Диагностическое и прогностическое значение неоптерина у больных ишемической болезнью сердца

Харламова, Любовь Васильевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Диагностическое и прогностическое значение неоптерина у больных ишемической болезнью сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Харламова, Любовь Васильевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностическое и прогностическое значение неоптерина у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

□□3452118

Харламова Любовь Васильевна

«ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕОПТЕРИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА»

14.00.06- Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003452118

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Шевченко Олег Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Савенков Михаил Петрович Российский государственный медицинский университет

Доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится « » 200 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117977, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан « » 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208.072.08

доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России От болезней системы кровообращения в РФ ежегодно умирает более 1 миллиона человек [Чазов Е.И., 2006 г.; Оганов Р. Г., 2006 г]. Патоморфологически в основе ишемической болезни сердца и ее осложнений лежит атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое наблюдается у 95% больных ИБС. Согласно современным данным, на всех этапах патогенеза атеросклероза ведущую роль играет вялотекущий воспалительный процесс в интиме коронарных артерий, который участвует в начальных изменениях, способствует прогрессированию и развитию осложнений [Ross R. 1999, Hansson G.K. 2005].

При активации воспаления усиливается протеолигическая активность макрофагов, что приводит к коллагенолизу фиброзной покрышки, защищающей кровь от высокотромбогенных субстанций лшшдного ядра. Истончение, потеря прочности и повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки под влиянием воспалительных процессов -наиболее частая причина осложнений коронарного атеросклероза. На основании результатов недавно проведенных исследований выработана концепция «легкоранимой атеросклеротической бляшки», объясняющая механизмы развития атеротромботических осложнений, согласно которой в основе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в «легкоранимую» лежит активация воспалительного процесса. Существование «легкоранимой бляшки» является основным указанием на вероятность ей повреждения и возможного развития острого коронарного синдрома [Davies MJ, Richardson PD et al. 1993, Muller J., Nissen SE 2002, Rioufol G et al. 2002].

При повышении активности воспаления в атеросклеротическую бляшку мигрируют клетей моноцигарно-макрофагальной системы. Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины: неоптерин, ИЛ-б,

ФНО-а и др., которые в печени вызывают усиление образования С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и других белков острой фазы воспаления [Сагассю1о Е., е! а1. 1995;Со1отЬо А е! а1. 1993; Ко1ос1е^е Б Б, Витке А Р et а1. 2001]

Современная концепция участия воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца позволяет по-новому взглянуть на процессы, лежащие в основе развития острых коронарных событий и является важным подходом к изучению новых маркеров и факторов, влияющих на риск развития осложнений ИБС.

Неогггерин является маркером воспаления и интегральным показателем активации иммунной системы, который отражает функциональную активность макрофагов в периферической крови. Клиническое значение определения неоптерина в крови у больных ИБС изучено недостаточно.

Цель исследования Определить диагностическое значение неоптерина и других маркеров воспаления у больных ишемической болезнью сердца и оценить возможность их использования для диагностики, оценки эффективности терапии и прогноза развития осложнений.

Задачи исследования

1. Оценить содержание неоптерина у больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца.

2. Изучить связь уровней неоптерина и других маркеров воспаления (в том числе С-реактивным белком, интерлейкином-6, зУСАМ-1, антителами к кардиолишшу, гомоцистеином) в крови с клиническими и другими лабораторными показателями у больных ИБС.

3. Изучить динамику неоптерина и других маркеров воспаления у больных ИБС на фоне лечения симвастатином.

4. Выявить связь уровней неоптерина с выживаемостью без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

5. Разработать рекомендации по использованию неогггерина доя прогнозирования риска и оценки эффективности терапии у больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования

Впервые проведено изучение связи уровней неоптерина, маркеров воспаления с клинической формой ИБС и факторами риска у больных ИБС.

Установлено, что у больных ИБС для оценки активности воспаления при атеросклерозе клиническое значение имеет определение уровня неоптерина -маркера клеточной активации.

Новыми являются данные о наличии повышения уровня неоптерина у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, величина которого может быть объективным отражением активности процессов воспаления при остром коронарном синдроме.

Выявлена прямая взаимосвязь высоких уровней неоптерина с увеличением толщины комплекса интима-медиа ОСА

Выраженное повышение уровня неоптерина в крови является важным фактором неблагоприятного прогноза. Установлено, что чем выше уровень неоптерина, тем чаще возникают нежелательные события у больных ИБС.

На фоне терапии симвастатином наблюдается снижение уровня неоптерина, ИЛ-6, СРБ, бУСАМ-1, начиная со второй недели терапии.

Практическая значимость исследования

Определение уровня неоптерина и других маркеров воспаления в плазме крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выявлять группы с низким и высоким риском осложнений ишемической болезни сердца, прогнозировать и оценивать степень риска развития острого коронарного синдрома.

Результаты исследования могут быть использованы при определении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава, отделения кардиологии клинической больницы Управления делами Президента РФ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава 29 мая 2008 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них две статьи в рецензируемых журналах. Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения» (Москва 2006г.); научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения в клинической практике» (Москва 2007г.); Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 16-20 октября 2007г.); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 3-7 апреля 2007г.).

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 39 отечественных и 164 зарубежных источников. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 30 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 110 человек (43 женщин и 67 мужчин) в возрасте от 35 до 80 лет (средний

возраст составил 67,9±7,б лет). Среди обследуемых были 40 больных стабильной стенокардией напряжения, 38 больных нестабильной стенокардией, 17 больных инфарктом миокарда и 15 человек без признаков ишемической болезни сердца (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель ОИМ НС ССН Нет ИБС

Количество 17 38 40 15

Возраст, годы 64,5±8,2 65,5±9,6 62,2±10,4 46,24:12,8

Пол (п): м/ж 10/8 21/17 27/13 6/9

Сахарный диабет (%) 2(1,8%) 2(1,8%) 7(6,3%) 0

Гиперт. болезнь (%) 15(13,6%) 37(33,6%) 38(34,5%) 2(1,8%)

ИМТ (кг/м2) 29,4±7,7 28,3 ±2,5 26,1±7,3 22,1±2,9

ОХс, ммоль/л 6,6±1,4 6,84:1,2 6,5±1,4 4,4±2,7

Хс ЛНП, ммоль/л 3,5±1,1 4,34:1,4 4,2±1,2 2,3±1,8

Хс ЛВП, ммоль/л 1,240,3 1,1«,1 1,240,1 1,05±0,5

ТГ, ммоль/л 2,0±1,4 2Д±0,3 2,1±0,6 1,740,8

ССН - стабильная стенокардия напряжения; НС - нестабильная стенокардия; ИМ - инфаркт миокарда.

Диагноз инфаркта миокарда основывался ва выявлении характерных клинических признаков (ангинозные боли в грудной клетке продолжительностью 30 мин и более), повышения уровней в крови МВ КФК и тропонина Т, а также характерных для инфаркта миокарда изменений ЭКГ.

У больных с нестабильной стенокардией наблюдались снижение толерантности к физической нагрузке и появление приступов стенокардии в покое, при этом отсутствовали стойкие изменения сегмента БТ или зубца Т на ЭКГ, повышение уровней МВ КФК и тропонина Т.

Диагноз стабильной стенокардии напряжения основывался на выявлении типичных приступов стенокардии, которые возникали при физической нагрузке и купировались приемом нитроглицерина, и появлении преходящих изменений сегмента БТ ва ЭКГ во время пробы с физической нагрузкой.

В исследование не включались больные с выраженной сердечной

(ФВЛЖ <30%), почечной (содержание креатинина в крови >3 мг/дл) и печеночной недостаточностью, злокачественной гипертензией, с декомпепсированным сахарным диабетом, а также лица с признаками острых инфекционных, воспалительных или аутоиммунных заболеваний в течение менее 4 недель после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии, лица моложе 20 лет, беременные.

Общее клиническое обследование больных включало клиническую оценку состояния (стандартный опрос и осмотр), общий и биохимический анализы крови (креатинин, глюкоза натощак, печеночные ферменты ACT, АЛТ, ЩФ), анализ крови на липиды (содержание оХс, ХсЛВП, ХсЛНП, ТГ), ЭКГ покоя в 12 отведениях, исследование с физической нагрузкой (велоэргометрия), эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ).

