Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Диагностическое и прогностическое значение определения уровня цистатина C, мозгового натрийуретического пептида и эритропоэтина у больных с сердечно-сосудистой патологией

На правах рукописи

РЕЗНИЧЕНКО Наталия Евгеньевна

Диагностическое и прогностическое значение определения уровня нистатина С, мозгового натрийуретического пептида и эритропоэтина у больных с сердечно-сосудистой патологией

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 МАЗ 2012

Москва-2012

005018769

005018769

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления - делами Президента Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, ...... :

профессор , ' Баринов Виталий Григорьевич

доктор медицинских наук,

профессор Затейщиков Дмитрий Александрович

Официальные оппоненты:

Шевченко Ольга Павловна - доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов, имени академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития России, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией клинической и экспериментальной биохимии. . . 1

Барт Борис Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ «Российский национальный исследовательский медицинский университет (РНИМУ) имени Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ, заведующий кафедрой поликлинической терапии № 1 Лечебного факультета.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 16 » мая 2012 года в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.04 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу: 123995, г.Москва, ул. Баррикадная д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России ( 125445, г.Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разостлан «_ » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,.......... •

доктор медицинских наук, профессор , . ; Луговская Светлана Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Для клинической медицины начала 21 века характерно интенсивное развитие лабораторной диагностики. Успехи молекулярной биологии ввели в клиническую практику исследование так называемых биомаркеров, которые являются ценным инструментом для идентификации лиц высокого риска развития заболевания или его осложнений, более быстрой и точной диагностики, а также для эффективного прогнозирования и лечения больных. Подобный подход реализуется и в кардиологии. Сердечно-сосудистые заболевания - основная причина смерти во всем мире, в России от них ежегодно умирает 1,2 миллиона больных. Более 46% сердечно-сосудистых заболеваний приходится на долю ИБС [Оганов Р.Г., 2007], в связи с чем, особым направлением остается поиск факторов, способных предсказывать течение заболевания [Чазов Е.И., 1994, Оганов Р.Г., 2003]. Эпидемиологические исследования показали, что даже самые ранние, субклинические нарушения функции почек являются независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий и смерти [Sarnak M.J., 2003]. Поэтому, выявление поражения почек на ранних стадиях может, теоретически, позволить начать соответствующее лечение раньше, и, возможно улучшить прогноз. В связи с этим актуально исследование нового биомаркера почечной функции - цистатина С, характеризующегося свободной клубочковой фильтрацией, и тем, что он не подвергается канальцевой секреции [Sjostrom Р., 2005, Tenstad О., 1996]. Мозговой натрийуретический пептид - признанный маркер декомпенсации сердечной недостаточности, может изменяться и в связи с нарушенной функцией почек и, по некоторым данным может использоваться для прогнозирования течения не только сердечной недостаточности, но и ИБС [Елисеев О.М., 2003]. Эритропоэтин (ЭПО) - гормон, продуцируемый главным образом почками. Основным эффектом его является стимуляция костного мозга, которая приводит к увеличению количества эритроцитов и гемоглобина крови. Увеличение уровня ЭПО - закономерный ответ на гипоксию, также

обсуждается его участие в формировании повышенного давления в легочной артерии [Бакшеев В.И., 2007., Bauer С. 1995]. Таким образом, дальнейшее изучение указанных биомаркеров у больных, перенесших обострение ИБС, декомпенсацию хронической систолической СН, а также у лиц, предрасположенных к развитию гипоксической легочной гипертензии представляет значительный интерес.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить диагностическое и прогностическое значение определения уровня цистатина С, NT-proBNP и ЭПО у больных, перенесших обострение ИБС, декомпенсацию хронической систолической СН, а также у больных с риском развития гипоксической легочной гипертензии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распределение уровней цистатина С, его корреляцию с данными анамнеза и результатами общеклинического и инструментального обследования у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН.

2. Оценить прогностическое значение определения уровня цистатина С у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН.

3. Исследовать распределение уровней NT-proBNP, его корреляцию с данными анамнеза и результатами общеклинического и инструментального обследования у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН.

4. Оценить прогностическое значение определения уровня NT-proBNP у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН.

5. Изучить распределение уровней ЭПО, его корреляцию с данными анамнеза и результатами общеклинического и инструментального обследования и исходами заболевания у' больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН.

6. Изучить распределение уровней ЭПО, его корреляцию с данными анамнеза и результатами общеклинического и инструментального обследования у больных с риском развития гипоксической легочной гипертензии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведённого клинического исследования нами впервые установлено, что у больных, перенесших обострение ИБС и имеющих нормальную или незначительно сниженную функцию почек, повышение уровня цистатина С связано с неблагоприятными клиническими исходами. У больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН повышение уровня цистатина С ассоциировано с развитием любых неблагоприятных клинических событий в отдаленном периоде наблюдения. Повышение уровня ¡ЧТ-ргоВЫР у больных, перенесших обострение ИБС, ассоциируется с риском развития любых неблагоприятных клинических событий. У больных, имеющих риск развития гипоксической легочной гипертензии, уровень ЭПО отрицательно коррелирует с уровнями гемоглобина и гематокрита, и положительно - с размером правого желудочка и систолическим давлением в легочной артерии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определение уровня цистатина С, КГ-ргоВЫР может быть рекомендовано для диагностического и прогностического определения тяжести заболевания у больных, перенесших обострение ИБС, декомпенсацию хронической систолической СН и выделения групп риска для проведения более активных лечебных мероприятий. Регистрация повышенного уровня ЭПО у больных, имеющих риск развития легочной гипоксической гипертензии, указывает на высокую вероятность ее развития.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Определение уровня цистатина С в качестве прогностического маркера целесообразно у больных, перенесших обострение ИБС, имеющих

нормальную или незначительно сниженную функциею почек, а также у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН.

