Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Диагностика фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С и ее клиническое значение

На правах рукописи

ПИРОГОВА Ирина Юрьевна

ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 ЯИВ Ш

Москва-2012

Л

и

/V

005007476

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук Маевская Марина Викторовна

доктор медицинских наук,

профессор Пышкии Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Зверков Игорь Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Огурцов Павел Петрович

доктор медицинских наук,

профессор Плюснин Сергей Вениаминович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита диссертации состоится «16» января 2012 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д. 121.001.01 при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко, д. 21.

Автореферат разослан «

»декабря 2011г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д. 121.001.01 доктор медицинских наук, профессор

М.Д. Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза БП - биопсия печени

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ДА - дискриминантный анализ

ДИ -доверительный интервал

ИГА - индекс гистологической активности

ЛСК-ПВ - линейная скорость кровотока в портальной вене

ЛСК- СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене

МД — плотность печеночной ткани

НС - нейронные сети

ОСК - ПВ - объемная скорость кровотока в портальной вене

ОСК-СВ — объемная скорость кровотока в селезеночной вене

ЛЦР - полимеразная цепная реакция

ПВ - портальная вена

СД - дисперстность ткани печени

СВ - селезеночная вена

СПИ - спленопортальный индекс

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ - ультразвуковое исследование с допплерографией

У ЭМ - ультразвуковая эластометрия

ФП - фиброз печени

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС- хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

F 0, 1,2, 3,4 - стадии фиброза по Metavir

F 0-1 - легкий фиброз печени

F 2-3 - умеренный и тяжелый фиброз печени

F 4 - цирроз печени

HBV- DNA- позитивные пациенты - с наличием НВ V- DNA более 6 месяцев HCV- RNA- позитивные пациенты - с наличием HCV- RNA более 6 месяцев ROC - curve, receiver-operation characteristic curve - соотношение между чувствительностью и специфичностью теста

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Хронические гепатиты (ХГ) В и С находятся в центре внимания медицинской науки и практического здравоохранения. В Российской Федерации уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, в том числе бессимптомными формами, свидетельствует о том, что эти болезни приобрели значительные масштабы и представляют собой угрозу для здоровья нации. Известно, что острые вирусные гепатиты В и С, ХГ (В и С), цирроз печени (ЦП) в их исходе, гепатоцеллюлярная карцинома -стадии одного процесса, переход из одной стадии в другую - вопрос времени. Ранняя диагностика и своевременное назначение лечения больным ХГ и ЦП является одной из важнейших задач современной медицинской практики. «Золотым стандартом» в диагностике фиброза печени (ФП) остается биопсия печени - БП [Bravo A.A. et al., 2001; Павлов, Ч.С., 2006]. Однако, БП, как метод оценки ФП, имеет серьезные ограничения, обусловленные объективными и субъективными причинами [Regev A. et al., 2002; Исаков, В.А., 2008;]. Между тем, это метод не применим для массовых обследований пациентов с впервые выявленными маркерами хронических гепатитов В и С. Последующий мониторинг пациентов на фоне естественного течения заболевания или после проведенной терапии также требует доступных неинвазивных тестов [Минушкин, О.Н., 2005]. Сывороточные тесты оценки фиброза, содержащие суррогатные маркеры ФП, при их доступности, информативны лишь при ЦП [Attalah A.M. et al., 2006]. Комбинированные сывороточные тесты, содержащие кроме суррогатных и истинные маркеры фиброза, информативны, но малодоступны широкому кругу пациентов на этапе скрининга [Павлов, Ч.С. и соавт. 2005]. Ультразвуковые методы диагностики ФП с применением индексов портального кровотока позволяют выявлять умеренный и тяжелый ФП при ХГ и ЦП, но требуют специальной подготовки и времени для их проведения [Lim, А.К., 2005]. Результаты прямого метода определения стадии ФП - эластометрии - обладая высокой диагностической точностью, зависят от возраста, индекса массы тела,

активности заболевания по биохимическим тестам [Castera L. et al., 2005; Luo J.W. et al., 2005]. Таким образом, актуальна разработка новых методов неинвазивной оценки ФП, отражающих как структурное (ультразвуковые характеристики), так и функциональное состояние (сывороточные маркеры) органа, доступных для первичного обследования больных и их дальнейшего мониторинга.

Цель исследования: оптимизация методов неинвазивной диагностики фиброза печени и обоснование их клинической значимости у больных хроническими гепатитами В и С и доклиническими формами цирроза печени в их исходе.

Задачи исследования:

1. Провести анализ информативности стандартных клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования больных хроническими гепатитами В и С для диагностики степени выраженности фиброза печени.

2. Сравнить степень выраженности фиброза у больных хроническим гепатитом В и С с нормальным и повышенным уровнем AJIT, сопоставить полученные данные с клинико-биохимической и морфологической характеристикой этих пациентов.

3. Изучить чувствительность и специфичность серологических гестов APRI, Forns, MDA, GUCI в диагностике фиброза печени у изучаемых групп больных отдельно (с применением ROC-кривых), и в их комбинации.

4. Оценить возможности УЗИ печени с применением допплерографии, денситометрии в диагностике легкого, умеренного и тяжелого фиброза и цирроза печени у изучаемых групп больных.

5. Определить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость метода ультразвуковой эластометрии для неинвазивной диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза и доклинических форм цирроза печени у изучаемых групп больных и целесообразность его комбинации с другими ультразвуковыми методами.

6. Разработать способ неинвазивной диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности с использованием стандартных лабораторных и биохимических показателей и ультразвуковых методик для применения на этапе скрининга пациентов с маркерами хронических гепатитов В и С и оценить его диагностическую точность.

7. Создать компьютерную программу для применения разработанного способа диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности у изучаемой группы больных с целью ее использования в клинической практике.

Научная новизна

Впервые проведена оценка чувствительности и специфичности комплексного применения сывороточных тестов диагностики фиброза при хронических гепатитах В и С и доклинических формах цирроза печени, в состав которых входят стандартные лабораторные показатели. Установлено, что сывороточные тесты APRI, Forns, GUCI дифференцируют хронический гепатит (без детализации по стадиям F по Metavir) и цирроз печени. Добавление к последним теста MDA диагностирует легкий фиброз (F 0-1) печени при хроническом гепатите.

Впервые изучена информативность изолированного и комбинированного применения ультразвуковых методов (УЗИ с допплерографией, денситометрия и эластометрия) в диагностике легкого, умеренного и тяжелого фиброза (F2-3 по Metavir) при хронических гепатитах В и С и циррозе печени. Показано, что УЗИ с допплерографией и денситометрия позволяет дифференцировать хронический гепатит или цирроз печени, без уточнения стадии фиброза при хроническом гепатите. Комбинированное применение указанных методик повышает их диагностическую значимость.

Разработан авторский способ диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза печени при хронических гепатитах С и В и доклинических форм цирроза печени, а также индекса гистологической активности с использованием данных рутинных исследований (сывороточных и

ультразвуковых) для определения диагностической и лечебной тактики при первичном обследовании пациентов и их последующем мониторинге.

На основе предложенного способа диагностики создана компьютерная программа для одномоментного определения стадии фиброза печени и индекса гистологической активности при хроническом гепатите В и С, включающая предложенный способ, результаты сывороточных тестов (APRI, Forns, MDA, GUCI) и эластометрии.

Практическая значимость. Разработан алгоритм диагностики фиброза при хронических гепатитах В и С, на основе рутинных лабораторных и ультразвуковых методик для применения в первичном звене здравоохранения. Доступность рутинных методик неинвазивной диагностики фиброза печени обеспечивает первичное обследование больных в любом учреждении здравоохранения на этапе скрининга. Компьютерная программа на основе созданного способа одномоментной оценки стадии фиброза печени и индекса гистологической активности позволяет определить диагностическую и лечебную тактику в отношении пациента, а также применять этот метод для мониторинга стадии заболевания. Компьютерная программа может работать как в пределах одного лечебного учреждения, так и в административном районе, городе, регионе. Создание компьютерной базы больных с хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени позволяет планировать высокотехнологичную помощь (проведение противовирусной терапии, оперативного лечения при портальной гипертензии, трансплантации печени). Возможность мониторинга пациентов с применением неинвазивных способов диагностики фиброза печени делает эту базу данных динамичной и обновляющейся при изменении данных обследования пациента.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Клинические, стандартные ультразвуковые и биохимические ( в том числе и уровень АЛТ) параметры неинформативны в диагностике морфологической стадии фиброза при хроническом гепатите В и С. Это

подтверждено наличием форм заболевания с выраженным фиброзом печени при минимальной клинической симптоматике вне зависимости от уровня АЛТ.

2. Сывороточные тесты диагностики фиброза печени APRI, Forns, GUCI позволяют дифференцировать хронический гепатит и цирроз печени как морфологические стадии с оптимальным уровнем чувствительности и специфичности. Тест MDA диагностирует легкий фиброз (F0-1 по Metavir) при хроническом гепатите.

3. УЗИ с допплерографией и денситометрия дифференцируют морфологические стадии хронического гепатита и цирроза печени. Прогностическая значимость эластометрии при легком фиброзе невысока из-за низкой специфичности. Комбинированное применение указанных методик повышает их диагностическую значимость и верифицирует легкий, умеренный и тяжелый фиброз печени и цирроз печени с хорошей диагностической точностью (80% и более).

4. Разработанный способ неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик для скрининга пациентов с маркерами хронических гепатитов В и С позволяет диагностировать при гепатите С: легкий фиброз печени в 93%, умеренный и тяжелый - в 67%, доклиническую стадию цирроза печени в исходе хронического гепатита С в 100% случаев; при хроническом гепатите В диагностическая точность в указанных группах 92%, 96%, 100% соответственно.

5. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик для скрининга пациентов с маркерами гепатитов С и В в виде математической модели, сывороточных маркеров фиброза (APRI, Forns, MDA, GUCt) и ультразвуковой эластометрии при хроническом гепатите С выявляет: легкий фиброз с диагностической точностью 96%, умеренный и тяжелый фиброз - 65% и цирроз печени в исходе хронического гепатита С с

диагностической точностью 98%; при хроническом гепатите В - в 93%, 96%, 100% соответственно.

Внедрснне в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и клиническую практику УКБ № 2 клиники им. В.Х.Василенко ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени применяется при отборе пациентов для проведения биопсии печени в Городском центре хирургии печени и поджелудочной железы г.Челябинска.

Апробация работы проведена 14.12.2010 на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); Тринадцатой, Пятнадцатой и Шестнадцатой Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2008, 2010, 2011); совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и курса «Инструментальная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии» ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (Москва, 2010); 12-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); 3-ей Пражской гепатологической конференции ("Prague Hepatology Meeting", 2010); конференции Российского общества по изучению печени «Хочу все знать о вирусных гепатитах» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 46 печатных работ, из них 16 - в рекомендованных ВАК изданиях. Получен патент РФ «Способ неинвазивной диагностики фиброза при диффузных заболеваниях печени» №2422091.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 292 страницах машинописного текста и состоит из 6 глав (введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные результаты и их обсуждение, выводы), практических рекомендаций и списка литературы

из 347 источников (90 отечественных и 257 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 99 таблицами, 100 рисунками и 10 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включено 450 пациентов (319 HCV RNA- позитивных и 131 HBV DNA - позитивный - не менее 6 месяцев) в возрасте 18-60 лет, поступивших в центр хирургии печени и поджелудочной железы Челябинской городской клинической больницы №8 в 2006-2009 гг.. Характеристика групп пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика групп больных вошедших в исследование

Показатель Пациенты HCV RNA-позитивные п=319 Пациенты HBVDNA-позитивные п=131

Возраст, лет, Ме (25% - 75%) 32,0(19-49) 35,1 (19-49)

Мужчины (п, %) 161(51%) 81(62%)

Женщины (п, %) 158(49%) 50(38%)

Длительность заболевания, лет, Ме(25%-75%) 3,5 (2 - 7) 4,5 (3 - 7)

Факторы риска:

Острый вирусный гепатит в анамнезе (п, %) 21 (6%) 11 (8%)

Контакты с больными хроническими гепатитами (п, %) 18(5%) 16(12%)

Парентеральные вмешательства, гемотрансфузии (п, %) 78 (24%) 27 (20%)

Сопутствующая патология: (п, %)

Органов дыхания (п,%) 7 (2%) 6 (4%)

Сердечно-сосудистой системы (п, %) 46(14%) 14(10%)

Опорно-двигательного аппарата (п, %) 5(1%) 8 (6%)

Эндокринной системы (п, %) 56(18%) 13(9%)

Мочевыделительной системы (п, %) 5(1%) 3 (2%)

Органов пищеварения (п, %) 98 (31%) 44 (35%)

Всем пациентам при поступлении проведен диагностический комплекс,

включающий стандартные общеклинические (в том числе: количество тромбоцитов, длительность кровотечения), биохимические показатели (включая AJIT, ACT, ГГТП, щелочную фосфатазу, альбумин, холестерин, у-глобулины, билирубин, количество тромбоцитов, активированное время

10

рекальцификации плазмы, тромбиновое время, фибриноген, ПТИ, MHO). Далее произведен подсчет коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ), теста APRI (ACT х 100 /(верхний предел ACT) х тромбоциты (10л9/л), Forns(7.811 -3.131 х1п(тромбоциты) + 0.781х1п(ГГТП) + 3.467х1п(возраст) 0.014х(холестерин, мг/дл)), MDA (Альбумин (g/L) х 0.3+тромбоциты (10(9) IL )х0.05)-(щелочная фосфатаза (1U/L) х 0.014+(АСТ/АЛТ) х 6+14), GUCI (ACT/ (верхний предел АСТ)х(протромбиновое время) хЮО/ тромбоциты (10л9/л)). Для уточнения этиологии процесса оценены факторы риска гепатотокснчности, исключены аутоиммунное, лекарственное, алкогольное поражение печени, болезни накопления.