Велоэргометрию проводили методом ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки, начиная со 150 кгм/мин. Каждые 3 минуты мощность нагрузки увеличивали на 150 кгм/мин до появления клинических или электрокардиографических признаков ишемии миокарда. Измерение АД и регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях проводили до нагрузки, на третьей минуте каждой ступени пробы и в течение 10 минут отдыха. Изменения ЭКГ во время пробы с физической нагрузкой считали ишемического характера при смещении сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа более, чем на один мм на расстоянии 80 мсек от точки J.

Данные о перенесенном инфаркте миокарда, нарушении мозгового кровообращения, наличии сахарного диабета, артериальной гипертонии, характеристики клинической картины и данные предшествующей терапии получали при опросе, осмотре, на основании записей в истории болезни и имеющихся медицинских документов.

Определение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (ТИМ ОСА) проводили методом ультразвукового дуплексного сканирования сосудов шеи у больных ИБС на аппаратах «Accuson - 512» (США) и «Logic-

400» (Германия) Применялся линейный датчик с расширенным частотным диапазоном от 5 до 10 МГц. Для измерения ТИМ использовали изображение ОСА в продольном сечении в дистальной трети. ОСА сканировали в В-режиме с цветным доплеровским картированием потока. При исследовании учитывали, что ближайшая к датчику и отдаленная стенки артерии ери ультразвуковой визуализации имеют 2 эхогенные линии, разделенные гипоэхогенным пространством. Внутренняя линия соответствует границе просвета артерии и слоя интимы, внешняя линия - границе слоев медии и адвентиции. Пространство между этими двумя линиями соответствует комплексу ингима-медиа, а расстояние между этими линиями - ТИМ. Наиболее удобным местом для измерения ТИМ является дальняя стенка дистального сегмента ОСА, так как измерение ТИМ в этом сегменте ОСА позволяет получить более точные и воспроизводимые показатели, чем измерение ТИМ ОСА в области бифуркации сонных артерий или в проксимальном сегменте внутренней сонной артерии.

ТИМ ОСА измеряли по задней стенке общей сонной артерии на расстоянии 1,5 - 2 см ниже области бифуркации.

Оценка прогноза проведена у больных ИБС на основании двухлетнего наблюдения. Информацию о состоянии больных получали по телефону, больные приглашались на повторные консультации, и в случае развития нежелательных событий, госпитализировались. Выживаемость без нежелательных событий оценивалась на основании выявления конечных точек: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, развитие нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острых сосудистых событий.

Лабораторные исследования

Кровь для исследования бралась из кубитальной вены, добавлялся 3% раствор ЭДТА. Плазму получали путем центрифугирования крови, при скорости 1500 об/мин в течение 15 мин. Образцы замораживали при температуре -20°С, лабораторный анализ проводился в течение

последующих нескольких дней.

Уровень неоптерина в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы "IBL", Германия. В качестве исходного материала для определения неоптерина использовали плазму крови. Образцы хранились не более 24 часов при 2-8°С в защищенном от свете месте. Для более длительного хранения (до б месяцев) образцы замораживались при температуре -20°С. После проведения процедуры анализа измеряли оптическую плотность в лунках при комнатной температуре с помощью фотометра для микропланшетов (FL600, программа КС4) при длине волны 450 нм в течение не более 60 минут после остановки реакции.

Определение концентрации С-реактивнош белка проводили методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с помощью наборов реагентов производства фирмы «Orion», Финляндия (для С-реактивного белка).

Концентрации ИЛ-6 и растворимой формы сосудистых молекул адгезии определяли методом иммуноферментного анализа (Bender Medsystems, США). Все измерения производили на спектрофлюориметре «FL-бОО» (Bio-Tek, США). Для обсчета результатов использовали программное обеспечение « Kinetcalc 4.0» той же фирмы.

Определение концентрации гомоцистеина проводилось классическим колориметрическим методом иммуноферменгого анализа содержания гомоцистеина в плазме крови (« Axis-Shield AS», Норвегия, Германия). Чувствительность метода составляла < 1мкмоль/л.

Количественное определение антител к кардиолипину (АКЛ) в плазме крови проводили иммуноферменгным методом с применением набора реагентов производства «Лаборатории диагностических систем», Россия. Чувствительность метода составляет 3,5 МЕ/мл.

Для изучения влияния симвастатина на маркеры воспаления было проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с

формированием двух параллельных групп. В качестве активного лекарственного средства использовался симвастатин производства фирмы IPCA (Индия).

В исследование были включены 95 больных ИБС, госпитализированных в кардиологическое отделение Клинической больницы УД Президента РФ.

После рандомизации (использован «метод конвертов») больные были разделены на 2 группы. 50 больным основной группы помимо основной терапии назначался симвастатин в дозе 20 мг/сут ежедневно в течение 12 недель; 45 больных группы контроля получали только плановую медикаментозную терапию в соответствии с показаниями. По основным демографическим, клиническим и лабораторным показателям больные основной и контрольной групп достоверно не отличались. Помимо рутинных методов исследования, у всех больных забирались образцы крови в день проведения рандомизации, а также через 2, 6 и 12 недель после начала исследования.

В случае выявления индивидуальной непереносимости симвастатина, выявления побочных действий или повышения уровней печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ) прием симвастатина прекращался

С целью определения прогностического значения уровней исследуемых маркеров воспаления 89 больных находились под наблюдением в течение 2-х лет. Информацию о состоянии получали по телефону или по данным расспроса и осмотра при повторном обращении. В случае развития нежелательных событий, больные госпитализировались в кардиологическое отделение Клинической больницы Управления делами Президента РФ. В качестве конечных точек были приняты смерть от сердечно-сосудистого заболевания, развитие нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или прогрессирующее снижение толерантности к физической нагрузке, связанное с необходимостью госпитализации в специализированный кардиологический стационар.

Статистическая обработка результатов исследования.

После окончания сбора материала все наблюдения были объединены в электронную таблицу. Полученные данные обрабатывали на компьютере с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов SPSS vl2.0 (LEAD Technologies Inc, США). Достоверность различий качественных признаков в двух группах определялась при помощи z-теста. Для оценки связи количественных признаков использовались методы линейной регрессии и корреляции (коэффициент корреляции Пирсона). Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по t-критерию Стьюдента. В качестве индикатора достоверности принимали значение р<0,05.

Выживаемость без нежелательных событий в различных группах больных оценивалась при помощи метода Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в разных группах проводилось с использованием логрангового (log-rank) критерия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Изучение уровней неоптерина и других маркеров воспаления у больных с различными формами ИБС.

При исследовании концентрации маркеров воспаления в ipynne здоровых лиц и общей ipynne больных ИБС выявлено, что у здоровых лиц средние уровни неоптерина, СРБ, ИЛ-6, sVCAM-1, гомоцистеина и антител к кардиолшшну ниже, чем у больных ИБС (Таблица 2).

Таблица 2.

Сравнительный анализ содержания маркеров воспаления у больных с __различными клиническими формами ИБС.

Показатель оим НС ссн Нет ИБС

Неоптерин, нмоль/л 18,3*6,9 14,9±8,6 9,3±4,9 3,Ш,7

СРБ, мг/л 20,5±26,4 11,2±10,4 4,3±3,9 2,6±1Д5

ИЛ-6, пг/мл 18,3±15,7 17,6±11,3 16,6±И,5 10,2±5,9

sVCAM-1, нг/мл 10бЗ±482 703,5±290,3 451,6±285,5 242,5±135

Гомоцистеин мкмоль/л 21,6±10,7 19,7±11,1 16,7±10,9 9,4±3,4

IgG АКЛ, МЕ/мл 23,9±17,9 21,9±8,3 20,3±8,6 10,7±5,4

Сравнение с лицами без признаков ИБС показало, что у больных ишемической болезнью сердца достоверно повышены уровни неоптерина (р=0,02), С-реактивного белка (р=0,01), гомоцистеина (р=0,05) и антител к кардиолипину (р=0,04). Уровни бУСАМ-1 и интерлейкина-б у лиц без ИБС были также ниже, чем у больных ИБС, однако различия в указанных показателях не достигли уровня статистической значимости и носили характер тенденции.

Средний уровень неоптерина в плазме крови составил у всех обследованных лиц 16,7±18,4 нмоль/л (от 0,7 до 55 нмоль/л).

Средние уровни неоптерина у лиц без ИБС, больных стабильной стенокардией напряжения, НС и ОИМ были 3,1±2,7 нмоль/л, 9,3±4,9 нмоль/л, 14,9±8,6нмоль/л и 18,3±6,9нмоль/л, соответственно (рисунок 1).

с 16

Я 14 § 12

10 | 8

8 6

* 4

Рисунок 1. Уровни неоптерина у лиц без ИБС, больных стабильной стенокардией напряжения (ССН), нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокарда (ОИМ), *- р<0,05.

При сравнении уровней неоптерина у больных с различными формами ИБС установлено, что уровни неоптерина у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией достоверно не различались, но были выпте, чем в группе больных со стабильной стенокардией напряжения (р<0,05).

Таким образом, результаты проведенного анализа показали, что у больных ИБС в плазме крови повышено содержание неоптерина. У больных с различными клиническими формами ИБС уровень неоптерина оказался выше, чем у лиц без ИБС и наиболее высокие концентрации этого маркера выявлялись у больных с острым коронарным синдромом, что отражает участие иммунной системы и воспаления в патогенезе острого коронарного синдрома.

Связь уровней неоптерина и других маркеров воспаления с клиническими и лабораторными показателями у больных ИБС.

У обследованных больных уровни неоптерина и других маркеров воспаления не были связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, наличием сахарного диабета и артериальной гипертонии, курением.

Таблица 3.

Изучение связи маркеров воспаления с возрастом.

Параметр Коэффициент корреляции Пирсона (г) изучаемого параметра с возрастом Р

Неоптерин 0,16 0,1

С-реактивный белок 0,28 0,2

ДОАКЛ -0,02 0,8

зУСАМ-1 0,05 0,9

ИЛ-б -0,44 0,7

Гомоцистеин 0,05 0,5

Связь между изучаемыми маркерами воспаления и возрастом

отсутствовала.

Связь между индексом массы тела (ИМТ) и содержанием в плазме крови маркеров воспаления (неоптерина, С-реактивного протеина, антигел к кардиолипину, зУСАМ-1, гомоцистеина и ингерлейкина-6) также отсутствовала (Табл. 4).

Таблица 4.

Изучение связи маркеров воспаления с ИМТ

Параметр Коэффициент корреляции Пирсона (г) изучаемого параметра с ИМТ Р

Неопгерин 0,08 0,5

С-реактивный белок 0,08 0,5

ДОАКЛ 0,06 0,8

зУСАМ-1 0,17 0,6

ИЛ-6 -0,17 0,1

Гомоцистеин -0,01 0,3

Анализ корреляционной зависимости между уровнями липидов и маркеров воспаления в плазме крови больных ИБС показал отсутствие

таковой для всех показателей (таблица 5).

Таблица 5.

Анализ корреляционной зависимости между уровнями липидов _ и содержанием маркеров воспаления в плазме крови.

Параметры ОХс ХсЛНП ХсЛВП ТГ

Неопгерин 0,19 0,09 0,11 0,1

СРВ 0,09 0,09 0,03 0,13

ДОЛЮ! 0,19 -0,04 0,02 -0,07

«УСАМ-1 0,25 0,05 0,03 0,01

ИЛ-6 0,03 -0,06 0,21 0,001

Гомоцистеин -0,07 0,12 0,13 0,17

Приведены коэффициенты корреляции Пирсона (г). Все зависимости статистически недостоверны (рХ),05).

Проведено изучение связи значений толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии с уровнем маркера воспаления - неоптерина в плазме крови.

С этой целью были обследованы 40 пациентов без острых коронарных синдромов. Среднее содержание неоптерина в плазме крови исследуемых лиц составило 16,7±11,6 нмоль/л (от 2,5 до 32,0 нмоль/л).

В подгруппах, соответствующих квартилям распределения ТИМ ОСА, средние уровни неоптерина составили 7,5±1,9 нмоль/л в 1-й подгруппе (ТИМ ОСАО,8 мм), 10,7±3,4 нмоль/л во 2-й подгруппе (0,8 мм < ТИМ ОСА < 1 мм), 20,1±29 нмоль/л в 3-й подгруппе (1 мм < ТИМ ОСА < 1,2 мм) и 22,б±21,6 нмоль/л в 4-й подгруппе (ТИМ ОСА > 1,2 мм). При этом, уровни неоптерина статистически достоверно различались в 1-й и 2-й подгруппах (р=0,03) и у лиц с ТИМ ОСА менее 1 мм и более 1 мм (9,23±3,24 против 21,6±24,9, р=0,048) (рисунок 2).

■§20 5

215 х

р=0,03

р=0,048

I II III IV

Рисунок 2. Связь между уровнями неоптерина и толщиной комплекса интима-медиа ОСА.

Таким образом, выявлена статистически достоверная зависимость между уровнем неоптерина в плазме крови и толщиной комплекса интима-медиа ОСА.

При проведении анализа зависимости показателей уровней неоптерина и уровней СРБ выявлена достоверная прямая связь г = 0,69, р = 0,01 (рисунок 3).

Н«0ПТ6рИН.НМ0ПЬ/Л

Рисунок 3. Связь неоптерина и СРБ в плазме крови у больных ИБС.

При исследовании корреляции между концентрациями неоптерина ИЛ-6 выявлена средняя корреляционная связь в крови больных ИБС г = 0,36, р = 0,03(рисунок 4).

Неоптерин. нмоль/д

Рисунок 4. Связь неоптерина и ИЛ-б в плазме крови больных ИБС.

При анализе зависимости уровней неоптерина и вУСАМ-1 у больных ишемической болезнью сердца была найдена прямая корреляционная связь

При проведении анализа зависимости между показателями уровней неоптерина и уровней антител к кардиолшшну у больных с ИБС была выявлена статистически достоверная прямая связь г = 0,45, р = 0,01 (рисунок 6).

АКЛ, МЕ/ил

Рисунок б. Связь неоптерина и АКЛ в плазме крови больных ИБС.

Также при исследовании зависимости уровней неоптерина и уровней гомоцистеина у больных ишемической болезнью сердца обнаружена достоверная связь г = 0,46, р = 0,01 (рисунок 7).

Изучение влияния симвастатина на маркеры воспаления у больных ИБС.

В основной группе средняя концентрация неоптерина в плазме крови исходно составила: 14,5±9,2 нмоль/л; через 2 недели после приема симвастатиш в дозе 20 мг/сутки ежедневно уровень неоптерина снизился с 14,5±9,2 нмоль/л до 11,б±9,3 нмоль/л; через 6 недель до 7,9±5,2 нмоль/л; (р<0,01); через 12 недель до 6,35±4,3 нмоль/л. На фоне терапии симвастатином отмечено достоверное снижение уровня неоптерина, р<0,05 (рисунок 8).

16 ,-44,5----

Исходно 2 недели 6 недель 12 недель

Рисунок 8. Динамика уровней неоптерина в течение 12 недель у больных основной группы, на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сут, * - р 0,05.

У пациентов в контрольной группе уровень неоптерина через две недели достоверно не изменился (с 14,1±9,12 нмоль/л до 13,8±9,2 нмоль/л; р=0,85, таблица б).

Таблица 6.

Изменение содержания неоптерина в течение 2 недель в основной и контрольной группах.

Неоптерин

Показатели Исходно Через 2 недели Р

Основная 14,5±9,2 нмоль/л 11,6±9,3 нмоль/л р<0,05

группа

Контрольная 14,1±9,12 нмоль/л 13,8±9,2 нмоль/л р=0,85

группа

исходно 2 недели

1 Основная фуппа о Контрольная группа |

Рисунок 9. Изменение содержания неоптерина через 2 недели у больных в основной и контрольной группах.

Изучение влияния статинов на уровень исследуемых маркеров воспаления показал, что исходный уровень НП у больных из основной группы составлял 14,5±9,2 нмоль/л, через 2 недели после назначения симвастатина в дозе 20 мг/сутки, ежедневно, уровень НП снизился и составил 11,6±9,3 нмоль/л (р=0,01 по сравнению с исходным). У больных из контрольной группы, не принимавших симвастатин, уровни НП не изменились 14,1±9,12 нмоль/л и13,8±9,2 нмоль/л (рисунок 6).

Изучение влияния приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки на уровни СРБ, ИЛ-6 и вУСАМ-1 показало, что на б-й неделе лечения у больных из основной группы отмечается достоверное снижение уровней СРБ, ИЛ-б и зУСАМ-! (рисунок 10).

О 5 10 15 20 25

»6 недель ОИсхедно |

Рисунок 10. Изменение содержания СРВ, ИЛ-б и неоптерина через 6 недель у

больных в основной и контрольной группах.

Прогностическое значение неоптерина у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

Из 95 больных, включенных в данное исследование, отдаленный прогноз оценивался на основании результатов двухлетнего наблюдения 89 больных (3 пациента исключены из анализа из-за потери контакта с исследователями, один пациент умер от абсцесса легких, осложнения пневмонии, двое больных были госпитализированы в связи с причинами не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Для изучения влияния уровней неоптерина на прогноз, больные были разделены на подгруппы с высокими и низкими уровнями этого маркера в крови. В качестве пограничного значения использовалось значение концентрации неоптерина, соответствующее медиане распределения всех значений у исследуемых лиц - 10 нмоль/л.

Период времени от начала наблюдения до достижения исследуемыми лицами конечных точек для лиц без ухудшения состояния этот период составил 24 месяцам (730 дней).

В течение этого наблюдения среди больных ИБС наблюдалось 15 нежелательных событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: 2 больных умерли от повторного инфаркта миокарда, у 3 развился нефатальный инфаркт миокарда, четверо были госпитализированы в связи с нестабильной стенокардией, у шестерых больных выявлено снижение толерантности к физическим нагрузкам (Рисунок 11).

82%

а Смерть ССЗ в ОИМ □ НС □ ПС в Госп.без ССЗ в Смерть без ССЗ а Без событий

Рисунок 11. Результаты двухлетнего наблюдения у больных ИБС.

Смерть ССЗ - смерть от сердечно-сосудистого заболевания; Смерть не ССЗ - смерть от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями; ИМ - инфаркт миокарда; НС - нестабильная стенокардия; ПС - госпитализация в связи с прогрессированием стенокардии напряжения; Госп. без ССЗ - госпитализация, не связанная с сердечнососудистыми заболеваниями.

Среди больных стенокардией напряжения нежелательные события отмечались у 1 из 16 больных с низким уровнем неоптерина и у 3 из 8 больных с высоким уровнем; средняя продолжительность периода до

наступления нежелательных событий составила 927±54 и 523±85 дней, соответственно (р<0,05).

При сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи лог-рангового анализа было установлено, что у больных с низким уровнем НП(<10 нмоль/л) прогноз достоверно лучше, чем у больных с высокими уровнями НП(>10 нмоль/л) в крови (р<0,05) (рисунок 12).

Дни |

Рисунок 12. Выживаемость без нежелательных сердечнососудистых событий в зависимости от уровней неоптерина в плазме крови больных ИБС, р<0,05.

Таким образом, у больных с низкими уровнями неоптерина в крови отмечаются достоверно более длительный период выживаемости без нежелательных событий, а также большая средняя выживаемость без нежелательных событий к концу периода наблюдения.

Повышенные уровни неоптерина в крови являются фактором риска неблагоприятного прогноза у больных ИБС.

ВЫВОДЫ.

1. У больных ишемической болезнью сердца уровни неоптерина в крови выше, чем у здоровых лиц, что может служить отражением наличия связи процессов воспаления при развитии ИБС.

2. У больных с острым коронарным синдромом уровни неоптерина, определяемые высокочувствительным методом, достоверно выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения, что подтверждает участие воспаления в развитии острых процессов при ишемической болезни сердца.

3. Величина уровней неоптерина в крови у больных ИБС не зависят от возраста, шла, содержания липидов в плазме крови, наличия гипертонической болезни и сахарного диабета II типа.

4. Имеется прямая корреляционная связь между уровнями неоптерина и концентрациями в плазме крови С-реактивного белка, ИЛ-6, бУСАМ-1, гомоцистеина и АКЛ у больных ИБС.

5 Выявлена статистически достоверная зависимость между уровнем неоптерина в плазме крови и толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии, что может служить свидетельством участия НП в ремоделировании артериальной стенки при атеросклерозе.

6. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается достоверное снижение уровня неоптерина через 2 недели от начала терапии с 14,5±9,2 нмоль/л до 11,б±9,3 нмоль/л, р<0,05.

7. У больных с низкими уровнями неопгерина(<10 нмоль/л) в крови отмечаются достоверно более длительный период выживаемости без нежелательных событий, а также большая средняя выживаемость без нежелательных событий к концу периода наблюдения. Наличие повышенных уровней неоптерина в плазме крови больных (>10 нмоль/л) свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных ишемической болезнью сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровней неоптерина может быть рекомендовано в клинической практике как независимого предиктора активности сосудистого воспаления и неблагоприятного отдаленного прогноза у больных ИБС.

2. Определение содержания в плазме крови неоптерина позволяют контролировать и оценивать эффективность медикаментозной терапии у больных ишемической болезнью сердца.

3. Снижение уровня неоптерина может являться целью медикаментозной терапии, направленной на снижение и предупреждение риска развития осложнений у больных ИБС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Доржиева Л.В., Кушхова Д.Х., Дайбанырова Л.В., Шевченко О.П. Роль уровней неоптерина у больных с различными формами ИБС. Материалы научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» -Москва 2006; С. 30-31.

2. Доржиева JLB., Кушхова Д.Х., Орлова О.В., Шевченко О.П. Клиническое значение интерлейкина-6 и молекул клеточной адгезии при ишемической болезни сердца. Материалы научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» - Москва 2006; С. 2830.

3. Кушхова Д.Х., Доржиева JLB., Орлова О.В., Шевченко О.П. Взаимосвязь уровня ФНО-альфа с ИЛ-6 и СРБ в плазме крови у больных с различными формами ИБС. Материалы научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» Москва 2006; С. 44-45.

4. Кушхова Д.Х., Доржиева ЛВ., Орлова О.В. Механизмы действия фибратов и влияние их на факторы воспаления. Материалы научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» Москва 2006; С. 42-44.

5. Доржиева Л.В., Кушхова Д.Х., Орлова О.В., Шевченко О.П. Клиническое значение уровня неоптерина у больных с ишемической болезнью сердца. XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 16-20 апреля 2007; С.372-373.

6. Кушхова Д.Х., Доржиева JLB., Орлова О.В., Шевченко О.П. Уровни цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 и С-реактивного белка у больных с различными формами ишемической болезни сердца. XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 16-20 апреля 2007; С. 394-395.

7. Доржиева ЛВ., Кушхова Д.Х., Орлова О.В., Шевченко О.П. Клиническое и диагностическое значение уровня неоптерина у больных с ишемической болезнью сердца. - «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2007, т.6, №5, С. 88-89.

8. Доржиева Л.В., Кушхова Д.Х., Орлова О.В., Шевченко О.П. Роль уровней неоптерина, С-реактивног белка и ИЛ-6 у больных с ишемической болезнью сердца. - «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2007, т.6, №5, С. 88.

9. Кушхова Д.Х., Доржиева Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Взаимосвязь цитокина ФНО-а, с показателями СРБ и ИЛ-6 в плазме крови у больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2007, т.6, №5, С. 174.

10. Кушхова Д.Х., Доржиева Л.В., Орлова О В., Шевченко О.П. Клиническое значение уровня ФНО-а у больных с различными формами

ишемической болезни сердца. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2007, т.6, №5, С. 175.

П.Харламова Л.В., Кушхова Д.Х., Орлова О.В., Шевченко О.П. Взаимосвязь уровней неоптерина у больных ИБС и риска развития острого коронарного синдрома. Материалы научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» Москва 2007; С. 56-57.

12.Кушхова Д.Х., Харламова Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Взаимосвязь ФНО-а, СРБ и ИЛ-6 у больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца с причинами повторной госпитализации. Материалы научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» Москва 2007; С. 58-59.

13.Шевченко О.П., Харламова JLB., Кушхова Д.Х., Дайбанырова Л.В., Орлова О.В., Шевченко А.О. Уровень неоптерина при ишемической болезни сердца. Якутский медицинский журнал. 1(21)2008; С.12-15.

14.Шевченко О.П., Кушхова Д.Х., Харламова Л.В., Дайбанырова Л.В., Шевченко А.О. Клиническое значение определения в крови фактора некроза опухоли-a у больных ИБС. Вестник РГМУ. 2008; с

Список сокращений

АГ артериальная пшертензия

АКШ аортокоронарное шунтирование

АКЛ антитела к кардиолипину

Щ гомоцистеин

ГГЦ гипергомоцистеинемия

иАГЮ ингибиторы ангиотензиннревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 интерлейкин-б

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

НК недостаточность кровообращения

НП неопгерин

НС нестабильная стенокардия

оке острый коронарный синдром

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОХе общий холестерин

СРБ С- реактивный белок

ССН стабильная стенокардия напряжения

тг триглицериды

ТИМ ОСА толщина интимы медиа общей сонной артерии

ФК функциональный класс

ХсЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХсЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭКГ электрокардиографическое исследование

ЭхоКГ эхокардиографическое исследование

вУСАМ-1 растворимая форма сосудистых молекул клеточной адгезии.

Подп. к печати 28 октября 2008 г. Объем 1,8 п. л. Заказ № 335 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел. 433-12-13

Оглавление диссертации Харламова, Любовь Васильевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Роль воспаления при ишемической болезни сердца.

Обзор литературы

1.1 Атеросклероз и воспаление.

1.2 Неоптерин — маркер активации клеточного иммунитета.

1.3 Неоптерин при сердечно-сосудистых заболеваниях.

1.4 Маркеры воспаления у больных ишемической болезнью 33 сердца.

1.5 Влияние статинов на уровень маркеров воспаления у больных 49 ИБС.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Харламова, Любовь Васильевна, автореферат

Актуальность темы. В течение многих лет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. От болезней системы кровообращения в РФ ежегодно умирает более 1 миллиона человек; среди основных причин этой смертности занимает атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда и инсульт) [Чазов Е.И., 2006 г.; Оганов Р. Г., 2006 г].

Основной причиной ишемической болезни сердца является атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое наблюдается у 95% больных ИБС. Согласно современным данным, на всех этапах патогенеза атеросклероза ведущую роль играет вялотекущий воспалительный процесс в интиме коронарных артерий, который участвует в начальных изменениях, способствует прогрессированию и развитию осложнений [Ross R. 1999, Hansson G.K. 2005].

При активации воспаления усиливается протеолитическая активность макрофагов, что приводит к коллагенолизу фиброзной покрышки, защищающей кровь от высокотромбогенных субстанций липидного ядра. Истончение, потеря прочности и повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки под влиянием воспалительных процессов — наиболее частая причина осложнений коронарного атеросклероза. На основании результатов недавно проведенных исследований выработана концепция «легкоранимой атеросклеротической бляшки», объясняющая механизмы развития атеротромботических осложнений, согласно которой в основе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в «легкоранимую» лежит активация воспалительного процесса. Существование «легкоранимой бляшки» является основным указанием на вероятность её повреждения и возможного развития в ближайшем периоде острого коронарного синдрома [Davies MJ, Richardson PD et al.1993, Müller J., Nissen SE 2002, Rioufol G et al. 2002].

При повышении активности воспаления в атеросклеротическую бляшку мигрируют клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины неоптерин, ИЛ-6, ФНО-а и др., которые в печени вызывают усиление образования С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и других белков острой фазы воспаления [Caracciolo Е., et al. 1995;Colombo A et al. 1993; Kolodegie F D, Burke A P et al. 2001]

Неоптерин является маркером воспаления и интегральным показателем активации иммунной системы, который отражает функциональную активность макрофагов в периферической крови. Клиническое значение определения неоптерина в крови у больных ИБС изученно недостаточно.

Цель исследования

Определить диагностическое значение неоптерина и других маркеров воспаления у больных ишемической болезнью сердца и оценить возможность их использования для диагностики, оценки эффективности терапии и прогнозирования развития осложнений.

Задачи исследования

1. Оценить содержание неоптерина у больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца.

2. Изучить связь уровней неоптерина и других маркеров воспаления (в том числе С-реактивным белком, церулоплазмином, интерлейкином-6, sVCAM-1, антителами к кардиолипину, гомоцистеином) в крови с клиническими и лабораторными показателями у больных ИБС.

3. Изучить динамику неоптерина и других маркеров воспаления у больных ИБС на фоне лечения симвастатином.

5. Разработать рекомендации по использованию неоптерина для прогнозирования риска и оценки эффективности терапии у больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования

Впервые установлено, что у больных ИБС для оценки активности воспаления при атеросклерозе клиническое значение имеет определение уровня неоптерина — маркера клеточной активации.

У больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией обнаружено повышение уровня неоптерина, величина которого может быть объективным отражением активности процессов воспаления при остром коронарном синдроме.

Практическая значимость исследования

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава и отделения кардиологии клинической больницы Управления делами Президента РФ.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения» (Москва 2006г.); научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения в клинической практике» (Москва 2007г.); Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 10-13 октября 2007г.); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 3-7 апреля 2007г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них две статьи в центральных рецензируемых журналах.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 7 выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 39 отечественных и 165 зарубежных источников. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 30 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностическое и прогностическое значение неоптерина у больных ишемической болезнью сердца"

выводы

3. Величина уровней неоптерина у больных ИБС не зависят от возраста, пола, содержания липидов в плазме крови, наличия гипертонической болезни и сахарного диабета II типа.

5. Выявлена статистически достоверная зависимость между уровнем неоптерина в плазме крови и толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии, что может служить свидетельством участия НП в ремоделировании артериальной стенки при атеросклерозе.

6. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается достоверное снижение уровня неоптерина через 2 недели от начала терапии с 14,5±9,2 нмоль/л до 11,6±9,3 нмоль/л, р<0,05.

7. У больных с низкими уровнями неоптерина(<10 нмоль/л) в крови отмечаются достоверно более длительный период выживаемости без нежелательных событий, а также большая средняя выживаемость без нежелательных событий к концу периода наблюдения. Наличие повышенных уровней неоптерина в плазме крови больных (>10 нмоль/л) свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных ишемической болезнью сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

112

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Харламова, Любовь Васильевна

1. Аничков H.H. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза). Русский врач.-1915.-№ 8-с. 184-186;№ 9.- с. 207-211.

2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000.

3. Аронов Д.М. Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза. Лечащий врач №6. 2003 г. стр.42-45.

4. Вихерт A.M. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 1982.-т.1-с.417-433.

5. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Москва. -2002-68 С.

6. Карпов Ю.А., Е.В. Сорокин. Стабильная ИБС. Москва, Реафарм, 2003.

7. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов. // РМЖ 2001, 9(10), 418-22.

8. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. Превентивная кардиология. Под ред. Г.И. Косицкого. 2000; стр.72-81.

9. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. Кардиоваск. тер. профил. 2003; 6 :80 — 5.

10. Мишнев О.Д., Шевченко О.П., Лысова Н.Л., Трусов O.A., Щеголев А.И., Шевченко А.О. Патологоанатомическая характеристика легкоранимой атеросклеротической бляшки и методы ее визуализации. Медицинская визуализация. - 2006. - №2. - С. 111-117

11. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И, Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений // Врач. № 2. 2003

12. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС. Лаборатория - 2001. - №4.- С.3-5.

13. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. Усп. совр. биол. 1996, - т. 111, №3. — с. 48-59.

14. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Штутман В.З. и соавт. Неоптерин: маркер активации клеточного иммунитета при идиопатической воспалительной миопатии. Клин. Мед.-1997.-№ 75-51.

15. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер.арх. 2002; №5; С.80-85.

16. Насонов Е.Л., Самсонов М. Ю., Тилз Г, Фукс В. Неоптерин: новый иммунологичекий маркер аутоиммунных ревматических заболеваний. Клин. Мед. 2000; 8; С43-46.

17. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. Тер. архив. - 2001. - №8. - С.43-46.

18. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Масенко В.П. и соавт. Сывороточный неоптерин при дилатационной кардиомиопатии. Тер. архив.- 1990.19. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. —1. М.: Медицина, 1990.

19. Оганов Р.Г., Перова Н.В. Эпидемиология атеросклероза и связанных с ним заболеваний: причины развития, возможности профилактики. Рос. Мед. Вести. №2: 2000).

20. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Врач. 2001. - № 7. - С. 3-6.

21. Покровский A.B. Атеросклероз аорты и ее ветвей / Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. М., Медицина- 1992- С. 286-327.

22. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. — Росс, кардиол. журн., 1999.-№5.

23. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Вейс Г. и соавт. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека. Тер. архив. - 1993. - №5. - С.80-87.

24. Хубутия А.Ш., Олефиренко Г.А., Орлова О.В., Шевченко О.П. Клиническое значение неоптерина при трансплантации сердца и других органов. — Вестник трансплантологии и искусственных органов. —2001. -№1. С.45-50.

25. Хубутия А.Ш., Олефиренко Г.А., Кормер А .Я., Шевченко О.П. Неоптерин, С-реактивный белок и активность нейтрофильной эластазы до и после трансплантации сердца. В материалах 6 съезда Сердечнососудистых хирургов. - Москва 5-8 декабря 2000 г.

26. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Использование неоптерина для оценки активации клеточного иммунитета. Лаборатория - 2000. - №4. -С. 6.

27. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Неоптерин. -Лабораторная медицина 2001. - №.4-С.55-61.

28. Шевченко О.П., М.Ш. Хубутия, Г.А. Олефиренко и соавт. Диагностическое значение неоптерина и С-реактивного белка при инфекционных осложнениях у пациентов с пересаженным сердцем. -Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003. - №2. - С.42-46.

29. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления.// Лаборатория.- 1996.- №1-С.3-6

30. Шевченко О.П,. Олефиренко Г.А, Червякова Н.В. Гомоцистеин Патохимия крови для врачей. - Москва 2002 г.

31. Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердцаУ/Клиническая лабораторная диагностика -2005. №10- С.49.

32. Шевченко О.П. Стабильная стенокардия напряжения. «Лекции по актуальным проблемам медицины», РГМУ, Москва, 2002, с. 262-264.

33. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. Лабораторная медицина, №6, 2003

34. Шевченко О.П. Концепция легкоранимости атеросклеротической бляшки и клиническая практика в кн. «Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней». Москва, 2004. стр 50-60.

35. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца.- М.: Реафарм. 2005.

36. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Монография «Статины, ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы», Реафарм, Москва,2003, стр. 112.

37. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца. В кн.: Болезни органов кровообращения. Москва, Медицина, 1997.

38. Abate G., Cornelia P., Marfella A. et al. Prognostic elevance of urinaiy neopterin in non-Hodgkin's lymfomas . Cancer (Philadel.). - 1989. -V. 63. -P.484-489.

39. Andre P., Hartwell D., Hrachovinova I. et al. Pro-coagulant state resulting from high levels of soluble P-selectin in blood. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 1335-1340.

40. Andert S.E., Griesmacher A., Zuckermann A., Muller M.M. Neopterin release from Human endotelial cells is triggers by interferon-gamma. -Clin.exp.Immunol. -1992. V.88. - P.555-558.

41. Angeline T, Jeyaraj N, Tsongalis GJ., MTHFR Gene polymorphisms, B-vitamins and hyperhomocystinemia in young and middle-aged acute myocardial infarction patients. Exp Mol Pathol., 2007 Mai-1; PMID: 17412321

42. Andresen J., N. I. Shafi, and R. M. Bryan Jr.Endothelial influences on cerebrovascular tone. J Appl Physiol, January 1, 2006; 100(1): 318 327.

43. Antman EM and E Braunwald, Acute myocardial infarction. In: E Braunwald Editor, Heart Disease (5th ed. ed.), WB Saunders, Philadelphia (1997), pp. 1184-1288.

44. Aulitzky W.E., Tilg H., Herold M. et al. Enhanced serum levels of beta-2 microglobulin, neopterin and interferon gamma in patients treated with recombinant tumor necrosis factor alpha. J.interferon Res.- 1988.- V.8.-P.655-664.

45. Aulitzcy W.E., Tilg H., Niederwieser D. et al. Comparison of serum neopterin levels and urinari neopterin excretion in renal allograft recipients. -Clin. Nephrol. 1988.- V. 29 - P.248-252.

46. Auer J, Berent R, Labetanig E, Eber B. Serum neopterin and activity of coronary artery disease. Heart Dis. 2001; 3: 297-301

47. Auer J, Berent R, Lassnig E, Weber T, Eber B. Prognostic significance of immune activation after acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2002;39:1878

48. Arroyo-Espliguero R, Avanzas P, Cosin-Sales J, Aldama G, Pizzi C, Kaski JC. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease. Eur Heart J2004;25:401-408

49. Apple F.S., Wu A.H., Mair J., Ravkilde J., Panteghini M., Tate J., et al. Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in Acute Coronary Syndrome. Clinical Chemistry. 2005;51:810-824.

50. Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Quiles J, Roy D, Kaski JC. Elevated serum neopterin predicts future adverse cardiac events in patients with chronic stable angina pectoris. Eur Heart J. 2005; 26: 457-463

51. Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Cosin-Sales J, Quiles J, Zouridakis E, Kaski JC. Prognostic value of neopterin levels in treated patients with hypertension and chest pain but without obstructive coronary artery disease. Am J Cardiol 2004;93:627-629.

52. Baier-Bitterlich G., Fuchs D., Murr C. et al. Effect of neopterin and 7,8-dihydroneopterin on tumor necrosis factor-alpha induced programmed cell death. FEBS Lett. - 1995. - V.364 (2). - P.234-238.

53. Beer FC, Hind CRK, Fox KM, Allan RM, Maseri A, Pepys MB. Measurement • of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischaemia andinfarction. Br Heart J. 1982;47:23 9-243.

54. Blacher J, Benetos A, Kirzin J et al. Relation of plasma homocysteine to cardiovascular mortality in a French population. Am J Cardiol 2002; 90 (6): 591-5.

55. Booth G, Wang, E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. CMAJ 2000; 163 (1): 21-9.

56. Brophy J. The edpidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991. Can J Cardiol 1997; 13: 74478.

57. Brown A.E., Webster H.K., Teja-Isavadharm P., Keeratithakul D. Macrophage activation in falciparum malaria as measured by neopterin and interferon gamma. Clin. exp. Immunol. - 1990. - V.82. - P.97-101.

58. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Peripocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - V.34. - P. 1512-1521.

59. Berdowska A, Zwirska-Korczala K. Neopterin measurement in clinical diagnosis. J Clin Pharm Ther. 2001; 26: 319-329

60. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of IL-6 in unstable angina. Circulation. 1996; 94; 506-512

61. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronaiy syndromes. N Engl J Med. 2004; 350:1495-1504

62. Caligiuri, G., G. Liuzzo, L. M. Biasucci, and A. Maseri. 1998. Immune system activation follows inflammation in unstable angina: pathogenetic implications. J. Am. Coll. Cardiol. 32:1295-1304

63. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 243-54.

64. Denz H., Grunewald K., Thaler J. et al. Urinary neopterin as a prognostic marker haematological neoplasis /Pteridines. 1989. - V.l. - P.167-170.

65. Denz H., Fuchs D., Hausen A. et al. Value of urinary neopterin in the differential diagnosis of bacterial and viral infections. Klin.Wschr. - 1990. -Bd.68. - S.218-222.

66. Errer M., Reinecke M., Junker R. et al. Systemic inflammatory parameters in patients with atherosclerosis of the coronary and peripheral arteries. —

67. Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular biology. 1999. — V.19. — P.2355-2363.

68. Epstein, S. E., Y. F. Zhou, and J. Zhu. 1999. Infection and atherosclerosis. Emerging mechanistic paradigms. Circulation 100:e20-e28. .

69. Ertugrul E., Huseyin B., Istemihan T., Cevad S., Emil A., Azem A. and Mustafa A. Decreased soluble cell adhesion molecules after tirofiban infusion in patients with unstable angina pectoris. Thromb J. 2004; 2: 4.

70. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161 (1): 169-76.

71. Fredrikson S., Link H., Eneroth P. CSF neopterin as marker of diseas activity in multiple sclerosis. Acta neurol.scand. - 1978. - V.75. - P. 352-355.

72. Fuchs D. Neopterin. A massage from the immune system. 1998. BRAHMS Diagnostic GmbH.

73. Fuchs D., Baier-Bitterlich G., Hausen A. et al. Neopterin as an immunodiagnostic parameter. Dtsch.Med.Wochenschr. 1995. - V. 120 (16). -P.567-570.

74. Fuchs D., Hausen A., Kofier M. et al. Neopterin as an idex of immune response in patients with tuberculosis. Lung. - 1984. - V. 162. - P.337-346.

75. Fuchs D., Hausen A., Reibnegger G. et al. Assessment of urinary neopterin in the early diagnosis of human allograft rejection. — Chemistry and biology of pteridines. Berlin. Walter de Gruyter. 1983. -P.885.

76. Fuchs D., Hausen A., Reibnegger G. et al. Neopterin levels in longterm hemodialysis. Clin.Nephrol. - 1988. - V.30. - P.220-224.

77. Fuchs D., Kramer A., Reibnegger G. et al. Neopterin and b2-microglobulin as prognostic indicted in human immunodeficiency virus type 1 infection. -Infection. 1991. - V.19. - P. 98-102.

78. Fuchs D., Weiss., Reibnegger G. et al. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infection and malignant diseases. Crit. Rev. Clin. Lab. Sei. - 1992. - V.29. - P.397-341.

79. Fuchs D., Weiss., Wächter H. Neopterin biochemistry and clinical use as a marcker for cellular immune reactions. — Int. Arch. Allergy Immunol. 1993. -V.103.-P.1-6.

80. Fuchs D., Werner E., Wächter H. Soluble product of immune activation: neopterin. R.C. de Macario, E. Fahey, F.H. Penn. eds. — Manual of clinical laboratory immunology. 1992. - P.251-255.

81. Garcia-Moll X, Cole D, Zouridakis E, Kaski JC. Increased serum neopterin: a marker of coronary artery disease activity in women. Heart. 2000; 83: 346350.

82. Garcia-Moll X, Coccolo F, Cole D, Kaski JC. Serum neopterin and complex stenosis morphology in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 956-962.

83. Garcia-Moll X, Coccolo F, Cole D, Kaski JC. Serum neopterin and complex stenosis morphology in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol. 2000; 35:956-962

84. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Rev Rep 2003; 24 (5): 253-8.

85. Göran K. Hansson, M.D., Ph.D. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease 2005(16)352:1685-1695.

86. Granditsch G., Fuchs D., Hausen A. et al. Urinary neopterin as marker for disease activity in children and adolescents with Crohn's disease. Pteridines. - 1990. - V.2.-P. 23-27.

87. Gurfinkel E. P., Scirica B. M., Borovich G et al. Serum neopterin levels and the angiographic extent of coronary arterial narrowing in unstable anginapectoris and in non-Q wave acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1999; 83; 515-518),

88. Gupta S, Fredericks S, Schwartzman RA, Holt DW, Kaski JC. Serum neopterin in acute coronary syndromes. Lancet 1997;349:1252

89. Hacini D., Guerin C., Berthoux P. et al. Monitoring of the serum neopterin/ Creatinin ratio in renal transplantation. Transplant. Proc. - 1987. - V.19. —P. 2185.

90. Hausen A., Fuchs D., Reibnegger G. et al. Neopterin in clinical use. -Pteridines. 1989. - V.l. - P.3-10.

91. Hannonen P, Tikanoja S, Hakola M, Mottonen T, Viinikka L, Oka M. Urinary neopterin index as a measure of rheumatoid activity. Scand J Rheumatol. 1986; 15:148-152

92. Havel M., Laczkovics A., Teufelsbauer H. et al. Neopterin as a new marker to detect acute rejection after heart transplantation. J.Heart Transplant. - 1989. - V.8.-P.167-170.

93. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin induced tumor necrosis factor-alpha synthesis in vascular smooth muscle cells in vitro. Int. arch. Allerhy Immunol. - 1998.-Y.l 16.-P.240-245.

94. Holinger M., Fuchs D., Reibnegger G. et al. Neopterin screening and cytomegalovirus infections in blood donors. J.Clin.Invest. - 1992. - V. 70. -P. 63.

95. Hainaut P, Jaumotte C, Verhelst D et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases. Thromb Res 2002; 106 (2): 121-5.

96. Hak E, Bak A, Lindemans J et al. The effect of hormone replacement therapy on serum homocysteine levels in perimenopausal women: a randomized controlled study. Atherosclerosis 2001; 158 (2): 437-43

97. Hoffman M, Kohl B, Zumbach M et al. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care 1998; 21: 841-8.

98. Huber C., Batchelor J., Fuchs D. et al. Immune response associated production of neopterin. Release from macrophages primary under control of interferon gamma. J.exp.Med. - 1984. - V.160. - P.310-316.

99. Huber C., Fuchs D., Hausen A. et al. Pteridines as a new marker to detect human cells activated by allogenic or modifiedself major histocompatibility complex (MHC) determinants. J.Immunol. - 1983. - V. 130. - P. 1047-1050.

100. Janson J, Galarza C, Mur3a A et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population. Am J Hypertens 2002; 15 (1): 394-7.

101. Ikonomidis I., Andreotti F., Economou E. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation. - 1999. - V.100. - P.793-798.

102. Isner J.M., Kearney M., Borman S. et al. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation. - 1995. - V. 91. - P.2703-2711.

103. Kalman J., Levine B., Mayer L. et al. Prognostic importance of circulating neopterin in heart failure: evidence for monocyte activation in patients with cardiac cachexia. Circulation. - 1990. - V.82. - P.315.

104. Kausik K. Ray, MRCP, MD; David A. Morrow, MD, MPH; Marc S. Sabatine, MD, MPH; Amy Shui, MA; Nader Rifai, PhD; Christopher P. Cannon, MD;• Eugene Braunwald, MD. Long-Term Prognostic Value of Neopterin. Circulation. 2007; 115:3071-3078

105. Kaski J.C. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - V.31 (5). - P.1215-1216.

106. Kaski J. C., P. Avanzas, and R. Arroyo-Espliguero. Neopterin: Still a Forgotten Biomarker. Clin. Chem., October 1, 2005; 51(10): 1902 1903.

107. Kawasaki H., Watanebe H., Yamada S. et al. Prognostic significance of urinary neopterin levels in patient with hepatocellular carcinoma. Tohoku J.exp.Med. - 1988. - V. 155. - P. 311-318.

108. Koenig W. and Khuseyinova N. Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., January 1, 2007; 27(1): 15-26.

109. Konecnty M., Ehrman J., Bartek J. et al. The level of neopterin in blood serum as one of the possible prognostic markers of Crohns disease activity. -Acta Univ.Palacki Olomuc Fac. Med.- 1996. V.140. - P.47-48.

110. Kojima S , T Icho, Y Kajiwara and K Kubota, Neopterin as an endogenous antioxidant. FEBSLett 304 (1992), pp. 163-166.

111. Konig P., Margreiter R., Huber Ch. et al. Neopterin levels in long-term renal allograft recipients. Immunobiology. - 1985. — V.l 69. — P.208.

112. Konigsrainer A., Reibnegger G., Ofner D. et al. Pancreatic juce neopterin excretion: reliable marker for detection of pancreatic allograft rejection. -Transplant.Proc. -1990. -V. 22. P. 671-672.

113. Kim J., Ryco H., Park, et al. Urinary neopterin and N-acetil-ß-D-glucosaminidase for the early diagnosis of rejection in kidney transplantation. Korean J. Biochem. - 1987. - P. 19-21.

114. Kishimoto T., Rothlein R. Adhesion molecules which guide neutrophil-endotelial cell interaction at site of inflammation. New York. John willey Sons/1193/131-152.

115. Kamijikkoku S., Murohara T., Tayama S. et al. Acute myocardial infarction and increased soluble intercellular adhesion molecule-1: a marker of inflammation and a risk of early restenosis? Am. Heart J., 1998, 136, 231-236.

116. Kaye J, Stanton K, McCann W, Vasikaran S. Homocysteine, folate, MTGFR genotype and vascular morbidity in diabetic subjects. Clin Sei 2002; 102: 2637.

117. Kuch B, Bobak M, Fobker M et al. Association between homocysteine and coagulation factors a cross-sectional study in two populations of Central Europe. Atherosclerosis 2001; 103 (4): 265-73.

118. Krause A., Protz H., Goebel K.M. Correlation between synovial neopterin and inflammatory activity in rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis. - 1989. -V.48. - P.636-640.

119. Kronberger P., Weiss G., Tschmelitsch et al. Predictive valus of urinary neopterin in patients with lung cancer. — Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. -1995. — V.33. -P.831-837.

120. Jobb R., Hemler M. The pathophysiologic role of integrins vivo. J.Clin. Jnvest.,1994/94/1722-1728.

121. Yeghiazarians Y, Braunstein JB, Askari A, Stone PH. Unstable Angina Pectoris. N Engl J Med 2000;342:101-14

122. Leohirum L., Thuvasethakul P., Sumethkul V. Urinary neopterin inpatients with systemic lupus erythematosus. Clin.Chem. - 1991. - V. 37. - P.47-50.

123. Lewenhaupt A., Ekman P., Eneroth P. et al. Serum levels of neopterin as related to the prognosis of human prostatic carcinoma. Europ.Urol. - 1990. -V.12. - P.422-425.

124. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417^424.

125. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L, FRISC Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med. 2000;343:1139-1147.

126. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. 2001; 104: 365-372

127. Liuzzo G, Vallejo AN, Kopecky SL, Frye RL, Holmes DR, Goronzy JJ, Weyand CM. Molecular fingerprint of interferon-gamma signaling in unstable angina. Circulation. 2001; 103: 1509-1514

128. Libby P., Ridker P. Novel inflammatory markers of coronary risk. — Circulation. 1999.-V. 100.-P. 1148-1150.

129. Lindahl, B., H. Toss, A. Siegbahn, P. Venge, and L. Wallentin for the FRISC Study Group. 2000. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 343:1139-1147

130. Mager A, Battler A, Birnbaum Y et al. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia. Atherosclerosis 2002; 89 (8): 919-23.

131. Marcucci R, Prisco D, Bruneiii T et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiogrphically documented clinical recurrences after coronary angioplasty. Thromb Haemost 2000; 83: 826-32.

132. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517-27.

133. Mayersbach P, Augustin R, Schennach H, Schonitzer D, Werner ER, Wächter H, et al. Commercial enzyme-linked immunosorbent assay for neopterin detection in blood donations compared with RIA and HPLC. Clin Chem 1994;40:265-266.

134. Moghadasian M, McManus B, Fröhlich J. Homocysteine and coronary artery disease. Clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med 1997; 157: 2299-308.

135. Moreno H, Kuffaty J, Croce N et al. Homocysteinemia and its relation with risk factor for arterial hypertension. Am J Hypertens 2002; 15 (4, suppl. 1): P. A218.

136. Morita H, Kurihara H, Sugiyama T et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19: 298-302.

137. Morrison HI, Schaube JD, Desmeules M, Wigle DT. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA 1996; 275:1893.

138. Malik, I., J. Danesh, P. Whincup, V. Bhatia, O. Papacosta, M. Walker, L. Lennon, A. Thomson, and D. Haskard. 2001. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Lancet 358:971-975.

139. Melichar B , J Gregor, D Solochova, J Lukes, M Tichy and V Pidrman, Increased urinary neopterin in acute myocardial infarction. Clin Chem 40 (1994), pp. 338-339

140. Mendall M.A., Strachan D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur. Heart J. - 2000. - V.21. - P. 1584-1590.

141. Mildvan D, Spritzler J, Grossberg SE, Fahey JL, Johnston DM, Schock BR, Kagan J. Serum neopterin, an immune activation marker, independently predicts disease progression in advanced HIV-1 infection. Clin Infect Dis. 2005; 40: 853-858.

142. Mihelcic D., Schleinffenbaum B., Tedder T. et al. Inhibition of leukocyte L-selectin function with monoclonal antibody attenuates reperfusion injury to the rabbit ear, Blood, 1994,84,2322-2328.

143. Murr C., Berchold I., Norer B. Neopterin as a prognostic parameter in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity. — Int. J. Cancer Predict. Oncol. 1998. - V.79. - P.476-480.

144. Murr C., Bergant A., Widschwendter M. Neopterin is an independent prognostic variable in females with breast cancer. — Clin. Chem. 1999. -V.45. - P.1999-2001.

145. Murr C, Widner B, Wirleitner B, Fuchs D. Neopterin as a marker for immune system activation. Curr Drug Metab 2002;3:175-187

146. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total homocysteine and cardiovascular disease. J Internal Medicine. - 1999. - Vol.246. - P 425-454.

147. Orris D.E. Serial serum C-reactive protein levels as an indicator of infection in cardiac transplant patients. — Med. Lab. Science. — 1988. — V.45. — 116-120.

148. Oil T, Yamakawa-Kobayashi K, Arinami T et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study. Atherosclerosis 1998; 137: 23-8.

149. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagos S.C., Chrousos G.P. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann. Intern.Med. 1998; 128;127-137

150. Rembold H., Buschmann L. Structur und Synthese das Neopterin. Chem. Ber. - 1963. -Bd.96.- S. 1406-1410.

151. Ridker P., Hennekens C., Roitmaan- Johnson et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risks of future myocardial infarction apparently healthy men. Lancet, 1998,351, 88-92.

152. Ridker P.M., Rifai n., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000; 101; 1767-1772

153. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C- reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction/ Circulation/ 1998; 97; 2007-2011

154. Rees M, Rodgers G. Homocysteinemia: association of a metabolic disorders with vascular disease and thrombosis. Thromb Res 1993; 71: 337-59

155. Reyes-Engel A, Morel M, Aranda F et al. Plasma homocysteine levels, C667T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk. Am J Hypertens 2002; 14 (4, suppl. 1): P. A154.

156. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126

157. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993;362:801-809

158. Samsonov M., Fuchs D., Reibnegger G. et al. Patterns of serological markers for cellular immune activation in patients with dilated cardiomyopathy and chronic myocarditis. Clin. Chem. - 1992. - V.38. - P. 678-680.

159. Samsonov M., Lopatin J., Tilz G. et al. The activated immune system and the rennin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure. — J.Intern Med. 1998. - V.243. - P.93-98.

160. Sun H, Koike T, Ichikawa T, Hatakeyama K, Shiomi M, Zhang B, Kitajima S, Morimoto M, Watanabe T, Asada Y, Chen YE, Fan J. C-reactive protein in atherosclerotic lesions: its origin and pathophysiological significance. Am J Pathol 2005;167:1139-1148.

161. Shumacher M., Haiwach G., Tatzber T. et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes. Am.J.Coll.Cardiol. -1997. -V.30. - P.703-707.

162. Schumacher M, Eber B, Tatzber F.et al. Neopterin leves in patients with coronary artery disease. Ibid. 1992; 94; 87-88.

163. Schennach H, Murr C, Gachter E, Mayersbach P, Schonitzer D, Fuchs D. Factors influencing serum neopterin concentrations in a population of blood donors. Clin Chem. 2002; 48: 643-645

164. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty. Eur Heart J 2002; 23: 726-33.

165. Stein J, Mc Bride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease. Arch Intern Med 1998; 158: 1301-6.

166. Tatzber F, Rabl H, Koriska K, Erhart U, Puhl H, Waeg G, Krebs A, Esterbauer H. Elevated serum neopterin levels in atherosclerosis. Atherosclerosis. 1991; 89: 203-208

167. Tawakol A, Forgione M, Stuehlinger M et al. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans. JACC 2002; 40 (6): 1051-8.

168. Zouridakis E, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Fredericks S, Kaski JC. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris. Circulation. 2004; 110: 1747-1753

169. Wachter H., Fuchs D., Hausen A., et al. Neopterin as a marker for activation of cellular immunity: immunologic basis and clinical application. -Advanc.Clin.Chem. -1989. Vol. 27. - P. 81-141.

170. Wachter H., Fuchs D., Hausen A. et al. Neopterin : Biochemistry-Methods-Clinical Application. Berlin, de Gruyter, 1992.

171. Walter RB, Fuchs D, Weiss G, Walter TR, Reinhart WH. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with decreased serum neopterin levels in stable coronary artery disease. Clin ChemLab Med. 2003; 41: 1314-1319

172. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17:35-41.

173. Welch G, Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis. New Engl J Med 1998;338 (15): 1042-50.

174. Welch G, Upchurch G, Loscalo J. Hyperhomoceyst(e)inemia and atherothrombosis. Ann NY Acad Sei 1997; 811: 48-58.

175. Weiss G., Willeit I., Kiechl S. et al. Increased concentrations of neopterin in carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. - 1994. - V.106. — P.263-271

176. Werner ER, Gorren ACF, Heller R, Werner-Felmayer G, Mayer B. Tetrahydrobiopterin and nitric oxide: mechanistic and pharmacological aspects. Exp Biol Med. 2003; 228: 1291-13 02

177. Werner-Felmayer G, Werner ER, Fuchs D, Hausen A, Reibnegger G, Schmidt K, Weiss G, Wächter H. Pteridine biosynthesis in human endothelial;cells. Impact on nitric oxide-mediated formation of cyclic GMP. J Biol Chem 1993;268:1842-1846

178. Winkler C., F. Ueberall, and D. Fuchs. In vitro testing for antiinflammatory properties of compounds. Clin. Chem., June 1, 2006; 52(6): 1201-1202

179. Wirleitner B, Baier-Bitterlich G, Hoffmann G, Schobersberger W, Wächter H, Fuchs D. Neopterin derivatives to activate NF-kappa B. Free Radic Biol Med 1997;23:177-179

180. Woods A., Brüll D.J., Humphries S. E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J. 2000; 21; 157457.

181. Wotherspoon F, Laight D, Shaw K, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. Br J Diabetes Vase Dis 2003; 3 (5): 334-40.

182. Westermann J, Thiemann F, Gerstner L, Tatzber F, Kozak I, Bertsch T, et al. Evaluation of a new simple and rapid enzyme-lir&ed immunosorbent assay kit for neopterin determination. Clin Chem Lab Med 2000;38:345-353.

183. W. Koenig and N. Khuseyinova . Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., January 1, 2007; 27(1): 15 -26.