2. Повышенный уровень МТ-ргоВ№ является маркером неблагоприятного прогноза не только у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН, но и после перенесенного обострения ИБС.

3. Уровень ЭПО коррелирует со степенью нарушения структуры и функции правого желудочка, и с систолическим давлением в легочной артерии у больных с риском развития вторичной гипоксической легочной гипертензии вследствие ХОБЛ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Результаты исследований внедрены в практику работы клинико-диагностической лаборатории и отделения кардиологии ГБУЗ « ГБ№17 ДЗМ» г. Москвы и в учебный процесс курса клинической лабораторной диагностики кафедры семейной медицины с курсом клинической лабораторной диагностики и кафедры кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции кафедры семейной медицины с курсом клинической лабораторной диагностики и кафедры кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ с участием ведущих специалистов ФГБУ «Поликлиника № 1» УД Президента РФ, членов ученого совета ГБОУ ДПО РМАПО и врачей ГБУЗ «ГБ№17 ДЗМ» г. Москвы и ГБУЗ «ГБ№ 51 ДЗМ» г. Москвы (24.02.2012г.). Основные положения работы были представлены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2009,2010гг.).

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ из них 4 работы в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы

6

исследования, результаты исследования), обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 32 таблицы, 4 рисунка. Работа изложена на 108 страницах машинописного текста. Список литературы включает 200 источников, из которых отечественных 24 и 176 зарубежных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 423 больных: количество мужчин и женщин составило соответственно 267 и 156 человек, средний возраст составил 65,9 ± 1,08гг. В группе больных перенесших обострение ИБС было 272 человека, в группе больных, перенесших декомпенсацию хронической СН систолического генеза - 92 человека, группа больных, имеющих риск развития легочной гипоксической гипертензии составила 59 человек. Больные проходили лечение в ГБУЗ «ГБ№ 17 ДЗМ» г. Москвы и ГБУЗ «ГБ№ 51 ДЗМ» г. Москвы.

Больные, перенесшие обострение ИБС - обследованы больные, перенесшие инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию и проходившие лечение в ГБУЗ «ГБ№17 ДЗМ» и ГБУЗ «ГБ№ 51 ДЗМ» г. Москвы в период с декабря 2004г. по июнь 2007г. Включение больного в исследование производили на 10-й день от развития индексного события при условии стабильного течения болезни. Фиксировали данные анамнеза, сведения о проводимой терапии, течении заболевания, проводили трансторакальную ЭхоКГ, забор образцов крови для определения уровня креатинина, цистатина С, NT-proBNP. Средний возраст больных составил - 63,8±0,75 года (59,1±0,99 у мужчин и 69,7±0,88 у женщин). Мужчин - 150 (55,1%) человек, женщин -122 (44,9%). АГ имели 223(82%) больных. ИБС до настоящей госпитализации была диагностирована у 182 (66,9%) больных, ИМ ранее перенесли 69 (25,4%). Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) имели 98 (36,0%) больных, СД - 51 (18,8%). Указания на хроническую СН в анамнезе имелись у 104 больных (38,2%). Курили на момент включения в исследование 97 (35,7%) больных. У 97 (35,7%) больных в качестве окончательного диагноза был установлен ИМ с зубцом Q,

у остальных была диагностирована НС или ИМ без формирования зубца Q.

Хроническая сердечная недостаточность - обследованы больные, проходившие лечение в ГБУЗ «ГБ№17 ДЗМ» г. Москвы, в период с 2008 по 2010 гг., в связи с декомпенсацией хронической систолической СН, имевшие нарушение общей сократительной функции ЛЖ - ФВ ЛЖ <40%, измеренной при ЭхоКГ. Причинами СН были перенесенный ранее ИМ, мерцательная аритмия, дилатационная кардиомиопатия. Взятие образцов крови для исследования уровня биомаркеров производилось после достижения компенсации СН - проводили определение уровня креатинина, цистатина С, NT-proBNP и ЭПО. Средний возраст больных составил - 66,4 года (60,7±1,30 у мужчин и 72,1±1,83 у женщин). Мужчин - 66 (71,7%) человек, женщин - 26 (28,3%). ИБС была у 72 (78,3%) больных, ИМ ранее перенесли 64 (69,6%), АГ имели 81 (88,0%) больных. Постоянная форма МА была зафиксирована у 46 (50,0%) больных. ХОБЛ имели 38 (41,3%) больных. Курили - 32 (34,8%) больных. У 3 (3,3%) больных на момент включения функциональный класс сердечной недостаточности соответствовал I классу по NYHA, у 22 (23,9%) -II, у 40 (43,5%) - III, у 27 (29,3%) - IV. Среднее значение ФВ ЛЖ составило 29,6±0,67%. У 60 больных (65,2%) регистрировались нарушения локальной сократимости ЛЖ.

Критериями исключения для обеих групп больных являлись отсутствие согласия больного на участие в исследовании и невозможность контакта с больным после выписки.

Больных наблюдали до развития первой конечной точки. Оценивалась частота развития у них нестабильной стенокардии, фатального и нефатального ИМ, фатального и нефатального инсульта, или смерти от любой причины. Коронарные события и инсульты объединялись в «сосудистый» исход.

