденные пороки развития легких

□ аллергические заболевания

_И токсоплазмоз, саркоидоз_

Рве. 2. Структура нетуберкулезных заболеваний органов дыхания

Выявление туберкулеза в исследуемой группе (292 человека) чаще происходило при проведении проверочных и плановых обследований детского и подросткового населения на туберкулез (235 больных - 80,5±2,3%): по результатам массовой туберкулинодиагностики (37,3% - 109 человек), проверочных флюорографических обследований (24,7% - 72 человека), плановых обследований детей и подростков из очагов туберкулезной инфекции (18,5% - 54 человека); при обращении за медицинской помощью выявлено 19,5+2,3% (57 больных), Р<0,001.

Начало заболевания у большинства больных было бессимптомным (69,2+2,7%), достоверно реже наблюдалось подострос (19,8+2,3%) и острое (11,0+1,8%) начало болезни, Р<0,001. Подобные соотношения указанных вариантов начала заболевания отмечены при всех клинических формах туберкулеза. Однако у больных инфильтративным туберкулезом подострое и острое начало наблюдалось чаще (45,1+5,9%), чем у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (26,4+4,2%) и очаговым туберкулезом (22,9+5,0%),Р<0,01.

заболевания -1,2%),рис. 2.

Методы выявления туберкулеза в основном коррелировали с типом начала заболевания. При подостром начале выявление происходило как при проверочных и плановых обследованиях, так и при обращении за медицинской помощью, причем в равных соотношениях - 56,9% и 43,1% соответственно (рис. 3.).

бессимптомное подосгрое острое

П проверочные и плановые обследования -_В при обращении

Рис. 3. Методы выявления туберкулеза у больных с различным типом

начала заболевания

Проведен анализ клинико-лабораторных и рентгенологических проявлений туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении.

В клинической симптоматике выделяли синдром общих нарушений (астено-невротический синдром, синдром функциональных нарушений, параспецифические воспалительные реакции) и легочные симптомы (кашель, боли в грудной клетке, одышка, кровохарканье, физикальные изменения в легких).

Клинические симптомы заболевания были выявлены у 199 человек (68,2%). Значительно чаще других признаков заболевания отмечался астено-невротический синдром (65,8% - 192 пациента), выраженность которого в основном была незначительная или умеренная (90,1% - 173 больных). Функциональные нарушения со стороны различных органов и систем выявлены в 7,5% случаев (22 больных), параспецифические воспалительные реакции - у 4,1% (12 больных). Легочные симптомы заболевания встречались в 29,5% случаев (86 больных): кашель - 22,6% (66 больных), физикальные изменения в

легких - 14,0% (41 больной), другие симптомы - 9,2% (27 человек). Чаще имело место сочетание синдрома общих нарушений и легочных симптомов. Изолированно легочные симптомы встречались только у 7 больных.

Изменения в гемограмме выявлены у 210 больных туберкулезом (71,9%), были выражены незначительно или умеренно, не имели каких-либо закономерностей в сочетании отдельных показателей, а также специфических отличий, характерных только для туберкулезного воспаления. Активность туберкулезного процесса определяли также по уровню содержания в крови белков острой фазы воспаления: повышение уровня гаптоглобина в крови было отмечено у 125 больных (50,8%), альфа-1-протеазного ингибитора - у 194 человек (79,2%).

Оценка рентгенологических изменений у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на момент диагностики заболевания, показала, что подобные процессы имеют преимущественно ограниченный по протяженности характер (59,6+2,9%), распространенные и осложненные процессы встречаются реже (40,4+2,9%), различия достоверны (Р<0,001). Осложнения туберкулезного процесса, определяемые лучевыми методами (распад легочной ткани, обсеменение, плеврит), встречались у каждого 4-ого больного и составили 27,1%.

Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов в фазе инфильтрации выявлен в 42,7+4,7% случаев (47 больных), в фазе уплотнения и неполной кальцинации достоверно чаще - 57,3+4,7% (63 больных), Р<0,01.

В группе больных инфильтративным туберкулезом ограниченные процессы без осложнений встречались достоверно реже, чем распространенные и осложненные (26,8+5,3% - 19 человек и 73,215,3% - 52 человека соответственно), Р<0,001. Обратное соотношение ограниченных и распространенных процессов выявлено у больных очаговым туберкулезом: ограниченные процессы составили 77,1+5,0% (54 больных), распространенные и осложненные -22,9+5,0% (16 человек), Р<0,001.

Данные о частоте встречаемости различных видов осложнений у больных, инфильтративным и очаговым туберкулезом представлены на рис. 4.

80,0% 60,0% 40,0% 20,0%

/I 64.8%

0,0%^-

распад

очаги отсева плеврит

В инфильтративный туберкулез

□ очаговый туберкулез

Рис. 4. Частота встречаемости различных видов осложнений у больных

Таким образом, наиболее выраженные рентгенологические изменения были отмечены у больных инфильтративным туберкулезом.

Более выраженная клиническая и лабораторная симптоматика также отмечена у больных инфильтративным туберкулезом. Поражение внутригрудйых лимфатических узлов и в большей степени очаговые процессы в легких характеризовались скудными клиническими проявлениями.

При инфильтративнбм туберкулезе легочные симптомы отмечались чаще (46,5±5,9%), чем у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (20,0±3,8%) и очаговым туберкулезом (25,7±5,2%), Риг-твглуО.ОО!, Риг-ОТ^Ог.

Изменения в гемограмме достоверно чаще определялись у больных инфильтративным туберкулезом (74,6±5,2%) и туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (74,5±4,2%) по сравнению с больными очаговым туберкулезом (54,3±6,0%),

При сравнении частоты встречаемости изменений со стороны отдельных показателей гемограммы установлено, что снижение гемоглобина чаще отмечалось у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (31,8%),' в то время как повышение СОЭ и палочкоядерный сдвиг нейтрофилов

инфильтративным и очаговым туберкулезом

- у больных инфильтративным туберкулезом (42,3% и 23,9% соответственно), рис. 5.

стене иглочкоядерный повышение СОЭ

гемоглобина сдввг иейтрофнлов

■ туберкулез внутригрудиы» лимфатических узлов □ инфильтративный туберкулез Н очаговый туберкулез__

Рнс. 5. Частота изменений отдельных показателен гемограммы у больных с различными клиническими формами туберкулеза

Заметных отличий по другим показателям анализа крови у больных с различными клиническими формами туберкулеза не выявлено.

Частота повышения в крови гаптоглобина и альфа-1-протеазного ингибитора также были выше у больных инфильтративным туберкулезом, рис. 6.

Та же закономерность отмечена при сравнении уровня содержания в крови реактантов острой фазы воспаления, рис.7.

Изучена роль микробиологических методов диагностики туберкулеза с отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты при выявлении. Среди больных туберкулезом, считавшихся при поступлении абациллярными, в последующем у каждого 4-го больного (26,0% - 76 человек) диагноз подтвержден выделением в мокроте типичных форм МБТ, из них методом посева МБТ обнаружены у 63 человек (82,9%), методом люминесцентной микроскопии - у 11 больных (14,5%), обоими методами - в 2,6% случаев (2 больных).