Из инструментальных методов исследования проведено УЗИ органов брюшной полости (УЗ сканер «GUB 525 Hitachi» и «Logic-7») с оценкой количественных параметров: размеров печени и селезенки, диаметра портальной вены (ПВ) и селезеночной вены (СВ), линейной (ЛСК) и объемной (ОСК) скорости кровотока в ПВ и СВ, спленопортального индекса (СПИ), видеоденситометрия с определением плотности (МД) и дисперсности ткани (СД) печени, фиброгастроскопия для оценки наличия и степени ВРВП; ультразвуковая эластометрия (УЭМ) на аппарате «Фиброскан» (ECHOSENS, Франция). Лапароскопия с биопсией печени проведена при наличии портальной гипертензии по данным УЗИ, в ее отсутствии - биопсия печени под контролем УЗИ. При наличии ВРВП БП не проводилась. При гистологическом исследовании выполнены определение ИГА по R.G. Knodell, полуколичественная система учета фиброза печени при определении стадии хронического гепатита по Metavir и K.G. Ishak. По результатам морфологического обследования пациенты разделены на три клинически значимые группы: 1) легкий фиброз печени (F0-1 по Metavir), 2) умеренный и тяжелый фиброз печени (F2-3 по Metavir), 3) цирроз печени (F4 по Metavir), определяющие дальнейшую лечебную тактику в отношении больных.

Методы статистического анализа. Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета программ Statistica-6, SPSS-1. Для

разработки способа неинвазивной диагностики ФП применен дискриминантный анализ (ДА). На основе ДА с целью создания образов отдельных групп, применено построение нейронных сетей (НС). При анализе материала применено также построение ROC - кривых, с оценкой их площади (AUROC) и доверительного интервала (ДИ), отражающих суммарно чувствительность и специфичность результатов ДА и НС. Качество метода диагностики оценивалась по площади под ROC-кривой: >0,9 - отличное, >0,8 - очень хорошее, >0,7 - хорошее, >0,6-среднее, <0,6-метод неинформативен. В качестве критерия эффективности метода применены известные параметры диагностической значимости теста. При оценке качества метода чувствительность, специфичность, диагностическая точность более 70% считались удовлетворительными. Для применения в практическом здравоохранении возможностей ДА и НС выполнено компьютерное программирование с выводом результатов анализа в виде территориальных карт.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ информативности стандартных клинических, лабораторных н инструментальных характеристик больных хроническими гепатитами С и В

Группу больных RNA-HCV-позитивных составили 319 пациентов, мужчин 161, женщин 158 (табл.2). Как было сказано выше, всем больным при поступлении проведен диагностический комплекс, включающий общеклинические, лабораторные, биохимические методы обследования, УЗИ брюшной полости, биопсию печени с морфологическим исследованием биоптата. После морфологического исследования группа пациентов RNA-HCV-позитивных разделилась на 266 больных ХГС (по стадиям фиброза по Metavir - F0 - n=48, Fl- n=132, F2 - n=62, F3- п=24) и 53 пациента ЦП в исходе ХГС (п=31-без ВРВП, п=22- с ВРВП) - (рис. 1).

Ф иброз 4 стадии, п=53(17%

Фиброз 3 стадии, .

п=24 (8Щ

<

Фиброз О стадии п=48 (15%)

Фиброз 2 стадии, п=62, 19%;

Фиброз 1 стадии п=132 (41%)

о Фиброз О стадии (п=48) н Фиброз 1 стадии (п=132) О Фиброз 2 стадии (п=62) пз Фиброз 3 стадии (п=24) за Фиброз 4 стадии (п=53)

Рис. I. Распределение пациентов с маркерами хронического гепатита С по стадиям фиброза.

Таким образом, легкий фиброз печени выявлен у 180 больных ХГС (56%); умеренный и тяжелый - у 86 пациентов ХГС (27%); ЦП в исходе ХГС - у 53 пациентов (17%). Характеристика группы 1ША-НСУ-позитивных больных представлена с учетом морфологической стадии заболевания в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика группы ЯМА-НСУ-позитивных больных по клинико-биохимическим данным

Клинические и биохимические синдромы Легкий фибрОЗ (ГО и Р1 по Ме1ау1г) п=]80 Умеренный и тяжелый фиброз (И и РЗ по Ме1аУ1г) п=86 Цирроз печени (Б4 по Ме1ау1г) п=53

Возраст (лет) Ме (25% - 75%) 30,0(19- 49) 38,0 (29- 49) 51,0 (3649)

Мужчины (п, %) 88( 49% 5з( 62%) 20( 38%)

Женщины (п, %) 92 ( 51% 33( 38%) 33| Ы%)

(1 лительность заболевания (лет) -Те (25% - 75%) 3,0 (2- 7) 3,5 (3- 9) 4,0 (3- 5)

Клинические синдромы:

Астеновегетативный (п, %) 44 24 %) Ж 86% 53 (100%)

Болевой (п, %) 18 (10%) 21 24% 12 23%

ь ,испептический (п, %) 17 10% 2Г 32% 31 58%

5 Желтуха (п, %) 10 (5%) 15 17% 15 28%

Системные проявления (п,%) 4 (2%) 9(10%) 1 '2%)

Геморрагический (п, %) 0 0 32 55% |

Портальная гипертензия (п, %) 0 0 22 41%

Латентная печеночная энцефалопатия (п, %) 0 0 49 (92%)

Биохимические синдромы:

1 (итолитический (п, %) 108 (60%) 64 (74%) 49 (92%)

Мезенхимально-воспа-лительный (п, %) 97 (53%) 58 (67%) 46 (86%)

Холестатический (п, %) 10(5%) 15(17%) 15 (28%)

Печеночной недостаточности (п.%) 0 0 41 (77%)

Клиническая симптоматика и изменения в биохимических пробах в целом нарастают с увеличением длительности заболевания, возраста пациента и стадии фиброза, однако достаточно вариабельны. Если при легком ФП ХГС доминируют субъективные жалобы и клинико-биохимические признаки активности заболевания, то при ЦП отмечаются явления нарушения синтетической функции печени, портальной гипертензии. Из клинических симптомов наиболее часто присутствовал астеновегетативный синдром, являясь единственной жалобой пациентов. По данным УЗИ, достоверные различия (р<0,05) получены по размеру печени и селезенки при сравнении данных пациентов ХГС (стадии фиброза РО) и ЦП. Качественные (описательные) характеристики, такие, как диффузные изменения печени при ХГС, зернистая структура и зазубренность контура печени при ЦП были крайне вариабельны и не имели числового значения, поэтому в дальнейший анализ не включены.

Пациентам, позитивным по HBV-DNA более 6 месяцев, также был проведен объем обследования, описанный выше.

Фиброз 4 Фиброз О

ш Фиброз 0 стадии (п=29) а Фиброз 1 стадии (п=24)

□ Фиброз 2 стадии (п=24)

□ Фиброз 3 стадии (п-26) & Фиброз 4 стадии (п=28)

Рис. 2. Распределение пациентов с маркерами хронического гепатита В по стадиям фиброза.

После проведения морфологического исследования группу составили 103 больных ХГВ (стадии фиброза по МеГау1г - ГО- 29, Н-24, Г2-24, ГЗ-26), 28 пациента ЦП в исходе ХГВ (14 -без ВРВП, 14- с ВРВП)- (рис. 2). Характеристика группы больных НВУ-ОМА - позитивных по клинико-

стадии стадии

стадии (п=24) 18%

биохимическим данным представлена в таблице 3 с учетом морфологической стадии заболевания в табл.3.

Таблица 3

Характеристика группы больных НВУ-ОМА - позитивных по клинико-биохимическим данным

Клинические и биохимические синдромы Легкий фиброз №0 и г1 по Ме1ау1г) п=53 Умеренный и тяжелый фиброз (?2 и БЗ по Ме1ау1г) п=50 Цирроз печени (М по Ме1аУ1г) п=28

Возраст (лет) Ме (25% - 75%) 31 (19-45) 43,0 (29- 49) 45,0 (36- 60)

Мужчины (п, %) 34 (64%) 28 (56%) 12 (43%)

Женщины (п, %) 19(36%) 22 (44%) 16(57%)

Длительность заболевания (лет) Ме (25% - 75%) 4,0 (3 - 7) 5,0 (3- 9) 5,5 (4-12)

Клинические синдромы:

Астеновегетативный (п, %) 15 (28 %) 32 (64%) 26 (92%)

Болевой (п, %) 6(11%) 9(18%) 6 (21%)

Диспептический (п, %) 12(23%) 10(20%) 21 (75%)

Желтуха (п, %) 8(15%) 14 (28%) 22 (78%)

Системные проявления (п, %) 0 5 (10%) 0

Геморрагический(п, %) 0 0 12(50%)

Портальная гипертен-зия (п, %) 0 0 8 (28%)

Латентная печеночная энцефалопатия (п, %) 0 0 23 (98%)

Биохимические синдромы:

Цитолитический (п. %) 30 (55%) 40 (80%) 26 (92%)

Мезенхимально-воспа-лительный (п, %) 22 (41%) 34 (68%) 22 (78%)

Холестатический (п, %) 8(15%) 14 (28%) 22 (78%)

Печеночной недостаточности (п, %) 0 0 16(57%)

Выраженность клинической симптоматики и отклонений в биохимических пробах также нарастают с увеличением стадии ФП, длительности заболевания, возраста пациента. В отличие от группы больных ХГС, имеется больший удельный вес мужчин в структуре больных и более раннее формирование тяжелого ФП и ЦП. Из клинических симптомов, так же наиболее часто присутствовал астеновегетативный синдром. По данным

стандартного УЗИ, без ДГ, имеются достоверные различия (р<0,05) в размерах печени и селезенки, при легком ФП (РО) и ЦП.

Учитывая большую вариабельность данных УЗИ и скудную клиническую симптоматику, отсутствие активности по уровню АЛТ в ряде случаев, диагностировать стадию ФП при ХГС и ХГВ, используя стандартные клинико-лабораторные и инструментальные данные, не представляется возможным. Для изучения вопроса клинической значимости диагностики стадии ФП при хронических гепатитах в зависимости от уровня АЛТ, отдельно проведен анализ клинико-биохимических и морфологических данных пациентов с нормальным и повышенным уровнем АЛТ.

Характеристика групп пациентов с нормальным и повышенным уровнем АЛТ при хронических гепатитах С и В

У пациентов с маркерами ХГС в 20% случаев отмечался стойко нормальный (за 6 последних месяцев) уровень АЛТ. После проведения БП установлено, что 30% пациентов с нормальным уровнем АЛТ имеют ФП>2 степени. У 155 пациентов с маркерами ХГС уровень АЛТ был повышен -81(48-103) ед/л. По результатам морфологического исследования в 47% случаев стадия ФП по Ме1ау1г была >2. Сравнительная характеристика пациентов по клинико-биохимическим и морфологическим параметрам с нормальным и повышенным уровнем АЛТ у больных с маркерами гепатита С приведена в таблице 4. Комментируя данные таблицы, следует отметить, что нормальный уровень АЛТ чаще наблюдался у женщин молодого возраста с небольшой длительностью заболевания, неяркой клинической симптоматикой. Морфологическая картина также отличалась низкой гистологической активностью, однако стадия фиброза по 2> по Ме1аук выявлена в 30% случаев, что диктует необходимость диагностики и мониторирования стадии ФП у этих пациентов. При повышенном уровне АЛТ, несмотря на более яркую клиническую симптоматику, диагностировать

Таблица 4

Характеристика пациентов с нормальным и повышенным уровнем АЛТ у больных с маркерами хронического гепатита С

Клинико-биохимические и морфологические параметры Пациенты ХГС с нормальным уровнем АЛТ (п=64) Пациенты ХГС с повышенным уровнем АЛТ (п=255)

Количество пациентов(п) 64 255

Женщины (п, %) 44 (68%) 129 (51%)

Мужчины (п, %) 20 (32%) 126 (49%)

Средний возраст (лет) 24,5(22-30) 30 (26-49)

Длительность заболевания (лет) 3 2-4) 4(2-7)

Астеновегетативный синдром (п, %) 20(32%) 163 (64%)

Болевой синдром (п, %) 8 (25%) 84 (33%)

Системные проявления (п, %) 0 25(10%)

1 епатомегалия (п, %) 35 (54%) 183 (72%)

Спленомегалия (п, %) 17(26%) 95 (41%)

Желтуха (п, %) 3 (4%) 43(17%)

Г 0 МсЧау|"г (п, %) 15(23%) 30(13%)

Р 1 Ме1аУ1Г (п, %) 30 (47%) 90 (39%)

Р 2 Ме1аУ1Г (п, %) 8(13%) 48 (21%)

Р 3 \1etavir (п, %) 2(3%) 18(9%)

Р 4 Ме1аУ1г (п, %) 9(14%) 40(18%)

ИГА поКпос!е11 <4(баллы) 44 (69%) 154(59%)

ИГА по КпоёеП >4(баллы) 20(31%) 42 (41%)

стадию фиброза при ХГС по рутинным биохимическим показателям и УЗИ, как показано выше, не представляется возможным. Учитывая тот факт, что почти в половине случаев выявлена стадия ФП>2 по Ме[а\'1-г, эта группа пациентов также нуждается в активном мониторировании стадии ФП для своевременного определения показаний к противовирусной терапии и контроля ее эффективности.

Из 131 пациента ХГВ, у 35-ти (27%) определялся стойко нормальный уровень АЛТ за последние 6 месяцев. В группу с наличием биохимической активности включены 96 пациентов со средним уровнем АЛТ 89 (79 - 205) ед/л. В таблице 5 приведена сравнительная характеристика пациентов с маркерами хронического гепатита В по клинико-биохимическим и морфологическим параметрам с нормальным и повышенным уровнем АЛТ. Нормальный уровень АЛТ в группе больных с маркерами ХГВ наблюдался чаще у мужчин среднего возраста с небольшой длительностью заболевания и минимальной клинической симптоматикой.

Таблица 5

Характеристика пациентов с нормальным и повышенным уровнем АЛТ у больных с маркерами хронического гепатита В

Клинико-биохимические и морфологические параметры Пациенты ХГВ с нормальным уровнем АЛТ (п=35) 1 [ациенты ХГВ с повышенным уровнем АЛТ (п=96)

Количество пациентов(п) 35 96

Женщины(п, %) 4(11%) 32 (33%)

Мужчиньдп, %) 31 (89%) 64 67%)

Средний возраст (лет) 35,1(19-49) 38(19-49)

Длительность заболевания (лет) 4,5 (3-7) 5,0(3-7)

Астеновегетативный синдром (п, %) 18(51%) 78(81%)

Болевой синдром (п, %) 4(11%) 56 (58%)

Системные проявления (п, %) 0 10(10%)

1 епатомегалия (п, %) 24 (34%) 72 (75%)

Спленомегалия (п, %) 7 (20%) 36 (39%)

Желтуха (п, %) 2 (6%) 24(27%)

Р 0 Мйаук (п, %) 12(33%) 16(17%)

К 1 М^ауи (п, %) 9 (26%) 14 15%

Р 2 Мйауп (п, %) 9 (26%) 16(17%)

Р 3 Мйа^г (п, % 3 (9%) 24 (25%)

Р 4 Мйау1г (и, %) 2 (6%) 26(26%)

ИГА пoKnodell <4(баллы) 21 (60%) 24(26%)

ИГА по Knodell >4(баллы) 14(40%) 72 (74%)

Несмотря на низкую гистологическую активность, в 41% случаев определялась стадия ФП>2 по Мйаук. Повышенный уровень АЛТ сопровождался более яркой клиникой заболевания, чему соответствовала, в большинстве случаев, и тяжесть морфологических изменений (в 58% случаев стадия ФП>2 по Ме1аун). Однако, в ряде случаев, при повышении АЛТ отсутствовала гистологическая активность и выраженный ФП. Таким образом, клиническая картина и уровень АЛТ не всегда свидетельствуют о тяжести заболевания. Применение неинвазивных методов диагностики ФП помогает врачу определить дальнейшую диагностическую и лечебную тактику.

Сывороточные тесты в диагностике стадии фиброза при хронических гепатитах С и В и доклинических форм цирроза

Информативность сывороточных маркеров - АРШ, Рогт, 1УГОА, ОиС1- в диагностике ФП при ХГС и ХГВ оценена по ЯОС-кривым, построенным для

трех указанных выше групп больных (с легким, умеренным и тяжелым ФП и ЦП) - табл. 6, 7.

Таблица 6

Прогностическая ценность сывороточных тестов неинвазивной оценки _фиброза у пациентов с маркерами хронического гепатита С_

Сывороточные тесты Площадь под ROC-кривой при легком фиброзе печени Площадь под ROC-кривой при умеренном и тяжелом фиброзе печени Площадь под ROC-кривой при циррозе печени

MDA 0,669 (ДИ 0,607-0,730) 0,613 (ДИ 0,549-0,677) 0,041 (ДИ 0,015-0,067)

Forns 0.248 (ДИ 0,192-0,304) 0.499 (ДИ 0,430-0,567) 0,948 (ДИ 0,920-0,977)

APRI 0,262 (ДИ 0,206-0,319) 0,519 (ДИ 0,455-0,588) 0,894 (ДИ 0,857-0,937)

GUCI 0,214 (ДИ 0,161-0,268) 0.539 (ДИ 0,470-0,608) 0,951 (ДИ 0,^26-0,977)

Таблица 7

Прогностическая ценность сывороточных тестов неинвазивной оценки _фиброза у пациентов с маркерами хронического гепатита В_

Сывороточные тесты Площадь под ROC-кривой при легком фиброзе печени Площадь под ROC-кривой при умеренном и тяжелом фиброзе печени Площадь под ROC-кривой при циррозе печени

MDA 0,776 (ДИ 0,697-0,855) 0,549 (ДИ 0,450-0,648) 0,04 (ДИ 0,007-0,073)

Forns 0.179 (ДИ 0,106-0,253) 0,671 (ДИ 0,577-0,766) 0,716 (ДИ 0,615-0,816)

APRI 0,213 (ДИ 0, f32-0,294) 0,573 (ДИ 0,473-0,674) 0,805 (ДИ 0,718-0,892)

GUCI 0,203 (ДИ 0,124-0,282) 0.559 (ДИ 0,459-0,658) 0,84 (ДИ 0,762-0,917)

Согласно приведенным данным, MDA имеет высокую информативность

при легком ФП (в отсутствие ЦП) и обратный результат при ЦП. Прогностическая ценность остальных биохимических тестов (APR1, Forns, GUCI) невысока при ХГС и ХГВ (AUROC не превышает 0,7) но, достаточно информативна при ЦП в исходе ХГС (соответственно - AUROC 0,894; 0,948; 0,951). Различная информативность приведенных биохимических тестов

объясняется их составляющими. В тест МОЛ входят стигмы биохимической активности и воспаления, поэтому он информативен на ранних стадиях фиброза и неинформативен при ЦП. Тесты АРШ, Рогпз, СиС! содержат показатели, отражающие синтетическую функцию печени, и в силу указанных причин более информативны при тяжелом ФП и ЦП. Сочетанное применение сывороточных тестов позволяет дифференцировать ХГ(Р 0-3 по Мйаук) и ЦП. Для ХГС и ХГВ наиболее важным является выявление умеренного и тяжелого ФП, подлежащего противовирусной терапии. Для решения этой задачи актуальным представляется интеграция различных способов неинвазивной оценки ФП.

Результаты применения ультразвуковых методов-допплерографии, денситометрии, эластометрии - в диагностике фиброза печени при хронических гепатитах С и В и доклинических форм цирроза Для выполнения поставленных задач оценены параметры портального кровотока, денситометрии и данные эластометрии у больных с маркерами хронического гепатита С (табл. 8) и В (табл. 9).

Таблица 8

Параметры портального кровотока, денситометрии и результаты эластометрии у больных с маркерами хронического гепатита С

Параметры УЗИ печени, УЗДГ, денситометрии Легкий фиброз (п=198) Ме (25%-75%) Умеренный и тяжелый фиброз (п=68) Ме (25%-75%) Цирроз печени (п=53) Ме (25%-75%)

Б0 Р 1 Р 2 РЗ Р 4 Р4+ВРВП

Размер печени (мм) 127,0 (114,0140,0) 130,0 (111,0149,00 130,0 (115,0145,0) 131,0 (120,0142,0) 142,0* (120,0164,0 132,0* (102,0164,0)

Плотность по АГК(ед) 15,2 (13,017,5) 21,0 (18,024,0) 22,7 (18,726,7) 20,0 (17,722,3) 15,3* (14,0,16,3) 16,5* (11,5-

Дисперст- ность по АГК (%) 9,2 (8,410,0) 11,0 (9,013,0) 11,4 (8,114,7) 11,9 (9,814,0) 14,2* (11,817,0) 14,0* (11,017,0)

Диаметр ГШ (мм) 10,2 (8,012,4) 11,2 (9,213,2) 10,9 (8,912,9) 11,6 (10,612,6) 12,9 (10,914,9) 13,5* (12,314,7)

Линейная скорость кровотока, ПВ (см/сек) 20,0 (18,022,0) 21,0 (19,023,0) 22,6 (19,625,6) 14,0* (1^,2-17,6) 14,7 (14,015,3) 13,8* (11,015,6)

Объемная скорость кровотока, ПВ (л/мин) 1,2 (1,01,4) 1,0 (0,9-1,1) 1,1 (1,0-1,2) 0,9* (0,850,95) 1,1 (1,0-1,2) 1,3* (1,1-1,4)

Диаметр селезеночной вены (мм) 6,9 (5,27,4) 6,8 (5,3-7,8) 6,6 (5,4-7,9) 7,5 (5,4-9,6) % 5 (7,211,4) 10,7** 8,2-12,4

Линейная скорость кровотока, СВ (см/сек) 20,1 (16,124,1) 20,7 (19,422,0) 21,0 (19,023,0) 19,7 (18,920,5) 19,3 (18,320,3) 20,6 (16,624,6)

Объемная скорость кровотока, СВ (л/мин) 0,3 (0,230,37) 0,3 (0,250,35) 0,36 (0,320,4) 0,4 (0,360,44) 1,2* (1,081,32) 0,75** (0,680,83)

Спленопор- тальный индекс 0,28 (0,20,34) 0,32 (0,160,48) 0,34 (0,310,37) 0,5* 0,440,54 0,8* (0,660,94) 0,8** 0,77-0,83

Площадь селезенки, кв.см 32,0 (22,042,0) 32,0 (25,039,0) 32,0 (25,039,0) 40,0 (25,055,0) 63,0* (59,067,0) 106,0** 56,0156,0

Эластомет-рия, кПа 4,5 (3,65,3) 6,2 (7,7-6,7) 7,2 5,9-8,5 9 5** 8,5-10,5 25,5* (20,533,0) 40,0** 24,0-54,0

Условные обозначения: *р<0,05 при сравнении результата с данными РО; **р<0,001 при сравнении результата с данными РО

Таблица 9

Параметры портального кровотока, денситометрни и результаты эластометрии у больных с маркерами хронического гепатита В

Параметры УЗИ-и допплерографии, денситометрии Легкий фиброз (п=53) Ме (25%-75%) Умеренный и тяжелый фиброз (п=50) Ме(25%-75%) Цирроз печени (п=28) Ме (25%-75%)

КО Р 1 Р 2 ¥3 74 г 4+ВРВП

Размер печени (мм) 128,0 (103,0151,0) 127,0 (116,0138,0) 130,0 (119,0141,0) 135,0 (130,0140,0) 151,0* (112,0170,0) 145,0* (115,0170,0)

Плотность по АГК (ед.) 13,9 (13,514,2) 16,8 (15,018,6) 18,0 (17,518,5) 20,6* (17,024,2) 12,0 (9,214,8) 13,4 (12,414,4)

Дисперстность по АГК (%) 11,5 (11,311,7) 9,1 (8,010,2) 10,0 (8,811,2) 12,0 (11,5- 11,8 (9,212,8 12.9* (12,613,2)

Диаметр ПВ (мм) 11,6 (9,413,8) 11,3 (10,312,4) 11,1 (10,012,3) 11,2 (9,013,2) 14,0* (10,018,0) 13.0^ (П,5-14,5)

Линейная скорость кровотока ПВ, (см/сек) 18,2 (17,219,2) 20,0 (19,021,0) 20,8 (19,821,8) 20,6 (19,521,7) 14,0* (13,615,4) 14,0 (13,914,1)

Объемная скорость кровотока ПВ (л/мин.) 1,2 (1,11,3) 1,4 (1,11,7) 0,9 0,850,95) 1,0 (0,9- -ДД1- 0,9 (0,81,0) 1,1* (1,0-1,2)

Диаметр селезеночной вены (мм) 7,5 (5,59,5) 6,6 (4,68,6) 7,0 (5,09,0) 10,6* (7,813,8) 8,0 (6,010,0) 11** (9,013,0)

Линейная скорость кровотока, СВ, см/сек 21,4 (20,322,3) 20,0 (17,023,0) 20,1 (19,121,1) 21,9 18,924,9 19,6 (16,622,6) 19,8 (18,420,2)

Объемная скорость кровотока, СВ, (л/мин) 0 27 (6,20,34) 0,3 (0,250,35) 0,36 (0,320,4) 0,39 (0,340,44) 0,49 (0,470,51) 0 9** 0,5-1,3

Спленопор-тальный индекс 0,2 (0,180,22) 0,24 0,200,28 0,26 0,240.28 0,3 0,270,33 0,5 0,460,54 0 9** 0,760,104

Эластометрия, кПа 5,0 (3,86,2) (5,45,8) ¡М (4,610,6) у (8,58,7) 23,3** 19,025,0 36,0** 29,0-33,0

Условные обозначения: *р<0,05 при сравнении результата с данными РО; **р<0,001 при сравнении результата с данными КО

Из приведенных данных видно, что достоверные различия по отдельно изучаемым показателям УЗДГ и денситометрии имеются лишь при разграничении ЦП и ХГ. Дифференцировать легкий и умеренный ФП при ХГ не представляется возможным. В то же время, по данным эластометрии возможно диагностировать тяжелый ФП (р<0,001). Таким образом, ультразвуковое исследование брюшной полости с изолированным применением индексов портального кровотока и денситометрии, позволяют выявлять лишь ХГС и ХГВ как морфологические стадии и ЦП в его исходе. Применение УЭМ позволяет расширить эти возможности. Поэтому проведен ДА, включающий весь комплекс изучаемых ультразвуковых показателей для изучения целесообразности их сочетанного применения. Стигмами, определяющими степень ФП при комплексном применении методов УЗИ, явились данные УЭМ, ОСК-СВ, ОСК-ПВ, СПИ с диагностической точностью при легком ФП - 93,4%, при умеренном и тяжелом ФП- 65,1%, при ЦП - 98,1%. Таким образом, комплекс ультразвуковых характеристик является информативным в диагностике легкого ФП и доклинических форм ЦП при ХГС и ХГВ. При выполнении УЗДГ и АГК отмечалась большая вариабельность данных между операторами, чем при выполнении УЭМ, имеющей конкретное числовое значение (рис. 5). Поэтому далее изучена диагностическая значимость УЭМ в обеих группах больных. Как видно из приведенных данных, показатель эластичности печени при ХГС растет с

увеличением стадии ФП. Достоверные различия получены по показателям эластичности печени при наличии ЦП и портальной гипертензии, по

СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПО МЕТАУШ

Рис.5 Средние показатели эластометрии у больных с маркерами хронического гепатита С.

Условные обозначения: Р 0-3 стадии фиброза по Ме1аУ1г при хроническом гепатите, Б 4 -цирроз печени, И 4+ ВРВП - цирроз печени с наличием варикозно расширенных вен пишевода. Р4+ВРВП* - цирроз печени, портальная гипертензия, осложненная кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода *( р<0,05). показателям эластичности печени при наличии ЦП и портальной гипертензии

(по сравнению с данными при ХГ). Причем с выраженностью портальной

гипертензии увеличивается эластичность, что позволяет прогнозировать

прогрессирование портальной гипертензии и развитие ее осложнений. Ниже

(табл.10) приведена диагностическая точность УЭМ.

Таблица 10

Диагностическая точность ультразвуковой эластометрии по отношению к

стадиям фиброза печени по Ме1ауц' при хроническом гепатите С

Гистологические данные Результаты эластометрии печени

Стадия фиброза по МЕТАУ1К Размах значений, кПа Диагностическая точность(%)

Р0 1,5-5,8 84

Р1 5,9 - 7,2 80

Р2 7,3-9,5 90

РЗ 9,6-12,5 89

Р4 Более 12,5 100

Согласно данным табл. 10, диагностическая точность УЭМ во всех группах превышает 80%, на стадии Б4 (ЦП) диагностическая точность достигает 100%. Диагностическая значимость УЭМ также демонстрирует высокие результаты - более 70% практически по всем показателям (табл. 11).

Таблица 11

Оценка диагностической значимости данных ультразвуковой эластометрии _у больных с маркерами хронического гепатита С___

Группы больных Ч С ДТ ППС ОПС

1-я группа (легкий фиброз) 91% 74% 82% 86% 80%

2-я группа (умеренный и тяжелый фиброз) 71% 93% 89% 79% 88%

3-я группа (ЦП) 100% 98% 100% 96% 98%

Условные обозначения: Ч-чувствительность, С-спецнфичносгь, ДТ-днапюсшческаи точность, ППС - положительная предсказывающая способность ОПС - отрицательная предсказывающая способность.

Для оценки чувствительности и специфичности данных УЗДГ и УЭМ проведён ДА с построением ЯОС-кривых (табл. 12).

Таблица 12

Прогностическая ценность ультразвуковой эластометрии и ультразвуковых

характеристик у больных с маркерами хронического гепатита С

Методы УЗИ-диагнос-тики и стигмы доппле-рографии Легкий фиброз печени Умеренный и тяжелый фиброз печени Цирроз печени

Площадь под 1ЮС-кривой и качество теста 95% ДИ Площадь под 110С-кривой и качество теста 95% ДИ Площадь под КОС-кривой и качество теста 95% ДИ

Эластометрия 0,49±0,02 неинформ. 0,460,58 0,76±0,03 среднее 0,590,79 1,0±0 отличное 0-1,0

ОСК-ПВ 0,48±0,02 неинформ. 0,410,54 о,5о±о,зз неинформ. 0,240,37 0,82±0,04 хорошее 0,750,89

ОСК-СВ 0,15±0,12 неинформ. 0,100,19 0,59±0,33 среднее 0,530,65 0,99±0,02 отличное 0,990,02

СПИ 0,14±0,012 неинформ. 0,090,18 0,60±0,03 среднее 0.540,67 0,99±0,01 отличное 0,990,01

При хроническом гепатите С с легким ФП информативных УЗИ-

характеристик не оказалось. Они имели нормальные значения и означали отсутствие портальной гипертензии у этой группы пациентов. Низкие показатели площади под ЛОС-кривой обусловлены невысокой специфичностью последних при легком ФП. В случае применения изучаемых показателей в комплексе, диагностическая точность в группе легкого ФП

составила 78,6%. При умеренном и тяжелом ФП лидирует по информативности УЭМ, высокоинформативны ОСК-СВ и СПИ, изменение которых указывает на формирование портальной гипертензии. Однако все показатели имеют площадь под ЯОС-кривой менее 0,8. При комбинированном применении изучаемых показателей у больных ХГС, предсказанная принадлежность к группе больных с умеренным и тяжелым ФП составила 73,0%. При ЦП площадь под ЯОС-кривой более 0,9 при всех изучаемых методиках УЗИ. Применение сочетания указанных методов у лиц с доклиническими формами ЦП позволяет неинвазивно диагностировать ЦП в 99,9% случаев.

У больных ХГВ также была изучена информативность УЭМ в диагностике ФП отдельно (рис. 6, табл.13, 14) ив сочетании с наиболее значимыми по результатам ДА стигмами УЗДГ.

Рис. 6 Средние показатели эластометрии у больных с маркерами хронического гепатита В.

Условные обозначения: И 0-3 стадии фиброза по Ме1аун при хроническом гепатите, Б 4 -цирроз печени, I- 4+ ВРВП - цирроз печени с наличием варикозно расширенных вен пищевода, Г 4+ВРВГТ* - цирроз печени, портальная гипертензия, осложненная кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, * ( р <0,05).

Так же, как и при ХГС, показатели эластичности печени при наличии ЦП

и портальной гипертензии достоверно выше, чем на стадии ХГ (Р0-3

Ме1ау1г). Диагностическая точность УЭМ по отношению к стадиям ФП по

Ме1ау(г при ХГВ представлена в таблице 13.

Таблица 13

Диагностическая точность эластометрии по отношению к стадиям фиброза печени по Ме1ауи у больных с маркерами хронического гепатита В

Гистологические данные Результаты эластометрии печени

Стадия фиброза по МЕТАУЖ Размах значений, кПа Диагностическая точность(%)

Р0 1,5-5,8 76

Р1 5,9 - 7,2 83

Р2 7,3-9,5 88

РЗ 9,6-12,5 88

Б4 Более 12,5 100

Диагностическая значимость УЭМ отражена в табл. 14.

Таблица 14

Оценка диагностической значимости данных ультразвуковой эластометрии у больных с маркерами хронического гепатита В

Группы больных Ч С ДТ ППС ОПС

1-я группа (легкий фиброз) 92% 82% 82% 89% 94%

2-я группа умеренный и тяжелый фиброз) 86% 96% 88% 91% 91%

3-я группа (ЦП) 100% 96% 100% 90% 100%

Условные обозначения: Ч-чувствительность, С-специфичность, ДТ-диагностическая точность, ППС - положительная предсказывающая способность ОПС - отрицательная предсказывающая способность.

Информативность изучаемых УЗИ-характеристик у больных с маркерами хронического гепатита В оценена по ЯОС-кривым (табл. 15). При легком ФП наиболее информативной также оказалась ОСК-ПВ. При умеренном и тяжелом ФП при ХГВ наибольшая информативность у УЭМ, высокоинформативны ОСК-СВ и СПИ (табл. 15), изменение которых указывает на формирование портальной гипертензии. Однако все показатели имеют площадь под ЯОС-кривой менее 0,8. При комбинированном применении изучаемых показателей, предсказанная принадлежность к

Таблица 15

Прогностическая ценность ультразвуковой эластометрии и ультразвуковых характеристик у больных с маркерами хронического гепатита В

Методы УЗИ-диагностики Легкий фиброз печени Умеренный и тяжелый фиброз печени Цирроз печени

Площадь под ROC-кривой и качество теста 95% ДИ Площадь под ROC-кривой и качество теста 95% ДИ Площадь под ROC-кривой и качество теста 95% ДИ

УЭМ 0,60±0,02 неинформ 0-1,0 0,76±0,05 хорошее 0,660,86 1,0±0 отличное 0-1,0

ОСК-ПВ 0,89±0,04 отличное 0,820,97 0,17±0,05 неинформ. 0,700,26 0,25±0,06 неинформ. 0,14-0,37

ОСК-СВ 0,11 ±0,04 неинформ 0,040.18 0,66±0,06 среднее 0,550,77 0,98±0,1 отличное 0-1,0

СПИ 0,08±0,03 неинформ 0,080,03 0,65±0,06 среднее 0,580,06 0,96±0,01 отличное 0-1,0

группе больных ХГВ с умеренным и тяжелым ФП составила 88,2% . При ЦП в исходе ХГВ площадь под ROC-кривой более 0,9 при всех изучаемых методиках УЗИ. Применение сочетания указанных методов у лиц ЦП в исходе ХГВ, позволяет неинвазивно диагностировать доклинические формы ЦП в 98,9% случаев. Анализируя в целом информативность сывороточных маркеров ФП и методов УЗИ-диагностики необходимо отметить их избирательную информативность. Разработан алгоритм применения сывороточных маркеров ФП, содержащих доступные в широкой клинической практике параметры (APRI, Forns, MDA, GUC1) и стандартных показателей УЗДГ в комплексе. Алгоритм позволяет дифференцировать ХГС (ХГВ) и ЦП в его исходе как морфологические стадии. При доступности УЭМ возможно диагностировать легкий, умеренный и тяжелый ФП при ХГС и ХГВ (Рис.7). Выполнение биопсии печени, согласно этому алгоритму обследования пациента, показано для верификации умеренного и тяжелого ФП.

APR!»1,0 FORNS>4,2 GUCI>t,0 MDA<0

Стандартное клиническое и биохимическое исследование с определением результатов сывороточных тестов (АРР?1. РСЖЫБ, виС1, ША) и стигм УЗГД

Цирроз печени

ИЛИ

И

Биопсия печени

„ ■ ■■ I..

Хронический гепатит, умеренный и тяжелый фиброз

ОСК-С8>0,4 СПИ>0,5 ОСК-СВ<0,4 СПИ<0,5

Эластометрия, кПа

■,л. >13 7,3-12,5 <7,3

APRKQ.5 FORNS<4,2 GUCKl.O MDA>0

Хронический гепатит, легкий фиброз

Рис.7 Алгоритм диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза и цирроза печени у больных с маркерами гепатитов С и В.

Разработка способа неинвазивной диагностики фиброза при хронических гепатитах С и В

Для выявления показателей, влияющих на распределение пациентов по стадиям ФТТ при ХГС и ХГВ, проведен сравнительный и корреляционный анализ. Изучаемые стигмы биохимических, ультразвуковых методов исследования имели однонаправленные тенденции по группам от F0 до F4 по Metavir. При ХГС выявлена прямая корреляционная зависимость стадии ФП по шкалам METAVIR и K.G. Ishak с рядом биохимических показателей: уровнем ACT (г=0,533; р<0,001), ГГТП (r=0,485; р<0,001), MHO (г=0,441;

р<0,001), коэффициентом Де Ритиса (r=0,423; р<0,001), GUCI (г=0,437; р<0,001), тромбиновым временем (г=0,478; р<0,001). Обратная корреляционная связь выявлена с уровнем альбумина (г=-0,385; р<0,001 и ПТИ (г=-0,557; р<0,001). Прямая корреляционная связь стадии ФП выявлена с кранеокаудальным размером печени (г=0,451; р<0,001), СД по данным АГК (г=0,544; р<0,001), диаметром ПВ (г=0,347; р<0,001), диаметром СВ (г=0,397; р<0,001), ОСК-СВ (г=0,825; р<0,001), СПИ (г=0,841; р<0,001), размером селезенки (г=0,663; р<0,001). Обратная корреляционная связь ИФ выявлена с ЛСК-ПВ (г=-0,488; р<0,001) и СВ (г=-0,334; р<0,001). Прямая корреляционная связь ИФ по шкалам METAVIR (г=0,707; р<0,001) и K.G. Ishak (г=0,809; р<0,001) выявлена с УЭМ. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что морфологической стадии заболевания может соответствовать комплекс клинико-лабораторных и ультразвуковых параметров, оценивающих и функциональное, и структурное состояние органа, возраст пациента и предполагаемый стаж заболевания. С этой целью был проведен ДА, который позволил выявить наиболее значимые показатели и их весовые коэффициенты в диагностике легкого, умеренного и тяжелого ФП при ХГС и доклинических форм ЦП в их исходе. Уравнения дискриминантных функций (F1) и (F2) приводится ниже: Fl = Klx А + К2 х СД + КЗ х (ЛСК-ПВ) + К4 х (ОСК-ПВ) - К5 х(ОСК-СВ) + Кб х СПИ + К7 х Lien + К8 х ГГТП - К9 хХол. + К10 х ACT - Kl 1 х АЛТ + К12 х ЩФ + К13 х BP- К14 хДК-С.

F2 = К'1 х А + К'2 х СД + К'З х (ЛСК-ПВ) - К'4 х (ОСК-ПВ) - К'5 х (ОСК-СВ) + К' 6 х СПИ - К'7 х Lien + К'8 х ГГТП + К'9 х Хол. + К'Ю х ACT -K'll х АЛТ - К'12 хЩФ + К'13 хВР - К'14 х ДК- С, где К и К' - эмпирические коэффициенты, А - возраст, СД - дисперсность печени, ЛСК-ПВ - линейная скорость кровотока в портальной вене, ОСК-ПВ - объемная скорость кровотока в портальной вене, ОСК-СВ - объемная скорость кровотока в селезеночной вене, СПИ - спленопортальный индекс, Lien - площадь селезенки, ГГТП - гамма -гаммаглутаминтранспептидаза,

Хол. - холестерин, АЛТ - аланин-аминотрансфераза, ACT - аспаратат-аминотрансфераза, ЩФ - щелочная фосфатаза, BP - время рекальцификации плазмы, ДК - длительность кровотечения, С - константа. В таблице 16 представлены наиболее значимые стигмы лабораторно-инструментального обследования, влияющие на стадию ФП и их весовые коэффициенты.

Таблица 16

Результаты дискриминантного анализа у больных с маркерами

хронического гепатита С

- ! Переменные дискриминантного анализа ; Ненормированные коэффициенты дискриминантной функции

Функция 1 Функция 2

Возраст (годы) 0,021 0,0

Дисперсность ткани печени по АГК (%) 0,03 0,092

Линейная скорость кровотока в портальной вене (см/мин.) 0,04 0,09

Объемная скорость кровотока в портальной вене (л/мнн.) 0,581 -2,101

Объемная скорость кровотока в селезеночной вене (л/мин.) 4,962 -0,865

Спленопортальный индекс (%) 4,961 0,732

Площадь селезенки (кв. см) 0,019 -0,01

Гамма-глютамил-транспептидаза (ед./л) 0,004 0,002

Холестерин (ммоль/л) -0,274 0,094

ACT (ед./л) 0,005 0,005

АЛТ (ед./л) -0,004 0,0

Щелочная фосфатаза (ед./л) 0,003 -0,001

Время рекальцификации плазмы (сек) 0,166 -0,12

Длительность кровотечения (мин.) 0,216 0,894

Константа -13,21 -2,491

Значения функций (Б1и Б2) применяется для использования результата ДА графически (рис. 8 - «пузырьковая диаграмма») и определения положения точки для рассчитанных по конкретным показателям больного значений функций и Б2. Легкий фиброз печени диагностируется при значениях П(-12...+4) и Р2(-12...+6...+2...-12); умеренный и тяжелый фиброз при Р1(-12...+4...+6) и Р2(-3...+6...+12); цирроз печени - при Р1 (+4...+5...+12) и Б2(-12...+12). В этом случае наглядно отражается частичное «перекрытие»

данных пациентов 1 и 2 группы, за счет большего количества ложноположительных и ложноотрицательных результатов в этих группах (рис. 8)

Канонические дискриминантные функции

Группа

Функция 1

Рис. 8 Результаты распределения пациентов с маркерами хронического гепатита С с легким (1-я группа), умеренным и тяжелым(2-я группа) фиброзом и циррозом печени в исходе ХГС (3-я группа) с определением центров групп по результатам дискриминантного анализа.

В целом, диагностическая точность в 1-й группе составила 93,4%, во 2-ой группе 67,4%, в 3-ей группе-] 00%. На представленный способ диагностики получен Патент РФ № 2422091. Диагностическая значимость способа диагностики фиброза при ХГС представлена в табл. 17

Таблица 17

Оценка диагностической значимости способа диагностики фиброза у _больных с маркерами хронического гепатита С__

Группы больных Ч С ДТ ППС ОПС

1 -я группа (легкий фиброз) 93% 79% 87% 85% 90%

2-я группа(умеренный и тяжелый фиброз) 67% 50% 60% 67% 50%

3-я группа (ЦП) 100% 90% 100% 100% 100%

Условные обозначения: Ч-чувствительность, С-специфичность, ДТ-диагностическая точность, ППС. - положительная предсказывающая способность ОПС - отрицательная предсказывающая способность

Определение ИГА при ХГС имеет прогностическое значение в плане перехода в более тяжелую стадию ФП. Для выявления переменных, влияющих на значение ИГА, был проведен ДА. Пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа - нормальный уровень АКТ, ИГА <4 баллов; 2-я группа - нормальный уровень АЛТ, ИГА>5 баллов; 3-я группа - АЛТ выше нормы, ИГА<4 баллов; 4-я группа - АЛТ выше нормы, ИГА >5 баллов. ДА выполнен по этим группам (табл.18). Для решения практических задач создан графический результат ДА (рис. 9).

Таблица 18

Результаты дискриминантного анализа для определения ИГА

Переменные дискриминантного анализа Нормированные (весовые) коэффициенты дискриминантной функции

Функция I Функция 2 Функция 3

Размер печени, мм 0,000 0,050 -0,047

Диаметр портальной вены, мм -0,135 -0,511 -0,572

Линейная скорость кровотока в портальной вене, см/сек -0,304 0,540 -0,259

Диаметр селезеночной вены, мм 0,440 0,725 0,587

Коэффициент де Ритиса -0,125 0,625 0,358

Тромбоциты, тыс. -0,301 -0,307 0,529

АЛТ, ед/л 0,963 -0,159 -0,069

MHO 0,443 -0,112 0,336

* I

I

Канонические дискриминантные функции

Группа

2 3

- :LW?

-о

1 Центр группы

Функция 1

Рис. 9. Графический результат дискриминантного анализа диагностики ИГА при хроническом гепатите С: I -я группа - минимально активный гепатит, 2-я

группа - средневыраженный гепатит, 3-умеренно-активный гепатит, 4-тяжелый гепатит.

Диагностическая точность в 1-й группе составила 45,5%, во 2 - ой группе 48,8%, в 3-ей группе - 42,1%, в 4-й - 82,4%. Таким образом, информативность метода высока в группе больных, имеющих биохимическую и гистологическую активность заболевания и показания к противовирусной терапии.

Диагностическая точность способа диагностики стадии ФП при ХГС для 2-й группы невысока. Для ее повышения проведено построение НС с созданием «образов» 1, 2 и 3-ей групп по комплексу данных лабораторного и инструментального обследования. После этапа обучения НС увеличилась площадь под ROC-кривой до 0,9 в 1-й и 2-й группе, 1,0 в третьей группе. Применение результатов НС анализа перспективно, но технически сложно для практического применения. Изучена возможность повышения информативности предложенного метода при добавлении к указанным выше рутинным методам сывороточных тестов MDA, Forns, APRI, GUCI и/или УЭМ. Для этого также проведен ДА. Однако, диагностическая точность метода достоверно не отличалась от предшествующих значений (по группам - 96%, 67%, 98%). Выполнение этих исследований может быть подтверждающим тестом для предложенного способа диагностики.

При ХГВ для выявления показателей, влияющих на распределение по стадиям ФП, проведен сравнительный и корреляционный анализ. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии ФП по шкалам МЕТА VIR с рядом биохимических показателей: уровнем ЩФ (г=0,385; р<0,05), ГГТП (г=0,386; р<0,05), тромбиновым временем (г=0,395; р<0,05). Обратная корреляционная связь выявлена с уровнем альбумина (г=-0,460; р<0,001), фибриногена - (г=-0,606 р<0,001), ПТИ (г=-0,585; р<0,001) и холестерина (г=-0,529, р<0,001). Прямая корреляционная связь стадии ФП выявлена с рядом показателей УЗДГ: СД по данным АГК (r=0,644; р<0,001), ОСК-СВ (г=0,621; р<0,001), СПИ (г=0,767; р<0,001), размером селезенки (г=0,715; р<0,001). Обратная корреляционная связь ИФ выявлена с МД (г=-0,433; р<0,05).

Прямая корреляционная связь стадии ФП по МЕТАУЖ (г=0,543; р<0,001) выявлена с УЭМ. Учитывая вышесказанное, в неинвазивной диагностике ФП целесообразно также сочетание УЗИ-методик и УЭМ с сывороточными маркерами фиброза. Для разработки способа диагностики фиброза при ХГВ был также применен ДА (табл.19).

Таблица 19

Результаты дискриминантного анализа у больных с маркерами

Переменные дискриминантного анализа Ненормированные коэффициенты дискриминантной функции

1 2

Длительность заболевания (годы) 0,367 0,074

Возраст (годы) -0,030 0,080 !

Индекс массы тела (кг/кв.м) 0,177 -0,364

Плотность печени по АГК (ед.) -0,156 0,172

Объемная скорость кровотока в портальнон вене (л/мин.) -2,284 -2,921

Диаметр селезеночной вены (мм) 0,003 0,470

Объемная скорость кровотока в селезеночной вене (л/мин.) 3,030 -3,513

Площадь селезенки (кв.см) 0,066 -0,076

Коэффициент де Ритиса 1,336 2,183

Холестерин (моль/л) -0,333 -0,664

Щелочная фосфотаза (ед./л) 0,003 0,011

Фибриноген (г/л) ь ПТИ(%) -5,502 -5,612 ''0'.029.....................

тромбиновое время (сек) 0,131 0,438

(Константа) 6,298 1,178

Диагностическая точность в 1-ой группе составила 96,2%, во 2-ой - 96,0%, в 3-ей -100%. Математический эквивалент данного анализа приведен ниже. Fl= N1 х ДЗ - N2 х В +N3 х ИМТ - N4 х MD -N5 х (ОСК-ПВ) -N6 х ДСВ +N7х(ОСК-СВ) + N8х Lien + N9хKR-N10 хХол. +N11 х ЩФ + Ш2х Ф-N13 хПТИ + Ш4хТВ + С F2 = N'1 х ДЗ - N'2 х В +N'3 х ИМТ - N'4 х MD -N'5 х (OV-PV) -N'6 х DSV +N'7 х (OV-SV) +N'8x Lien + N'9 х KR- N'10 x Хол. +N'11 x 1ЦФ + N'12x ®-N'13 хПТИ + N'MxTB +С,где

N и N' - эмпирические коэффициенты, ДЗ - длительность заболевания, В-возраст, ИМТ - индекс массы тела, MD - плотность печени, ОСК-ПВ -объемная скорость кровотока в портальной вене, ДСВ — диаметр селезеночной вены, ОСК-СВ - объемная скорость кровотока в селезеночной вене, Lien - площадь селезенки, KR - коэффициент де Ритиса, Хол. -холестерин, ЩФ - щелочная фосфатаза, Ф - фибриноген, ПТИ -протромбиновый индекс, ТВ - тромбиновое время, С - константа. По территориальной карте, построенной в системе координат X, Y, где X=F1, а Y=F2, определяют положение точки для рассчитанных по конкретным показателям больного значений F1 и F2 (рис. 10). Легкий фиброз печени диагностируется при значениях Fl(-12...+2) и F2(-12...+4...-3...+12); умеренный и тяжелый фиброз при Fl(-12...+0...+12) и F2(+4...-2...+12); цирроз печени - при F1 (+2. ..+12) и F2(-12...-2...+12...-12).

Диагностическая значимость предложенного метода диагностики ФП по стандартным лабораторным и ультразвуковым показателям приведена ниже (табл. 20).

Канонические дискриминантные функции

Функция 1

Рис. 10 Распределение пациентов с легким (1 -я группа), тяжелым (2-я

группа) фиброзом при хроническом гепатите В и циррозом печени (3-я группа) в исходе гепатита В по результатам дискриминантного анализа.

Таблица 20

Оценка диагностической значимости предложенного способа диагностики _у больных с маркерами хронического гепатита В _

Группы больных Ч С ДТ ППС ОПС

1-я группа(легкий фиброз) 96% 94% 92% 92% 97%

2-я группа (умеренный и тяжелый фиброз) 95% 95% 95% 95% 97%

3-я группа (ЦП) 100% 100% 100% 100% 100%

Условные обозначения: Ч-чувствительность, С-специфичиость, ДТ-диагностическая точность, ППС - положительная предсказывающая способность ОПС - отрицательная предсказывающая способность.

Таким образом, у больных с маркерами ХГВ качество метода распознавания стадий ФП обладает большей диагностической значимостью. Тем не менее, проведено построение НС с созданием «образов» 1, 2 и 3-ей групп по результатам ДА. После этапа обучения НС площадь под ЯОС-кривой во всех группах составила более 0,9 в 1 -й и 2-й группе, 1,0 в третьей группе. При добавлении к указанным выше рутинным методам сывороточных тестов МЭА, Роте, АРШ, вЮ и/или УЭМ достоверного различия диагностической точности метода не наблюдалось (по группам - 93%, 96%, 100%). Таким образом, выполнение УЭМ в сочетании с сывороточными маркерами фиброза или без них, может быть подтверждающим тестом для предложенного способа диагностики.

Для прогнозирования уровня ИГА при ХГВ также проведен ДА. Аналогично выделены 4 группы больных по уровню АЛТ и ИГА (табл. 21). На рис. 11 представлен график, отражающий области распределения групп 1, 2, 3, 4. Диагностическая точность в 1-й группе -71,4%, во 2-й -85,7%, в 3-й -48%, в 4-й -82,9%. Согласно представленным данным, определение ИГА по предложенной методике имеет лучшие результаты, чем при ХГС. Неинформативный результат классификации получен лишь в 3-й группе.

Применение комплекса рутинных методов диагностики ФП позволило создать математическую модель способа ненвазивной диагностики ФП и ИГА. Применение его в практике стало возможным после создания компьютерной программы.

Таблица 21

Результаты дискриминантного анализа для оценки ИГА у больных хроническим гепатитом В

Переменные дискриминантного анализа Коэффициенты дискриминантной функции

Функция 1 Функция 2 Функция 3

К р а и и о к а у дальни Й размер печени (мм) 0,0 0,050 -0,047

Диаметр портальной вены (мм) -0,065 -0,244 -0,273

Линейная скорость кровотока в портальной вене (см\сек) -0,080 0,142 -0,068

Диаметр селезеночной вены (мм) 0,207 0,340 0,276

Коэффициент де Ритиса, АСТ/АЛТ -0,436 2,191 1,253

Количество тромбоцитов (тыс/мл) -0,008 -0,008 0,013

АЛТ (ед/л) 0,021 -0,004 -0,002

MHO 3,379 -,852 2,568

Константа -3,951 -8,952 1,572

Канонические дискриминантные функции

2-н группа

4-й группа

Центр группы

Функция 1

Рис. 11 Распределение пациентов на группы по результатам диагностики ИГА при хроническом гепатите В.

Компьютерная программа диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности при хроническом гепатите С и В

Для практического применения методики интеграции рутинных методов исследования с определением стадии ФП и ИГА у больных с маркерами

ХГС создана компьютерная программа на основе ДА (рис.12). Результат ее -построение территориальной карты для визуальной оценки стадии ФП и ИГА (рис. 13).

Рис. 12 Интерфейс программы диагностики стадии фиброза и индекса гистологической активности для больных с маркерами хронического гепатита С

Исследования О программе Шаг 2: Результат Фиброз

<Гейзтнт О Пациент, Й-ва Диад »ИЛИЙ

1 группа:

фиброз легкой степени (Е 0 и I стадии по Metavir)

1-я группа:

нормальный уровень АЛТ, ИГА < 4 баллов

Ссгкр*вввми« копни ръз^ьтгпэ в г» «

¿Рез>тътаэы ооярамгвссв аетсмап^чвсквй-пэгжу программ^1;. '

.-,.1 ___

Рис. 13 Интерфейс программы (территориальная карта) диагностики стадии фиброза и индекса гистологической активности диагностики стадии ФП и ИГА пациента И., диагноз: хронический гепатит С, неактивный. ИГА по КпоёеП 2 балла, 0 стадия фиброза по Ме1а\'п\

Возможностями, заложенными в компьютерную программу, являются создание базы данных пациентов, поиск предыдущего результата и сравнение с ним. Имеется также функция печати результата в сочетании с результатами сывороточных тестов (APRI, Foras, MDA, GUCI) по этим же показателям. При наличии УЭМ результат ее также заносится и остается в базе данных (рис 14).

Наличие фиброза больше 1 стадии вероятностью 96%

Нпжая вероятность

значительного

фмпроча

Рис. 14 Интерфейс программы с результатами доп олнительных тестов диагностики фиброза печени (данные пациента И., диагноз: хронический гепатит С, неактивный. ИГА по Кпоёе11 2 балла, 0 стадия фиброза по МеГаун").

Учитывая то, что программа создана на изучаемой группе больных, тестирование ее проведено на вновь обследованных пациентах с маркерами ХГС ( п=21). Результат диагностики стадии фиброза в 71 % случаев совпадал с данными БП по стадии ФП, по ИГА - в 62%.

Для практического применения предложенного способа диагностики ФП и ИГА у больных с маркерами ХГВ также создана компьютерная программа. На рис. 15 приведен результат диагностики стадии ФП и ИГА пациента К. Д-з: Хронический гепатит В, с минимальной степенью активности, 1 стадия фиброза по Ме1ау1г, ИГА по КпоёеП 3 балла.

I Шаг 2: Результат (Гепатите)

| ФпбрО!

....... .... . ......

1 группа:

фиброз легкой степени (У О и I стадии по Ме1аУ1г)

3-я группа: АЛТ выше нормы, ИГА <_4 баллов

Сохран11ТЪ реэу аьтат ^

Сохранение крпм« Ойауяьтдаа е парила »аилй.^ выбор пдГ-У.-^г

Рис. 15 Интерфейс программы диагностики стадии фиброза и индекса гистологической активности (данные пациента К. Д-з: Хронический гепатит В, с минимальной степенью активности, 1 стадия фиброза по МеГау1г,ИГА по Кпос1е11 3 балла)

Следующим этапом проведено сравнение результата с результатами других тестов и данными УЭМ ( рис.16)

Вероятность наличия цирроза около 20%

Отсутствие фиброза больше 1 стадии вероятностью 96%

Низкая вероятность

значительного

фиброза

Е3

Рис. 16 Интерфейс программы с результатами дополнительных тестов диагностики фиброза печени (данные пациента К. Д-з: Хронический гепатит В, с минимальной степенью активности, I стадия фиброза по Ме1ауц\ ИГА по Кпос)е11 3 балла).

Учитывая то, что программа создана на изучаемой группе больных, тестирование ее проведено на вновь обследованных пациентах с ХГВ (п= 14). Стадия ФП соответствовала данным БП в 78% случаев, ИГА - в 71% случаев. Таким образом, компьютерная программа для применения разработанного способа диагностики фиброза печени у больных ХГС и ХГВ в клинической практике одномоментно определяет стадию фиброза печени и индекс гистологической активности. Это позволяет определить дальнейшую диагностическую и лечебную тактику в отношении конкретного пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование было посвящено оптимизации неинвазивной диагностики фиброза у больных с хроническими гепатитами С и В в первичном звене здравоохранения РФ. Широкая распространенность этих заболеваний, неопределенный прогноз и отсутствие в широкой клинической практике надежных неинвазивных методов оставляют эту проблему нерешенной. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости сочетанного применения непрямых методов (сывороточные тесты, УЗИ с допплерографией, денситометрией) и прямых (эластометрия) в диагностике фиброза печени. Использование с этой целью методов, входящих в стандарт обследования при хронических гепатитах В и С без дополнительных затрат со стороны пациента и лечебного учреждения позволяют использовать предложенный алгоритм диагностики фиброза и компьютерную программу в амбулаторной практике любого врача. Возможность использования компьютерной программы в качестве базы данных пациентов с хроническими гепатитами, динамично меняющейся при мониторировании последних, может решать проблемы организации здравоохранения в этой области медицины.

выводы

1. Анализ клинических, лабораторных, инструментальных данных у больных с маркерами хронического гепатита С и В при легком, умеренном и тяжелом фиброзе и доклинической стадии цирроза печени доказывает их низкую информативность в диагностике морфологической стадии заболевания.

2. Стадия фиброза печени у лиц с маркерами хронических гепатитов С и В не зависит от уровня AJTT и клинической симптоматики. В группе пациентов с нормальным уровнем AJ1T, субклиническим течением заболевания и низкой гистологической активностью умеренный и тяжелый фиброз печени выявлен в 30% случаев при хроническом гепатите С и в 41% случаев при гепатите В, а у остальных - легкий фиброз. В группе пациентов с повышенным уровнем AJ1T и более яркой клинической симптоматикой в 52% случаев при хроническом гепатите Сив 32%- при хроническом гепатите В выявлен легкий фиброз и низкая гистологическая активность, а у остальных - умеренный и тяжелый фиброз и умеренная гистологическая активность.

3. Диагностические возможности серологических тестов APR], Forns, GUCI, MDA различны в зависимости от морфологической стадии заболевания. Тест MDA информативен при легком фиброзе (площадь под ROC-кривой при ХГС - 0,7, при ХГВ - 0,8) и неинформативен при умеренном и тяжелом фиброзе. Тесты APRI, Forns, GUCI обладают достаточной чувствительностью и специфичностью при тяжелом фиброзе и циррозе печени (площадь под ROC-кривой более 0,8%) и неинформативны при легком фиброзе печени. Сочетанное применение сывороточных тестов позволяет повысить точность диагностики стадии фиброза.

4. Результаты ультразвуковой допплерографии и денситометрии достоверно дифференцируют морфологические стадии хронического гепатита и цирроза печени (площадь под ROC-кривой более 0,8), не позволяя достоверно диагностировать стадию фиброза печени при хроническом гепатите.

5. Чувствительность, специфичность и прогностическая значимость метода ультразвуковой эластометрии при легком фиброзе печени как при ХГС, так и при ХГВ составляет 80% и более. При умеренном и тяжелом фиброзе ХГС чувствительность ультразвуковой эластометрии составляет 71%, остальные показатели в этом случае как при ХГС, так и при ХГВ превышают 80%. При тяжелом фиброзе печени и циррозе печени во всех группах диагностическая значимость теста более 80%. Добавление ультразвуковой эластометрии к ультразвуковой допплерографии и денситометрии позволяет диагностировать любые стадии заболевания: легкий фиброз печени в 78% случаев при ХГС, в 89% случаев при ХГВ, умеренный и тяжелый фиброз печени - в 73% случаев и в 87% случаев, цирроз печени в их исходе - в 99% и 98 % случаев соответственно.

6. Разработанный способ неинвазивной диагностики фиброза печени, основанный на сочетании стандартных лабораторных и ультразвуковых методик позволяет диагностировать легкий фиброз печени при ХГС в 96% случаев, умеренный и тяжелый фиброз - в 67%, цирроз печени в его исходе-98% случаев, при ХГВ - в 93%, 96%, 100% случаев соответственно.

7. Компьютерная программа для применения разработанного способа диагностики фиброза печени в клинической практике одномоментно определяет стадию фиброза печени и индекс гистологической активности. Возможностями, заложенными в программу, является создание базы данных пациентов с хроническими гепатитами В и С и их мониторинг. Практические рекомендации

1. При впервые выявленных маркерах гепатитов В и С пациентам показано проведение стандартного клинического, биохимического обследования с определением значений сывороточных тестов оценки фиброза печени (АРЯ1, СиС1, МОА, Роте), ультразвукового исследования с допплерографией. При этом уровень АЛТ и клиническая симптоматика не могут считаться надежными критериями определенной морфологической стадии заболевания.

2. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене более 0,4 л/мин. и спленопортального индекса более 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - АРШ>1, СиС1>1, МЭА<0, Рогп5>4,2, эластометрии -более 13 кПа диагностируется цирроз печени. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

3. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене менее 0,4 л/мин. и спленопортального индекса менее 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - АРШ<0,5, СиС1<1, МБА>0, Рогт<4,2, эластометрии - от 7,3 до 12,5 кПа диагностируется умеренный и тяжелый фиброз при хроническом гепатите. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

4. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене менее 0,4 л/мин. и спленопортального индекса менее 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - АРШ<0,5, СиС[<1, 1уГОА>0, Рогп$<4,2, эластометрии - до 7,2 кПа диагностируется легкий фиброз при хроническом гепатите. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

5. Применение способа неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик рекомендовано для скрининга пациентов с маркерами гепатитов В и С в амбулаторной практике

6. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени на основе сочетания стандартных лабораторных показателей и ультразвуковых методов исследования удобна для оценки стадии заболевания (легкий, умеренный или тяжелый фиброз при хроническом гепатите, доклиническая форма цирроза печени); наблюдения больного в динамике на фоне лечения или естественного течения заболевания; в качестве базы данных больных с хроническими гепатитами В и С.

Список опубликованных работ

1. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Алгоритм лечебной тактики при хронических гепатитах и циррозах печени вирусной и алкогольной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - Т.14, № 1.-С. 22,- Прил.22.

2. Пирогова И.Ю., Алексеева Е.Ю., Прокудина Л.А., Пышкин С.А., Ширяев В.И. Использование нейронных сетей для диагностики и дифференциации хронических вирусных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2005. - Т. 15, № 1. - С.23,- Прил.24.

3. Пирогова И.Ю., Погорелова С.Г., Пышкин С.А., Абрамовская Н.В., Горфинкель А.Н., Ефремова Е.В. Применение амплитудной гистографии для диагностики и мониторинга больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т.15, № 1. - С.68. - Прил.2б.

4.Пышкин С.А., Пирогова И.Ю., Борисов Д.Л., Аладин A.C. Цирроз-рак печени Ц Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2006. - Т. 16, № 1.-С.14.- Прил.28.

5. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Горфинкель А.Н., Ефремова Е.В., Абрамовская Н.В. Биопсия печени - «золотой стандарт» диагностики // Новые технологии в здравоохранении- Сб. статей. - Челябинск, 2006.- с.46-49.

6. Пирогова И.Ю., Павленко П.П., Никулин В.Н., Аладдин A.C. От гепатита до цирроза печени и его осложнений // Методическое пособие для врачей под редакцией проф. С.А. Пышкина-Челябинск.-2007,- 146 с.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Абрамовская Н.В., Горфинкель А.Н., Погорелова С.Г. Возможности эластометрии на аппарате «Фиброскан» при скрининговом обследовании больных с HBV и HCV-инфекцией // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18.- Прил. 31.- № 1. - С.37

8. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Нездоймина H.H., Сизоненко A.B. Первый опыт применения эластометрии на аппарате «Фиброскан» у больных хронической почечной недостаточностью и хроническими гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18.- Прил.31.-№ 1. - С.37

9. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Горфинкель А.Н. Информативность эластометрии на аппарате «Фиброскан» при скрининговом обследовании больных с маркерами гепатитов В и С// Сб. Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области. - Челябинск, 2008.-С. 237-238

10. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Ефремова Е.В., Горфинкель А.Н. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19, № 4. - С.48-54.

11. Пирогова И.Ю., Нездоймина Н.Н Применение эластометрии в диагностике фиброза печени у больных хронической HBV и HCV-

инфекцией, находящихся на гемодиализе // Клин, перспективы, гастроэнтерол. гепатол.-2010.-№1 .-С. 16-19

12. Пирогова И.Ю. Определение стадии фиброза на этапе скрининга при НСУ-инфекции / И.Ю.Пирогова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20. - Прил.35.- № 1. - С.45

13. Пирогова И.Ю. Определение стадии фиброза на этапе скрининга при НВУ-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2010. -Т.20.- Прил.35,- № 1. - С.44

14. Пирогова, И.Ю. Информативность методов неинвазивной оценки фиброза для определения стадии НСУ-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2010. - Т.20,- Прил.35,- № 1. - С.44

15. Пирогова, И.Ю. Информативность методов неинвазивной оценки фиброза для определения стадии НВУ-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20.- Прил.35,- № 1. - С.44

16. Пирогова И.Ю. Неинвазивная диагностика ранних стадий фиброза при диффузных заболеваниях печени II Вестник Академии Российских Энциклопедий - 2010. - № 1. - С. 36-39.

17. Пирогова И.Ю. Прогностическое значение методов неинвазивной оценки фиброза // Вестник Академии Российских Энциклопедий - 2010. - № 1. - С. 32-35.

18. Пирогова И.Ю. Алгоритм неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии,- Межрегиональный сборник научных работ, 2010.- Т.4.-С. 218-222.

19. Пирогова И.Ю. Нормальный уровень АЛТ при хронических вирусных гепатитах - неактивное вирусоносительство или болезнь? // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии,- Межрегиональный сборник научных работ, 2010,- Т.4.- С. 222-225

20. Пирогова И.Ю. Скрининговое обследование больных диффузными заболеваниями печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол - 2010. - Т.20, № 3. - С. 46-54.

21. Пирогова И.Ю. Ультразвуковая допплерография и амплитудная гистография в диагностике фиброза печени при хронических гепатитах и циррозах // Медицинская визуализация Материалы IV Национального Конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010».-2010. - С. 349-350.

22. Пирогова И.Ю. Современные методы ультразвуковой диагностики фиброза печени при хронических гепатитах и циррозах / И.Ю. Пирогова // Медицинская визуализация Материалы IV Национального Конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010». - 2010. - С.348-349.

23. Пирогова И.Ю. Хронический гепатит или цирроз: возможности неинвазивных методов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 12-го Славяно-балтийского форума - 2010.- № 2-3.- С. 73.

24. Пирогова И.Ю. Определение стадии фиброза и индекса гистологической активности при хронической HBV-инфекции с помощью интегральной оценки неинвазивных методов// Инфекционные болезнп.-2010-№5.-С. 19-23.

25. Пирогова И.Ю. Возможности ультразвуковой визуализации в сопоставлении с данными морфологического исследования при хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. -Т.20.- Прил.36,- № 3. - С.87

26. Пирогова И.Ю. Латентная HBV-инфекция: клинико-морфологические параллели // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. -Т.20,- Прил.36,- № 3. - С.88

27. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю. Гепатоцеллюлярная карцинома: алгоритм диагностики, возможности лечения // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол.-2010.-№ 5.-С. 17-23.

28. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю., Борисов Д.Л. Диагностическая и лечебная тактика при первичном раке печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2010. - Т.20, № 3. - С. 88,- Прил.36.

29. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю. Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне цирроза печени: возможности лечения и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20,- Прил.36.- № 3. - С.88.

30. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., БолотовА.А. Комплексное применение математических методов в диагностике диффузных заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 2011.- №1.- С. 44-49.

31. Пирогова И.Ю., А.Н.Горфинкель, Н.В.Абрамовская Антифибротическая терапия хронического гепатита С II Военно-медицинский журнал. - 2011. -№1. -С.67-68.

32. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Алгоритм дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза у больных с хронической HCV и HBV инфекцией // Клин, перспективы, гастроэнтерол. гепатол.-2011,-№2,- С. 3-10.

зз Пирогова И.Ю., С.А. Пышкин Неинвазивная диагностика стадии фиброза и индекса гистологической активности у пациентов хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011,- №1.-Т. XXI .-Прил. 37.-С.114

34. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза и индекса гистологической активности у пациентов хроническим гепатитом В // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 2011.- №1.-Т. XXI.-Прил. 37.-C.U5

35. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А Алгоритм диагностики фиброза и цирроза печени у больных с хронической HCV и HBV инфекцией // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 2011,- №1,- Т. XXI.- Прил. 37.- С. 117

36. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Болотов A.A. Применение математических методов в диагностике фиброза и гистологической активности при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011,- №1,- T.XXI - .- Прил. 37.-С.116.

37. Пирогова И.Ю., Погорелова С.Г. Клиническое значение комплексного применения ультразвуковых методов диагностики фиброза печени// Российские медицинские вести. - 2011.- T.XVI.- №2,- С.45-53.

38. Пирогова И.Ю., Пышкин С. А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С // Врач-аспирант.-2011.- №3.-С. 21-27.

39. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Диагностика фиброза печени: инвазивные и неинвазивные методы // Сибирский медицинский журнал.-2011.- № 3.- С.10-15.

40. Герман E.H., Маевская М.В., Андрейцева О.И., Чжао A.B., Серова А.Г., Михайловская Г.В., Пирогова И.Ю. Возможности лечения терминальных стадий заболеваний печени в исходе хронической инфекции вирусом гепатита С в условиях дефицита донорских органов // Рос. жури, гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №2.-Т. XXI - С. 14-21.

41. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю. Хроническая HCV-инфекция с нормальным уровнем трансаминаз: возможности неинвазивной диагностики// Медицинский Вестник Северного Кавказа.- 2011.-№2- С.36-39

42. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Болотов A.A. Применение нейронных сетей в диагностике стадий хронической HCV и HBV инфекции // Уральский медицинский журнал - 2011 .-№6.- С.37-41

43. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Патент РФ «Способ неинвазивной диагностики фиброза при диффузных заболеваниях печени» № 2422091, зарегистрирован 27.06.2011, приоритет от 15.03.2010

44. Пирогова И.Ю., Пирогов С.А., Трифонов A.M. Свидетельство о государственной регистрации компьютерной программы «Неинвазивная диагностика стадий хронической HCV- и HBV- инфекции» № 2011614239. Зарегистрировано 27.05.2011, приоритет от 14.01.2011.

45. Пирогова И.Ю., Горфинкель А.Н., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика фиброза при хронической НСУ-инфекции//Лечебное дело. -2011-№3.-С.50-56

46. Pirogova I.J., Maevskaja M.V., Pyshkin S.A. Non-invasive diagnostics liver fibrosis and histologic activity index in patients with chrinic viral hepatitis at normal level ALT //Abstract of Prague Hepatology Meeting.- 2010,- P. 107-108.

ПИРОГОВА Ирина Юрьевна

ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС И ЕЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.01.04 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 06.12.11. Усл. печ. л. 3,1. формат 60x84 1/16. тираж 100 экз. заказ № 125

Типография «Сити Принт» 454080, г. Челябинск, ул. Энгельса, 61-а. тел.: (351) 230-34-34

49

Хронические гепатиты (ХГ) В и С находятся в центре внимания медицинской науки и практического здравоохранения. В Российской Федерации уровень заболеваемости вирусными гепатитами, в том числе бессимптомными формами, свидетельствует о том, что эти болезни приобрели значительные масштабы и представляют собой угрозу для здоровья нации. Так, в России насчитывается от 3 до 5 млн. человек, имеющих маркеры хронических гепатитов В и С. Ежегодные показатели впервые диагностированных ХГ В и С по данным официальной регистрации увеличились с 38,6 на 100000 населения в 2000 г. до 51,9 в 2004 г., две трети из них составляют лица с ХГ-С [16, 51, 52, 81, 87].

Проблема ранней диагностики и эффективного лечения хронического гепатита С (ХГС) является одной из самых актуальных в современной медицине в связи с его широкой распространенностью, латентным течением и возможностью неблагоприятных исходов - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [27, 30, 77, 152, 283, 288]. По последним данным, в мире насчитывается около 170 млн. инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), что составляет 3% населения Земли [167, 190, 200]. По частоте ХГС стоит на первом месте среди всех заболеваний, передающихся через кровь [90]. Предполагается, что к 2015-2020 гг. увеличится частота выявления ХГС на стадии ЦП, возрастет количество HCV-ассоциированной ГЦК [52, 306]. Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени у большинства инфицированных пациентов отсутствуют какие-либо симптомы заболевания [7, 45, 74, 83, 282]. Однако у 70-80% инфицированных ВГС людей в конечном итоге развивается ХГС [74, 52, 53]. Примерно у 80 % больных заболевание переходит в хроническую форму. ЦП развивается примерно у 10-20% больных хроническим гепатитом С и выявляется, как правило, через 10-20 лет после заражения. Даже после развития ЦП многие больные живут 10 лет и более [202, 224, 227]. Однако, как только наступает декомпенсация, выживаемость резко падает [343]. Главная особенность ВГС - это его генетическая изменчивость, выраженная способность к мутациям. В настоящее время считается установленным, что высокая частота (от 50 до 85%) формирования ХГС обусловлена «ускользанием» вируса от иммунного надзора [29, 45, 74, 302]. Терминальная стадия ЦП в исходе ХГС является основным показанием к пересадке печени. По оценкам специалистов, необходимость в пересадке печени во всех странах мира значительно возрастает [6, 46, 325, 342]. Для больных ХГС риск развития ГЦК через 20 лет после инфицирования составляет 1-5 %. В большинстве случаев ГЦК возникает на фоне ЦП с частотой с частотой 1 -4% в год [13, 337]. Тенденция к прогрессированию ХГС до терминальной стадии поражения печени свидетельствует о необходимости эффективного лечения гепатита С.

За последние 20 лет заболеваемость хроническим гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ) [5, 49, 116, 235]. Тем не менее, ВГВ является одним из наиболее распространенных возбудителей инфекций, в мире им инфицировано, по крайней мере, 2 млрд. человек [11, 166]. У 350 млн. из них развивается ХГВ и существует угроза смерти от заболевания печени. ХГВ находится на десятом месте среди причин смерти в мире. Ежегодно от ЦП и ГЦК, вызванных ВГВ, умирают более 1 млн. человек [1]. Опасность ХГВ в качестве предшественника ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая за счет возможности интеграции ВГВ в геном гепатоцита, даже при отсутствии ЦП [20, 30, 32]. Учитывая, что более чем у 80% пациентов заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее активного наблюдения и проведения лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться ЦП [147, 256]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (> 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии НВеА§ [346]. Все это свидетельствует в пользу того, что пациенты с ХГВ имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.

Ранняя диагностика и своевременное назначение лечения больным ХГ и ЦП является одной из важнейших задач современной медицинской практики. Важнейшим достижением предшествующего этапа развития гепатологии явилось доказательство этиологического единства острых и хронических форм гепатитов В, С, Д. ХГ, ЦП, ГЦК. Их следует рассматривать как фазы единого патологического процесса. Своевременная диагностика этих состояний - залог выработки оптимальной тактики ведения больного, профилактики осложнений. «Золотым стандартом» в диагностике фиброза печени (ФП) остается биопсия печени - БП [56, 123, 146]. БП необходима для формулировки клинического диагноза, оценки тяжести фиброза и воспаления, она позволяет оценить сопутствующие поражения печени (алкогольное, вирусное, стеатоз и др.). Однако, БП, как метод оценки ФП, имеет серьезные ограничения, обусловленные объективными и субъективными причинами [35, 299]. Кроме того, этот метод не применим для массовых обследований пациентов с впервые выявленными маркерами ХГС и ХГВ. Последующий мониторинг пациентов на фоне естественного течения заболевания или после проведенной терапии также требует доступных неинвазивных тестов. Поэтому оправдан поиск неинвазивных методов оценки фиброза. Сывороточные тесты оценки фиброза, содержащие суррогатные маркеры фиброза, при их доступности, информативны лишь на стадии ЦП [100, 168, 173, 216, 324]. Комбинированные сывороточные тесты, содержащие суррогатные и истинные маркеры фиброза информативны, но малодоступны широкому кругу пациентов на этапе скрининга [23-25]. Ультразвуковые методы диагностики стадии ФП с применением индексов портального кровотока позволяют выявлять умеренный и тяжелый фиброз и

ЦП, но требуют специальной подготовки и времени для их проведения [240]. Результаты прямого метода определения стадии ФП - эластометрии - обладая высокой диагностической точностью, зависят от возраста, индекса массы тела, активности заболевания по биохимическим тестам [65, 67, 135, 249]. Актуальна, таким образом, разработка новых методов неинвазивной оценки ФП, отражающие как структурное, так и функциональное состояние органа, доступных для первичного обследования больных и их мониторинга.

Цель исследования: оптимизация методов неинвазивной диагностики фиброза печени и обоснование их клинической значимости у больных хроническими гепатитами В и С и доклиническими формами цирроза печени в их исходе. Задачи исследования:

1. Провести анализ информативности стандартных клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования больных хроническими гепатитами В и С для диагностики степени выраженности фиброза печени.

2.Сравнить степень выраженности фиброза у больных хроническим гепатитом В и С с нормальным и повышенным уровнем АЛТ, сопоставить полученные данные с клинико-биохимической и морфологической характеристикой этих пациентов.

3. Изучить чувствительность и специфичность серологических тестов АРВД, Богпз, МОА, виС1 в диагностике фиброза печени у изучаемых групп больных отдельно (с применением ЯОС-кривых), и в их комбинации.

4. Оценить возможности УЗИ печени с применением допплерографии, денситометрии в диагностике легкого, умеренного и тяжелого фиброза и цирроза печени у изучаемых групп больных.

5. Определить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость метода ультразвуковой эластометрии для неинвазивной диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза и доклинических форм цирроза печени у изучаемых групп больных и целесообразность его комбинации с другими ультразвуковыми методами.

6. Разработать способ неинвазивной диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности с использованием стандартных лабораторных и биохимических показателей и ультразвуковых методик для применения на этапе скрининга пациентов с маркерами хронических гепатитов В и С и оценить его диагностическую точность.

7. Создать компьютерную программу для применения разработанного способа диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности у изучаемой группы больных с целью ее использования в клинической практике.

Научная новизна

Впервые проведена оценка чувствительности и специфичности комплексного применения сывороточных тестов диагностики фиброза при хронических гепатитах В и С и доклинических формах цирроза печени, в состав которых входят стандартные лабораторные показатели. Установлено, что сывороточные тесты APRI, Forns, GUCI дифференцируют хронический гепатит (без детализации по стадиям F по Metavir) и цирроз печени. Добавление к последним теста MDA диагностирует легкий фиброз (F 0-1) печени при хроническом гепатите.

Впервые изучена информативность изолированного и комбинированного применения ультразвуковых методов (УЗИ с допплерографией, денситометрия и эластометрия) в диагностике легкого, умеренного и тяжелого фиброза (F2-3 по Metavir) при хронических гепатитах В и С и циррозе печени в их исходе. Показано, что УЗИ с допплерографией и денситометрия позволяет дифференцировать хронический гепатит или цирроз печени, без уточнения стадии фиброза при хроническом гепатите. Комбинированное применение указанных методик повышает их диагностическую значимость.

Разработан авторский способ диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза печени при хронических гепатитах С и В и доклинических форм цирроза печени, а также индекса гистологической активности с использованием данных рутинных исследований (сывороточных и ультразвуковых) для определения диагностической и лечебной тактики при первичном обследовании пациентов и их последующем мониторинге.

На основе предложенного способа диагностики создана компьютерная программа для одномоментного определения стадии фиброза печени и индекса гистологической активности при хроническом гепатите В и С, включающая предложенный способ, результаты сывороточных тестов (АРМ, Богт, МБА, виС1) и эластометрии.

Практическая значимость. Разработан алгоритм диагностики фиброза при хронических гепатитах В и С, на основе рутинных лабораторных и ультразвуковых методик для применения в первичном звене здравоохранения. Доступность рутинных методик неинвазивной диагностики фиброза печени обеспечивает первичное обследование больных в любом учреждении здравоохранения на этапе скрининга. Компьютерная программа на основе созданного способа одномоментной оценки стадии фиброза печени и индекса гистологической активности позволяет определить диагностическую и лечебную тактику в отношении пациента, а также применять этот метод для мониторинга стадии заболевания. Компьютерная программа может работать как в пределах одного лечебного учреждения, так и в административном районе, городе, регионе. Создание компьютерной базы больных с хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени позволяет планировать высокотехнологичную помощь (проведение противовирусной терапии, оперативного лечения при портальной гипертензии, трансплантации печени). Возможность мониторинга пациентов с применением неинвазивных способов диагностики фиброза печени делает эту базу данных динамичной и обновляющейся при изменении данных обследования пациента.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Клинические, стандартные ультразвуковые и биохимические ( в том числе и уровень AJIT) параметры неинформативны в диагностике морфологической стадии фиброза при хроническом гепатите В и С. Это подтверждено наличием форм заболевания с выраженным фиброзом печени при минимальной клинической симптоматике вне зависимости от уровня АЛТ.

2. Сывороточные тесты диагностики фиброза печени APRI, Forns, GUCI позволяют дифференцировать хронический гепатит и цирроз печени как морфологические стадии с оптимальным уровнем чувствительности и специфичности. Тест MDA диагностирует легкий фиброз (F0-1 по Metavir) при хроническом гепатите.

3. УЗИ с допплерографией и денситометрия дифференцируют морфологические стадии хронического гепатита и цирроза печени. Прогностическая значимость эластометрии при легком фиброзе невысока из-за низкой специфичности. Комбинированное применение указанных методик повышает их диагностическую значимость и верифицирует легкий, умеренный и тяжелый фиброз печени и цирроз печени с хорошей диагностической точностью (80% и более).

4. Разработанный способ неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик для скрининга пациентов с маркерами хронических гепатитов В и С позволяет диагностировать при гепатите С: легкий фиброз печени в 93%, умеренный и тяжелый - в 67%, доклиническую стадию цирроза печени в исходе хронического гепатита С в 100% случаев; при хроническом гепатите В диагностическая точность в указанных группах 92%, 96%, 100%) соответственно.

5. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени, в виде математической модели, с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик для скрининга пациентов с маркерами гепатитов С и В сывороточных маркеров фиброза (APRI, Forns, MDA, GUCI) и ультразвуковой эластометрии при хроническом гепатите С выявляет легкий фиброз с диагностической точностью 96%, умеренный и тяжелый фиброз - 65% и цирроз печени в исходе хронического гепатита С с диагностической точностью 98%; при хроническом гепатите В - в 93%, 96%, 100% соответственно.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и клиническую практику УКБ № 2 клиники им. В.Х.Василенко ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени применяется при отборе пациентов для проведения биопсии печени в Городском центре хирургии печени и поджелудочной железы г.Челябинска.

Апробация работы проведена 14.12.2010 на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); Тринадцатой, Пятнадцатой и Шестнадцатой Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2008, 2010, 2011); совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и курса «Инструментальная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии» ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (2010); 12-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); 3-ей Пражской гепатологической конференции ("Prague Hepatology Meeting", 2010); конференции Российского общества по изучению печени «Хочу все знать о вирусных гепатитах» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 46 печатных работ, из них 16 - в рекомендованных ВАК изданиях. Получен патент РФ «Способ неинвазивной диагностики фиброза при диффузных заболеваниях печени» №2422091.

229 ВЫВОДЫ

1. Анализ клинических, лабораторных, инструментальных данных у больных с маркерами хронического гепатита С и В при легком, умеренном и тяжелом фиброзе и доклинической стадии цирроза печени доказывает их низкую информативность в диагностике морфологической стадии заболевания.

2. Стадия фиброза печени у лиц с маркерами хронических гепатитов С и В не зависит от уровня AJIT и клинической симптоматики. В группе пациентов с нормальным уровнем AJIT, субклиническим течением заболевания и низкой гистологической активностью умеренный и тяжелый фиброз печени выявлен в 30% случаев при хроническом гепатите С и в 41% случаев при гепатите В, а у остальных - легкий фиброз. В группе пациентов с повышенным уровнем AJIT и более яркой клинической симптоматикой в 52% случаях хроническом гепатите Сив 32% случаев при хроническом гепатите В выявлен легкий фиброз и низкая гистологическая активность, а у остальных - умеренный и тяжелый фиброз и умеренная гистологическая активность.

3. Диагностические возможности серологических тестов APRI, Forns, GUCI, MD А различны в зависимости от морфологической стадии заболевания. Тест MDA информативен при легком фиброзе (площадь под ROC-кривой при ХГС - 0,7, при ХГВ - 0,8) и неинформативен при умеренном и тяжелом фиброзе. Тесты АРМ, Forns, GUCI обладают достаточной чувствительностью и специфичностью при тяжелом фиброзе и циррозе печени (площадь под ROC-кривой более 0,8%) и неинформативны при легком фиброзе печени. Сочетанное применение сывороточных тестов позволяет повысить точность диагностики стадии фиброза.

4. Результаты ультразвуковой допплерографии и денситометрии достоверно дифференцируют морфологические стадии хронического гепатита и цирроза печени (площадь под ЯОС-кривой более 0,8), не позволяя достоверно диагностировать стадию фиброза печени при хроническом гепатите.

5. Чувствительность, специфичность и прогностическая значимость метода ультразвуковой эластометрии при легком фиброзе печени как при ХГС, так и при ХГВ составляет 80% и более. При умеренном и тяжелом фиброзе ХГС чувствительность ультразвуковой эластометрии составляет 71%, остальные показатели в этом случае как при ХГС, так и при ХГВ превышают 80%). При тяжелом фиброзе печени и циррозе печени во всех группах диагностическая значимость теста более 80%). Добавление ультразвуковой эластометрии к ультразвуковой допплерографии и денситометрии позволяет диагностировать любые стадии заболевания: легкий фиброз печени в 78% случаев при ХГС, в 89% случаев при ХГВ, умеренный и тяжелый фиброз печени - в 73%) случаев и в 87%) случаев, цирроз печени в их исходе - в 99% и 98 % случаев соответственно.

6. Разработанный способ неинвазивной диагностики фиброза печени, основанный на сочетании стандартных лабораторных и ультразвуковых методик позволяет диагностировать легкий фиброз печени при ХГС в 96% случаев, умеренный и тяжелый фиброз - в 67%, цирроз печени в его исходе-98% случаев, при ХГВ - в 93%, 96%, 100% случаев соответственно.

7. Компьютерная программа для применения разработанного способа диагностики фиброза печени в клинической практике одномоментно определяет стадию фиброза печени и индекс гистологической активности. Возможностями, заложенными в программу, является создание базы данных пациентов с хроническими гепатитами В и С и их мониторинг.

Практические рекомендации

1. При впервые выявленных маркерах гепатитов В и С пациентам показано проведение стандартного клинического, биохимического обследования с определением значений сывороточных тестов оценки фиброза печени (APRI, GUCI, MDA, Forns), ультразвукового исследования с допплерографией. При этом уровень AJ1T и клиническая симптоматика не могут считаться надежными критериями определенной морфологической стадии заболевания.

2. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене более 0,4 л/мин. и спленопортального индекса более 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - APRI>1, GUCI>1, MDA<0, Forns>4,2, эластометрии -более 13 кПа диагностируется цирроз печени. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

3. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене менее 0,4 л/мин. и спленопортального индекса менее 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - APRI<0,5, GUCI<1, MDA>0, Forns<4,2, эластометрии - от 7,3 до 12,5 кПа диагностируется умеренный и тяжелый фиброз при хроническом гепатите. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

4. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене менее 0,4 л/мин. и спленопортального индекса менее 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - APRI<0,5, GUCI<1, MDA>0, Forns<4,2, эластометрии - до 7,2 кПа диагностируется легкий фиброз при хроническом гепатите. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

5. Применение способа неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик рекомендовано для скрининга пациентов с маркерами гепатитов В и С в амбулаторной практике/

6. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени на основе сочетания стандартных лабораторных показателей и ультразвуковых методов исследования удобна для оценки стадии заболевания (легкий, умеренный или тяжелый фиброз при хроническом гепатите, доклиническая форма цирроза печени); наблюдения больного в динамике на фоне лечения или естественного течения заболевания; в качестве базы данных больных с хроническими гепатитами В и С.

233