Вторичная гипоксическая легочная гипертензия - обследованы больные, имеющие факторы риска развития гипоксической легочной гипертензией (ХОБЛ), находившиеся на стационарном лечении в ГБУЗ

«ГБ№ 51 ДЗМ» г. Москвы. Диагноз ХОБЛ установлен в соответствие с рекомендациями GOLD 2006г. Обследование проводили в период клинической и лабораторной ремиссии основного заболевания, компенсации сердечной недостаточности. Проводили трансторакальную ЭхоКГ, определение уровня ЭПО, при отсутствии противопоказаний — тест шестиминутный ходьбы, 19 больным - инвазивное исследование параметров центральной гемодинамики. Средний возраст - 69,9+1,29 лет, из них 51(86,4%) человек - мужчин, 8 (13,6%) - женщин, большинство 53(82,8 %) -курили, длительность ХОБЛ в среднем была 15,0+1,60 лет. Легочную гипертонию (систолическое давление в легочной артерии более 35 мм рт.ст.) имели 10 человек.

Методы исследования

Взятие крови проводилось с 8 до 11 часов утра, натощак, из кубитальной вены. Для определения цистатина С, NT-proBNP сыворотка получалась путем центрифугирования крови при скорости 3000 об/мин. в течение 15 минут при комнатной температуре, затем замораживалась и хранилась при температуре -20°С до проведения анализа. Для определения уровня эритропоэтина цельная кровь помещалась в холодильник (2-8 °С) до образования сгустка, затем центрифугировалась при скорости 3000 об/мин. в течение 15 минут при температуре 4°С. Полученная сыворотка замораживалась и хранилась при температуре -20 °С до проведения анализа.

Анализ биомаркеров (цистатина С, NT-proBNP, ЭПО) проводился иммуноферментным методом на автоматическом иммуноферментном анализаторе ChemWell («Awareness Technology», США). Концентрацию исследуемых параметров оценивали по калибровочной кривой, используя четырехпараметрическую регрессию. Результаты калибровочных тестов, исследуемых биомаркеров, соответствовали требованиям к наборам.

Уровень цистатина С определяли с использованием лабораторных наборов «BioVendor» (Чехия). Результаты представляли в виде общей концентрации цистатина С в расчете на 1 мл биологического образца (нг/мл).

За нормальный показатель концентрации цистатина С нами принимались среднестатистические референсные значения (1043,1±107,5 нг/мл).

Уровнь NT-proBNP определяли с использованием лабораторных наборов Biomedica (Австрия). Результаты представляли в виде концентрации NT-proBNP в расчете на 1 мл биологического образца (фмоль/мл). За нормальный показатель NT-proBNP нами принималась величина до 250 фмоль/мл включительно (согласно инструкции к набору).

Уровнь эритропоэтина определяли использованием лабораторных наборов Biomerica ЕРО ELISA (США). Результаты представляли в виде концентрации ЭПО в расчете на 1 мл биологического образца (мМЕ/мл). За нормальный показатель ЭПО нами принимались референсные значения 4,3 -32,9 мМЕ/мл (согласно инструкции к набору).

Уровень креатинина измеряли кинетическим методом с использованием коммерческих наборов «Biosystems» (Испания) на биохимическом анализаторе «ILAB 650» («Instrumentation Laboratory» США). Повышенным считался уровень >115 мкмоль/л у мужчин и >94 мкмоль/л у женщин (согласно инструкции к набору). Расчет СКФ проводили по формуле MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease formula). Функция почек оценивалась согласно Российским рекомендациям по функциональному состоянию почек и прогнозированию сердечнососудистого риска (2008г.): нормальная функция - СКФ >90 мл/мин/1,73м2, незначительное снижение функции - СКФ - 60-89 мл/мин/1,73м2, умеренное - 30-59 мл/мин/1,7 Зм2, выраженное - 15-29 мл/мин/1,73м\ терминальная почечная недостаточность - <15 мл/мин/1,73м2.

Дополнительные методы обследования: проводилось определение биохимических показателей сыворотки крови (мочевой кислоты, глюкозы, ОХ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ) с помощью коммерческих наборов «Biosystems» (Испания) на биохимическом анализаторе «ILAB 650» («Instrumentation Laboratory США), а также функциональные методы обследования -эхокардиографическое обследование; тест с 6-минутной ходьбой; функция

внешнего дыхания; исследование параметров центральной гемодинамики.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартного пакета программ SPSS 17.0. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки (М±т), анализировали распределение и критерии его соответствия нормальному. Поскольку распределение всех изученных параметров не соответствовало нормальному, для анализа использовали непараметрический тест Манна - Уитни. Дискретные величины сравнивали по критерию Пирсона, рассчитывая коэффициент корреляции (г2). Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения при р<0,05. Анализ выживаемости больных проводился с помощью методов Каплан - Мейера и регрессионной модели Кокса. Рассчитывали время до наступления конечной точки, достоверность отличий оценивали с помощью критерия Log Rank.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цистатин С у больных, перенесших обострение ИБС. Средний уровень цистатина С составил 1219,1±40,26 нг/мл, средний уровень креатинина - 113,0±1,97 мкмоль/л, среднее значение СКФ, измеренное по формуле MDRD - 57,8±1,07 мл/мин/1,73м2. Обращает на себя внимание, что основное количество больных имели нарушение функции почек, диагностированное по уровню СКФ, на основании определения креатинина: большая часть больных - 135 человек (50,9%), имела умеренное снижение СКФ, 109 больных (41,1%) имели незначительное снижение СКФ, у 13 больных (4,9%) отмечалось снижение СКФ <30 мл/мин/1,73м2, один больной имел терминальную почечную недостаточность, и только у 7 (2,6%) больных функция почек не была нарушена.