повышение уровня - ловышсвие уровня яльфа-1-< Гаптоглобина протеазного ингибитора

1 □ туберкулез внутригрудных лимфатических узлов

В инфильтративный туберкулез

□ очаговый туберкулез_

Рве. 6. Частота встречаемости повышения уровня гаптоглобина н альфа-1-протеазного ингибитора у больных с различными клиническими

формами туберкулеза

среднее значение средпее значение альфа-1-гагггоглобипа в г/л протеазпого ингибитора в

мг/мл

□ туберкулез внутригрудных лимфатических узлов В нлфильтративный туберкулез Д очаговый туберкулез__

Рис. 7. Среднее значение гаптоглобина и альфа-1-протеазпого ингибитора у больных с различными клиническими формами туберкулеза

В структуре клинических форм туберкулеза среди бактериовыделителей превалировал инфильтративный туберкулез — 43,4% (33 больных), реже наблюдался очаговый туберкулез - 29,0% (22 больных), на долю туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и других форм туберкулеза приходилось 15,8% (12 человек) и 11,8% (9 человек) соответственно.

Пациенты-бактериовыделители были разделены на 2 группы:

1 группа — больные с отрицательным результатом бактериоскопии и положительным результатом посева при поступлении (51 больной - 67,1%);

2 группа - больные с отрицательными результатами микробиологического исследования при поступлении (микроскопия, посев) и положительными на этапе лечения (25 больных- 32,9%).

У большинства больных в обеих группах отмечалось скудное бактериовыделение: 1 группа - 80,4+5,6% (41 больной), 2 группа - 92,9+5,2% (13 больных), Р<0,1. Умеренное бактериовыделение в 2 раза чаще отмечалось у больных 1 группы, обильное — только у 2 больных (3,9%) 1 группы. У большинства больных 1 группы - 44 человека (86,3%) - положительные результаты посевов были получены в течение первых двух месяцев лечения. Во 2 группе в большинстве случаев бактериовыделение обнаружено в первые 3 месяца лечения - 17 человек (68,0+9,5%), в более поздние сроки (от 4 до 6 месяцев) бактериовыделение отмечалось в 2 раза реже — 8 больных (32,9+9,5%), Р<0,02. Основной причиной появления бактериовыделения на этапе лечения у больных 2 группы мы считаем восстановление дренажной функции бронхов в процессе химиотерапии.

Помимо определения в мокроте больных типичных форм МБТ проводили изучение частоты встречаемости изменнных форм МБТ (ЗФ МБТ - зернистые формы). В целом среди больных туберкулезом изменнные формы МБТ в мокроте обнаруживались достоверно реже - 10,6+1,8% случаев (31 больной), чем типичные формы МБТ (26,0+2,6%), Р<0,001.

Несколько чаще измененные формы МБТ определялись у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (13,6+3,3% - 15 человек) и в группе больных другими формами туберкулеза - 22,0+6,5% (9 больных), преимущественно за счет больных первичным туберкулезным комплексом (7 человек). Среди больных инфильтративным и очаговым туберкулезом измененные формы МБТ определялись в 3-4 раза реже - 5,6+2,7% и 4,3+2,4% соответственно. Вероятно активное вовлечение в патологический процесс при первичных формах туберкулеза (туберкулез впутригрудпых лимфатических

узлов, первичный туберкулезный комплекс) лимфатической системы, содержащей в себе мощный рётикулоэндотелиальный аппарат, в конечном итоге приводит к массивному разрушению микобактерий туберкулеза лимфоидными клетками.

При всех клинических формах туберкулеза процент обнаружения типичных и измененных' форм МБТ в венозной крови был низким и в целом средй больных туберкулезом составил 4,7% и 18,1% соответственно.

Из иммунологических методов наибольшее диагностическое значение имело определение в крови уровня противотуберкулезных антител методом ИФА, роль антигенов МБТ в этиологической диагностике туберкулеза значительно ниже: 63,0% и 25,2% соответственно.

Противотуберкулезные антитела в крови чаще определялись у больных инфильтративным (73,8+5,6% - у 45 человек из 61) и очаговым туберкулезом (67,2+6,0% г у 41. человека из 61) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных. лимфатических узлов (56,8+5,3% - у 50 человек из 88), Риг-таглу<0,05.

Чувствительность ПЦР-метода у больных туберкулёзом в целом составила 62,5%. ПЦР-диагностика оказалась наиболее информативной также у больных инфильтративным туберкулезом (78,1+7,3% - у 25 больных из 32). Несколько реже положительные ПЦР-ответы были получены у больных очаговым туберкулезом (69,2+9,2% - у 18 больных из 26). В группе больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов и другими формами туберкулеза положительные результаты ПЦР-исследЬвания составили 55,6+6,3% (35 человек из 63) и 52,2+10,6% (12 человек из 23) соответственно.

•В целом положительные результаты при исследовании мокроты были отмечены чаще, чем при исследовании крови: 51,2+4,9% (64 человека) и 38,2+4,3% (39 человек), (Р<0,05). Мы объясняем это различной вероятностью бактериемии у больных с различными вариантами тканевых воспалительных реакций: Так, у больных очаговым туберкулезом положительный ПЦР-ответ

при исследовании мокроты констатировали чаще (65,4+9,5%), чем при исследовании крови (18,8+10,0%). Можно предположить, что при продуктивном типе воспалительных реакций не отмечается значительного выброса микобактерии туберкулеза в кровь, микобактерии концентрируются в очаге поражения. Данные об информативности лабораторных методов диагностики; туберкулеза органов дыхания без обнаружения МБТ при выявлении заболевания представлены на рис. 8.

□ гровь ПЦР+ В мокрот» ИЦР+ ОИЦ1Ч-ОАГМВТ+ ■ ПТАТ+

□ кровь ЗФ МБТ+ ВкровьМБТ-Ь

□ мокрота ЗФ МБТ+

□ мокрота МБТ+

0,0*/. 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0%

Рис 8. Информативность лабораторных методов диагностики туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении заболевания

Учитывая, что среди больных туберкулезом без обнаружения МБТ при выявлении заболевания в последующем у 76 человек в мокроте обнаружены типичные формы МБТ, мы провели сравнительную оценку клинико-лабораторных и рентгенологических проявлений туберкулеза у абациллярных (I группа) и бациллярных (П группа) больных. Выявлен ряд различий в клинической симптоматике и лабораторных показателях, в том числе дополнительных лабораторных методов диагностики туберкулеза, в сравниваемых группах. В I группе (216 человек) превалировал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (45,4% - 98 больных), во П группе (76 человек) - инфильтративный туберкулез (43,4% - 33 больных).

Различиями в клинической структуре объясняется более яркая клинико-рентгенологическая и лабораторная симптоматика бациллярных туберкулезных процессов, отражающая экссудативную фазу воспаления, свойственную инфильтративной форме туберкулеза.

В I группе ограниченные процессы превалировали над распространенными: 69,0+3,1% и 31,0+3,1% (Р<0,001). Во П группе отмечено, обратное соотношение: распространенные процессы составили 67,1+5,4%, ограниченные - 32,9+5,4% (Р<0,001). Среди осложнений туберкулезного процесса различия отмечены как «при сравнении, частоты возникновения полостей распада легочной ткаии так и при появлений очагов отсевов. Полости распада в I группе отмечались в 10,6+3,5% случаев, очаги отсевов - в 6,9+2,9%, во П группе - 44,7+3,4% и 11,1 + 2,8% соответственно (Р<0,001, Р<0,01).

Клинические признаки заболевания, объединенные в синдром общих нарушений, в I группе выявлены в 60,6+3,3% случаев (131 больной), во П группе - в 80,3+4,6% случаев (61 больной), Р<0,001. Выраженные клинические симптомы в 3 раза чаще отмечались в группе бактериовыделителей (18,0+4,9% и 6,1+2,1%), Р<0,05. Легочные симптомы, в частности кашель, среди бактериовыделителей встречались достоверно: чаще (48,7+5,7% - 37 человек), чем среди абациллярных больных (22,7+2,9% -49 человек), Р<0,001.

Изменения в гемограмме выявлены у 151 больного I группы (69,9+3,1%) и у 59 больных П группы (77,6+4,8%), Р<0,2. Различия выявлены только при сравнении частоты встречаемости повышения СОЭ и палочкоядерного сдвига нейтрофилов. Повышение'СОЭ в I группе отмечено в 25,0*2,9% случаев, во П группе - в 46,1+5,7% (Р<0,001), палочкоядерный сдвиг влево в 13,4+2,3% и 30,3+5,3% соответственно (Р<0,01). Также чаще в групле бактериовыделителей отмечалось повышение уровня гаптоглобина (60,3+5,7%) по сравнению с группой абациллярных больных (46,8+3,8%), Р<0,05. Среднее значение гаптоглобина в Ггруппе было ниже, чем во П группе и составило 1,39+0,05 г/л и 1,76+0,12 г/л соответственно, Р<0,01.

Из дополнительных лабораторных методов диагностики туберкулеза различия выявлены только при определении противотуберкулезных антител, которые среди больных II группы определялись значительно чаще (75,8+5,3% -50 человек из 66), чем среди абациллярных больных (58Д±3,7% - 103 человека из177),Р<0,01.

Различий в частоте встречаемости положительных ПЦР-ответов в группах сравнения не выявлено: I группа - 62,7%, П группа - 61,5%.

Имелись отличия в соотношениях положительных ПЦР-результатов при исследовании крови и мокроты в сравниваемых группах. В I группе ДНК МБТ методом ПЦР в мокроте определялась в 1,4 раза чаще, чем в крови (52,0+5,0% и 37,5+5,2% соответственно), Р<0,05. Во П группе различий по данным показателям не выявлено (48,0+10,0% и 42,9+13,2% соответственно). Причиной нивелирования различий в частоте получения положительных ПЦР-результатов при исследовании мокроты и крови у бациллярных больных, на наш взгляд, является повышение частоты возникновения феномена бактериемии у больных с бациллярными процессами и выраженными экссудативными изменениями в легких,

Основной причиной для проведения дифференциальной диагностики при обнаружении у больного клинико-рентгенологических изменений, характерных для туберкулеза, является в первую очередь отсутствие у больного бактериовыделения, т.к. в этом случае не удается подтвердить туберкулезную этиологию заболевания микробиологическими методами.

Установлено, что такие факторы как контакт с больным туберкулезом, изменения характера туберкулиновой чувствительности, выраженная или гиперергическая туберкулиновая чувствительность достоверно чаще встречались у больных туберкулезом по сравнению с больными нетуберкулезными заболеваниями. Поэтому эти факторы приобретают значение косвенных диагностических критериев и позволяют высказаться в пользу туберкулезной этиологии заболевания у пациентов с

клинико-рентгенологическими признаками, подозрительными на туберкулез, и отсутствием микобактерий туберкулеза в диагностическом материале (табл. 1).

Таблица 1.

Частота встречаемости косвенных диагностических критериев туберкулеза у больных туберкулезом органов дыхания без обнаружения МБТ при выявлении и у больных нетуберкулезными заболеваниями ' •

Косвенные диагностические критерии туберкулеза >'.' Частота встречаемости в группах сравнения Достоверность (Р)

туберкулез нетуберкулезные заболевания

Наличие контакта с больным туберкулезом 1 < абс. 133 % 45,5±2,9% абс. 4 % 4,8±2,3% Р< 0,001

Изменения характера туберкулиновой •*' чувствительности («виражу, нарастание) абс. 153 % 67,7±ЗД% абс. 22 % 41,5±6,8% Р< 0,001

Гиперергическая чувствительность к туберкулину- абс. 112 , % 38,3±2,8% абс. 9 % 10,8±3,1% Р< 0,02

Выраженная туберкулиновая чувствительность . <> (папула 15-16 мм) абс. 56 ■,% 19,2±23% абс. 8 •/. 9,6±3,2% Р<0,02

Учитывая многообразие клинических форм туберкулеза, с целью сокращения сроков диагностики туберкулеза и дифференциальной диагностики с нетуберкулезными заболеваниями мы сочли рациональным выделение ведущего рентгенологического синдрома. Такой подход позволяет очертить круг заболеваний, имеющих сходную рентгенологическую картину, сузив предполагаемый дифференциально-диагностический ряд, и ограничить применение дополнительных методов исследования.

Анализ рентгенограмм у пациентов изучаемой группы позволил выделить следующие рентгенологические синдромы:

1. Очагово -инфильтративные изменения в легких

2. Изменения в области средостения и корней легких

3. Кальцинаты во внутригрудных лимфатических узлах и легких

4. Округлые образования в легких

5. Диссемипации в легких

В группе больных с очагово-инфильтративными изменениями в легких (206 человек) туберкулез диагностирован у 149 больных (72,3%).

Заболевания нетуберкулезной этиологии установлены в 27,7% случаев (57 больных): неспецифическая пневмония составила 24,3% (50 больных), врожденные пороки развития бронхолегочной системы - 3,4% (7 больных).

Чаще всего в группе больных с очагово-инфильтративными изменениями в легких проводили дифференциальную диагностику между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией. Отсутствие положительного эффекта или отрицательная рентгенологическая динамика после проведения курса тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия явились диагностическим критерием туберкулеза у 13,4% больных, положительная динамика свидетельствовала в пользу неспецифической пневмонии у 80,7% больных нетуберкулезными заболеваниями легких.

Дополнительные лучевые и инструментальные, методы обследования (компьютерная томография, радиоизотопное исследование легких, бронхоскопия) у больных с очагово-инфильтративными изменениями в легких применяли при подозрении на врожденную патологию бронхолегочной системы.

Изменения в области средостения и корней легких первоначально были заподозрены у 127 больных. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов диагностирован у 47 больных (37,0%), нетуберкулезные заболевания - у 10 человек (7,9%), исключена локальная форма туберкулеза у 70 пациентов (55,1%) - здоровые инфицированные МВТ. В группе больных нетуберкулезными заболеваниями лимфогранулематоз диагностирован у 5 больных, злокачественная лимфома, доброкачественная опухоль средостения, саркоидоз, бронхиальная астма, расширение непарной вены по 1 больному.

Расширенное рентгенологическое обследование с применением компьютерной томографии позволило исключить локальную форму туберкулеза у каждого 2-го пациента с подозрением на увеличение

внутригрудных лимфатических узлов. Это свидетельствует о вариабельности рентгенологического отображения компонентов, формирующих корни легких, что приводит к сложностям в интерпретации рентгеновских снимков и необходимости проводить тщательную дифференциальную диагностику в первую очередь между нормой и патологией во избежание гипердиагностики туберкулеза.

Цито-гистологическая верификация нетуберкулезных поражений области средостения проведена у 6 больных (60,0%).

Среди пациентов, направленных с подозрением на наличие кальцинатов во внутригрудных лимфатических узлах или легких (105 человек), туберкулез диагностирован у 79 человек (75,2%), токсоплазмоз - у 1 больного. По результатам компьютерной томографии органов грудной клетки туберкулез исключен у 25 пациентов (23,8%): у 19 из них имела место кальцинированная артериальная связка, как следствие облитерации открытого боталлова протока, у 6 человек патологии в легких или внутригрудных лимфатических узлах не выявлено. Это еще раз подтверждает целесообразность применения компьютерной томографии с целью более объективной оценки состояния внутригрудных лимфатических узлов.

Округлые образования в легочной ткани выявлены у 15 человек. Туберкулез подтвержден у 10 из них. Округлые образования нетуберкулезной этиологии диагностированы у 5 больных: аденоматоз легких, ограниченная мезотелиома плевры, карциноид легкого, гамартохондрома, опухоль ребра (по 1 больному).

Сравнительный анализ клинической картины, анамнестических данных у больных с округлыми образованиями, как туберкулезной, так и нетуберкулезной этиологии, не выявил достоверных различий. Для уточнения локализации, структуры выявленных изменений, состояния окружающей легочной ткани и внутригрудных лимфатических узлов использовали компьютерную томографию. Необходимость морфологической верификации диагноза возникла в 66,7% случаев (у 120 больных из 15).

Синдром диссеминаций в легких выявлен у 17 больных: туберкулез диагностирован у 7 человек, нетуберкулезные заболевания - у 10 человек (экзогенный аллергический альвеолит, метастатическая септическая пневмония, лимфогранулематоз - по 2 человека, гистиоцитоз X, муковисцидоз, метастазирующая аденома щитовидной железы, хронический обструктивный бронхит - по 1 больному). Диссеминированные процессы в легких являлись самыми сложными в диагностическом плане. У больных с данным

рентгенологическим синдромом был применен широкий диапазон дополнительных методов обследования, включая внутрилегочную биопсию.

В структуре нетуберкулезных легочных, диссеминаций у детей и подростков на долю злокачественных диссеминаций приходилось 40,0%.

Ведущие методы диагностики и верификации туберкулеза органов дыхания представлены на рис. 9 и 10.

Рис. 9. Ведущие методы диагностики туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении

У большинства больных туберкулезом (88,0%) диагноз основывался на совокупности клинико-рентгенологических признаков, данных эпиданамнеза и результатах- туберкулинодиагностики. Отрицательные результаты тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия явились диагностическим критерием у 9,6% больных, дополнительные методы обследовании - в 2,4% случаев.

Верификация туберкулеза в большинстве случаев (71,3%) проходила по результатам противотуберкулезной терапии, т.е. терапии ex juvantibus. Микробиологическими методами диагноз подтвержден в 26,0% случаев, морфологическими методами - в 2,7%.

В результаты противотуберкулезной терапии (2-3 месяца) □ обнаружение в мокроте типичных форм МБТ В морфологические методы диагностики

Рис. 10. Ведущие методы верификации туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлений

Ведущие методы диагностики и верификации нетуберкулезных заболеваний органов дыхания у детей и подростков представлены на рис. 11 и рис.12.

D do результатам тесттерапии ЛБ широкого спектра действия □ по результатам дополнительных методов обследования

Рис. 11. Ведущие методы диагностики нетуберкулезных заболеваний органов дыхания у детей и подростков

Основным методом диагностики нетуберкулезных заболеваний служила тест-терапия антибиотиками широкого спектра действиж (57,8%). По

результатам дополнительных методов обследования диагноз установлен у 42,2% больных. В это число вошли 10 пациентов, получавших в течение 2-х и более месяцев противотуберкулезную терапию без положительного эффекта.

80,0%

) у г,

40,0%

0,0%

В результаты лечение АБ широкого спектра действия □ результаты дополнительных методов обследования _Ш морфологические методы диагностики_

Рис. 12. Ведущие методы верификации нетуберкулезных заболеваний органов дыхания у детей и подростков

Методы верификации нетуберкулезных заболеваний в основном соответствовали методам диагностики, в 16,9% случаев диагноз подтвержден на морфологическом уровне.

Значение иммуноферментного анализа (ПТАТ) и полимеразной цепной реакции (ДНК МБТ) в дифференциальной диагностике туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний органов дыхания определяли в группе больных с инфильтративными изменениями в легких, как наиболее репрезентативной.

В группе больных с инфильтративными изменениями в легких, обследованных методом ПЦР, положительный результат получен у 38 больных, из них в последующем туберкулез диагностирован у 25 человек (65,8+7,7%), неспецифическая пневмония - у 13 человек (34,2+7,7%), Р<0,01. Среди больных с инфильтративными изменениями в легких ПТАТ в крови выявлены у 69 человек, .из них туберкулез диагностирован в 65,2+5,7% (45 больных), неспецифическая пневмония - в 34,8+5,7% (24 больных), Р<0,001, рис. 13.

ПЦР (пол)_ИФА (пол)

□ ипфнльтратнвпъш туберкулез □ неспецифическая пневмония

Рис. 13. Роль ПЦР на ДНК МБТ и ИФА на AT к МБТ в

дифференциальной диагностике ипфильтративного туберкулеза и неспецифической пневмонии

Отмечено, что положительные результаты как ПЦР, так и ИФА встречались у каждого третьего больного неспецифической пневмонией. Это создает сложности при проведении дифференциальной диагностики между неспецифической пневмонией и туберкулезом. Поэтому результаты данных методов диагностики туберкулеза необходимо оценивать в совокупности с другими общепринятыми диагностическими критериями, в частности данными эпиданамнеза, результатами туберкулинодиагностики.

Одновременное проведение ПЦР-исследовапия и ИФА на AT к МБТ повышает диагностическую значимость положительных результатов и вероятность этиологической диагностики туберкулеза. Совпадение положительных результатов обоих методов у больных туберкулезом отмечено в 53,2±4,8% случаев, у больных нетуберкулезными заболеваниями - в 21,7% случаев, Р<0,001,рис. 14.

Специфичность обоих методов в нашем исследовании оказалась невысокой и составила в среднем при проведении ПЦР-диагностики 55,2%, при проведении ИФА на ПТАТ к МБТ - 45,7%. Одной из причин как положительных результатов ПЦР-анализа, так и ИФА-положительных результатов у детей и подростков не больных туберкулезом на наш взгляд является инфицирование пациентов микобактериями туберкулеза.

20,0% 0,0%

60,0%

40,0%

ИЦР (пол.) + ИФА (пол.)

□ туберкулез □ нетуберкулезные заболевания

Рис. 14. Роль совпадения положительных результатов ПЦР и ИФА в диагностике туберкулеза и дифференциальной диагностике с петуберкулезпыми заболеваниями органов дыхания

Анализ ГЩР-положительных результатов при исследовании крови у здоровых инфицировалных МВТ показал, что в большинстве случаев (59,1%) у пациентов отмечались изменения характера туберкулиновой чувствительности в виде ее нарастания или «виража» туберкулиновых реакций. Подобные изменения сопровождаются эпизодами бактериемии, что повышает вероятность обнаружения ДНК МВТ в крови. Обнаружение ПТАТ методом ИФА в крови здоровых инфицированных МВТ совпало с изменениями характера туберкулиновой чувствительности (нарастание, «вираж»), а также выраженной или гиперергической туберкулиновой чувствительностью в 75,5% случаев.

Таким образом, получение положительных ПЦР-результатов и ПТАТ методом ИФА при исследовании крови у здоровых инфицированных МВТ с изменениями характера туберкулиновой чувствительности может служить определяющим критерием для проведения превентивной химиотерапии. Лица, инфицированные МВТ с одновременным положительным результатом ИФА и ПЦР-исследования, представляют группу повышенного риска заболевания туберкулезом и в первую очередь должны быть обследованы с применением компьютерной томографии с целью исключения у них «малой» формы туберкулеза органов дыхания.

Диагностический процесс в целом можно разделить на два этапа. Первый этап - осуществляется в условиях противотуберкулезного диспансера или в учреждениях общей лечебной сети. Основной задачей па данном этапе является выявление клинико-лабораторных и рентгенологических признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (схема 1). Обследованию на туберкулез на этом этапе подлежат пациенты 2 групп:

- дети и подростки из групп риска по заболеванию туберкулезом (IV и VI группы диспансерного учета);

- дети и подростки с клинико-рентгенологическими признаками, сходными с таковыми при туберкулезе.

Диагностика начинается с целенаправленного сбора анамнеза, клинического осмотра и обязательного проведения общего анализа крови, позволяющих выявить клинические признаки туберкулеза и установить вероятность контакта с больным туберкулезом. Диагностическая проба Манту с 2 ТЕ РРБ-Ь (индивидуальная туберкулинодиагностика) в условиях учреждений общей лечебной сети может быть проведена независимо от сроков постановки предыдущей пробы у детей и подростков с клинико-рентгенологическими признаками, подозрительными на туберкулез. Тест-терапия антибиотиками широкого спектра действия Должна проводиться только у пациентов с острым бронхолегочным заболеванием. Помимо этого в соматических стационарах при подозрении на туберкулез должно обязательно применяться бактериоскопическое исследование диагностического материала на МБТ (мокрота, плевральная жидкость и т.д.), а также должна использоваться возможность морфологической диагностики туберкулеза. После проведения необходимых на этом этапе методов обследования и получения результатов, позволяющих предположить туберкулезную этиологию выявленных изменений или хотя бы заподозрить туберкулез, необходимо направить больного в туберкулезный стационар или специализированный консультативно-диагностический центр для подтверждения диагноза туберкулеза (второй этап диагностики).

Второй этап - осуществляется в условиях специализированного стационара или консультативно-диагностического центра с применением как обязательных, так и дополнительных методов обследования, необходимость, объем и последовательность применения которых определяется в соответствии с ведущим клинико-рентгенологическим синдромом. Осповной задачей на данном этапе является установление клинического диагноза (схема 2).

На втором этапе диагностики помимо обязательного диагностического минимума, включшдщего сбор анамнеза, клинический осмотр, лабораторные исследования (общий анализ крови, микробиологическое исследование мокроты/промывных вод бронхов, другого диагностического материала на МБТ), рентгенологическое обследование (обзорная и боковая

рентгенограмма органов грудной клетки, томограммы легких в прямой проекции или через проекции корней легких), применяются дополнительные методы обследования.

Необходимость и объем дополнительных методов обследования определяются с учетом ведущего клинико-рентгенологического синдрома и предполагаемого на этом основании дифференциально-диагностического ряда. При проведении дифференциальной диагностики между туберкулезом и нетуберкулезными заболеваниями органов дыхания у детей и подростков с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ в качестве косвенных диагностических критериев должны быть использованы данные эпиданамнеза и результаты туберкулинодиагностики. Спектр туберкулиновых проб, проводимых в диагностических целях в специализированных туберкулезных учреждениях, широк, начиная от пробы Манту с 2 ТЕ РРБ-Ь и заканчивая пробой Коха.

Верификация диагноза туберкулеза может быть проведена как микробиологическим методом (бактериоскопия, посев любого доступного диагностического материала), так и на морфологическом уровне (цито-гистологическое исследование патологического субстрата, полученного при

проведении дополнительных методов обследования: бронхоскопия, пункции, биопсии).

В тех случаях, когда этого сделать не удается (нет возможности получить диагностический материал для исследования, получен отрицательный результат), диагноз подтверждается результатами противотуберкулезной терапии, проводимой в течение 2-3 месяцев, т.е. терапии exjuvantibus.

Показания для применения тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия на втором этапе диагностики те же, что и на первом этапе -острые бронхолегочные заболевания, протекающие по типу неспецифической пневмонии или бронхита.

Дополнительные лабораторные методы диагностики: иммуноферментный анализ (ИФА) по определению ПТАТ и АГ МБТ, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) по определению ДНК МБТ, а также дополнительные микробиологические исследования по определению измененных форм МБТ в любом диагностическом материале, должны быть включены в комплекс обследования с целью повышения эффективности этиологической диагностики туберкулеза и проводиться только в высококвалифицированных специализированных учреждениях.

В случае подтверждения диагноза туберкулеза больной получает лечение в туберкулезном стационаре. При исключении локальной формы туберкулеза и наличии факторов риска развития заболевания (по результатам туберкулинодиагностики, контакт с больным туберкулезом, инфицирование МБТ в сочетании с социальными факторами риска) пациента направляют в противотуберкулезный диспансер для проведения превентивного лечения. В том случае, если установлено нетуберкулезное заболевание, больной переводится в профильное учреждение общей лечебной сети.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ НА ТУБЕРКУЛЕЗ ДЕТЕЙ И

ПОДРОСТКОВ НА ПЕРВОМ ЭТАПЕ ДИАГНОСТИКИ (противотуберкулезные диспансеры, учреждения общей лечебной сети)

> Изменения характера туберкулиновой чувствительности

> Контакт с больным туберкулезом

> Изменения на флюоро(рентгено)грамме

> Клинические признаки туберкулеза

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Индивидуальная туберкулиноди агностика

При подозрении на туберкулез - направление в туберкулезный стационар или специализированный консультативно-диагностический центр для дообследования

Схема 1. Первый этап диагностики туберкулеза

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПетербург ОЭ ЮО **т

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ НАТУБЕРКУЛЕЗДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ НА ВТОРОМ ЭТАПЕ ДИАГНОСТИКИ (туберкулезный стационар, специализированный. консультативно-диагностический центр)

> Наличие МБТ в диагностическом материале

> Цито-гистологические признаки туберкулезного воспаления в патологическом субстрате

> Характерные для туберкулеза клинико-рентгенологические изменения

> Отсутствие положительного эффекта от проводимой тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия

> Наличие косвенных диагностических критериев туберкулеза, установленных на первом этапе диагностики (эпидемические данные, результаты туберкулинодиагностики)

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

35

ВЫВОДЫ

1. Выявление туберкулеза у детей и подростков, не подтвержденного бактериоскопическим методом, происходит преимущественно при проверочных и плановых обследованиях детского и подросткового населения на туберкулез (80,5%): по результатам массовой туберкулинодиагностики (37,3%), проверочных флюорографических обследований (24,7%), плановых обследований детей из контакта с больным туберкулезом (18,5%). При обращении за медицинской помощью выявлено 19,5% больных туберкулезом.

2. Ведущими факторами риска развития туберкулеза являются: наличие контакта с больным туберкулезом, выраженная, а также гиперергическая туберкулиновая чувствительность, изменения характера туберкулиновой чувствительности («вираж», нарастание), которые у больных туберкулезом встречались в 45,5±2,9%, 19,2±2,3%, 38,3±2,8%, 67,4±3,1% соответственно, у больных с нетуберкулезными заболеваниями в 4,8±2,3%, 9,6±3,2%, 10,8±3,4%, 41,5±6,8% (Р<0,001, Р<0,02, Р<0,001, Р<0,01).

3. Туберкулезные процессы с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент установления диагноза чаще носили ограниченный характер (59,6±2,9%), распространенные и осложненные процессы встречались в 40,0±2,9% случаев, Р<0,001. Из клинических симптомов заболевания чаще отмечался синдром общих нарушений (65,8%), легочные симптомы - в 29,5% случаев.

4. Впервые выявленные туберкулезные процессы с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент установления диагноза нельзя считать эпидемически безопасными, т.к. в 26,0% случаев в последующем удается верифицировать диагноз микробиологическими методами, в том числе методом посева при поступлении в 67,1% случаев, различными методами на этапе лечения - в

32,9%: методом люминесцентной микроскопии - 14,5%, культуральным методом - 15,8%, обоими методами - 2,6% случаев.

5. Выявлены клинико-рентгенологические отличия в течение туберкулезного процесса у бациллярных и абациллярных больных, связанные с преобладанием в клинической структуре бациллярных процессов инфильтративного туберкулеза. Распад легочной ткани среди бактериовыделителей отмечен в 44,7+3,4% случаев, среди абациллярных больных - в 10,6+3,5%, Р<0,001. Клинические признаки заболевания выявлены в 80,3+4,6% и 60,6+3,3% случаев соответственно (Р<0,001), выраженные клинические симптомы в 3 раза чаще отмечались в группе бактериовыделителей (18,0+4,9% и 6,1+2,1%), Р<0,05.

6. Применение лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия при проведении тест-терапии у больных с инфильтративными изменениями в легких сокращает сроки дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией. У больных неспецифической пневмонией через 7-10 дней лечения по данным рентгенконтроля наступает полное рассасывание воспалительных изменений в легких, при туберкулезе положительной рентгенологической динамики к этому сроку не отмечается.

7. Чувствительность ПЦР-метода у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 62,5%. ПЦР-диагностика оказалась наиболее информативной у больных инфильтративным туберкулезом (78,1%). В группе больных очаговым туберкулезом, туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов и другими формами туберкулеза положительные результаты ПЦР-исследования отмечены в 69,2%, 55,6% и 52,2% случаев соответственно. Специфичность теста, по нашим данным, 55,2%.

8. Чувствительность метода ИФА при определении ПТАТ у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 63,0%. ПТАТ в крови чаще

определялись у больных инфильтративным (73,8%) и очаговым туберкулезом (67,2%) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (56,8%) и другими формами туберкулеза (51,5%). Специфичность теста, по нашим данным, 45,7%. Роль антигенов МВТ в этиологической диагностике туберкулеза значительно ниже (25,2%).

9. Методы ГЩР на ДНК МВТ и ИФА на ПТАТ могут быть применены в качестве дополнительных лабораторных методов диагностики туберкулеза у больных без бактериовыделения. Роль методов ГЩР и ИФА в диагностике туберкулеза без бактериоскопического подтверждения диагноза при выявлении возрастает при их одновременном проведении и совпадении положительных результатов. Так, процент совпадений положительных результатов ГЩР и ИФА при их одновременном проведении у больных туберкулезом составил 53,2+4,8%, у больных нетуберкулезными заболеваниями - 21,7+8,8%, Р<0,001.

10.Дополнительные микробиологические методы по выявлению типичных форм МВТ в венозной крови (4,7%) и измененных форм, как в мокроте (10,6%), так и в крови (18,1%) у больных туберкулезом с отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты на МВТ на момент установления диагноза не имеют существенного диагностического значения в связи с низким процентом выявления.

И.Высокий процент совпадения положительных результатов ГЩР на ДНК МВТ (59,1%) и ИФА по определению ПТАТ (75,5%) с изменениями характера туберкулиновой чувствительности (нарастание, «вираж» туберкулиновых реакций), выраженной и гиперергической чувствительностью к туберкулину у пациентов не больных туберкулезом может свидетельствовать о развитии пограничного состояния между инфицированием МВТ и началом развития локальной формы туберкулеза

и служить основанием для назначения этим пациентам превентивной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей и подростков с клинико-рентгенологическими признаками, подозрительными на туберкулез, такие факторы как контакт с больным туберкулезом, изменения характера туберкулиновой чувствительности, выраженная или пшерергическая туберкулиновая проба, бессимптомное или малосимптомное начало заболевания должны расцениваться как диагностические критерии в пользу туберкулеза.

2. С целью сокращения сроков дифференциальной диагностики между туберкулезом и нетуберкулезными заболеваниями у больных без бактериовыделения при выявлении целесообразно выделение ведущего рентгенологического синдрома, что позволит ограничить дифференциально-диагностический ряд и упорядочить применение дополнительных методов обследования.

3. При проведении дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией рекомендуется использовать тест-терапию антибиотиками широкого спектра действия с лимфотропным введением препарата.

4. Методы ПЦР на ДНК МБТ и ИФА на AT к МБТ могут быть включены в диагностический комплекс в высокоспециализированных учреждениях при обследовании на туберкулез лиц с клинико-рентгенологическими изменениями в легких или у детей и подростков из групп риска по результатам туберкулинодиагностики.

5. С целью сокращения процента диагностических ошибок при подозрении на туберкулез в схемы обследования как до, так и после госпитализации в туберкулезный стационар (1 и 2 этап диагностики) должны быть включены микробиологические, а по возможности и цито-гистологические методы исследования любого доступного диагностического материала, позволяющие верифицировать диагноз.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Овсянкина Е.С., Фирсова В.А., Губкина М.Ф. К вопросу о диагностике нетуберкулезных заболеваний легких в противотуберкулезном отделении // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Тез.докл. -Москва, 1997. - № 1347. - С. 362.

2. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Структура и методы выявления абациллярного туберкулеза у подростков // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 9-й: Тез.докл. - М., 1999. - С. 124.

3. Губкина М.Ф. Абациллярный туберкулез у подростков: структура и методы выявления // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. -Научные труды и материалы конференции, посвященной памяти М.МЛвербаха. - М., 2000. - С. 126 - 127.

4. Губкина М.Ф., Касимцева О.В. Особенности туберкулезного процесса и методов выявления заболевания у подростков из очагов туберкулезной инфекции // Борьба с туберкулезом на Крайнем Севере. - Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию основания Якутского филиала института туберкулеза АМН.- Якутск, 2000. - С. 177-179.

5. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Принципы дифференциальной диагностики абациллярного туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких// Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 10-й: Сб. резюме. - С.-Петербург, 2000. - № 965. - С. 263.

6. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Проблемы диагностики и принципы дифференциальной диагностики абациллярного туберкулеза у детей и подростков // Тезисы Юбилейной конференции ПТД № 1 г.Москвы. -М., 2001.-С. 189-190.

7. Овсянкина Е.С, Заховаева Е.Н, Губкина М.Ф., Стахеева Л.Б., Русакова ЛИ. К вопросу о выявлении туберкулеза у детей и подростков в условиях соматического стационара // Тезисы Юбилейной конференции ПТД № 1 г.Москвы. - М., 2001. - С. 96-98.

8. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Значимость ИФА и пробы Манту с 2 ТЕ в диагностике абациллярного туберкулеза у подростков // Конгресс фтизиопульмонологов Республики Молдова, З-ий: Сб. резюме. - Кишинев, 2002.-С. 98-99.

9. Gubcina M.F. Structure and clinical characteristics of sputum-negative tuberculosis in children and adolescents // Intern. J. Tub. and Lung Dis. — Abstract book. - October, 2002. - VoL6. -N 10. - Suppl. 1. - S.71. -153 PD.

10. Губкина М.Ф. Методы выявления и клинико-рентгенологическая характеристика абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Пробл. туб. - 2002. - № 10. - С.16-19.

11. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С, Баенский A.B. Соотношение результатов ИФА и пробы Манту у больных абациллярным туберкулезом // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 12-й. — М., 2002. -XLVm.42.-C.28l.

12. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С, Баенский A.B. Информативность метода ИФА в диагностике абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Aктуальные вопросы фтизиатрии. - Тезисы юбилейной конференции, посвященной 70-летию Национального Центра проблем туберкулеза Республики Казахстан. - Ллматы, 2002.

13. Овсянкина Е.С, Губкина М.Ф. Значение ИФA в диагностике абациллярного туберкулеза легких у подростков // Российский Конгресс педиатров-инфекционистов, 1-й: Сб.резюме. - М., 2002. - С. 107.

14. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С, Баенский A.B. Ценность иммуноферментного анализа в диагностике и дифференциальной диагностике абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Пробл. туб. - 2002. - № 12. - С 16-18.

15. Губкина М.Ф. Роль тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия в диагностике абациллярного туберкулеза // Пробл. туб. - 2003. -№4-С. 22-26.

16. Губкина М.Ф. Характеристика очагового туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков в существующей эпидемической обстановке // Съезд Российских фтизиатров, VII-й. - Туберкулез сегодня: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 141.

17. Kobulashvili Maria G., Gubcina M.F. Diagnosis oflatent tuberculosis in children // Eur. Resp. J. - Abstracts. - September, 2003. - V. 22. - Suppl. 45. - P. 1035.

18. Губкина. М.Ф., Овсянкина Е.С., Голышевская В.И., Черноусова Л.Н. Особенности абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков и лабораторные методы его диагностики // Пробл. туб. - 2004. -№1.-С. 26-28.

19. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Основные факторы риска развития абациллярного туберкулеза у детей и подростков // Пробл.туб. - 2004. - №7.

20. Овсянкина Е.С, Губкина М.Ф. Роль пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, ПЦР и ИФА по определению противотуберкулезных антител в диагностике туберкулеза и формировании групп риска по заболеванию туберкулезом у детей и подростков. — Биопрепараты. - М., 2004. - № 1.

Подписано в печать 7.05.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем 2,75 пл. Тираж 100 экз. Заказ №150

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

»10395

Актуальность исследования

Проблема диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний органов дыхания постоянно привлекает внимание исследователей [15, 75, 122, 153,193, 216, 249].

С момента открытия Робертом Кохом в 1882г. возбудителя туберкулеза обнаружение в диагностическом материале микобактерии туберкулеза (МБТ) является наиболее достоверным методом верификации диагноза.

Факт бакгериовыделения при туберкулезе в первую очередь устанавливается по результатам бактериоскопического исследования мокроты. При отрицательном результате диагностический процесс может затягиваться. А.Г.Хоменко отмечал, что абациллярный по результату микроскопии туберкулез «часто очень трудно диагностировать и дифференцировать от нетуберкулезных заболеваний органов дыхания» [250].

Постоянно совершенствуются микробиологические методы диагностики туберкулеза, задачей которых является повышение процента обнаружения в диагностическом материале типичных форм МБТ [19, 74, 103, 117, 156, 158, 163, 192, 355, 363, 376, 385]. Изучается роль измененных форм МБТ в диагностике туберкулеза [124,172,188,274, 312].

В последние годы все больше внимания уделяется иммунологическим [6, 24, 54, 60, 90, 133, 152, 209, 327, 343, 360, 368] и молекулярно-генетическим [16,55, 56, 62, 72, 214, 223, 260, 278, 288, 346, 347, 380, 386] методам диагностики туберкулеза. С помощью данных методов увеличивается вероятность этиологического подтверждения заболевания. В то же время отношение исследователей к информативности современных методов лабораторной диагностики туберкулеза (ИФА и ПЦР) далеко не однозначное. Среди детей активный туберкулез, не подтвержденный микробиологическими методами, встречается в 90,0% случаев, среди подростков в 50,0% - 70,0% по данным различных авторов [14, 22, 46, 65, 78, 114, 178, 243, 244, 270]. В подобных случаях диагностика туберкулеза основывается на сопоставлении клинико-рентгенологических проявлений заболевания, что может служить причиной, как гиподиагностики, так и гипердиагностики туберкулеза.

Именно по этим причинам в данных возрастных категориях вопросы совершенствования диагностики туберкулеза без обнаружения МВТ при выявлении заболевания являются наиболее актуальными.

Цель исследования

Совершенствование диагностики и дифференциальной диагностики впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МВТ при выявлении заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить структуру, факторы развития, методы выявления туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МВТ при выявлении.

2. Выявить клинико-рентгенологические особенности туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МВТ при выявлении.

3. Определить значение дополнительных лабораторных методов (ИФА, ПЦР, измененных форм МВТ) в диагностике туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МВТ при выявлении.

4. Изучить роль иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в дифференциальной диагностике туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний органов дыхания.

5. Установить ведущие критерии диагностики туберкулеза органов дыхания без обнаружения МВТ при выявлении заболевания и дифференциальной диагностики с нетуберкулезными заболеваниями.

Научная новизна

Впервые изучена структура, методы выявления, клинико-рентгенологические и лабораторные особенности туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент установления диагноза.

Определена информативность методов ИФА и ПЦР в диагностике различных клинических форм туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении заболевания.

Установлена частота обнаружения измененных форм МБТ в крови и мокроте у больных с различными клиническими формами туберкулеза органов дыхания без обнаружения МБТ при выявлении заболевания.

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза и лабораторных показателей у бациллярных и абациллярных больных.

Определены ведущие критерии диагностики туберкулеза органов дыхания у детей и подростков без обнаружения МБТ при выявлении заболевания и дифференциальной диагностики с нетуберкулезными заболеваниями при различной рентгенологической семиотике заболевания.

Разработан способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулеза и неспецифической пневмонии с использованием лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия в качестве тест-терапии.

Определена диагностическая роль ИФА и ПЦР при проведении дифференциальной диагностики между туберкулезом и нетуберкулезными заболеваниями органов дыхания.

Практическая значимость

Факт контакта с больным туберкулезом, бессимптомное или малосимптомное начало заболевания, изменения характера туберкулиновой чувствительности, выраженная или гиперергическая проба Машу с 2 ТЕ PPD-L у больных с клиншсо-рентгенологическими признаками, подозрительными на туберкулез, и отсутствием микобактерий туберкулеза в диагностическом материале приобретают значение косвенных диагностических критериев, позволяющих диагностировать туберкулез.

Выделение ведущего рентгенологического синдрома у больных без обнаружения МБТ при выявлении клинико-рентгенологических изменений, характерных для туберкулеза, способствует сокращению сроков диагностики, позволяет сузить предполагаемый дифференциально-диагностический ряд и ограничить применение дополнительных методов исследования.

Лимфотропное введение препаратов при проведении тест-терапии антибиотиками широкого спектра действия у больных с инфильтративными изменениями в легких помогает ускорить дифференциальную диагностику между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией.

Определение ДНК МБТ методом ПЦР и ПТАТ методом ИФА позволяют подтвердить диагноз туберкулеза у больных с отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты на МБТ на момент диагностики заболевания. Диагностическая ценность обоих методов возрастает при совпадении положительных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с клинико-рентгенологическими изменениями, подозрительными в отношении туберкулеза, с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ при выявлении заболевания поставить диагноз туберкулеза помогают косвенные признаки: наличие контакта с больным туберкулезом, бессимптомное или малосимптомное начало заболевания, результаты пробы Машу с 2 ТЕ PPD-L («вираж», нарастание, размер инфильтрата 15 мм и более).

2. Положительные результаты ПЦР на ДНК МВТ и ИФА на ГГГАТ, особенно при их совпадении, могут служить дополнительными лабораторными показателями, подтверждающими туберкулезную этиологию заболевания у больных с клинико-рентгенологическими признаками, характерными для туберкулеза, и отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты на МВТ на момент диагностики заболевания.

3. У больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МВТ на момент диагностики заболевания в последующем в 26,0% случаев удается верифицировать диагноз обнаружением в мокроте типичных форм МВТ.

4. Использование лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия в качестве тест-терапии при проведении дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией сокращает сроки диагностики заболевания.

5. Положительные результаты ПЦР на ДНК МВТ и ИФА на ПТАТ у здоровых инфицированных МВТ могут служить критерием для назначения превентивной химиотерапии.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической работы детско-подросткового отдела ГУ ЦНИИТ РАМН. Получена приоритетная справка № 2003110884 от 16.04.03г. «Способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулеза и неспецифической пневмонии».

Апробация работы

По теме диссертации сделано 15 сообщений на конгрессах, конференциях, семинарах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 6 в центральной печати, 4 в зарубежной печати, 6 в материалах национальных конгрессов и съездов.

Общие положения по вопросам диагностики, принципам дифференциальной диагностики туберкулеза включены в проект Программы ВОЗ «Туберкулез у детей».

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 284 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 143 рисунками. Список литературы содержит 275 источников отечественных и 115 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Выявление туберкулеза у детей и подростков, не подтвержденного бактериоскопическим методом, происходит преимущественно при проверочных и плановых обследованиях детского и подросткового населения на туберкулез (80,5%): по результатам массовой туберкулинодиагностики (37,3%), проверочных флюорографических обследований (24,7%), плановых обследований детей из контакта с больным туберкулезом (18,5%). При обращении за медицинской помощью выявлено 19,5% больных туберкулезом.

2. Ведущими факторами риска развития туберкулеза являются: наличие контакта с больным туберкулезом, выраженная, а также гиперергическая туберкулиновая чувствительность, изменения характера туберкулиновой чувствительности («вираж», нарастание), которые у больных туберкулезом встречались в 45,5±2,9%, 19,2±2,3%, 38,3±2,8%, 67,4±3,1% соответственно, у больных с нетуберкулезными заболеваниями в 4,8±2,3%, 9,6±3,2%, 10,8±3,4%, 41,5±6,8% (Р<0,001, Р<0,02, Р<0,001, Р<0,01).

3. Туберкулезные процессы с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент установления диагноза чаще носили ограниченный характер (59,6±2,9%), распространенные и осложненные процессы встречались в 40,0±2,9% случаев, Р<0,001. Из клинических симптомов заболевания чаще отмечался синдром общих нарушений (65,8%), легочные симптомы - в 29,5% случаев.

4. Впервые выявленные туберкулезные процессы с отрицательным бактериоскопическим исследованием мокроты на МБТ на момент установления диагноза нельзя считать эпидемически безопасными, т.к. в 26,0% случаев в последующем удается верифицировать диагноз микробиологическими методами, в том числе методом посева при поступлении в 67,1% случаев, различными методами на этапе лечения - в 32,9%: методом люминесцентной микроскопии - 14,5%, культуральным методом - 15,8%, обоими методами - 2,6% случаев.

5. Выявлены клинико-рентгенологические отличия в течение туберкулезного процесса у бациллярных и абациллярных больных, связанные с преобладанием в клинической структуре бациллярных процессов инфильтративного туберкулеза. Распад легочной ткани среди бакгериовыделителей отмечен в 44,7±3,4% случаев, среди абациллярных больных - в 10,6±3,5%, Р<0,001. Клинические признаки заболевания выявлены в 80,3±4,6% и 60,6±3,3% случаев соответственно (Р<0,001), выраженные клинические симптомы в 3 раза чаще отмечались в группе бакгериовыделителей (18,0±4,9% и 6,1±2,1%), Р<0,05.

6. Применение лимфотропного введения антибиотиков широкого спектра действия при проведении тест-терапии у больных с инфильтративными изменениями в легких сокращает сроки дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией. У больных неспецифической пневмонией через 7-10 дней лечения по данным рентгенконтроля наступает полное рассасывание воспалительных изменений в легких, при туберкулезе положительной рентгенологической динамики к этому сроку не отмечается.

7. Чувствительность ПЦР-метода у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 62,5%. ПЦР-диагностика оказалась наиболее информативной у больных инфильтративным туберкулезом (78,1%). В группе больных очаговым туберкулезом, туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов и другими формами туберкулеза положительные результаты ПЦР-исследования отмечены в 69,2%,

55,6% и 52,2% случаев соответственно. Специфичность теста, по нашим данным, 55,2%.

8. Чувствительность метода ИФА при определении ПТАТ у больных туберкулезом с отрицательным бактериоскопическим результатом на момент диагностики заболевания составила 63,0%. ПТАТ в крови чаще определялись у больных инфильтративным (73,8%) и очаговым туберкулезом (67,2%) и значительно реже у больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов (56,8%) и другими формами туберкулеза (51,5%). Специфичность теста, по нашим данным, 45,7%. Роль антигенов МБТ в этиологической диагностике туберкулеза значительно ниже (25,2%).

9. Методы ПЦР на ДНК МБТ и ИФА на ПТАТ могут быть применены в качестве дополнительных лабораторных методов диагностики туберкулеза у больных без бактериовыделения. Роль методов ПЦР и ИФА в диагностике туберкулеза без бактериоскопического подтверждения диагноза при выявлении возрастает при их одновременном проведении и совпадении положительных результатов. Так, процент совпадений положительных результатов ПЦР и ИФА при их одновременном проведении у больных туберкулезом составил 53,2±4,8%, у больных нетуберкулезными заболеваниями - 21,7±8,8%, Р<0,001.

10. Дополнительные микробиологические методы по выявлению типичных форм МБТ в венозной крови (4,7%) и измененных форм, как в мокроте (10,6%), так и в крови (18,1%) у больных туберкулезом с отрицательным результатом бактериоскопического исследования мокроты на МБТ на момент установления диагноза не имеют существенного диагностического значения в связи с низким процентом выявления.

И.Высокий процент совпадения положительных результатов ПЦР на ДНК МБТ (59,1%) и ИФА по определению ПТАТ (75,5%) с изменениями характера туберкулиновой чувствительности (нарастание, «вираж» туберкулиновых реакций), выраженной и гиперергической чувствительностью к туберкулину у пациентов не больных туберкулезом может свидетельствовать о развитии пограничного состояния между инфицированием МБТ и началом развития локальной формы туберкулеза и служить основанием для назначения этим пациентам превентивной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей и подростков с клинико-рентгенологическими признаками, подозрительными на туберкулез, такие факторы как контакт с больным туберкулезом, изменения характера туберкулиновой чувствительности, выраженная или гиперергическая туберкулиновая чувствительность, бессимптомное или малосимптомное начало заболевания должны расцениваться как косвенные диагностические критерии в пользу туберкулеза.

2. С целью сокращения сроков дифференциальной диагностики между туберкулезом и нетуберкулезными заболеваниями у больных без бактериовыделения при выявлении целесообразно выделение ведущего рентгенологического синдрома, что позволит ограничить дифференциально-диагностический ряд и упорядочить применение дополнительных методов обследования.

3. При проведении дифференциальной диагностики между инфильтративным туберкулезом и неспецифической пневмонией рекомендуется использовать тест-терапию антибиотиками широкого спектра действия с лимфотропным введением препарата.

4. Методы ПЦР на ДНК МБТ и ИФА на AT к МБТ могут быть включены в диагностический комплекс в высокоспециализированных учреждениях при обследовании на туберкулез лиц с клинико-рентгенологическими изменениями в легких или у детей и подростков из групп риска по результатам туберкулинодиагностики.

5. С целью сокращения процента диагностических ошибок при подозрении на туберкулез в схемы обследования как до, так и после госпитализации в туберкулезный стационар (1 и 2 этап диагностики) должны быть включены микробиологические, а по возможности и цито-гистологические методы исследования любого доступного диагностического материала, позволяющие верифицировать диагноз.