Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Диагностическое значение факторов роста фибробластов в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукЗр)

ИВАННИКОВА Екатерина Владимировна

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СЕРДЧЕНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ПАЯ 2015

005569412

Москва-2015

005569412

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Эндокринологический научный центр» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАН Дедов И.И.)

Научные руководители: Смирнова Ольга Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Калашников Виктор Юрьевич

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Напалков Дмитрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет» имени И.М. Сеченова Минздрава России

Бирюкова Елена Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор

кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО

«Московский государственный медико-

стоматологический университет

имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 17 июня 2015 года в 14:00 на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по адресу 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Автореферат разослан 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Суркова Елена Викторовна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Сахарный диабет - это хроническое неинфекционное заболевание, которое представляет глобальную медицинскую проблему и несет угрозу для здоровья человечества.

Распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) продолжает увеличиваться. В 2000 г. число больных СД в мире составляло 171 миллион человек (2,8%), в 2013 г. — 382 миллионов, к 2035 г. эксперты прогнозируют дальнейшее увеличение количества больных на 55%-до 592 миллионов человек [International Diabetes Federation, 2013].

Социальное значение СД2 растет в течение последних десятилетий в связи с угрожающим ростом заболеваемости, тяжестью осложнений, высокой стоимостью лечения, существенным сокращением продолжительности жизни пациентов и возрастающей летальностью.

За последние 15 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России выросла в полтора раза P'Agostino, 2008]. Независимым фактором риска развития ССЗ является СД. Риск развития ССЗ при наличии СД2 увеличивается в 3-4 раза по сравнению с общей популяцией [Калашникова М.Ф., 2014]. В проведенных многоцентровых исследованиях [The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO-IIb), The Framingham Heart Study] было показано, что частота развития острого коронарного синдрома (ОКС) у пациентов с СД на 10-24% выше, чем у лиц без СД P'Agostino, 2008]. Также отмечен и худший прогноз при наличии СД после перенесенного ОКС, по сравнению с больными без СД.

Основным повреждающим фактором при СД является гипергаикемия, в условиях которой активируются различные механизмы, в том числе факторы роста фибробластов (ß-FGF, TGF-ßl) [Dent Т.Н., 2010]. В свою очередь, это приводит к патологическому изменению функций фибробластов: они начинают продуцировать во внеклеточную среду собственные факторы роста, замыкая тем самым «порочный круг». В условиях инсулинорезистентности (ИР) и гиперптикемии, характерных для СД2, фибробласты пшкируются под воздействием огромного количества накопленных с возрастом конечных продуктов пикирования (AGE). Вследствие этого фибробласты трансформируются в миофибробласты и адипоциты, начинают бесконтрольно синтезировать коллаген, эластин, протеогликаны и другие компоненты внеклеточного матрикса [Lijnen P.J., 2007]. Таким образом, наблюдается активная перестройка соединительной ткани и изменение структуры сосудистой стенки. Наблюдается интенсивное накопление холестерина (ХС) в фибробластах, что приводит к росту атеросклеротичесгой бляшки и дальнейшему развитию необратимых макрососудистых осложнений СД2 [Hong K.M., 2007]. Изучение активации синтеза и функций факторов роста фибробластов имеет важное значение, поскольку они могут стать одними из новых информативных маркеров при оценке степени

прогрессирования макроангиопатий при СД2.

Научная новизна. Впервые в России проведена комплексная оценка роли факторов роста фибробластов (ß-FGF, TGF-ßl), плацентарного фактора роста (PLGF), конечных продуктов гликирования (AGE) и их рецепторов (RAGE) в развитии ССЗ при СД2.

Научно-практическая значимость:

1. Исследование уровня ß-FGF, TGF-ßl, PLGF, AGE и RAGE позволяет определить прогноз течения ИБС у пациентов с СД2, в том числе и при ОКС. В остром периоде уровни ß-FGF и RAGE у таких больных повышались в 2 раза, а уровень PLGF в 3 и более раз, что может быть использовано при оценке прогноза после ОКС.

2. Установлено, что высокие значения TGF-ßl служат предиктором развития микрососудистых осложнений СД2, это может указывать на необходимость коррекции проводимого лечения.

Внедрение в клиническую практику. Результаты внедрены и применяются в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Эндокринологический научный центр (ФГБУ ЭНЦ) при обследовании и лечении больных разными формами ИБС.

Апробация диссертации. Апробация результатов исследования проведена 01 октября 2014 года на Межотделенческой научной конференции ФГБУ ЭНЦ.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ литературных данных по теме диссертации, Сформулированы цель, задачи, проведен подбор методов обследования, разработан протокол исследования, его дизайн, выполнен отбор больных в группы исследования и курация большинства пациентов, проведено описание результатов исследования, их статистическая обработка. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле по 2 специальностям 14.01.02 -«эндокринология» и 14.01.05 - «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности.

Публикации по теме работы. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Из них 4 статьи представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий». Результаты работы были представлены на 6-ой Международной конференции Advanced Treatments & Technologie Diabetes (Париж, Франция, март 2013); 6-ой Встрече ассоциации по изучению диабета и сердечнососудистых заболеваний (EASD) (Прага, Чешская республика, октябрь 2013); VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, май 2013 г.), где работа завоевала первое место среди устных докладов в секции «Молодые ученые»; П Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, май 2014).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах

машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, четырех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения) выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы. Диссертация содержит 22 таблиц и 40 рисунков. Библиографический указатель включает 185 источников, из них 18 - в отечественных изданиях, 167 - в зарубежных.

Цели н задачи исследования Цель исследования: Изучить роль факторов роста фибробластов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2. Задачи исследования:

1. Изучить характер изменений факторов роста фибробластов (ß-FGF, TGF-ßl), плацентарного фактора роста (PLGF) у больных ИБС и СД2. Провести сравнительную оценку исследуемых параметров в артериальной и венозной крови.

2. Определить уровни ß-FGF, TGF-ßl, PLGF, конечных продуктов пикирования (AGE) и их рецепторов (RAGE) у пациентов с острым коронарным синдромом.

3. Установить связь факторов роста фибробластов и конечных продуктов пшкирования со степенью утолщения комплекса интима-медиа общей сонной артерии и степенью стенозирования коронарных артерий.

4. Оценить динамику уровней исследуемых факторов у больных ИБС и СД2 в течение 12 месяцев на фоне проводимой терапии статинами.

5. Исследовать динамику уровней ß-FGF, TGF-ßl, PLGF, AGE, RAGE в отдаленном периоде (1 год) после интервенционных вмешательств у пациентов с ИБС иСД2.

6. Изучить влияние факторов роста фибробластов и конечных продуктов пшкирования на развитие диабетических микроангиопатий (диабетической нефропатии и ретинопатии).

Положения, выносимые на защиту:

1. Факторы роста фибробластов (ß-FGF, TGF-ßl), плацентарный фактор роста (PLGF), конечные продукты пшкирования (AGE) и их рецепторы (RAGE) активно участвуют в формировании атеросклеротического поражения сосудистой стенки у больных СД2, что подтверждается выявленной связью повышения уровня данных факторов с известными маркерами атеросклероза - толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и степенью стенозирования коронарных артерий.

2. Повышенный уровень ß-FGF, TGF-ßl, PLGF, AGE, RAGE свидетельствует о высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБСиСДО.

3. Уровни ß-FGF, PLGF, AGE в артериальной крови значимо выше, чем в венозной (р<0,001).

4. При развитии острого коронарного синдрома уровень ß-FGF, RAGE, PLGF достоверно повышается. Увеличение уровня ß-FGF в артериальной крови повышает

вероятность развития смертельных исходов.