Средний срок наблюдения до развития первой конечной точки составил 2,04 года. Зарегистрировано 27 случаев НС, 17 - нефатального ИМ, 24 -фатального ИМ, 8 - нефатального инсульта, 6 - фатального инсульта, 9 больных умерли от других причин, 25 больным выполнено инвазивное вмешательство на коронарных артериях.

Для дальнейших расчетов была проведена категоризация ряда протяженных переменных. В качестве порогового значения возраста была выбрана медиана - для женщин она составила 66 лет, для мужчин 58 лет. Уровни цистатина С были разделены на квартили (Рис. 1). Каких-либо различий во времени до наступления неблагоприятного клинического исхода в зависимости от уровня цистатина С не выявлено.

Рисунок 1. Время до развития конечной точки у больных в зависимости от уровня цистатина С (у всей группы больных)

В Таблице 1 приведена сравнительная характеристика больных в зависимости от степени нарушения функции почек. Больные с СКФ<60 мл/мин/1,73м2, были старше, среди них преобладали женщины, они чаще имели АГ, ИБС, МА, хроническую СН в анамнезе. Больные с более сохранной функцией почек чаше курили, что, вероятнее всего, объясняется большей долей мужчин в этой группе. Хотя статистически значимых различий по уровню цистатина С между группами не выявлено, отмечалась слабая положительная, но достоверная корреляция со степенью нарушения функции почек (г2=0,200, р<0,001) и слабая, статистически значимая, отрицательная корреляция со значением СКФ (г2= -0,229, р<0,001). Распределение уровней цистатина С у больных с различной степенью нарушения функции почек: нормальная функция - 1434,5±346,60 нг/мл, незначительное снижение функции почек - 1065,5±57,81 нг/мл, умеренное -

„ г—» 1 (0-731,24нг/мл) __2 «ШЯЛНЛЬ (731,25-1130,74 нг/мл)

Зкшч>типь (1130,75-1530,24 нг/мл) А (>1530,25 нг/мл)

о&а и*1 ¡ч Т'Жю.оо кхх».ею

Рр*тмя до рготитнп <и>г

ИсэьоДа, дни

1280,6±54,20 нг/мл, выраженное - 1662,2±227,12 нг/мл, терминальная почечная недостаточность - 3585 нг/мл.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных, перенесших обострение ИБС в зависимости от степенн поражения почек___

СКФ >60 мл/мин/1,73м2 СКФ <60 мл/мин/1,73м2 Р

Мужчины /женщины 91/26 (77,8%/22,2%) 56/94 (37,3%/62,7%) <0,001

Средний возраст, годы 57,1±1,08 68,8±0,84 <0,001

АГ 87 (74,4%) 131 (87,3%) 0,005

Терапия гипотензивными препаратами до настоящего ОКС 49 (56,3%) 100 (76,3%) 0,002

ИБС до настоящего ОКС 61 (52,1%) 117(78%) <0,001

ИМ в анамнезе 24 (20,5%) 43 (28,7%) нд

МА 3 (2,6%) 18 (12%) 0,003

Хроническая СН в анамнезе 27(23,1%) 75 (50%) <0,001

Наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях 18(60%) 52 (83,9%) 0,013

Индекс Кетле >30 кг/ м 40 (34,8%) 57 (38,8%) нд

Курение 65 (55,6%) 30 (20%) <0,001

Диагноз во время настоящей госпитализации: - ИМ с зубцом 0 - НС/ИМ без зубца <3 67 (57,3%) 50 (42,7%) 79 (52,7%) 71 (47,3%) нд

Цистатин С, нг/мл 1087,6±58,23 1328,8±55,17 нд

Поскольку цистатин С является ранним маркером поражения почек,

изучена его предсказательная ценность в отношение развития неблагоприятных исходов у больных с различным функциональным состоянием почек. При анализе уровней цистатина С у больных с умеренным и значительным нарушением функции почек отсутствовали какие-либо различия во времени до наступления неблагоприятного клинического исхода (Рис. 2).

Среди больных с нормальной или незначительно сниженной функцией почек (СКФ>60 мл/мин/1,73м2), повышенный уровень цистатина С ассоциировался с более ранним наступлением неблагоприятного исхода. Среднее время дожития до конечной точки у этих больных в зависимости от уровня цистатина С значимо различалось и составило: для 1 квартиля -1451±97 дней, для 2 квартиля - 1320±139 дней, для 3 квартиля - 1338±130 дней, для 4 квартиля - 907±132 дней. Различия были достоверны при

13

сравнении сроков дожития до первого неблагоприятного клинического события между больными, у которых уровень цистатина С был отнесен к 1- 3 квартилю и 4 квартилю (р=0,022) (Рис. 3).

■ — 1 квартиль ( О - 7в5.20 нг/мл )

— ^у 2 квартиль (785,21 - 1324,50 иг/мп)

-«-" 3 квартиль ( 1324,51 - 1719.60 нг/мп)

-4 квартиль (г 1719,61 нг/мл)

0.00 500.00 10ОО ДО лвоо.оо эооо.оо

Время до развития неблагоприятного клинического исхода, дни

Рисунок 2. Время до развития конечной точки у больных в зависимости от уровня цистатина С (у больных с умеренным и значительным нарушением функции почек)

0,4--О^Г ©.«»-

время до рашитмя н«6п№ОпрййТ|'ЮГО клинического ис*од{«( пни

Рисунок 3. Время до развития конечной точки у больных в зависимости от уровня цистатина С у больных с нормальной или незначительно сниженной функцией почек

У больных с нормальной или незначительно сниженной функцией почек с неблагоприятными исходами были связаны - ИМ в анамнезе (ОШ 2,310, 95% ДИ 1,086-4,914, р=0,030), инсульт в анамнезе (0111 5,176, 95% ДИ 1,96213,655, р=0,001) и повышение уровня цистатина С >1360,01 нг/мл (уровень, соответствующий 4 квартилю) (ОШ 3,730, 95% ДИ 1,157-6,439, р=0,022). У лиц с умеренным или значительным нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) повышение уровня цистатина С утрачивало свою значимость,

и с риском развития неблагоприятных исходов оказались связанными - ИМ в анамнезе (ОШ 2,008, .95% ДИ 1,188-3,393, р=0,009), возраст >58 лет для мужчин и >66 лет для женщин (ОШ 2,139, 95% ДИ 1,169-3,912, р=0,014) и снижение СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 (ОШ 2,346, 95% ДИ 1,149-4,788, р=0,019).

Таким образом, нами получены данные об ассоциации повышенного уровня цистатина С и неблагоприятными клиническими событиями (ИМ, НС, инсульт, смерть от ИМ, инсульта или других причин) у больных, перенесших обострение ИБС.

Цистатин С у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН. Уровень цистатина С был выше у больных с имплантированным ПЭКС, чем без него (2058,0±579,67 нг/мл против 1739,0±48,63 нг/мл, р=0,011), также он был выше у лиц, госпитализировавшихся и ранее в связи с декомпенсацией СН (1918±104,05 нг/мл против 1668±52,06 нг/мл, р=0,035). Уровень креатинина был выше у больных, перенесших ранее инсульт (109,4±10,79 мкмоль/л против 106,3±2,77 мкмоль/л, р=0,023), а также у больных с имплантированным ПЭКС (138,9±54,12 мкмоль/л против 105,6±2,61 мкмоль/л, р=0,013). Не выявлено статистически значимых различий по уровню цистатина С и креатинина в зависимости от наличия или отсутствия АГ, ИБС, ИМ в анамнезе, ХОБЛ, постоянной формы МА.

В табл. 2 представлено распределение уровней цистатина С, креатинина и СКФ у больных с различными классами СН по NYHA. Выявлена слабая статистически значимая положительная корреляция между классом СН по NYHA и уровнем креатинина (г2=0,230, р=0,031), классом СН и уровнем цистатина С (^=0,364, р<0,001). Корреляция СКФ с классом СН - слабая отрицательная, статистически значимая (г2 = -0,277, р<0,009).

Таблица 2. Средние значения уровня биомаркеров у больных, перенесших декомпенсацию СН с различными функциональными классами СН по NYHA_

I ф.кл. II ф.кл. III ф.кл. IV ф.кл.

Креатинин, мкмоль/л 91,2±6,31 98,5±5,19 Ю6,9±4,02 111,4±4,47

СКФ, мл/мин/1,73м'г 75,3±7,79 68,3±4,08 57,0±2,75 57,5±2,62

Цистатин С, нг/мл 1277,0t И 6,88 1530,0±86,38 1774±72,86 1900±82,80

Выявлена значимая положительная корреляция между уровнем цистатина С и степенью нарушения функции почек (^=0,652, р<0,001) и значимая отрицательная корреляция между уровнем цистатина С и СКФ (г2= -0,693, р<0,001). Распределение уровней цистатина С у больных с различной степенью нарушения почек: нормальная функция - 1070,5±182, нг/мл, незначительное снижение функции почек - 1526,3±50,95 нг/мл, умеренное -1981,6±58,93 нг/мл, выраженное - 1758,2±50,13 нг/мл.

Прогноз прослежен у 68 человек. Из них у 43 (63,2%) зафиксированы неблагоприятные клинические события - 12 больных умерли от СН, у 4 развился нефатальный ИМ, у 2 - фатальный ИМ, 4 - были госпитализированы в связи с НС, нефатальный инсульт развился у 5 больных, 3 человека умерли от инсульта, еще 3 умерли от других причин (суицид, ТЭЛА, онкология), 10 человек были повторно госпитализированы в связи с декомпенсацией СН.

Для дальнейшего анализа значения биомаркеров были разделены на квартили. Креатинин: 1 квартиль - 0-90,6 мкмоль/л; 2 квартиль - 90,7-105,8 мкмоль/л; 3 квартиль - 105,9-119,9 мкмоль/л; 4 квартиль - >120,0 мкмоль/л. Цистатин С: 1 квартиль - 0-1429,6 нг/мл; 2 квартиль - 1429,7-1745,9 нг/мл; 3 квартиль - 1746,0-2001,9 нг/мл; 4 квартиль - >2002,0 нг/мл. В качестве порогового уровня было выбрано значение медианы: для креатинина 105,9 мкмоль/л, для цистатина С - 1746,0 нг/мл.

Любые неблагоприятные клинические исходы. Наличие АГ, перенесенный ИМ, инсульт, МА, СД и др. не ассоциировался с развитием неблагоприятных исходов, исключение составило повышение уровня цистатина С более 1746,0 нг/мл (ОШ 3,197,95% ДИ 1,242-8,228, р=0,016).

«Сосудистый» неблагоприятный клинический исход ассоциировался лишь с наличием ХОБЛ (ОШ 3,928 [1,394-11,072], р=0,01) Уровни креатинина, СКФ, и цистатина С у больных с клиническими исходами не ассоциировались.