5. Повышенный уровень AGE и RAGE в сыворотке крови у больных ИБС и СД2 является одним из маркеров развития сердечной недостаточности.

Материалы и методы исследования Нами было проведено нерандомизированное проспективное исследование у пациентов с ИБС и СД2. В исследование было включено 165 пациентов, находившихся на лечении в ФГБУ ЭНЦ (директор - академик РАН Дедов И.И.) в период с ноября 2011 г. по март 2013 г.

Все больные были разделены на три группы: 1 группу составили 78 человек с ИБС и СД2,2 группу - 56 пациентов с ИБС, но без СД2; 3 группу составил 31 пациент с СД2 без ИБС. Всем пациентам в 1 и 2 группах во время госпитализации была проведена коронароангиография (КАГ). Диагноз «ИБС» у пациентов 3 группы был исключен по результатам тредмил-теста (п=21) и КАГ (п=10).

Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании, одобренное локальным этическим комитетом ФГБУ ЭНЦ. Критерии исключения:

1. Сахарный диабет 1 типа

2. Наличие хронических заболеваний печени. Активный гепатит любой этиологии

3. Острое нарушение мозгового кровоснабжения (ОНМК) в течение 4 недель до момента включения

4. Психические заболевания

5. Тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, двусторонняя долевая пневмония, менингит), за исключением гнойно-некротических ран нижних конечностей

6. Злокачественные новообразования, лейкоз

7. Аллергические реакции на йодсодержащие контрастные препараты

8. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта в течение последнего месяца

Лабораторные методы исследования:

Проводились на базе клинической лаборатории биохимии ФГБУ ЭНЦ (завлабораторией - К.М.Н. Ильин A.B.).

Общий анализ крови проводился на гематологическом автоматическом анализаторе «Sysmex ХЕ-2100».

Для оценки степени компенсации углеводного обмена проводилось определение уровня HbAlc методом высоко эффективной жидкостной хроматографии высокого давления на анализаторе «D-10» (Bio-RAD, США) с использованием набора того же производителя по унифицированной методике (норма до 6,4%) и среднесуточной гликемии. Оценка липидного обмена (ТГ, ХС, ЛПВП, ЛПНП) изучалась на автоматическом биохимическом анализаторе «Architect plus С 4000» («Abbott Diagnostics», США) по стандартным методикам с использованием реагентов производителя. Уровень фибриногена исследовался на анализаторе гемостаза «ELITE Pro» фирмы ACL методом Gauss.

Оценку маркеров воспаления методом иммуноферментного анализа (ИФА) (CRP определялся на автоматическом биохимическом анализаторе «Architect plus С 4000» («Abbott Diagnostics», США), IL-6 с помощью диагностического набора Bender Medsystems) проводили по стандартным методикам с использованием реагентов производителя.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивалась по формуле MDRD (Modificationof Dietin Renal Disease Study Group): СКФ (мл/мин/1.73 м2) = 186 x (уровень креатинина плазмы) -1.154 х (возраст [годы]) - 0.203 х 0.742 (для женщин).

Физико-химические свойства мочи определялись на аппарате фирмы «ARKRAY Autin Мах АХ-4280» и микроскопически с использованием микроскопа «Nikon Eclipse Е 200». Экскрецию альбумина с мочой определяли в утренней средней порции мочи иммунотурбидиметрическим методом с использованием стандартного набора на автоматическом анализаторе «Architect plus» С 4000 по методике производителя (норма до 20 мг/л).

Инструментальные методы

Проводились на базе отделения интервенционной кардиологии ФГЪУ ЭНЦ (зав. отделением-д.м.н. Калашников В.Ю.).

Всем пациентам в течение первых часов после поступления была проведена электрокардиография; использовался аппарат «Cardiofax M ECG-1350» (Nihon Kohden, Япония), трансторакальная ЭХО-кардиография (ЭХОКГ); исследование выполнялось на аппарате «Vividi» (General Electric Medical Systems, Германия) или «Ш-ЗЗ» (Phillips, Дания) с помощью датчиков с частотой 1,7-3,5 мГц

37 пациентам для выявления атеро склеротического поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) проводилось ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) на аппарате «Siemens» (Германия) широкополосным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5-10,5 МГц в дуплексном, допплерографическом режимах (B-режим, цветное допплеровское картирование, спектральный анализ допплеровского сдвига частот).

Проба с физической нагрузкой (тредмил-тест) проводилась на аппарате «Schiller Cardiovit CS-200» (Standard, Швейцария). В 3-й группе 21 пациенту для исключения ИБС был проведен тредмил-тест с нагрузкой. Остальным 10 пациентам в 3 группе была проведена КАГ.

Всем пациентам 1 и 2 групп также была выполнена КАГ. Исследование проводилось на ангиографическом комплексе «Axiom Artis» (Siemens, Германия). 4KB выполнено 97 больным. Всем больным в периоперационном периоде проводилась профилактика развития контраст-индуцированной нефропатии: применялась инфузия физиологического раствора после вмешательства со скоростью 2 мл/мин на кг/массы тела. У 3 пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ)<45 мл/мин/1,73 м2, как минимум за 48 часов до ренттенмэнтрастного вмешательства отменялись иАПФ/БРА. У всех пациентов метформин отменялся за 48 часов до операции.

Специальные методы исследования

Всем пациентам исходно в артериальной и венозной крови и при динамическом наблюдении в венозной крови определяли уровни ß-FGF, TGF-ßl, PLGF, AGE, RAGE и маркеров воспаления, ассоциированных с атеросклеротическим поражением сосудистой стенки методом иммунноферментного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)) при помощи стандартных наборов фирм:

• основной фактор роста фибробластов (ß-FGF) - eBioscience;

• трансформирующий фактор роста фибробластов (TGF-ßl)-eBioscience;

• фактор некроза опухоли (TNF-a)—eBioscience;

• плацентарного фактора роста (PLGF) -R&D Systems;

• конечные продукты гликирования (AGE) и их рецепторы (RAGE) - USCN;

Забор крови осуществлялся в рентгеноперационной непосредственно перед

проведением КАТ: артериальная кровь из корня аорты и венозная кровь из кубитальной вены. Измерения проводили по стандартным методикам с использованием реагентов производителя, референсные значения приведены в прилагаемых к наборам инструкциям.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы STATISTICA (StatSoftVersion 10.0, США). Для количественных данных рассчитывались средние значения и стандартные отклонения (M±SD). Для количественных, распределение которых отличалось от нормального, и порядковых данных определялись медиана и квартили (Me [Q25;Q75]). Для описания качественных данных рассчитывали абсолютные (п) и относительные значения (%). Сравнение количественных данных осуществлялось с использованием критерия Стьюдента (для двух групп), дисперсионного анализа (для трех и более групп), критерия Стьюдента для зависимых выборок (анализ зависимых выборок). Сравнение количественных, распределение которых отличалось от нормального, и порядковых данных осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уитни (для двух групп), критерия Крускала-Уоллиса (для трех и более групп), критерия Уилкоксона (анализ зависимых выборок). Для анализа качественных данных применялись критерии Хи-квадрат и точный критерий Фишера. Статистически значимым считался уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование было включено 165 больных. В 1 группу вошли 78 пациентов с ИБС и СД2 (из них - 19 человек с ОКС без подъема сегмента ST); 56 пациентов с ИБС без СД2 (из них — 19 человек с ОКС без подъема сегмента ST) были включены во 2 группу и 31 пациент с СД2 без ИБС - в 3 группу. Клиническая характеристика больных представлена в Таблице 1.

Пациенты всех 3-х групп были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). При оценке курения, как одного из факторов риска развития атеросклероза, были получены достоверные различия между группами (р=0,020). Наибольшее

количество курильщиков (64,3%) наблюдалось во 2 группе (ИБС без СД2), половина которых продолжала курить на момент включения в исследование. Интенсивность курения (количество сигарет в день) была сопоставима у всех пациентов.

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика групп

Параметр Группа 1 (ИБС + СД2) п=78, Группа 2 (ИБС) п=56, М±БВ Группа 3 (еда) п=31, М±БО Р

Мужчины, п (%): 38 (48,7%) 40 (71,4%) 11(35,5%) <0,05

Возраст; года 66,37±9,46 65,41±10,05 60,61 ±7,94 0,211

Курение, п (%) 32(41,0%) 36(64,3%) 13 (41,9%) 0,020

Стаж курения, года 29,31±14,82 32,89±14,72 25,33±12,67 0,297

Индекс массы тела, кг/м2 30,74±4,84 28,97±3,42 31,67±5,68 0,345

Длительность СД2, годы 12,31±7,96 - 8,73±7,35 0,049

Впервые выявленный СД2, п (%) 9 (16,07%) - 9 (29,03%) 0,158

НЬА1с, % 8,9±1,7 5,23±0,69%. 7,53±71,27 0,001

Длительность СД2 в 1 группе пациентов по сравнению с 3 группой была больше (р=0,049). СД2 был выявлен впервые у 9 (16,07%) человек в 1 группе и у 9 (29,03%) пациентов в 3 группе. Уровень НЬА1с был наиболее высоким в 1 группе (8,9±1,75%, р<0,001).

Характеристика медикаментозной терапии до включения в исследование

На момент включения в исследование различную гипотикемизирующую терапию получали 66 (84,6%) пациентов 1 группы и 31 (100%) пациент в 3 группе. Терапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) (1 или более) проводилась у 39 (50%) человек в 1 группе пациентов с ИБС; 23 (74,19%) пациента в 3 группе без ИБС получали ПССП. Доля больных на инсулиногерапии (преимущественно аналогами человеческого инсулина) отличалась: в 1 группе ранее проводилась у 27 (34,61%) пациентов, в 3 группе больных 8 (25,8%).

Гипотензивная терапия ранее была назначена 72 (92,3%) пациентам 1 группы. Во второй группе только 78,57% (п=44) пациентов получали гипотензивную терапию.

Гиполипидемическую терапию до включения в исследование получали 85,89% (п=67) пациентов в 1 группе (СД2 и ИБС), 69,64% (п=39) пациентов во 2 группе без СД2 и 4838% (п=15) в 3 группе без ИБС. Длительность проводимой терапии не отличалась и в среднем составила около 2 лет во всех группах.

Сравнение показателен липидного спектра в начале исследования

При лабораторном исследовании во всех группах выявлялись признаки атерогенной дислипидемии. Большая часть пациентов во всех группах получала гиполипидемическую терапию. Хотя различий между уровнем ХС и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) выявлено не было, уровень липопротеидов низкой

плотности (ЛПНП) был выше в 1 группе пациентов по сравнению с лицами без СД (р<0,05).

Таким образом, несмотря на проводимую ранее терапию целевые показатели компенсации углеводного и липидного обменов в 1 группе пациентов достигнуты не были. В связи с этим, на момент включения в исследование всем пациентам нами была подобрана гиполипидемическая, гипотензивная и гипогликемизирующая терапия в необходимом объеме.

Частота микрососудистых осложнений СД2 При оценке распространенности диабетических микроангиопагий на момент включения в исследование диабетическая ретинопатия (ДР) диагностирована у 44,87% (п=35) пациентов с ИБС (1 группа), при этом в группе без ИБС (3 группа) - у 19,35% (п=6) пациентов. (Таблица 2).

Таблица 2. Характеристика микрососудистых осложнений СД2

Параметр Группа 1 (ИБС + СД2) п=78, КШЮ Группа 2 (ИБС) п=56,М±80 Группа 3 (СД2) п=31, М±БЭ

ХБП стадии 1-3, п(%): 1 -ая 2-ая 3-я 34(43,5%) 10(12,82%) 18(23,07%) 6(7,69%) 1 (1,7%) 1 (1,7%) 7(22,52%) 7(22,52%)

СКФ, мл/мин/1,73 м2 76,03±16,17 80,23±22,39 88,93±21,6

Диабетическая ретинопатия, п(%): Непролиферативная стадия Препролиферативная стадия Пролиферативная стадия 35 (44,87%) 22 (28,02%) 8 (10,25%) 5 (6,41%) 6(19,35%) 5 (16,1%) 1 (3,22%)

Проведение лазерной коагуляции сосудов сетчатки в анамнезе, п(%) 11(14,1%) - 2(6,45%)

Облитерирующий атеросклероз артерий НК, п (%) 63 (80,76) 15 (26,78) 12 (38,70)

Критическая ишемия НК, п (%) 23 (29,48) - -

Ампутации НК в анамнезе, п (%) 17(21,79) 1 (1,78) -

Частота развития хронической болезни почек (ХБП) 1-3 стадии в группах статистически не различались. У большинства пациентов в группе с СД2 и ИБС (80,76%, п=63) были выявлены признаки облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей (НК), что значимо отличалось от данных обследования пациентов 2 группы (26,78%, п=15) и 3 группы (38,70%, п=12).

В исследование вошли 23 пациента (29,48%) с наличием язвенного поражения нижней конечности, все они были включены в 1 группу. У 17 (21,79%) пациентов 1

группы, а также у 1 (1,78%) во 2 группе, ранее уже были проведены хирургические вмешательства (ампутации Ж различного уровня).

Анализ клинических проявлений в 3-х сравниваемых группах выявил ряд важных фактов. У пациентов 1 группы частота облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей и критической ишемии НК была значимо выше.

Сердечно-сосудистая патология у обследованных больных Длительность ИБС у обследованных пациентов в среднем составила 15 лет. Частота встречаемости хронической сердечной недостаточности (ХСН) П функционального класса (ФК) была сопоставима в группах: 20,5% (п=16) в 1 группе и 25% (п=14) во 2 группе пациентов (Таблица 3).

Таблица 3. Сердечно-сосудистая патология у обследованных больных

Груша 1 Группа 2 Группа 3

Параметр (ИБС + СД2) (ИБС) (СД2)

п=78, М±БО п=56, М±БО п=3, М±БО

Длительность ИБС, года 14±3,6 13±4,02 -

Постинфарктньш кардиосклероз, п (%) 41 (52,56%) 29 (51,78%) -

Безболевая ишемия миокарда, п (%) 14 (17,9%) - -

Реваскуляризация миокарда в анамнезе,

п (%): АКШ 6 (7,69%) 3 (5,35%) -

ЧКВ 13(16,6%) 9 (16,07%)

ХСН П ФК (ЫУНА), п (%) 52(66,6%) 35 (62,5%) -

ФВ,% 51,5±9,5*** 56,1±7,8 57Д±4,8*

ИММЛЖ, гУч2 165,7±45,7*** 150,6±44,1 127,8±38,7*

АГ,п(%) 73 (93,6%) 45 (80,35%) 25 (80,6%)

Длительность АГ, годы 18±2,1 17±1,69 14±2,3

*р<0.05 при сравнении группы 1 или группы 2 с группой 3 **р<0.05 при сравнении группы 1 с группой 2 ♦♦♦р<0,001 при сравнении группы 1 с группой 2

Результаты ЭХО-кардиографического обследования у больных СД и ИБС

С целью оценки кардиальной функции всем пациентам было проведено ЭХОКГ. Значимое снижение фракции выброса (ФВ) было зарегистрировано у пациентов 1 группы с СД2 и ИБС (51,5±9,46%) по сравнению с данными обследования 2 и 3 групп (р<0,001).

Также у пациентов I группы отмечалось двукратное увеличение средних величин индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) до 165,72±45,77 г\м2, что достоверно отличалось от данных ЭХОКГ пациентов 2 группы - ¡50,591:44,12 г\м2 (р<0,001) и 3 группы - 127,82±38,7 г\м2 (р<0,05).

Результаты УЗДС брахиоцефальных артерий

37 пациентам в 1 и 2 группах было проведено УЗДС БЦА. Важной

характеристикой системных изменений при атеросклерозе считают утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) крупных периферических сосудов [Sang O.Ch., 2013]. В нашем исследовании более тяжелое атеросклеротическое поражение сонных артерий, требующее проведения оперативного вмешательства, было диагностировано у пациентов 1 группы. Толщина КИМ общей сонной артерии была больше у пациентов 1 группы (р<0,05). Проведенный анализ анамнестических данных подтверждал полученные данные: ОНМК значимо чаще наблюдалось в анамнезе у пациентов с СД2 при сравнении с лицами без нарушения углеводного обмена (р<0,05).

Результаты коронароангиографии у больных СД и ИБС Согласно полученным во время проведения КАТ данным тяжелое многососудистое поражение коронарного русла наблюдалось у 60,25% (п=47) пациентов 1 группы (р=0,011), в том числе у 16,6% (п=13) с поражением ствола левой коронарной артерии (JIKA) (Таблица 4).

Таблица 4. Характеристика поражения коронарных артерий

Группа 1 Группа 2

Параметр (ИБС + СД2) (ИБС)

п=78 п=56

1-сосудистое поражение, п (%) 12 (15,38%) 16 (28,57%)

2-сосудистое поражение, п (%) 21 (26,92%) 20 (35,71%)

3-сосудистое поражение, п (%) 47 (60,25%)* 19 (33,92%)

Поражение ствола JIKA, п (%) 17 (21,8%)* 4(7,14%)

*р<0,001 при сравнении группы 1 с группой 2

При этом во 2 группе 3-х сосудистое поражение наблюдалось только в 33,92% (п=19), среди которых у 7,14% (п=4) визуализировался значимый стеноз ствола ЛКА. У пациентов с 3-х сосудистым поражением коронарных артерий (КА) чаще выявлялся постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) (р=0,031).

97 пациентам проведено ЧКВ: 56 (71,7%) больным й 1 группе и 41 пациенту (73,2%) во 2 группе. В 97,9% случаях ЧКВ был достигнут удовлетворительный ангиографический результат.

Суммируя полученные результаты обследования, нами установлено, что длительность ИБС была приблизительно одинаковой, частота перенесенного ОКС сопоставимой в 1 и 2-й группах, а безболевая форма ишемии миокарда зафиксирована только у пациентов 1-й группы. Развитие ХСН с равной частотой наблюдалось у больных 1 и 2 группы. По результатам КАТ поражение КА у пациентов 1 группы было наиболее тяжелым и 3-х сосудистое поражение выявлялось достоверно чаще, чем во 2 группе.

Анализ результатов исследования факторов роста фибробластов, плацентарного фактора роста, маркеров неспецифической воспалительной

реакции, конечных продуктов пикирования и их рецепторов у обследованных групп больных

Нами были изучены уровни одного из важнейших участников формирования зоны постинфаркгного кардиосклероза - (3-FGF. Наиболее высокий уровень P-FGF наблюдался у пациентов 1 группы в артериальной крови (р=0,042), достоверно отличаясь от данных в венозной крови (р=0,047), которые находились в пределах референсных значений. Это может указывать на наличие активного локального атеросклеротического процесса в сосудистой стенке КА и развитие компенсаторной реакции кардиомиоцитов в ответ на развитие ишемии.

Была получена сильная корреляционная взаимосвязь между уровнем (3-FGF и TGF-pi в венозной (р=0,014) и артериальной (р=0,010) крови, что соответствует данным литературы [Zhang Y. и др., 2010].

Уровень TGF-pi в венозной крови был достоверно выше, чем в артериальной (р<0,001) во всех группах. Наибольшие значения TGF-pi наблюдались в 1 группе с СД2 и ИБС (р=0,040). При этом показатели в артериальной крови были примерно одинаковы во всех трёх группах.

В 1 группе пациентов выявлена положительная корреляционная взаимосвязь уровня TGF-pi в венозной крови с уровнем HbAlc (г=0,19, р=0,027), отрицательная взаимосвязь со стажем курения (i^0,31, р=0,013) и уровнем фибриногена (г^0,22, р=0,017).

Отмечены корреляционные взаимосвязи уровня TGF-pi в венозной крови с уровнем ТГ (i=0,18, р=0,035) (Рисунок 1); уровнем ЛПНП (г=0,28, р=0,005), а также ИММЛЖ (r-=0,31, р=0,049).

Выявлена взаимосвязь между уровнем СКФ (г=0,15, р=0,027), что было сопоставимо с двукратным увеличением уровня TGF-plB венозной крови у пациентов с диабетической нефропатией (р=0,05). Полученные данные отражают участие данного фактора в формировании нефросклероза и негативного влияния на функцию почек в рамках развития нефрокардиального синдрома [Li L., 2010].

0.0 05 1.0 1.s 2.0 is 10 is 4,0 (s so Т[М11нцар.щы. UMorW»

Рисунок 1. Взаимосвязь уровня ТОР-Р1 в венозной крови с уровнем ТГ и ИММЛЖ.

Уровни ТСР-Р1 в артериальной и венозной крови коррелировали с повышением уровней маркеров неспецифической воспалительной реакции: значения 1Ь-б в

артериальной крови (rO,42, р=0,008), TNF-a в артериальной (г=0,41, р=0,010) и венозной крови (г=0,49, р=0,001) соответственно. Достоверных взаимосвязей TGF-ßl с уровнем IL-6 в венозной крови получено не было. Показатели TNF-a в артериальной и венозной крови не отличались между собой.

Увеличение экспрессии IL-6 наблюдалось в группе пациентов с ИБС и СД2 (р<0,005). При этом значения в артериальной и венозной крови достоверно отличались друг от друга как в 1 группе пациентов (г=0,29, р=0,033), так и во 2 группе (г=0,35, р=0,002).

Получена сильная корреляционная взаимосвязь показателей IL-6 с уровнем TNF-a в артериальной крови (г=0,47, р=0,002), а также с уровнем CRP в артериальной (г=©,44, р=0,004) и венозной крови (г=0,34, р=0,034). Это можно связать с активным участием IL-6 в синтезе CRP и фибриногена [Woods А., 2010]; в свою очередь продукцию IL-6 контролируют ряд цитокинов, в том числе и TNF-a [Tedgui А., 2006]. Полученные нами данные подтверждают важную роль воспаления в прогрессировании атеросклероза и его взаимосвязь с процессами фиброза [Hofman А., 2007].

Как было продемонстрировано во многих исследованиях, CRP играет одну из ключевых ролей в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии. CRP участвует в формировании атеросклеротической бляшки, что подтверждает полученная отрицательная корреляция между уровнем CRP и ЛПВП (i^0,19, р=0,015), уровнем фибриногена (i=0,32, р=0,002).

Были получены устойчивые корреляционные взаимосвязи между уровнем CRP в артериальной крови и уровнем HbAlc (г=0,25, р=0,015) в группе пациентов с СД2. Выявленная корреляционная взаимосвязь уровня CRP с СКФ (р=0,037) в группе пациентов с ИБС и СД2, также отражает участие провоспалительного агента CRP в развитии микрососудистых осложнений. Двукратное увеличение уровня CRP наблюдалось у пациентов 1 группы в артериальной (р=0,024) и венозной крови (р=0,049) по сравнению с пациентами 2 группы без СД2. Получены достоверные отличия (р<0,001) значений данного показателя в артериальной и венозной крови в 1 и 2 группах. Повышение уровня CRP в обеих группах, скорее всего, было обусловлено тяжестью и распространенностью атеросклеротического поражения нескольких КА.

Нельзя исключить и влияние ОКС на столь значимое повышение уровня провоспалительных маркеров у обследованных пациентов. В то же время количество пациентов с ОКС в обеих группах было приблизительно одинаковым (24,3% и 32% соответственно), что по нашему мнению позволяет проводить сравнение исследуемых факторов.

Помимо изучения уровня факторов роста фибробластов и провоспалительных маркеров, нами была проведена оценка уровня еще одного нового предполагаемого участника формирования атеросклеротической бляшки и стимулятора неоангаогенеза - PLGF. Средний уровень значений PLGF у обследуемых пациентов был выше

референсных значений (13-20 пг/мл), что по данным ряда исследований ассоциируется с высоким риском внезапной смерти [Markovic М„ 2010]. При оценке уровня PLGF в нашем исследовании достоверных различий в группах получено не было. Показатели в артериальной и венозной крови были примерно равны.

В исследовании SMART при УЗИ сонных артерий у 2374 пациентов с подтвержденными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение КИМ ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии [Simons P.C., 1999]. Мы выявили положительную корреляцию уровня PLGF в венозной крови с толщиной КИМ ОСА (г=0,57, р=0,010).

На толщину КИМ по результатам нашего исследования также негативно влиял уровень AGE в венозной крови (г=0,76, р=0,028). Участие AGE в развитии атерогенеза отражает полученная нами отрицательная корреляция с уровнем ЛПВП у пациентов 1

группы (г=-0,32, р=0,031).

В группе пациентов с ИБС и СД2 были определены положительные корреляции AGE и TGF-ßl (i=0,33, р=0,027). Нами установлена сильная корреляционная взаимосвязь уровня AGE в венозной крови и возраста в 1 группе пациентов (г=0,49, р=0,027). Выявлена тенденция к закономерной обратной связи уровней AGE и HbAlc в 1 и 3 группах (г=0,32, р=0,030). При этом достоверной разницы между уровнями AGE в артериальной и венозной крови не наблюдалось. Получена тенденция к достоверному повышению уровня AGE в артериальной крови в 1 группе по сравнению с данными 2 группы пациентов (i=0,23, р=0,091).

Модифицированные в условиях ппокозотоксичности белки активно взаимодействуют с рецепторами AGE (RAGE), уровень которых в нашем исследовании был выше у пациентов с ИБС 1 и 2 групп по сравнению с пациентами без ИБС 3 группы (р=0,009). Повышение уровня RAGE во 2 группе возможно связано со значительным повышением данного параметра у пациентов с ОКС, которые были включены во 2 группу.

Была получена устойчивая корреляционная взаимосвязь уровня RAGE в артериальной крови с уровнем трипмцеридов (г=-0,31, р=0,030), ЛПВП (г=0,33, р=0,022), CRP (i=0,31, р=0,043), ЛПНП (г=0,23, р=0,03) (Рисунок 2).

Полученные данные подтверждают результаты других исследований, где были показаны сильные корреляционные взаимосвязи с показателями обмена липидов, отражающие активное участие RAGE в формировании атеросклеротической бляшки [Xue Y., 2010, Falcone С., 2013]. При оценке проводимой гиполипидемической терапии выявлена корреляция RAGE с длительностью приема этих препаратов (i=0,39, р=0,043) и их дозировкой (i=0,38, р=0,026).

Повышение RAGE во 2 группе пациентов можно связать с развитием транзиторной гипергликемии (п=7) в условиях острой ишемии миокарда и выявлением СД2 у части пациентов (п=11) в течение последующих 10-15 месяцев после события.

» » "

°...............

.»!Н1\ м«>ль.й awrtnwwcik ститм. ж

Рисунок 2. Взаимосвязь уровня RAGE с уровнем ЛПНП и длительностью гиполипидемической терапии.

В группе пациентов с ИБС и СД2 уровень RAGE в артериальной крови был достоверно выше, чем в венозной (р=0,000). В этой же группе определены положительные корреляции RAGE в венозной крови с уровнем фибриногена - одного из ключевых медиаторов гемостаза (г=0,32, р=0,030), имеющих тесную взаимосвязь с развитием и прогрессированием сердечно-сосудистой патологии.

Кроме того, было выявлено достоверное повышение уровня RAGE у пациентов 1 группы с диабетической нефропагаей (р=0,024). Считается, что RAGE является активным участником двух основных механизмов формирования ДН: пикирования и океидативного стресса. В результате повреждения базальной мембраны в почечных клубочках начинается гиперфильтрация белков и липидов, что приводит к постепенному развитию микрососудистых осложнений при СД2 [Li Z., 2011].

Окисленный ЛПНП стимулирует выброс ангиотензина П, что приводит к ускоренному синтезу TGF-ßl и последующему фиброзированию птомерул. При анализе данных была получена устойчивая отрицательная корреляционная взаимосвязь уровня RAGE и TGF-ßl в венозной крови в группе пациентов с ИБС и СД2 (г=0,35, р=0,012).

Анализ результатов исследования факторов роста фибробластов, плацентарного фактора роста, маркеров неспецифической воспалительной реакции, конечных продуктов пикирования и их рецепторов в зависимости от тяжести поражения коронарного русла

В результате анализа полученных данных, был сделан вывод об активном участии исследуемых параметров в прогрессировали! атеросклеротичесюго процесса в стенке КА в условиях гипергликемии. Представлял интерес сравнить результаты исследования уровня факторов роста фибробласгов, плацентарного фактора роста, маркеров неспецифической воспалительной реакции, конечных продуктов пикирования и их рецепторов в зависимости от тяжести поражения КА у пациентов с ИБС и степени компенсации углеводного обмена. Следует отметить, что в анализ были включены пациенты только с хроническими формами ИБС.

При изучении уровней ß-FGF у пациентов с различной степенью поражения КА нами было получено достоверное двукратное повышение данного параметра в

артериальной крови у пациентов 1 группы с 3-сосудистым поражением КА (р-0,036) по сравнению с пациентами 2 группы (Рисунок 3).

ИБС+СД2

Р-рвр (пг/мл)

......

1-сосудистое 2-сосудистое 3-сосудисгое ИБС

ОКС _ 28,1*

1-сосудистое 2-сосудистое З-сосудистое ОКС

Я артерия О вена

*р=0,038 при сравнении пациентов с ОКС и хроническими формами ИБС во 2 группе

Рисунок 3. Уровень р-РвР в артериальной и венозной крови у пациентов с ОКС в сравнении с хроническими формами ИБС

При сравнении уровней ТОР-р1 в артериальной и венозной крови у пациентов с различной степенью поражения КА отмечено постепенное увеличение синтеза фактора роста ТОР-р1 в группе пациентов с ИБС и СД2 (р=0,033) (Рисунок 4).

(пг/ллл)

11*43 п 1

■ Р1

1-сосудистое 2-сосудистое З-сосудистое ИБС ......

!.......ш.....1..........е *

1-сосудистое 2-сосудистое З-сосудистое ОКС

■ артерия □ вена

Рисунок 4. Уровень ТСБ-р1 в артериальной и венозной крови у пациентов с ОКС и хроническими формами ИБС

При этом у пациентов с наиболее тяжелым поражением КА отмечалось повышение уровня ТСР-Р1 как в венозной, так и в артериальной крови, что указывает на формирование необратимых локальных процессов фиброза в миокарде. Тогда как в группе пациентов без СД2 уровень ТОР-Р1 был примерно одинаков и находился в пределах референсных значений.

Уровень ТЬ-6 в артериальной и венозной крови у пациентов 1 группы с 3-х

сосудистым поражением был достоверно выше чем у пациентов 2 группы (р=0,022). Полученная взаимосвязь подтверждает участие провоспалительных маркеров в поражении эндотелия.

При распределении пациентов в зависимости от тяжести поражения, закономерным было выявление трехкратного увеличение уровня CRP у пациентов 1 группы в венозной крови (р=0,049) по сравнению с пациентами 2 группы без СД2 при многососудистом поражении.

Уровень PLGF менялся в зависимости от степени поражения КА при хронических формах ИБС, однако подобные изменения были не достоверны.

Была получена достоверная разница между уровнями AGE в артериальной крови у пациентов 1 группы с 3-х сосудистым поражением (р=0,05). Известно, что накопление AGE ассоциировано с возрастными изменениями. Поскольку исследуемые группы пациентов были примерно одного возраста, можно сделать вывод о существовании негативной взаимосвязи избытка AGE и значимого поражения КА при СД2.

При распределении пациентов в зависимости от степени поражения КА, была получена достоверная разница между уровнем RAGE в артериальной крови у пациентов 1 и 2 группы (р=0,009) (Рисунок 5).

4000 3SOO 3000 2500 2000 1500 1000

1-сосудистое 2-сосудистое 3-сосудистое ОКС

3640,1*

1476,9 1434,3 1415 5

Щ J |j-76'

1-сосудистое 2-сосудистое 3-сосудистое ОКС

я артерия □ вена

' р=0,030 при сравнений данных пациентов с ОКС и хроническими формами ИБС во 2

группе

Рисунок 5. Уровень RAGE в артериальной и венозной крови у пациентов с ОКС и хроническими формами ИБС

Таким образом, можно сделать вывод о существовании негативного влиянии негаикемических механизмов повреждения эндотелия, включающих в себя процессы фиброзирования в сочетании с атеросклеротическим процессом у пациентов с тяжелым поражением КА. Очевидно, что в условиях хронической гипершикемии данные процессы только ускоряются.

Анализ результатов исследования факторов роста фибробластов,

плацентарного фактора роста, маркеров неспецифичеекой воспалительной реакции, конечных продуктов пикирования и их рецепторов у пациентов ОКС без подъема сегмента 8Т

В исследование было включено 38 пациентов с ОКС без подъема сегмента БТ по 19 человек из 1 и 2 групп с ИБС. Выделенные группы пациентов с ОКС не различались по возрасту, длительности ИБС, данным ЭХОКГ.

При сравнении уровней р-БОБ в артериальной и венозной крови нами было выявлено повышение данного параметра у пациентов с наличием ОКС в 1 и 2 группах (р=0,038) по сравнению с данными пациентов с хроническими формами ИБС (Рисунок 3). Учитывая наличие тесной связи между фибробластами и кардиомиоцитами, такое повышение уровня факторов роста можно считать ответом на развитие острой ишемии миокарда.

Уровни ТОР-Р1 в артериальной и венозной крови у пациентов с ОКС не отличались от данных у пациентов с хроническими формами ИБС (Рисунок 4).

В группах пациентов с ОКС было выявлено трехкратное увеличение РЬОГ по сравнению с пациентами, имеющими хронические формы ИБС. Это позволяет рассматривать данный показатель как возможный маркер острой ишемии миокарда. Стоит отметить, что уровень РЬвР был достоверно выше у пациентов в 1 группе как в артериальной (р=0,027), так и в венозной (р=0,032) крови по сравнению с данными у лиц 2 группы (Рисунок 6).

PLGF (пг/мл)

ИБС+СД2

27,19

19,8 ШЯ

1-сосудистое 2-сосудистое 3-сосудистое ОКС

33,72

ОКС

1-сосудистое 2-сосудистое з-сосудистое

я артерия □ вена

* р=0.032 пои сравнении данных в венозной крови 1 и 2 групп ** р=0,027 при сравнении данных в артериальной крови 1 и 2 групп

Рисунок 6. Уровень PLGF в артериальной и венозной крови у пациентов с ОКС и хроническими формами ИБС

Это позволяет сделать вывод о влиянии гипертикемии на синтез данного фактора роста.

Достоверных различий уровня AGE у пациентов с ОКС и хронических формах ИБС получено не было. Однако при сравнении полученных данных RAGE внутри 2 группы у пациентов с ОКС было выявлено его достоверное двукратное увеличение (р=0,030), что позволяет рассматривать RAGE как один из диагностических маркеров

некроза миокарда (Рисунок 5).

Подобные значимые изменения уровней факторов роста фибробластов, плацентарного фактора роста и рецепторов конечных продуктов шикирования у пациентов с ОКС позволяют рассматривать их в качестве возможных маркеров острой ишемии миокарда. Возможно, следует учитывать их значение при разработке новых методов диагностики, что позволит снизить риск развития внезапной смерти у пациентов с нестабильной стенокардией.

Взаимосвязь развития хронической сердечной недостаточности с конечными продуктами гликирования и их рецепторами

Опубликованные данные исследований in vivo предполагают наличие фундаментальной связи между уровнем AGE, RAGE и развитием ХСН [Linden Е„ 2008; Lopes-Virella M.F., 2010]. Нам представлялось целесообразным сравнить данные уровней AGE и RAGE у пациентов в зависимости от наличия ХСН. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия ХСН. Группу с ХСН составили пациенты П функционального класса.

Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу, количеству курящих, ИМТ, а также длительности СД2 и ИБС. Закономерным было и выявленное достоверное увеличение ИММЛЖ (р<0,001) у пациентов с ХСН. При СД скорость накопления AGE в несколько раз выше и процессы естественного старения происходят значительно быстрее, что было продемонстрировано в нашем исследовании на примере пациентов одного возраста. У пациентов с признаками ХСН П-Ш ФК определены достоверно более высокие значения уровней AGE (р<0,001) в артериальной крови и RAGE (р=0,039) в венозной крови в 1 и 2 группах.

Оценка отдаленных результатов исследования Включенные в исследование пациенты наблюдались в течение 12-15 месяцев (средний срок наблюдения 13,7 месяцев). Оценивались следующие параметры: достижение конечной комбинированной точки (ККТ), регистрация новых случаев развития СД2, значения факторов роста фибробластов и конечных продуктов шикирования в венозной крови. ККТ считались - развитие легального исхода, госпитализация по поводу нефатального ИМ, нефатального ОНМК.

В 1 группе пациентов (ИБС и СД2) зарегистрировано развитие 17 (21,8%) событий, рассматриваемых нами как достижение ККТ (Таблица 5).

Во 2 группе пациентов с ИБС без СД2 подобные случаи были зарегистрированы у 3 (5,4%) пациентов, летальных исходов не наблюдалось. В 3 группе пациентов с СД2 без ИБС повторных госпитализаций и летальных исходов не отмечено. Развитие ОНМК в течение года наблюдения чаще регистрировалось в 1 группе пациентов - 7 эпизодов. Во 2 группе развитие ОНМК наблюдалось только у 1 пациента.

Также в 1 группе за время наблюдения достоверно чаще регистрировалось случаи развития ОКС (р=0,042) - наблюдалось 10 случаев ОКС. При этом во 2 группе ОКС был зарегистрирован только у 2 человек.

Таблица 5. Оценка отдаленных результатов

Параметр Группа 1 (ИБС + СД2) п=78 Группа 2 (ИБС) п=56

Всего Фатальные случаи Всего Фатальные случаи

ОНМК, п(%) 7(8,97%) 5 (6,41%) 1 (1,78%) -

ОКС, п(%) 10 (12,8%)* 6(7,7%)* 2(3,57%) -

Смерть, п(%) И (14,9%)** - -

*р<0.05 при сравнении группы 1 с группой 2 **р<0,001 при сравнении группы 1 с группой 2

Была проведена сравнительная оценка пациентов 1 группы, достигших ККТ и успешно закончивших исследование. Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ и длительности ИБС, а также степени компенсации липидного и углеводного обменов. Однако при анализе отмечено достоверное увеличение длительности СД2 (р<0,05) и АГ у пациентов, достигших ККТ. В этой же группе пациентов в большинстве случаев выявлено тяжелое 3-х сосудистое поражение КА (82,4%), у половины отмечено развитие КИНК (58,8%) и ХБП (52,9%), свидетельствующие мультифокальном атеросклерозе.

Таким образом, можно сделать вывод о наличии более тяжелого соматического состояния пациентов, достигших ККТ.

Оценка проводимых методов лечения за время наблюдения

За период наблюдения в 1 группе пациентов с ИБС и СД2 была проведена реваскуляризация миокарда (РМ): ЧКВ у 17 (21,8%) пациентов, аортокоронарное шунтирование (АКШ) у 3 (3,84%). При оценке результатов КАГ, проведенной через 12-15 месяцев, в группе больных ИБС и СД2 отмечено развитие рестенозов более 70% просвета сосуда у 5 пациентов (6,41%).

Во 2 группе пациентов за время наблюдения РМ была проведена у 12 (21,42%) пациентов: стентирование КА у 8 (14,2%) пациентов, АКШ у 4 пациентов (7,14%). Развитие рестенозов более 70% просвета сосуда в данной группе было выявлено у 2 пациентов (3,5%). В 3 группе пациентов инвазивные вмешательства за время

наблюдения не проводились.

Всем пациентам на момент включения в исследование была подобрана гиполипидемическая, антиагрегантная, гипотензивная и сахароснижающая терапия. Отмечены положительные результаты на фоне лечения: достоверное снижение уровня ЛПНП (р<0,05) в 1 группе пациентов.

Уровень НЬА1с в группе пациентов с ИБС и СД2 снизился на 0,7% до 7,2% [6,5;8,8], ИМТ снизился на 2 кг/м2.

Случаев ухудшения функции почек не зарегистрировано. Большинство пациентов отмечало снижение клинических проявлений ИБС, таких как одышка и боли за грудиной.

Изучение прогностической значимости факторов роста фибробластов, маркеров неспецифической воспалительной реакции и конечных продуктов гликирования у больных ИБС и СД2 в динамике

Забор крови для оценки уровня исследуемых параметров осуществлялся только из кубитальной вены натощак. Больший интерес представляло изучение уровня данных маркеров в группе пациентов после РМ с более тяжелым сердечно-сосудистым анамнезом и проведенным хирургическим лечением, в связи с этим забор крови в динамике был осуществлен у пациентов только 1 (п=67) и 2 групп (п=56).

Выявлено достоверное снижение синтеза уровня Р-БОР (р=0,023) в группе пациентов с ИБС и СД2 через год (Рисунок 7).

Таким образом, можно сделать вывод о положительном влиянии на улучшение кровоснабжения тканей сердца. Данное снижение р-РвР можно рассматривать как один из завершающих этапов развития компенсаторных механизмов, в том числе после перенесенного ОКС. Необходимо отметить, что у всех больных в этот период были достигнуты целевые значения гликемии. Особое внимание стоит уделить полученной устойчивой положительной корреляционной взаимосвязи высоких значений Р-БвР в венозной крови с развитием смертельных исходов (р=0,009).

24

22 го 18 16

10

Рисунок 7. Оценка уровня P-FGF и TGF-pi в динамике у пациентов с ИБС и СД2.

Выявлено достоверное увеличение уровня TGF-pi в динамике в группе пациентов с ИБС без СД2 (Рисунок 7). Это может указывать на меньшую зависимость данного фактора от состояния углеводного обмена и на прямое положительное влияние проведенного оперативного лечения (4KB).

При этом уровень AGE изменился в незначительной степени. Нами было выявлено снижение уровня RAGE, находящегося в тесной взаимосвязи с AGE во всех группах пациентов с ИБС (р=0,013 в 1 группе, р=0,012 во 2 группе) (Рисунок 8).

Это можно объяснить достижением уровня целевьгх значений HbAlc на фоне проводимой гипогаикемизирующей терапии. Повышение уровня RAGE во 2 группе возможно было связано с развитием СД2 у трети пациентов в течение года наблюдения. Очевиден положительный эффект устранения ишемии миокарда. Учитывая наличие сильных корреляционных взаимосвязей между RAGE и показателями липидного обмена, а также выявленную дозозависимость проводимой гиполипидемической терапии, можно сделать вывод о положительном

терапевтическом эффекте приема статинов на синтез RAGE.

Рисунок 8. Оценка уровня RAGE в динамике у пациентов с ИБС и СД2

Ожидаемым было снижение уровня CRP в динамике. Достоверные различия были получены в 1 группе пациентов (р=0,036).

Таким образом, в нашей работе установлено, что повышение уровня ß-FGF было ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД. Выявленные нами изменения уровней факторов роста фибробластов и рецепторов конечных продуктов гликирования отражают их возможное участие в развитии атеросклеротического поражения эндотелия, формирования коллатералей и соединительнотканного рубца в поврежденном миокарде (Таблица 6, 7).

Таблица 6. Изменение исследуемых параметров через 12-15 месяцев наблюдения в группе пациентов с ИБС и СД2 (1 группа)___

Параметр Ожидаемые значения 1 точка (0 месяцев) Ме [Q25; Q75] 2 точка (12-15 месяцев) Ме [Q25; Q75] Значение Р

ßFGF, пг/мл 0-13 6,48 [1,5; 10,82] 1,08 [0; 5,23] 0,023

TGFß-l,nr/Mn 4639-14757 18130,65 [10345,527350,46] 23022,76 [1156,9;28771,4] 0,909

AGE, пг/мл 0-33 44,66 [15,37; 80,94] 42,69 [37,9:48,00] 0,594

RAGE, пг/мл 368-4354 1100,75 [466,73:1753,09] 275,43 [245,9; 298,4] 0,013

CRP, пг/мл 0-5 5,63 [2,29;23,51] 2;8 [1,2; 7,1] 0,036

Таблица 7. Изменение исследуемых параметров через 12-15 месяцев наблюдения в группе пациентов с ИБС (2 группа)________

Параметр Ожидаемые значения 1 точка (0 месяцев) Ме [Q25; Q75] 2 точка (12-15 месяцев) Ме [Q25; Q75] Значение Р

ß-FGF, пг/мл 0-13 1,89 [0;4,35] 0,19 [0; 2,27] 0,136

TGFß-1, пг/мл 4639-14757 12985,34 [6156:18900,3] 23008,1 [11795,6;31120,6] 0,006

AGE, пг/мл 0-33 42,19 [17,53; 87,1] 40,26 [39,7; 45,6] 0,575

RAGE, пг/мл 368-4354 1271,1 [772,92;2130,9] 292,81 [229,09; 450,6] 0,012

CRP, пг/мл 0-5 2,77 [1,9; 6,3] 2,4 [0,9; 3,25] 0,368

ВЫВОДЫ

1. Выявлено достоверное повышение уровня ß-FGF (р=0,042), TGF-ßl (р<0,001), PLGF (р=0,027) и RAGE (1=0,23, р=0,009) у пациентов с ИБС и СД2, причем уровень ß-FGF, PLGF, AGE в артериальной был значимо выше, чем в венозной крови (р<0,001). Выявлено, что двукратное увеличение уровня ß-FGF в артериальной крови сопровождалось повышением вероятности развития смертельных исходов (р=0,009).

2. У пациентов с острым коронарным синдромом уровень ß-FGF был повышен в 1,5 раза (р=О,038), RAGE - в 2 раза (р=0,030), PLGF - в 3 раза (р=0,019).

3. Установлено наличие прямой зависимости уровня факторов роста фибробластов (ß-FGF, TGF-ßl), провоспалительных маркеров (CRP, IL-6), плацентарного фактора роста (PLGF), конечных продуктов пикирования (AGE, RAGE) с утолщением комплекса интима-медиа общей сонной артерии и более тяжелым поражением коронарных артерий (р<0,05).

4. Определена прямая корреляционная связь уровней факторов роста фибробластов (г=0,18, р=0,035), конечных продуктов пикирования (i^0,32, р=0,031) и их рецепторов (i=0,33, р=0,022) с показателям липидного обмена (тришицериды, ЛПВП). Постоянный прием статинов ассоциировался с достоверным снижением синтеза факторов роста фибробластов через 12-15 месяцев наблюдения.

5. Проведение чрескожных коронарных вмешательств и достижение целевых значений гликемии (снижение HbAlc на 0,7%) приводило к снижению уровней ß-FGF, PLGF, AGE, RAGE и провоспалительных маркеров (р<0,05) при динамическом обследовании через год.

6. Наличие диабетической нефропатии и снижение скорости клубочковой фильтрации сопровождалось двукратным повышением уровня TGF-ßl (i=0,15, р=0,027) и RAGE (р=0,024), что, вероятно, связано с наличием нефросклероза и развитием микрососудистых осложнений СД2. Влияние исследуемых факторов на развитие диабетической ретинопатии не выявлено.

Практические рекомендации

. Комплексная оценка уровней факторов роста фибробластов и конечных продуктов пликирования может использоваться как дополнительный метод определения рисков развитая сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов СД2.

Обеспечение своевременного комплексного подхода в лечении пациентов с СД2 и ИБС за счет достижения целевых значений шикемии, назначения оптимальной гиполипидемической терапии и проведение реваскуляризации миокарда приводит к снижению патологической секреции различных факторов роста фибробластов и значительно улучшает прогноз у данных пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Иванникова Е.В., Мелкозёров К.В., Калашников В.Ю., Терёхин С.А., Кононенко И.В., Смирнова О.М. Изучение роли факторов роста фибробластов ((3-FGF, TGF-P1), маркеров воспаления (IL-6, TNF-a, CRP) и конечных продуктов гаикирования (AGE, RAGE) у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа// Сахарный диабет.-2013.-№3.-С. 64-70

2. Иванникова Е.В., Кононенко И.В., Калашников В.Ю., Смирнова О.М. Фибробласты и факторы их роста в развитии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Медицинский совет. - 2013. - №4. - С. 100-102.

3. Иванникова Е.В., Мелкозёров К.В., Калашников В.Ю., Терёхин С.А. Реваскуляризация миокарда и нижней конечности у больной сахарным диабетом с критической ишемией нижней конечности и тяжёлой «безболевой» ишемией миокарда//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.-2014.-№2.-С. 24-30.

4. Иванникова Е.В., Калашников В.Ю., Смирнова О. М., Кузнецов А.Б., Терехин С.А. Влияние факторов роста фибробластов и конечных продуктов гаикирования на толщину комплекса интима медиа у больных с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. - 2014. -№2. - С. 47-55.

5. Иванникова Е.В., Мелкозеров К.В., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Смирнова О.М. Изучение влияния гипергликемии на уровень факторов роста фибробластов (bFGF, TGFbl) и маркеров воспаления (ИЛ-6, ФНО-альфа) у пациентов с ИБС и СД 2 типа // Сборник тезисов Первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XX века», Москва, 6 - 7 декабря, 2012 г. С. 102-103

6. Ivannikova Е., Melkozerov К., Kalashnikov V., Kononenko I., Smimova О.М. Study of influence hyperglycemia on the level fibroblast growth factor (BFGF, TGFB1), inflammatory markers (IL-6, TNF-A) in patients with coronary artery disease and diabetes // Yearbook The 6th International Conference on Advanced Treatments & Technologies, Paris, 27 February-2 March, 2013. P. 152- 153.

7. Иванникова E.B., Мелкозеров КБ., Калашников В.Ю., Кононенко И.В., Ильин А.В., Терехин С.А., Смирнова О.М. Факторы роста фибробластов (bFGF, TGFbl), маркеры воспаления (ИЛ-6, С-РБ) и конечные продукты пикирования у больных с ИБС и СД2 типа // Сборник тезисов VI Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 19-22 мая, 2013 г. С.89.

8. Ivannikova Е, Kononenko I., Kalashnikov V., Smimova О.М. The level of advanced glycation end products and fibroblast growth factors (TGF-P, PFGF) in patients with coronaiy artery disease and diabetes mellitus. Programme The 6th Annual Meeting Diabetes and Cardiovascular Disease EASD Study Group, Prague, 31 October - 2 November, 2013. P. 28 -29.

9. Иванникова E.B., Калашников В.Ю., Смирнова О. М., Кузнецов А.Б., Терехин

СЛ. Влияние факторов роста фибробластов и конечных продуктов шикирования и толщину комплекса интима-медиа у больных с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ, Москва 2528 мая 2014 л, С.125.

Список сокращений

AGE - конечные продукты шикирования ß-FGF - основной фактор роста фибробластов CRP—С-реактивный белок HbAlc - пикированный гемоглобин IL- интерлейкин

PLGF - плацентарный фактор роста

RAGE - рецептор конечных продуктов шикирования

TGF-ßl - трансформирующий фактор роста

TNF-a - фактор некроза опухоли

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

БИМ — безболевая ишемия миокарда

БРА - блокатор рецепторов ангиотензина П

БЦА — брахиоцефальные артерии

ДР - диабетическая ретинопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иАПФ - ингибитор ангиотегаинпревращающего фермента

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИР - инсулинорезистентность

КА - коронарная артерия

КАТ - коронароангиография

КИНК - критическая ишемия нижней конечности

КИМ — комплекс интима-медиа

ККТ—комбинированная конечная точка

ЛЖ- левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛПВП-липопротеиды высокой плотности

ЛПНП- липопротеиды низкой плотности

НК — нижние конечности

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСА - общая сонная артерия

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

РМ - реваскуляризация миокарда

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - тригаицериды

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование ФВ - фракция выброса ФК- функциональный класс ХБП - хроническая болезнь почек ХС-холестерин

ХСН-хроническая сердечная недостаточность ЭХОКГ - эхокардиография

Подписано в печать: 11.05.15

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 543 Отпечатано в типографии «Реглет» г Москва, Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63, www.reglet.ru