Повторная декомпенсация СН или смерть от СН. С риском повторной декомпенсации СН или смерти от нее были связаны только СД и наличие ПЭКС, но не уровень креатинина, цистатина С или СКФ (Табл. 3).

Таблица 3. Однофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) в отношении клинического исхода «сердечная недостаточность»__

Параметры ОШ Р

ПЭКС 0,046 [0,000-377,371] 0,046

СД 2,524 [1,036-6,152] 0,042

Смерть от любой причины. По данным однофакторного анализа (регрессионная модель Кокса), с риском летального исхода оказалось связанным только повышение уровня цистатина С более 1746,0 нг/мл, (уровень, соответствующий 3 и 4 квартилю) (ОШ 3,606, 95% ДИ 1,29010,076, р=0,014).

Таким образом, уровень цистатина С коррелирует с СКФ, степенью нарушения функции почек и классом СН по ЫУНА. Выявлена ассоциация между уровнем цистатина С и смертью от любой причины в отдаленном периоде наблюдения у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН, а также связь между повышением уровня цистатина С >1746,0 нг/мл и развитием любых неблагоприятных исходов.

Мозговой натрийуретический пептид у больных, перенесших обострение ИБС. Средний уровень ОТ-ргоВОТ составил 603,5±33,82 фмоль/мл. Он был значимо выше у женщин, чем у мужчин (725,0±63,06 фмоль/мл против 504,6±31,60 фмоль/мл, р<0,001), у больных с ФВ ЛЖ < 45%, чем у больных с ФВ ЛЖ > 45% (828,0±89,41 фмоль/мл против 507,4±35,04 фмоль/мл, р=0,001), у больных с МА по сравнению с больными без МА (954,0±165,26 фмоль/мл против 574,1±33,41 фмоль/мл, р=0,002), у больных, имевших до настоящей госпитализации по поводу обострения ИБС, симптомы СН (728,0±57,41 фмоль/мл против 526,3±40,65 фмоль/мл, р=0,031), у больных с ожирением (631,4±69,31 фмоль/мл против 667,0±53,67 фмоль/мл, р=0,015).

Выявлена слабая положительная значимая корреляция между уровнем ЫТ-ргоВЫР и степенью нарушения функции почек СКФ (г2= 0,432, р<0,001) и слабая, статистически значимая, отрицательная корреляция между уровнем ОТ-ргоВЫР и СКФ (г2= -0,184, р<0,003). Распределение уровней КГ-ргоВЫР у больных с различной степенью нарушения почек: нормальная функция -675,2±366,83 фмоль/мл, незначительное снижение функции почек -538,87±50,47 фмоль/мл, умеренное - 588,49±39,4б фмоль/мл, выраженное -1186,0±258,40 фмоль/мл.

Для дальнейших расчетов уровень ОТ-ргоВ№ категоризировали на квартили: 1 квартиль - 0-251,6 фмоль/мл; 2 квартиль - 251,7-471,5 фмоль/мл; 3 квартиль - 471,6-669,1 фмоль/мл; 4 квартиль - >669,2 фмоль/мл.

По данным однофакторного анализа (регрессионная модель Кокса) повышение уровня МТ-ргоВ№ ассоциировалось с неблагоприятным исходом у больных после перенесенного обострения ИБС, при этом риск возникновения неблагоприятного исхода увеличивался более, чем в 2 раза

Рисунок 4. Время до развития конечной точки у больных после перенесенного обострения ИБС в зависимости от уровня ЬГГ-ргоЕШР

Мозговой натрийуретический пептид у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН. Уровень ЫТ-ргоВЫР был ниже у больных, перенесших ранее хирургические вмешательства на

(ОШ 2,591, 95% ДИ 1,216-5,523, р=0,014) (Рис. 4).

.о-

—1—» 1-3 квартили ( < 669,2 фмоль/мл) —- * а квартиль ( £ 669,2 фмоль/мл)

о. о~

коронарных артериях (1097,2±330,82 фмоль/мл против 2665,8±292,83 фмоль/мл, р=0,018), и у больных, для которых данная госпитализация в связи с декомпенсацией СН была первой (2247,1±227,22 фмоль/мл против 2919,2±408,29 фмоль/мл, р=0,047). Более высокие значения регистрировались у больных с синусовым ритмом по сравнению с больными, имевшими мерцательную аритмию (2770,0±352,21 фмоль/мл против 2048,2±213,67 фмоль/мл, р=0,03).

Слабая но статистически значимая положительная корреляция выявлена между классом СН по NYHA и уровнем NT-proBNP (г2=0,275, р=0,012). Распределение уровней NT-proBNP у больных с различными функциональными классами СН noNYHA: II ф.кп. - 1608,7±329,06 фмоль/мл, III ф.кл. - 2492,8±336,29 фмоль/мл, IV ф.кл. - 2955,9±323,02 фмоль/мл.

Выявлена слабая, статистически достоверная, положительная корреляция уровня NT-proBNP со степенью нарушения функции почек (г2= 0,269, р=0,012) и слабая, статистически значимая, отрицательная корреляция между уровнем NT-proBNP и СКФ (г2= -0,329, р<0,002). Уровень NT-proBNP у больных с различной степенью нарушения почек был следующим: нормальная функция - 532,1±123,10 фмоль/мл, незначительное снижение -2237,2±302,36 фмоль/мл, умеренное - 2689,9±267,66 фмоль/мл, выраженное -5216,5±1520,1 фмоль/мл. Для дальнейшего анализа была проведена категоризация значений NT-proBNP на квартили: 1 квартиль - 0-1147,6 фмоль/мл; 2 квартиль - 1147,7-1876,7 фмоль/мл; 3 квартиль - 1876,8 - 3150,6 фмоль/мл; 4 квартиль - >3150,7 фмоль/мл. Пороговым уровнем выбрано значение медианы - 1876,8 фмоль/мл. По данным однофакторного анализа (регрессионная модель Кокса) из всех клинических исходов, только смерть от любой причины была достоверно связана с повышенным уровнем NT-proBNP. Среднее время дожития до любого неблагоприятного клинического исхода у больных с уровнем NT-proBNP, отнесенным к 1-3 квартилям, составил 704±79 дней, к 4 квартилю - 401±126 дней. При этом риск развития

неблагоприятного исхода увеличивался в 2 раза (ОШ 2,060, 95% ДИ 1,0224,150, р=0,039) (Рис. 5).

—г—* 1-Зквартмпи ( < 3150,7 фмоль/мл) —4 квартиль ( г 3150,7 фмоль/мл)

о.оп 2sa,oo SOO.OO 750.00 1000.00 1250,00 Время до развития неблагоприятного клинического исхода, дни

Рисунок 5. Время до развития конечной точки у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН в зависимости от уровня NT-proBNP

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии связи между повышенным уровнем NT-proBNP (4 квартиль) и смертью от любой причины после декомпенсации хронической систолической СН.

Эритропоэтин у больных, с декомпенсацией хронической систолической СН. Единственным фактором, по которому отличались уровни ЭПО у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН, было наличие МА. У больных с МА средний уровень ЭПО был ниже, чем у больных без МА (12,2±1,05 мМЕ/мл против 28,8±7,68 мМЕ/мл, р=0,01).

Статистически значимой корреляции между классом СН по NYHA, степенью снижения функции почек и уровнем ЭПО не выявлено. Распределение уровней ЭПО у больных с различными классами СН по NYHA : I функциональный класс - 15,3±4,54,мМЕ/мл, II - 28,8±14,03мМЕ/мл, III - 15,2±3,00 мМЕ/мл, IV - 20,2±5,01 мМЕ/мл. Распределение уровней ЭПО у больных с различной степенью нарушения функции почек: нормальная функция - 21,5±6,88 мМЕ/мл, незначительное снижение функции почек -14,1±2,58 мМЕ/мл, умеренное - 25,8±7,49 мМЕ/мл, выраженное - 20,8±6,8 мМЕ/мл.

Значимых различий между уровнями ЭПО и развитием любого неблагоприятного исхода не выявлено.

Эрнтропоэтин у больных с риском развития гипоксической легочной гипертензией. В среднем уровень эритропоэтина у больных составил - 14,3+1,43 мМЕ/мл, у 3 больных - ниже нормальных значений, у 4 - выше нормы, уровень гемоглобина был 132,2+2,38 (52-166) г/л. Уровень ЭПО отрицательно коррелировал с уровнем гемоглобина и гематокрита (г*= -0,454, р<0,01 и г2= -0,401, р<0,05, соответственно). Не было выявлено связи уровня ЭПО с возрастом, длительностью и интенсивностью курения, характеристиками функции внешнего дыхания. Выявлена достоверная корреляция уровня эритропоэтина с переднее-задним размером правого желудочка (г2=0,191, р=0,024), а также с диаметром нижней полой вены (г2=0,234, р=0,07). Эхокардиографические параметры левых отделов сердца не были связаны с уровнем ЭПО. Отмечена отрицательная корреляция уровня ЭПО с дистанцией, пройденной во время теста 6 - минутной ходьбой (г2=-0,214, р=0,038). Исследование параметров центральной гемодинамики инвазивным методом проведено у 19 больных. Средний возраст - 71,4+2,47 лет. По основным клиническим характеристикам они сопоставимы со всей группой обследованных больных. По данным катетеризации легочной артерии легочную гипертензию (СДЛА > 25мм рт.ст.) имели 4 человека (21%). В среднем по группе среднее СДЛА составило 19,0+1,53мм рт.ст. (максимально - 33мм рт.ст.). Уровень эритропоэтина достоверно не отличался у больных с и без легочной гипертензии (17,6+6,86 мМЕ/мл против 13,6+2,29 мМЕ/мл), однако оказался достоверно связан с уровнем систолического давления в легочной артерии (г2=0,812, р<0,05).

Таким образом, данные, полученные нами на группах больных, перенесших обострение ИБС, декомпенсацию хронической систолической СН и больных, имеющих риск развития гипоксической легочной гипертензии, подтверждают возможность использования определения

уровней цистатина С, ЫТ-ргоВЫР и эритропоэтина в качестве показателей, характеризующих тяжесть соответствующих заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. Уровень цистатина С отрицательно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и положительно коррелирует со степенью поражения функции почек у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН, а также положительно коррелирует с классом СН по ЫУНА у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН.

2. У больных, перенесших обострение ИБС и имеющих нормальную или незначительно сниженную функцию почек повышение уровня цистатина С связано с неблагоприятными клиническими исходами. У больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН повышение уровня цистатина С также ассоциировано с развитием любых неблагоприятных клинических событий в отдаленном периоде наблюдения.

3. Уровень ЫТ-ргоВЫР отрицательно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и положительно коррелирует со степенью поражения функции почек у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН, , и положительно коррелирует с классом СН у больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН.

4. Повышение уровня ЫТ-ргоВЫР ассоциируется с развитием любых неблагоприятных клинических событий в ходе дальнейшего наблюдения у больных, перенесших обострение ИБС и декомпенсацию хронической систолической СН.

5. Статистически значимая корреляция между уровнем ЭПО и клиническими или лабораторными параметрами больных, перенесших декомпенсацию хронической систолической СН, отсутствует. Какая либо связь уровня ЭПО с прогнозом больных после эпизода декомпенсации хронической систолической СН отсутствует.

6. В группе больных, имеющих риск развития гипоксической легочной гипертензии, уровень ЭПО отрицательно коррелирует с уровнями гемоглобина и гематокрита, и положительно коррелирует с размером правого желудочка и уровнем систолического давлениям в легочной артерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Измерение уровня цистатина С может быть рекомендовано у больных, перенесших обострение ИБС, имеющих нормальную или незначительно сниженную функцию почек, а также у больных с декомпенсацией хронической систолической СН для выделения группы риска развития неблагоприятных исходов, а также у больных с декомпенсацией СН для уточнения тяжести заболевания.

2. Определение уровня NT-proBNP целесообразно не только у больных с СН, но и перенесших обострение ИБС, для выявления лиц с неблагоприятным прогнозом.

3. Изучение уровня ЭПО рекомендовано у больных, имеющих риск развития легочной гипоксической гипертензии для подтверждения вероятность развития легочной гипертензии и для уточнения тяжести заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Резниченко Н.Е. , Панфилова Е.Ю. , Данковцева E.H. , Сидоренко Б.А. , Затейщиков Д А. Цистатин С ассоциирован с тяжестью сердечной недостаточности у больных с нарушением систолической функции левого желудочка. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8(6):300.

2. Евдокимова М.А., Резниченко Н.Е., Асейчева О.Ю., Бакланова Т.Н., Чумакова О.С., Панфилова ЕЛО., Осмоловская B.C., Кочкипа М.Ю., Селезнева Н.Д., Затеищикова A.A., Талызин П.А., Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Фарматека. 2009; 20:68-74.

3. Резниченко Н Е.. Панфилова Е.Ю., Данковцева E.H., Баринов В.Г., Затейщиков Д.А.. Возможности использования цистатина С в кардиологии. Медицинский алфавит. Больница. 2009; 2:23-26.

4. Затейщикова A.A., Резниченко Н Е.. Шаврин И.В., Киселев Д.Г., Вторушин Д.И., Привалов Д.В., Баринов В.Г., Затейщиков Д.А. Ассоциация уровня эритропоэтина с легочной гипертензией у больных хронической обструктивной болезнью легких. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9(6):122-123.

5. Панфилова Е.Ю., Резниченко Н Е.. Данковцева E.H., Баринов В.Г., Затейщиков Д.А. Биомаркер поражения почек цистатин С ассоциирован с тяжестью сердечной недостаточности у больных с нарушением систолической функции левого желудочка. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9(6):251.

6. Панфилова Е.Ю., Резниченко Н.Е. , Данковцева E.H. , Баринов В.Г., Затейщиков Д.А. Биомаркер поражения почек цистатин С ассоциирован с тяжестью сердечной недостаточности у больных с нарушением систолической функции левого желудочка. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2010; 2:38-41.

7. Zateyshchikova A., Shavrin I., Kiselev D., Reznichenko N.. Barinov V., Privalov D. , Zateyshchikov D. Erythropoietin level is associated with pulmonary hypertension in patients with COPD. Cor& Vasa2010;52(Suppl 1) p.107

8. Евдокимова M.A., Асейчева О.Ю., Бакланова Т.Н., Чумакова О.С., Панфилова ЕЛО., Резниченко Н.Е., Бровкин А.Н., Никитин А.Г., Агапкина Ю.В., Осмоловская B.C., Кочкина М.Ю., Селезнева Н.Д., Затейщикова A.A., Талызин П.А., Сидоренко Б.А., Носиков В.В., Затейщиков Д.А.. Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида и генетических факторов у больных, перенесших острый коронарный синдром. Кардиология. 2011; 2:26-33.

9. Резниченко Н.Е., Панфилова ЕЛО., Евдокимова М.А., Осмоловская B.C., Чумакова О.С., Данковцева E.H., Бакланова Т.Н., Баринов В.Г., Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Уровень нистатина С независимо связан с риском развития неблагоприятного исхода у лиц, перенесших обострение ишемической болезни сердца, и имеющих нормальную или незначительно сниженную функцию почек. Кардиология. 2011; 6:4-11.

10. Резниченко Н.Е.. Панфилова Е.Ю., Евдокимова М.А., Осмоловская B.C., Чумакова О.С., Данковцева E.H., Бакланова Т.Н., Баринов В.Г., Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Высокий уровень цистатина С - неблагоприятный прогностический маркер у больных, перенесших острый коронарный синдром. Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2011; 3:7-11.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ДИ доверительный интервал

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

ЛА легочная артерия

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

MA мерцательная аритмия

нд различия недостоверны

НС нестабильная стенокардия

ОХ общий холестерин

ОШ отношение шансов

СД сахарный диабет

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СН сердечная недостаточность

ТГ триглицериды

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ХС ЛВП холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛНП холестерин липопротеинов низкой плотности

ЭПО Эритропоэтин

ЭхоКГ эхокардиографическое исследование

NT-proBNP аминотерминальная часть прогормона BNP

г2 коэффициент корреляции

Подписано в печать: 09.04.12 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 769735 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru