Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Диагностическая значимость, вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

Королёва Елена Анатольевна

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты;

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Дёмин Александр Аристархович Бондарь Ирина Аркадьевна

Ким Юрий Олегович Кравец Елена Борисовна

Ведущая организация:

Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. E.H. Мешалкина Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится Qk 2005 г. в АО часов на заседании

диссертационного совета Д 208.062.02 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52) -

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Дробышева В.П.

£006-lj

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смертности и инвалидизации больных сахарным диабетом (СД) [Colagiuri S., 2004]. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них почти в 3 раза выше среди пациентов с диабетом, чем в популяции без СД [Гиляревский С.Р., 2004; Keen Н., Fuller J.H., 2001]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время в мире насчитывается более 150 млн. больных СД. Экспертная оценка ВОЗ позволяет считать, что к 2010 г. их число возрастет до 230 млн., а к 2030 г. достигнет 300 млн. При этом уже сегодня СД стал четвертой по значимости причиной смертности населения в развитых странах. Поэтому СД, несомненно, является приоритетной проблемой медицинской науки и здравоохранения многих стран мира [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., 2003].

Диабетическая полинейропатия - одно из основных осложнений СД, развивающееся у 70-90% больных [Балаболкин М.И.,2000]. В последнее время внимание исследователей все больше приковывает проблема диабетической автономной нейропатии, которая увеличивает риск развития сердечных аритмий и внезапной смерти, значительно снижает качество жизни больных, отягощает течение других сосудистых осложнений СД [Бондарь И.А. и соавт., 2003]. В настоящее время накоплено достаточно данных, свидетельствующих о тесной связи кардиоваскулярной (сердечно-сосудистой) формы диабетической автономной нейропатии и безболевой ишемии миокарда [Дедов И.И., Александров А.А., 2003].

Риск смерти у больных СД с вегетативной нейропатией выше по сравнению с пациентами без этого осложнения [Ewing D.J. et al., 1980; Chen H.S. et al., 2001]. Диабетическая автономная нейропагия взаимосвязана с показателями макрососудистого риска [Tesfaye S. et al., 2005], который может способствовать заметному повышению смертности от сердечно-сосудистых осложнений.

Проявления автономной нейропатии чрезвычайно разнообразны, клиническая картина полиморфна, что определяет значительные трудности в ее распознавании. Одним из наиболее важных методов диагностики поражения вегетативной нервной системы при сахарном диабете является оценка вариабельности сердечного ритма. Однако в настоящее время нет единых критериев оценки ранних изменений вариабельности сердечного ритма, отсутствуют представления о динамике развития диабетической автономной нейропатии и ее прогнозе.

Вместе с тем, особенности течения сахарного диабета, продолжительность жизни больных определяются скоростью развития и прогрессирования его сердечно-сосудистых осложнений: артериальной гипертензии, нефропатии, ИБС, церебрального атеросклероза [Дедов И.И., 2003; Шестакова М.В., 2003; Демин А.А., 2003]. Несмотря на имеющиеся представления о взаимосвязанном и взаимоотягощакмцем течении диабетического поражения вегетативной нервной системы и других сосудистых осложнений, патогенетическая роль автономной нейропатии остается не вполне ясной, и, как следствие, не оценены важность и подходы к коррекции этого нарушения.

Цель исследования: оценить диагностическую значимость изменений вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии и ее роль в формировании сердечнососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину и возможности электрокардиографической диагностики кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии.

2. Оценить значение исследования вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии и спектрального анализа в диагностике вегетативных нарушений при диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

3. Выявить взаимосвязь между параметрами суточного мониторирования артериального давления и кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

4. Оценить влияние кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии на ремоделирование миокарда.

Научная новизна. Впервые показана высокая диагностическая значимость изменений вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии. Выявлено независимое влияние нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма на изменение суточных ритмов артериального давления, формирование артериальной гипертензии и нефропатии у больных СД 1 типа.

Установлено, что одним из факторов, приводящих к ремоделированию миокарда левого желудочка у больных СД 1 типа, является диабетическая автономная нейропатия, которая способствует увеличению толщины межжелудочковой перегородки, относительной толщины стенки левого желудочка и гипертрофии миокарда.

Выявлено, что изменения функционального состояния вегетативной нервной системы развиваются в первые годы СД 1 типа, предшествуя другим хроническим осложнениям. Отмечено повышение роли центральных механизмов вегетативного контроля сердечного ритма у пациентов с СД, снижение парасимпатических и относительное преобладание симпатических влияний на сердечный ритм.

На основе комплексной сравнительной оценки различных методов выявления кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии доказано, что наибольшим значением в доклинической диагностике обладает исследование вариабельности сердечного ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ.

На основе комплекса клинико-функциональных исследований выявлена высокая распространенность клинических симптомов вегетативной дисфункции у больных СД 1 типа и их взаимосвязь с острыми осложнениями диабета, длительностью заболевания и наличием хронических осложнений диабета.

Практическая значимость работы. Определена значимая роль кардиоваскулярной формы вегетативной нейропатии в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии и ремоделирования миокарда у

• а ■■ ? »> г - н* „ - *<» |

' ■■.■■-;•>")(' | 4

больных СД 1 типа, что делает необходимым раннее выявление поражения вегетативной нервной системы при СД .

Показано, что наибольшей чувствительностью в отношении диагностики диабетической вегетативной нейропатии обладает спектральный анализ вариабельности сердечного ритма при суточном мониторировании ЭКГ, который целесообразно использовать в клинике для ранней диагностики сердечно-сосудистой формы диабетической автономной нейропатии.

Установлено, что у большинства пациентов с СД 1 типа клинические проявления диабетической автономной нейропатии могут быть выявлены при тщательном сборе анамнеза этих больных. Однако, ввиду неспецифичности этих симптомов для подтверждения диагноза необходимо проведение электрофизиологических тестов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии способствует формированию сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа - нарушению суточного профиля артериального давления, артериальной гипертензии, ремоделированию миокарда левого желудочка, диабетической нефропатии.

2. Изменения вариабельности сердечного ритма при кардио-интервалографии и суточном мониторировании ЭКГ у больных сахарным диабетом 1 типа предшествуют изменениям стандартных автономных тестов и являются наиболее ранними признаками поражения вегетативной нервной системы. Характер этих изменений связан с уменьшением парасимпатических влияний на сердце и снижением функционального резерва симпатической регуляции по мере увеличения длительности заболевания.

3. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии развивается у большинства больных сахарным диабетом 1 типа. Ее наиболее частыми клиническими симптомами являются ортостатическая гипотензия и тахикардия, наличие которых зависит от длительности заболевания, женского пола больных и перенесенных острых осложнений сахарного диабета 1 типа.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику работы терапевтической клиники ОГУЗ Государственной Новосибирской областной клинической больницы и в учебный процесс кафедры эндокринологии ГОУ ВПО НГМА Росздрава, издано учебное пособие «Диабетическая автономная нейропатия: клиника, диагностика, лечение».

Тема разрабатывалась в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ ГОУ ЕПО НГМА Росздрава.

Апробация работы. Апробация диссертации проходила на заседании проблемной комиссии по кардиологии и внутренним болезням ГОУ ВПО НГМА Росздрава 28 апреля 2005 г. Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых и студентов «Авиценна» (Новосибирск, 2002, 2003, 2004), научно-практической конференции "Инновации в охране здоровья людей" (Новосибирск, 2001), Второй научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения М. Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), Всероссийской конференции "Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и

клинические аспекты" (Новосибирск, 2002), областной научно-практической конференции (Новосибирск, 2003), Третьем Всероссийском диабетологаческом конгрессе (Москва, 2004), 6-м Русско-Корейском международном симпозиуме «KORUS - 2002» (Новосибирск, 2002), Конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD, 2002,2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научные работы, из них 3 - в цешральной, 3 - в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 170 страницах, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, включая обсуждение полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 22 таблицы и 11 рисунков. Библиография включает 38 отечественных и 130 иностранных авторов. Весь материал диссертации получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных. Основную группу составили 107 больных СД 1 типа, находившихся в эндокринологическом отделении ОГУЗ Новосибирской государственной областной клинической больницы. Большинство обследованных больных (96%) - жители районов Новосибирской области, 4% - жители г. Новосибирска. Возраст больных от 15 до 55 лет, средний возраст - 31,2±11,4 лет (женщин - 69, мужчин - 38). Наличие СД 1 типа среди родственников отмечено у 11 больных (10,5%). Средний индекс массы тела составил 22,6±1,4 кг/м2. Снижение массы тела (индекс массы тела менее 18,5 кг/м2) на фоне декомпенсации СД было отмечено у 5 больных. У 46 больных (41,4%) регистрировалась средняя степень тяжести заболевания СД, 61 пациент (58,6%) имели тяжелое течение. Продолжительность заболевания варьировала от 2 месяцев с момента клинической манифестации до 39 лет, в среднем 9,7±7,9 лет. Длительность заболевания до 5 лет имели 40 больных, у 12 из них был впервые диагностированный СД. У 29 пациентов длительность заболевания составила от 6 до 10 лет, у 36 - свыше 10 лет. Контрольная группа формировалась из числа здоровых людей методом случайной выборки (в основном студенты НГМА и врачи ГНОКБ). Всего обследовано 20 человек (8 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 18 до 26 лет, составивших группу сравнения для различных методов оценки состояния вегетативной нервной системы.

Инсулинотерапию до поступления в клинику получали 105 больных (98,1%). Двум из них с впервые выявленным СД 1 типа инсулинотерапия впервые была назначена в клинике. Средняя доза инсулина составляла 40,0±10,6 ЕД/сут или 0,57±0,03 ЕД/кг/сут. В период проведения исследования инсулинотерапия была изменена у части пациентов: 3 человека переведены на интенсивную инсулинотерапию (с традиционной или терапии комбинированными препаратами инсулина), в процессе лечения отмечено незначительное увеличение средней дозы инсулина, которая составила 42,4+10 ЕД/сутки.

Биохимические и функциональные методы исследования выполняли по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных

органов, выявить осложнения СД и сопутствующие заболевания. Средний уровень HbAlc составил 12,6±3,8%, средняя гликемия натощак 10,2±4,4 ммоль/л, холестерин 4,6±1,4 ммоль/л, триглицериды 1,4±0,7 ммоль/л. У большинства больных выявлены хронические осложнения СД 1 типа. Ретинопатия непролиферативная диагностирована у 42 человек (39,2%), препролиферативная у 12 (11,2%), пролиферативная у 7 пациентов (6,5%). У 11 больных (10,2%) выявлена катаракта. Различные стадии диабетической нефропатии имели 60% пациентов. При этом микроальбуминурия отмечена у 47 (43,9%), протеинурическая стадия у 20 (18,6%), стадия ХПН у 5 (4,6%). Периферическая нейропатия диагностирована у 86 человек (80,3%). 7 больных имели синдром диабетической стопы, у двух больных выявлена диабетическая остеоартропатия. Диабетические и/или гипогликемические комы в анамнезе отмечены у 45 пациентов (42,1%).

Специальные методы исследования. Для оценки вегетативных нарушений использовались стандартные автономные тесты: проба Вальсальвы, дыхательная проба и ортостатическая проба. При оценке их результатов использовались критерии, предложенные D. Ewing (1975). Кроме того, проводилось исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) методами кардионнтервалофафии (КИГ) и спектрального анализа ВСР при холтеровском мониторировании ЭКГ.

При КИГ по методике P.M. Баевского (1984) оценивались следующие числовые показатели: Mo (мода) - значение диапазона наиболее часто встречающихся кардиоинтервалов; АМо (амплитуда моды,%) - количество кардиоинтервалов, соответствующих диапазону моды; Vx (вариационый размах, сек) - разница значений максимального и минимального кардиоинтервала; ИВР (индекс вегетативного равновесия) - отношение АМо/ Vx; ИН (индекс напряжения регуляторных систем, стресс-ивдекс) -ИН=АМо/2хУххМо. Указанные показатели рассчитывались в покое и при переходе больного в вертикальное положение.

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось на аппарате "Markett Heilige" с последующей компьютерной обработкой данных с помощью системы "Mars 8000" согласно стандартам, разработанным рабочей группой Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии (1996). Рассчитывались следующие показатели спектрального анализа кардиоинтервалов: HF (волны высокой частоты) - частотный диапазон 0,40-0,15 Гц - отражает активность парасимпатического кардиоингибиторного центра продолговатого мозга, реализуются через блуждающий нерв; LF (волны низкой частоты) - частотный диапазон 0,15-0,04 Гц - отражает активность симпатических центров продолговатого мозга (кардиостимулирующего и вазоконстрикгорного); VLF (волны очень низкой частоты) - частотный диапазон 0,04 - 0,00 Гц, отражает влияние гуморально-метаболических и высших надсегментарных центров вегетативной регуляции; TP (общая мощность спектра) - отражает суммарный эффект воздействия на сердечный ритм всех уровней регуляции; LF/HF (коэффициент вагосимпатического баланса) - отношение мощности волн низкой частоты (LF) к мощности волн высокой частоты (HF); относительное значение мощности волн высокой, низкой и очень низкой частоты (HF%, LF% и

VLP/o); индекс централизации (ИЦ, вычисляется по формуле (LF+VLF)/HF) -показывает отношение активности центрального контура регуляции к автономному. Также определялась среднесуточная ЧСС, средняя ЧСС в период сна и бодрствования, наличие аритмий и значимых изменений фазы реполяризации.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили осциллометрическим методом на аппарате "Markett Hellige" с 14.00 1-го дня до 14.00 2-го дня [Рогоза А.Н. и соавт., 1996]. Интервал измерения составлял 30 минут днем и 60 минут ночью. В последующем производили компьютерную обработку полученных данных с расчетом следующих показателей: средние значения САД и ДАД за сутки, в период бодрствования и в период сна. ИВ определяется как процент измерений, в течение которых величины АД превышают нормальный «безопасный уровень» [Рогоза А.Н., 2002]. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по СИ для САД и ДАД, который рассчитывался по формуле (АД день - АДночь) * 100% / АДдень. В зависимости от СИ определялся суточный профиль АД, соответствующий одному из четырех описываемых типов: "диппер" - СИ=10-20%; "нон-диппер" -СИ=0-10%; "найт-пикер"- СИ<0%; "овер-диппер"- СИ>20%.

Эхокардиографию проводили в М-режиме на аппарате "MEGAS" фирмы "Esaote S.p.A." (Италия) импульсными датчиками 3,5 МГц в положении больного лежа на левом боку. Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗС) в диастолу, конечный диастолический размер (КДР) и конечный систолический размер ЛЖ (КСР). Массу миокарда (ММ) рассчитывали по формуле R. V. Devereux и соавт. (1997): ММ=1,04х([КДР+ЗС+МЖП]3 - КДР3) - 13,6 г. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ) определяли как отношение массы миокарда к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММ 134 г/м2 и более у мужчин и 110 г/м2 и более у женщин. Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ определяли как отношение (МЖП+ЗС)/КДР. Нормальной геометрией считали ОТС<0,45 при нормальном ИММ, концентрическое ремоделирование диагностировали при ОТС>0,45 и нормальном ИММ, концентрическую ГЛЖ - при ОТС>0,45 и увеличенном ИММ, эксцентрическую ГЛЖ - при ОТС <0,45 и увеличенном ИММ.

Для выявления частоты встречаемости клинических симптомов диабетической автономной нейропатии применялся метод клинического интервьюирования по стандартной анкете, разработанной на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО НГМА Росздрава.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке на компьютере с применением пакетов прикладных программ «Биостат» и «Statistica 6.0». Достоверность различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента для данных с нормальным распределением. При распределении, отличном от нормального, использовали критерий Манн-Уитни, для сравнения относительных показателей использовали точный критерий Фишера и критерий X2. Данные приведены в виде M±SD, достоверность различий принимали при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В обследованной группе больных отмечена высокая частота встречаемости субъективных симптомов диабетической автономной нейропатии (ДАН). Наиболее распространенными признаками были ортосгатические симптомы (головокружение при резком вставании 66,7%, потемнение в глазах 12,8%), ощущение сердцебиения 70,1%. При этом наблюдалась определенная диссоциация между субъективными и объективными признаками развивающейся ДАН. Так при осмотре тахикардия в покое отмечена у 37,7% (34 человек). При этом из них 11 человек (32,4%) не отмечали у себя сердцебиения, 14 больных (41,2%) и 5 (14,7%) жаловались на сердцебиение при физической нагрузке и в покое (соответственно). У 4 больных (11,7%) это ощущение было постоянным.

Несмотря на то, что ортостатические симптомы встречались у 87,5% пациентов, объективно гипотензия при проведении ортостатической пробы была выявлена только у 12% пациентов, которые имели длительный анамнез заболевания и тяжелые поздние осложнения диабета (тяжелая периферическая нейропатия, синдром диабетической стопы, выраженная нефропатия). Среди внесердечных проявлений ДАН наиболее часто встречались желудочно-кишечные: ощущение тяжести в эпигастрии (48,7%), дисфашя (42,1%), боли в эпигастральной области (30,8%), как симптомы вероятного гастропареза, а также эпизоды диареи (30,8%) и запоры (13,2%). Была выявлена ассоциация желудочно-кишечных расстройств с женским полом (75%), перенесенными диабетическими комами (кетоацидотической у 30% и гипогликемической у 25% пациентов), длительностью диабета и сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (отмечены у 5% больных с симптомами гастропареза). При проведении стандартных автономных тестов наличие вегетативной дисфункции подтверждалось у 57,9% больных с гастроинтестинальными жалобами и у 42,1% без таковых. Таким образом, у обследованных пациентов отмечено значительная частота желудочно-кишечных жалоб, которые, однако, не всегда свидетельствовали о наличии вегетативной дисфункции.

Проведенное исследование показало, что симптомы ДАН не являются редкостью у больных СД 1 типа, однако они не всегда связаны с поражением вегетативной нервной системы, поэтому их наличие требует проведения оценки состоянии вегетативной нервной системы для своевременного выявления ДАН.

Одним из наиболее широко используемых методов являются стандартные кардиоваскулярные автономные тесты D.J. Ewing. Пациентам проводилось 2 стандартных вегетативных ЭКГ-теста (дыхательная проба и тест Вальсальвы) и ортостатическая проба. При анализе результатов этих проб ДАН диагностирована у 65,6% обследованных больных. При этом выявлена зависимость показателей от возраста пациентов, длительности заболевания.

Наибольшую чувствительность продемонстрировала проба с глубоким дыханием, которая выявила отклонения у 56,7% больных при небольшой длительности заболевания и у 89,3% больных, страдающих СД более 10 лет.

Таблица 1

Показатели стандартных ЭКГ-тестов у пациентов с длительностью СД 1 типа до 5 лет (группа 1), 6-10 лет (группа 2) и более 10 лет (группа 3)

показатель Группа больных Р

1 (п=42) | 2 (п=31) | 3 (п=36)

Средние значения в группе

Коэффициент Вальсальвы Дыхательный коэффициент 1,26±0,14 14,2±7,5 1,22±0,25 14,3±6,5 1,24±0,18 6,5±6,0 * ** *** >

Доля лиц с патологическими значениями показателей, %

Коэффициент Вальсальвы Дыхательный коэффициент 46,7 56,7 42,9 38,1 53,6 89,3 * ** ***

Средние значения у лиц с патологическими изменениями

Коэффициент Вальсальвы Дыхательный коэффициент 1,14±0,03 9,2±3,6 1,04±0,29 7,4±3,6 1,1 ±0,05 4,8±3,2 *

Примечание: * различия между группами 1 и 2,2 и 3, 1 и 3 недостоверны, р>0,05 ** различия между группами 2 и 3, р<0,05 *** различия между группами 1 и 3, р<0,05

При этом средние значения дыхательного коэффициента снижались при увеличении длительности СД. Средние значения коэффициента Вальсальвы (Квальс) не различались в группах с различной длительностью. Доля лиц с патологическими значениями Квальс не имела достоверных различий в описываемых группах (табл.1).

При оценке влияния пола на показатели стандартных вегетативных тестов выявлено, что значения КВаЛьс не имели достоверных отличий у мужчин и женщин (1,26±0,25 у.е. и 1,23±0,14 у.е., соответственно, р=0,5). Дыхательный коэффициент у мужчин был выше, чем у женщин (14,0±7,9 и 10,2±7,3, соответственно). Положительные результаты ортостатической пробы отмечены у 11 человек (10,3%) с длительностью заболевания более 10 лет и наличием тяжелых осложнений СД (периферическая нейропатия, синдром диабетической стопы, нефропатия с артериальной гипертензией).

КИГ проведена у 66 пациентов из 107. Показатели КИГ оценивали в трех группах больных в зависимости от длительности СД.

Отмечено, что пациенты с небольшой (до 5 лет) длительностью заболевания не имели различий показателей вариабельности кардиоинтервалов со здоровыми лицами в покое (табл.2). По мере увеличения длительности СД значимо снижался показатель вариационного размаха, что свидетельствует об уменьшении парасимпатических влияний на сердце. Также возрастали показатели АМо, ИН и ИВР, что отражает усиление симпатических влияний и централизацию вегетативного контроля сердечной деятельности.

Наиболее тяжелые проявления отмечались у больных с давностью СД более 10 лет. Сердечный ритм в этой группе характеризовался доминированием симпатических влияний, монотонностью и минимальной вариабельностью, что видно по низким значениям вариационного размаха и высокой АМо. При переходе в вертикальное положение у пациентов этой группы не происходило уменьшения вариационного размаха и увеличения АМо, ИН и ИВР. Таким

образом, несмотря на преобладание симпатических влияний на сердце в покое, у больных с длительным течением СД происходит истощение функционального резерва симпатического отдела вегетативной нервной системы. Это является отражением грубых структурных изменений автономной нервной системы, которые в последующем приводят к развитию феномена "денервированного сердца".

Таблица 2

Показатели КИГ у больных СД 1 типа в сравнении с контролем

Показатели КИГ Длительность СД Контроль п=15

До 5 лет п=27 6-10 лет п=19 Более 10 лет п=20

лежа

М 0,8±0,1 0,8±0,1 0,810,1 0,94Ю,1

Мо 0,8±0,1 0,710,1 0,8Ю,1 0,910,1

Ух 0,2±0,11 0,1510,09 * 0,0910,08 ** 0,25Ю,02

АМо 54,4±20,1 61,7119,8 * 80,9116,9 ** 38,7114,8

ИН 386,71506,4 791,811139,1 ** 1347,911205,8 90,7+24,1

ИВР 558,3±710,8 1050,511454,6 ** 1847,711523,5 *** 157,4135,7

В вертикальном положении

М 0,6±0,1 0,610,1 0,710,1 0,7Ю,1

Мо 0,6±0,1 0,6Ю,1 0,710,1 0,710,1

Ух 0,14±0,08 0,110,06* ** 0,0910,1 * ** 0,22Ю,09

АМо 63,4±16,4 * 69,5+16,4 * 74,7117,9* ** 44,7110,7

ИН 650,81592,6 10491943 1502,411137,7 * ** 344,51238,1

ИВР 763,9±701,7 * 1210,811088,9 * 1861,311341,9 * ** 239,51112,1

Примечание- * - достоверность различий с контрольной группой, р<0,05 ** - с группой с давностью СД до 5 лег, р<0,05 *♦» - с группой с давностью СД 6-10 лет, р<0,05

При анализе изменений вегетативной реактивности в контрольной группе некоторое преобладание имела гиперсимпатикотоническая реактивность, асимпатикотония не встречалась (рис.1).

т-1-

контроль до 1 года 1-6 лет 6-10 лет более 10 лот

Онормотония ■ гиперсимпатикотония □асимпатикотония

Рисунок 1. Изменение вегетативной реактивности у больных СД 1 типа в зависимости от длительности заболевания в сравнении с контролем

В структуре вегетативной реактивности у пациентов с небольшой давностью СД равнозначно представлены все типы вегетативной реактивности (нормосимпатикотоническая, гиперсимпатикотоническая и

асимпатикотоническая). В дебюте заболевания подавляющее большинство пациентов (71%) продемонстрировало гиперсимпатикотоническую вегетативную реактивность, нормотонии не зарегистрировано. По-видимому, манифестация диабета сопряжена с острой и тяжелой декомпенсацией обмена веществ, вызывающей значительное напряжение регуляторных систем, в том числе и вегетативной нервной системы. В последующем происходит относительная стабилизация состояния, и уменьшение гиперсимпатикотонии. При длительности СД более 10 лет преобладающее влияние приобретает асимпатикотоническая вегетативная реактивность (65% больных). Доля пациентов с нормотонией и гиперсимпатикотонией уменьшилась в 2 раза.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о стадийности поражения различных отделов вегетативной нервной системы с начальным нарушением функции парасимпатического и постепенным истощением функционального резерва симпатического отдела.

При КИТ отмечено, что у больных СД, не имеющих отклонений по результатам стандартных вегетативных тестов (ДАНо), определяется достоверное увеличение показателей АМо (57,9±16,7% ДАН0 и 38,7±14,8% контроль, р<0,01), ИН (402,7±449,1 у.е. ДАН0 и 90,7±24,1 у.е. контроль, р<0,01) и ИВР (562,7±578,2 у.е. ДАН0 и 157,4±35,7 у.е. контроль, р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Изменение вегетативной регуляции сердечного ритма выявлено у 75,9% больных.

Части обследуемых пациентов (35 человек) проводился спектральный анализ ВСР при суточном мониторировании ЭКГ. Основные показатели в группе больных СД 1 типа были снижены в сравнении с контролем: ТР

1288,6±1011,5 мс2 и 2263,2+796,3 мс2, р=0,002; НР 173,2±197,6 мс2 и 389,3±106,4 мс2, р=0,0001; ЬР 409,4±357,1 мс2 и 830,9+106,4 мс2 соответственно, р=0,0001.

У больных СД 1 типа в формировании ВСР преобладают церебральные влияния, оцениваемые по доминирующей в спектре \ЪР-составляющей (относительная мощность 57,3% в группе СД и 46,1% в контроле), при одновременном снижении активности сегментарных систем (что выражается в снижении мощностей спектра НР и ЬР).

При анализе показателей ВСР в зависимости от длительности заболевания отмечено снижение мощности спектра высоких и низких частот, наблюдающееся с первых лет течения СД 1 типа. Это свидетельствует о раннем уменьшении вагусных влияний на сердце и формировании относительной гиперсимпатикотонии. Описанные изменения усу[убляются по мере увеличения длительности заболевания (табл. 3).

Таблица 3

Сравнение показателей спектрального анализа ВСР в группах больных СД 1 типа с различной длительностью заболевания

Показатель Контроль п=15 Группа 1 п=14 Группа 2 п=8 Группа 3 п=13

ТР, 1ш2 2263,2±796,3 1612,31905,8 1509,111141,7 804,31916,8*

НР, ШБ2 389,3±106,4 177,71121,1 268,4+313,9 109,71163,8*

ЬР, 1Ш2 830,9±106,4 528,1+364,9 448,3+344,6 257,61324,7*

Уи, пк2 1044,3±532,7 875,5+467,6 761,91482,7 418,71421,0**

НР,% 17,1 ±4,63 11,05±4,69 12,96+7,83 12,06+9,18

ЬР,% 36,7+5,3 31,31+6,49 28,2±6,02 23,85+11,49*

46,05±7,22 55,41±9,1 56,48+10,67 59,83+12,45

НР, п.и. 31,9±6,42 24,22+7,71 24,19+15,11 28,1+13,48

ЬР, п.и. 68,17±8,03 70,86+7,92 59,42±25,58 38,1+20,18**

Примечание: - различия с контрольной группой

* - различия с группой 1 " - различия с группой 2

* р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001

У пациентов, страдающих СД, отмечено значительное повышение ИЦ (рис. 2). Длительность течения СД 1 типа не оказывала влияния на ИЦ: во всех трех группах его уровень значительно превышал контрольный (р<0,01).

Индекс централизации

О 2 4 6 8 10 12

Рисунок 2. Значения индекса централизации у больных с различной длительностью СД 1 типа в сравнении с контролем.

Это демонстрирует снижение активности сегментарного уровня вегетативной регуляции сердечного ритма при значительном повышении участия центральных отделов ВНС у больных СД 1 типа.

Проведение спектрального анализа выявило значимые изменения ВСР у 87,5% больных СД, имеющих нормальные показатели стандартных ЭКГ -тестов. Это свидетельствует о более высокой чувствительности метода и позволяет рекомендовать его для ранней диагностики вегетативной нейропатии у больных СД 1 типа.

Был проведен корреляционный анализ показателей различных электрофизиологических методов оценки состоянии вегетативной нервной системы (стандартных автономных тестов, КИГ и холтеровского мониторирования ЭКГ)- Выявлены достоверные отрицательные корреляции коэффициента Вальсальвы с показателем КИГ АМо в ортостазе и положительные корреляции с параметрами спектрального анализа ВСР ТР, ЬИ, УЬР (табл.4). Таким образом, уменьшение ВСР и формирование монотонности кардиоритма, которое диагностируется по уменьшению КВальс> подтверждается более высокими значениями АМо и уменьшением всех мощностей спектра ВСР.

Дыхательный коэффициент, отражающий степень парасимпатических влияний на ритм сердца, отрицательно коррелировал с ИВР и ИЦ и положительно со значениями ТР, НБ, ЬР, УЫ\

При сравнении показателей холтеровского мониторирования ЭКГ и КИГ отмечена взаимосвязь мощности спектра высоких частот со значениями АМо и ИН в покое, следовательно показатели, характеризующие парасимпатическую активность, изменяются однонаправлено. Общая мощность спектра (ТР) и мощность низкочастотного спектра (1Л7) коррелировали с показателями КИГ в покое и со значениями ИН и ИВР в ортостазе.

Таблица 4

Корреляционные взаимосвязи показателей стандартных автономных тестов, КИТ и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма.

Спектральный анализ Кардиоинтервалография

ТР НР ЬР уи АМо ИН ИВР инорт ИВРорт

Коэффициент Вальсальвы 0,53* 0,44* 0,52* 0,49* -0,24 -0,25 -0,26* -0,24 -0,23

Дыхательный тест 0,67* 0,69* 0,68* 0,61* -0,24 -0,24 -0,27* -0,17 -0,23

ТР • - -0,67* -0,64* -0,61* -0,58* -0,58*

НР ■ -0,53* -0,44* -0,44* -0,38 -0,38

и - 0,60* -0,52* -0,53* -0,55* -0,55*

Примечание: * - уровень значимости р<0,05

Таким образом, проведенный корреляционный анализ свидетельствует об общем направлении изменений ВСР, оцениваемой различными методами. Следовательно, данные о состоянии вегетативной нервной системы, получаемые различными методиками, сравнимы и возможно использование неконвенционных тестов для ранней диагностики ДАН. Наиболее высокой чувствительностью обладает спектральный анализ ВСР, что позволяет рекомендовать его для ранней диагностики вегетативной нейропагии у больных СД 1 типа.

При изучении показателей системной гемодинамики выявлено повышение САД и среднего ночного ДАД у больных с ДАН (группа ДАНО по сравнению с пациентами без вегетативной дисфункции (ДАН0). Кроме того, в группе ДАН1 более высоким было среднее гемодинамическое давление (СГД) в ночные часы (табл. 5).

У пациентов с ДАН выявлены достоверно более высокие показатели двойного произведения (произведение среднего АД на среднюю ЧСС) в ночные часы: 7080±847 у.е в группе ДАН[ и 6342±822 у.е. в группе ДАНо (р=0,002). Следовательно, снижение парасимпатических влияний в результате вегетативной дисфункции при СД 1 типа приводит к более высокой нагрузке на сердечно-сосудистую систему в ночное время.

Таблица 5

Результаты СМАД у больных СД 1 типа в зависимости от наличия диабетической автономной нейропатии

Показатель Группа больных Р

ДАН0, п=22 ДАН„ п=24

Систолическое АД

суточное (мм рт.ст.) 114,8±10,9 121,1±8,5 <0,05

дневное (мм рт.ст.) 116,0±10,9 123,2±8,5 <0,05

ночное (мм рт.ст.) 110,0±12,2 118,2±13,2 <0,05

Диастолическое АД

суточное (мм рт.ст.) 77,0±7,8 78,6±5,5 0,4

дневное (мм рт.ст.) 79,0±7,9 79,4±5,4 0,8

ночное (мм рт.ст.) 71,8±8,3 78,1±8,4 <0,05

Ср. гемодинамическое АД

суточное (мм рт.ст.) 89,6±8,5 92,3±6,0 0,2

дневное (мм рт.ст.) 91,3±8,4 93,3±5,9 0,4

ночное (мм рт.ст.) 82,6±15,8 91,2±9,6 <0,05

Вариабельность САД

суточное 11,8±2,3 12,2±5,5 0,8

дневное 11,3±2,6 11,2±4,9 0,9

ночное 10,4±3,7 13,7±6,2 <0,05

Вариабельность ДАД

суточное 9,8±2,1 11,1±3,1 0,1

дневное 9,3±2,6 9,4±3,7 0,9

ночное 8,1±3,2 9,1±4,4 0,4

Распространенность профиля non-dipper в группе больных с автономной нейропатией была в 3,4 раза выше (65,5% по сравнению с 19,2% у больных без ДАН). Также в группе с ДАН чаще регистрировалось парадоксальное ночное повышение АД. Степень ночного снижения АД у пациентов с ДАН была меньше, чем у лиц без нарушения вегетативной регуляции (рис.3).

ДАН, ДАН,

В non-dipper Bnight-peaker

Рисунок 3. Структура суточного профиля АД у больных СД 1 типа в зависимости от наличия ДАН.

Выявленная обратная взаимосвязь между вариабельностью диастолического АД в ночные часы и общей мощностью спектра (ТР), мощностью спектра низких (1Л7) и очень низких (УЬР) частот (г=-0,57, -0,56, г=-0,61 соответственно), вероятно, свидетельствует о наличии эпизодов повышения ДАД у пациентов с вегетативной нейропатией и снижением вариабельности сердечного ритма. Кроме того, отмечена положительная корреляция между уровнем САД и ИВ ДАГ и уровнем триглицеридов (г=0,49 и г=0,72 соответственно). Уровень ДАД и среднего АД в ночные часы коррелировал с показателями гликемии натощак, г=0,34 и г=0,32 соответственно (р<0,05).

Выявленные закономерности были подтверждены в ходе многофакторного регрессионного анализа. Установлено, что увеличению САД и ДАД способствовало снижение мощности спектра НР (Я2=0,34 и Я2=0,32 соответственно, р<0,05). Детерминантами ИВ систолической АГ (суточной, дневной и ночной) оказались ИН при КИГ (Л2=0,34, р<0,01), НР и ЬР/НБ (Я2=0,64, Я2=0,62, р<0,001 и Я2=0,34 р<0,05 соответственно). ИН оказывал прямое действие, мощность спектра высоких частот (НР) и показатель вагосимпатического баланса (1Л7НР) обратное. ИВ суточной диастолической АГ зависел от Ш7, 1Л7НР и ИЦ (Я2=0,55, р<0,01). На ИВ ДАГ дневной оказывали влияние те же параметры, причем НР и ЫТНР обратное действие, а ИЦ прямое (Я2=0,58, р<0,01). Полученные данные свидетельствуют о важной роли ДАН в формировании АГ у больных СД 1 типа.

Помимо влияния на уровень АД вегетативная дисфункция способствует прогрессированию диабетического поражения почек. При проведении многофакторного регрессионного анализа установлено прямое влияние на уровень протеинурии показателей КИГ АМо и вегетативная реактивность (Й2=0,30, р<0,01). Показатели спектрального анализа ВСР также влияли на протеинурию (прямое влияние оказывал ИЦ и показатель ЬР/НР, обратное -ТР, 1Л7 и УЫ7; И2=0,68, р<0,001). Таким образом, вегетативная нейропатия может принимать участие в формировании нефропатии при СД 1 типа.

Диабетическую вегетативную нейропатию рассматривают в качестве одного из возможных факторов, меняющих нормальную геометрию сердца у больных СД. Одной из задач исследования была оценка роли вегетативной дисфункции в изменении геометрии сердца. В рамках решения этой задачи были проанализированы данные эхокардиографии 78 пациентов с СД 1 типа.

В зависимости от выраженности поражения вегетативной нервной системы по результатам стандартных проб больные были разделены на группы: в первую (ДАНо) вошли 20 пациентов без ДАН, во вторую (ДАНО - 40 пациентов с начальными проявлениями ДАН (2 пограничных или 1 положительный результат), в третью - 18 больных с выраженной вегетативной нейропатией (ДАН2). При анализе параметров ЭхоКГ было установлено, что у пациентов группы ДАН2 значения показателей ЗС, МЖП, ММ, ИММ и ОТС были выше по сравнению с другими группами больных (табл. 6).

Таблица 6

Структурные характеристики ЛЖ у больных СД 1 типа без ДАН и с различной степенью вегетативных нарушений

Показатель ДАНо, п=20 ДАНЬ п=40 ДАН2, п=18

КДР, см 4,8±0,4 4,7±0,4 4,6±0,4

КСР, см 3,1 ±0,4 3,1±0,4 3,1±0,3

ФУ, % 34,4±2,5 34,7±4,3 31,6±7,8

ФВ, % 63,4±4,1 63,2±6,0 5 8,6± 15,2

ЗС, см 0,81±0,1 0,83+0,13 0,88±0,13

МЖП, см 0,82±0,13 0,88±0,16 0,99±0,17 *'"

ММ, г 153,5+49,1 158,4+59,1 175,2144,1

ИММЛЖ, г/м^ 93,7±17,1 97,6±30,1 117,8131,3

ОТС 0,34±0,04 0,37+0,06 0,4Ю,06

Примечание. * - различие с группой ДАНо, р<0,05 # - различие с группой ДАН,, р<0,05

Частота изменения геометрии сердца достоверно повышалась при прогрессировании вегетативной дисфункции (5,9% в группе ДАН0, 15% в группе ДАН1 и 43,8% в группе ДАН2, Х^Д р=0,02). При этом с равной частотой встречались концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ. Был поведен анализ частоты гипертрофии с учетом пола. Среди мужчин ГЛЖ встречалась в группе ДАН0 У 16,7% больных, в группе ДАН1 у 18,8% и в группе ДАН2 у 50% больных ( х=2,6, р=0,28). Среди женщин в группе ДАНо ГЛЖ не зарегистрирована. Частота ГЛЖ в группе ДАН] составила 12,5% и в группе ДАН2 41,7% (хЧМ, р=0,008).

При корреляционном анализе выявлены достоверные (р<0,05) взаимосвязи между толщиной ЗСЛЖ и длительностью СД (г=0,24), возрастом (г=0,29), пульсом (г=0,35), САД и ДАД (г=0,45), значением пробы Вальсальвы (г=-0,30). Сходные данные получены для толщины МЖП. Кроме того, выявлена взаимосвязь толщины МЖП с уровнем протеинурии (г=0,32). Индекс ОТС не коррелировал с возрастом и протеинурией, однако, был связан с уровнем гемоглобина (г=-0,27), эритроцитов (г=-0,30), значением коэффициента Вальсальвы (г=-0,38). ИММЛЖ был отрицательно связан с коэффициентом Вальсальвы (г=-0,27) и положительно коррелировал с уровнем САД и ДАД (г=0,36), протеинурией (г=0,26) и возрастом больных (г=0,42).

При проведении многофакторного анализа установлено, что увеличению ЗС и МЖП способствовали возраст, мужской пол, увеличение ЧСС и изменение пробы Вальсальвы (112=0,55, р<0,05). Детерминантами ИММЛЖ оказались пол, возраст, частота пульса и протеинурия (Я2=0,59, р<0,05). Параметр ОТС зависел от ЧСС и значения коэффициента Вальсальвы (Я2=0,47, р<0,05).

Таким образом, ДАН участвует в формировании ГЛЖ у больных СД. Преобладание симпатических влияний на сердечный ритм, приводящее к увеличению частоты сокращений миокарда, повышению САД в дневные и ночные часы, способствует увеличению толщины стенок ЛЖ.

Проведенное исследование показало, что диабетическая автономная нейропатия формируется на ранних этапах СД, предшествуя другим

хроническим осложнениям диабета. Отмечено преобладание симпатических влияний на сердечный ритм, а также прогрессирующее ослабление сегментарных влияний и централизация вегетативного контроля сердечной деятельности. Изменение ВСР ассоциировано с развитием артериальной гипертензии, диабетической нефропатии и ремоделированием миокарда левого желудочка

Выводы:

1. Изменение вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии способствует формированию сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа, влияя на уровень артериального давления, ремоделирование миокарда левого желудочка и увеличение протеинурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

2. Изменение вариабельности сердечного ритма по данным спектрального анализа при холтеровском мониторировании ЭКГ ассоциировано с изменением суточного ритма артериального давления с формированием профиля non-dipper в 65% случаев, night peaker у 6,9% больных, а также с повышением уровня систолического давления.

3. Нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма влияет на структурные параметры миокарда левого желудочка, способствуя увеличению межжелудочковой перегородки и относительной толщины стенки левого желудочка. Развитие диабетической автономной нейропатии взаимосвязано с формированием гипертрофии миокарда у больных сахарным диабетом 1 типа ОН),02).

4. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии появляется в первые годы заболевания. В формировании вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 1 типа повышается роль центральных механизмов регуляции сердечного ритма и уменьшается влияние сегментарных (симпатического и парасимпатического) отделов вегетативной нервной системы.

5. Клинические симптомы кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии присутствуют у 82,5% госпитализированных больных с сахарным диабетом 1 типа. Среди симптомов преобладают признаки ортостатической гипотензии (87,2%) и тахикардия (48,5%). На формирование клинических проявлений автономной нейропатии оказывает влияние женский пол, перенесенные диабетические комы, длительность заболевания, наличие артериальной гипертензии.

6. Среди больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих клинические симптомы поражения вегетативной нервной системы, стандартные автономные электрокардиографические тесты подтверждали наличие диабетической автономной нейропатии в 52% случаев. При оценке вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии изменения выявлялись у 75,9% больных, при спектральном анализе частота обнаружения вегетативной дисфункции достигала 85%.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется у всех больных с сахарным диабетом типа 1 активно выявлять наличие диабетической автономной нейропатии с помощью стандартных вегетативных ЭКГ-тестов и анкетирования.

2. При наличии факторов риска автономной нейропатии (длительное течение диабета, наличие периферической нейропатии, перенесенные диабетические комы) и отсутствии изменений стандартных автономных тестов необходимо оценить клинико-функциональное состояние вегетативной нервной системы с помощью кардиоинтервалографии и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ.

3. У больных с выявленной вегетативной дисфункцией необходимо проведение суточного мониторирования артериального давления для оценки суточного профиля АД с последующей возможной коррекцией.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Бондарь И. А., Климентов В. В., Королева Е. А., Климентьева Е. И., Одинцова В. И. Кардиоинтервалография в оценке состояния вегетативной нервной системы у больных сахарным диабетом // Тез. научно-практической конференции "Инновации в охране здоровья людей". - Новосибирск, 2001. - С. 20-21.

2. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Королева Е. А., Иванова И. А., Одинцова В. И. Ранняя диагностика кардиалъной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом. // Тез. докл. IV Российского научного форума "Традиции Российской кардиологии и современные технологии в кардиологии XIX века". - Москва, 2002. - С. 40.

3. Королева Е. А., Морозова А. А. Распространенность автономной нейропатии при сахарном диабете 1 типа и методы ее ранней диагностики. // Тез. докладов 63-й сессии студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2002. -С. 170-171.

4. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Королева Е. А. Медленные колебания гемодинамики у больных сахарным диабетом. // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: Тез. Докл. Второй научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения М. Г. Колпакова. - Новосибирск, 15-17 октября 2002. - С. 25.

5. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Королева Е. А., Желтова Л. И. Диабетическая автономная нейропатия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета // Материалы Всероссийской конференции "Компенсаторно-приспособительные процессы: Фундаментальные и клинические аспекты". -Новосибирск, 2002. - С. 129-130.

6. Королева Е. А., Бондарь И. А., Климонтов В. В., Иванова И. А., Климентьева Е. И. Анализ вариабельности сердечного ритма в ранней диагностике и оценке тяжести диабетической автономной нейропатии. // Там же. - С. 146-147.

7 Королева Е. А., Климонтов В. В., Бондарь И. А. Диабетическая автономная нейропатия: проблемы диагностики. // Там же. - С. 147-148.

8. Бондарь И. А., Королева Е. А., Климонтов В. В., Одинцова В. И. Эффективность выявления диабетической автономной нейропатии в общеклинической практике. // Тез. докл. научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвященная 80-летию со дня рождения проф. Д. Я. Шурыгина. - Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003 г. - С. 13-14.

9. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Желтова JI. И., Королева Е. А., Цибин А. Н. Изменения системной и внутрипочечной гемодинамики у больных с начинающейся диабетической нефропатией. // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. Материалы областной научно-практической конференции. - С. 70-72.

10. Королева Е. А. Распространенность автономной нейропатии и ее связь с другими осложнениями сахарного диабета. // Там же. - С. 49-50.

11. Королева Е. А. Распространенность диабетической автономной нейропатии и ее влияние на развитие микроангиопатий. // Тез. докл. ежегодной конференции студентов и молодых ученых "Авиценна-2003". - С. 278-279.

12. Королева Е. А. Влияние вегетативной дисфункции на формирование диабетической ретинопатии. // Эндокринология Сибири: Материалы второй сибирской конференции эндокринологов. - Красноярск, 2003. - С. 82.

13. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Королева Е. А., Желтова JI. И. Суточная динамика артериального давления у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией. // Пробл. эндокринол. - 2003. - Т. 49, № 5. - С. 5-10.

14. Бондарь И. А., Королева Е. А., Климонтов В. В., Климентьева Е. И. Динамика изменений вегетативной регуляции ритма при сахарном диабете 1 типа. // Журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2003. - № 2-3. -С. 47-51.

15. Королева Е. А. Взаимосвязь показателей вариабельности сердечного ритма с параметрами суточного мониторирования артериального давления у больных сахарным диабетом 1 типа. // Тез. докл. ежегодной конференции студентов и молодых ученых "Авиценна-2004". - С. 410-411.

16. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Королева Е. А., Желтова Л. И., Чудинова О. Г. Факторы риска и варианты гипертрофии левого желудочка у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией. // Третий Всероссийский диабетологический конгресс: Тез. докл. - С. 238-239.

17. Бондарь И.А., Королева Е.А., Климонтов В.В., Желтова JI. И. Изменения системной гемодинамики у больных сахарным диабетом 1 типа с автономной нейропатией. // Третий Всероссийский диабетологический конгресс: Тез. докл. - Москва, 2004. - С. 240-241.

18. Бондарь И. А., Королева Е. А., Климонтов В. В. Суточное мониторирование ЭКГ в диагностике вегетативной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. // Компенсаторно-приспособительные процессы. Тез. докл. конференции. // С. 104-105.

19. Бондарь И. А., Королева Е. А., Климонтов В. В., Желтова JI. И. Автономная нейропатия и артериальная гипертензия при сахарном диабете 1 типа. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 4, Приложение 2. - С. 68-69.

20. Бондарь И. А., Климентов В. В., Королева Е. В., Желтова JI. И., Чудинова О. Г. Суточный профиль артериального давления и Эхо-КГ параметры левого желудочка у больных с диабетической нефропатией // Клиническая медицина. - 2004. - № 10. - С. 18-22.

21. A. Bondar, V. V. Klimontov and Е. A. Korolyova. Autonomic neuropathy in diabetes: early detection and the role in development of microvascular complications // Materials of the 6th Russian-Korean International Symposium On Science and Technology "Korus-2002". - Novosibirsk, Russia, June 24-30, 2002. - P. 464-467.

22. V. V. Klimontov, I. A. Bondar and E. A. Korolyova. 24-H blood pressure, autonomic function and renal hemodynamic changes in normo- and microalbuminuric type 1 diabetic patients // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45, Suppl. 2.-P. A361.

23. V. V. Klimontov, E. A. Korolyova, L. I. Jeltova, I. A. Bondar. Left ventricular geometry in Type 1 diabetic patients with and without nephropathy // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47, Suppl. 1. - P. A421.

¿. f

Соискатель: / h Королёва E.A.

Список сокращений

АГ- Артериальная гипертензии

АМо- Амплитуда моды

ВСР- Вариабельность сердечного ритма

ДАД- Диастолическое артериальное давление

ДАН- Диабетическая автономная нейропатия

зс- Задняя стенка левого желудочка

ИВ АГ- Индекс времени артериальной гипертензии

ИВР- Индекс вегетативного равновесия

иммлж- Индекс массы миокарда левого желудочка

имт- Индекс массы тела

ин- Индекс напряженности

иц- Индекс централизации

киг- Кардиоинтервалография

мжп- Межжелудочковая перегородка

Мо- Мода

отс- Относительная толщина стенки левого желудочка

САД- Систолическое артериальное давление

сгд- Среднее гемодинамическое давление

СД- Сахарный диабет

си- Суточный индекс

СМАД- Суточное мониторирование артериального давления

HbAlc- Гликированный гемоглобин

HF- Мощность спектра высоких частот

LF- Мощность спектра низких частот

ТР- Общая мощность спектра

VLF- Мощность спектра сверхнизких частот

Vx- Вариационный размах

Подписано в печаль 12.05.05 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 57 п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМА 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52 Тел./факс: (3832) 25-24-29. E-mail: sibmedizdat@yandex.ru

№11306

РНБ Русский фонд

2006-4 10116

Актуальность темы. Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время насчитывается более 150 млн. больных сахарным диабетом. Экспертная оценка ВОЗ позволяет считать, что к 2010 г. их число возрастет до 230 млн., а к 2030 г. достигнет 300 млн. При этом уже сегодня сахарный диабет является четвертой по значимости причиной смертности в развитых странах. Поэтому диабет, несомненно, является приоритетной проблемой, стоящей перед медицинской наукой и здравоохранением многих стран мира [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2003].

Диабетическая нолинейропатия — одно из основных осложнений диабета, которое, как показывают исследования, развивается у 70-90% больных [Мазовецкий А.Г., Беликов В.К., 1987; Балаболкин М.И., 1996, 1998; Кравец Е.Б. и соавт., 2002]. В последнее время внимание исследователей все больше приковывает проблема автономной нейропатии.

Автономная нейропатия увеличивает риск развития сердечных аритмий и внезапной смерти, значительно снижает качество жизни больных сахарным диабетом, отягощает течение других сосудистых осложнений диабета [Бондарь И.А: и соавт., 2003]. В настоящее время накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих тесной связи сердечно-сосудистой (кардиоваскулярной) формы диабетической автономной нейропатии и безболевой ишемии миокарда [Niakan Е. et al., 1986; Langer A. et al., 1991; O'Sullivan J.J. et al., 1991; Jermendy G. et al., 1994; Jalal S. et al., 1999].

Ряд исследований свидетельствует о повышении риска смерти у больных с сахарным диабетом и вегетативной нейропатией по сравнению с пациентами без этого осложнения [Ewing D.J. et al., 1980; O'Brien I.A. et al., 1991; Jermendy G. et al., 1991; Rathmann W. et al., 1993; Hathaway D.K. et al., 1995; Sawicki P.T. et al., 1996; Navarro X. et al., 1996; Chen H.S. et al., 2001].

Несмотря на тесную связь со смертностью, причинная связь между диабетической автономной нейропатией и повышением смертности не установлена. Предполагается несколько механизмов, включая связь с вегетативным контролем дыхательной функции [Page М.М., Watkins P.J., 1978], повреждением способности распознавать гипогликемию [O'Brien I.A., McFadden J.P., Corail R.J., 1991]. Одной из потенциальных причин может быть тяжелая, но бессимптомная ишемия, вызывающая в конечном итоге летальную аритмию. Вегетативный дисбаланс, приводящий к удлинению QT, может привести к опасным для жизни аритмиям и внезапной смерти [Rathmann W. et al., 1993]. Нарушение симпатической иннервации миокарда, выявленное у больных с сахарным диабетом [Kahn J.K., Sisson J.C., Vinik A.I., 1988; Stevens M.J. et al., 1998], способствует повышению чувствительности миокарда к катехоламинам. Вследствие этого вероятность развития желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков на фоне ишемии значительно повышается [Козловская ИЛО. и соавт., 2004].

Диабетическая автономная нейропатия косегрегируется с показателями макрососудистого риска [Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton S.E. et al., 2005], который может способствовать заметному повышению смертности от сердечно-сосудистых состояний. Нарушения циркадной схемы вегетативной активности с преобладанием симпатических влияний в ночные часы, высоким давлением ночью и гипертрофией левого желудочка могут являться еще одной важной связью между автономной нейропатией и повышением смертности [Menzinger G., Gambardella S., Spallone V., 1993].

Дисавтономия обусловливает такие клинические проявления как тахикардия в покое, ортостатическая гипотензия, паралич перистальтики желудка и кишечника, дисфункция мочевого пузыря с недержанием или задержкой мочи. Частым проявлением диабетической автономной нейропатии у мужчин является импотенция.

Проявления автономной дисфункции чрезвычайно разнообразны, клиническая картина полиморфна, что определяет значительные трудности в ее диагностике. Одним из наиболее важных методов диагностики поражения вегетативной нервной системы при сахарном диабете является оценка вариабельности сердечного ритма. Однако в настоящее время нет единых критериев оценки ранних изменений вариабельности сердечного ритма, отсутствуют представления о динамике развития диабетической автономной нейропатии и его прогнозе.

Прогноз течения сахарного диабета, продолжительность жизни больных определяются скоростью развития и прогрессировапия его сердечно-сосудистых осложнений: артериальной гипертензии, нефропатии, ИБС, церебрального атеросклероза [Дёмин A.A., 2003]. Несмотря на существующую точку зрения о взаимосвязанном и взаимоотягощающем течении диабетического поражения нервной системы и других сосудистых осложнений, патогенетическая роль автономной нейропатии остается не вполне ясной, и, как следствие, не оценены важность и подходы к коррекции этого нарушения.

Цель исследования: оценить диагностическую значимость изменений вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии и ее роль в формировании сердечнососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину и возможности электрокардиографической диагностики кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии.

2. Оценить значение исследования вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии и спектрального анализа в диагностике вегетативных нарушений при диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа.

3. Выявить взаимосвязь между параметрами суточного мониторирования артериального давления и кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

4. Оценить влияние кардиоваскулярной формы диабетической автономной неиропатии на ремоделирование миокарда.

Научная новизна. Впервые показана высокая диагностическая значимость изменений вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной неиропатии. Выявлено независимое влияние нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма на изменение суточных ритмов артериального давления, формирование артериальной гипертензии и нефропатии у больных СД 1 типа.

Установлено, что одним из факторов, приводящих к ремоделированию миокарда левого желудочка у больных СД 1 типа, является диабетическая автономная нейропатия, которая способствует увеличению толщины межжелудочковой перегородки, относительной толщины стенки левого желудочка и гипертрофии миокарда.

Выявлено, что изменения функционального состояния вегетативной нервной системы развиваются в первые годы СД 1 типа, предшествуя другим хроническим осложнениям. Отмечено повышение роли центральных механизмов вегетативного контроля сердечного ритма у пациентов с СД, снижение парасимпатических и относительное преобладание симпатических влияний на сердечный ритм.

На основе комплексной сравнительной оценки различных методов выявления кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии доказано, что наибольшим значением в доклинической диагностике обладает исследование вариабельности сердечного ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ.

На основе комплекса клинико-функциональных исследований выявлена высокая распространенность клинических симптомов вегетативной дисфункции у больных СД 1 типа и их взаимосвязь с острыми осложнениями диабета, длительностью заболевания и наличием хронических осложнений диабета.

Практическая значимость работы. Определена значимая роль кардиоваскулярной формы вегетативной нейропатии в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии и ремоделирования миокарда у больных СД 1 типа, что делает необходимым раннее выявление поражения вегетативной нервной системы при СД .

Показано, что наибольшей чувствительностью в отношении диагностики диабетической вегетативной нейропатии обладает спектральный анализ вариабельности сердечного ритма при суточном мониторировашШ ЭКГ, который целесообразно использовать в клинике для ранней диагностики сердечно-сосудистой формы диабетической автономной нейропатии.

Установлено, что у большинства пациентов с СД 1 типа клинические проявления диабетической автономной нейропатии могут быть выявлены при тщательном сборе анамнеза этих больных. Однако, ввиду неспецифичности этих симптомов для подтверждения диагноза необходимо проведение электрофизиологических тестов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии способствует формированию сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа - нарушению суточного профиля артериального давления, артериальной гипертензии, ремоделированию миокарда левого желудочка, диабетической нефропатии.

2. Изменения вариабельности сердечного ритма при кардиоинтервалографии и суточном мониторировании ЭКГ у больных сахарным диабетом 1 типа предшествуют изменениям стандартных автономных тестов и являются наиболее ранними признаками поражения вегетативной нервной системы. Характер этих изменений связан с уменьшением парасимпатических влияний на сердце и снижением функционального резерва симпатической регуляции по мере увеличения длительности заболевания.

3. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии развивается у большинства больных сахарным диабетом 1 типа. Ее наиболее частыми клиническими симптомами являются ортостатическая гипотензия и тахикардия, наличие которых зависит от длительности заболевания, женского пола больных и перенесенных острых осложнений сахарного диабета 1 типа.

ВЫВОДЫ:

1. Изменение вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии способствует формированию сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа, влияя на уровень артериального давления, ремоделирование миокарда левого желудочка и увеличение протеинурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

2. Изменение вариабельности сердечного ритма по данным спектрального анализа при холтеровском мониторировании ЭКГ ассоциировано с изменением суточного ритма артериального давления с формированием профиля non-dipper в 65% случаев, night peaker у 6,9% больных, а также с повышением уровня систолического давления.

3. Нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма влияет на структурные параметры миокарда левого желудочка, способствуя увеличению межжелудочковой перегородки и относительной толщины стенки левого желудочка. Развитие диабетической автономной нейропатии взаимосвязано с формированием гипертрофии миокарда у больных сахарным диабетом 1 типа (р=0,02).

4. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии появляется в первые годы заболевания. В формировании вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 1 типа повышается роль центральных механизмов регуляции сердечного ритма и уменьшается влияние сегментарных (симпатического и парасимпатического) отделов вегетативной нервной системы.

5. Клинические симптомы кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии присутствуют у 82,5%» госпитализированных больных с сахарным диабетом 1 типа. Среди симптомов преобладают признаки ортостатической гииотензии (87,2%) и тахикардия (48,5%). На формирование клинических проявлений автономной нейропатии оказывает влияние женский пол, перенесенные диабетические комы, длительность заболевания, наличие артериальной гипертензии.

6. Среди больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих клинические симптомы поражения вегетативной нервной системы, стандартные автономные электрокардиографические тесты подтверждали наличие диабетической автономной нейропатии в 52% случаев. При оценке вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографИи изменения выявлялись у 75,9% больных, при спектральном анализе частота обнаружения вегетативной дисфункции достигала 85% .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рекомендуется у всех больных с сахарным диабетом типа 1 активно выявлять наличие диабетической автономной нейропатии с помощью стандартных вегетативных ЭКГ-тестов и анкетирования.

2. При наличии факторов риска автономной нейропатии (длительное течение диабета, наличие периферической нейропатии, перенесенные диабетические комы) и отсутствии изменений стандартных автономных тестов необходимо оценить клинико-функциональное состояние вегетативной нервной системы с помощью кардиоинтервалографии и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ.

3. У больных с выявленной вегетативной дисфункцией необходимо проведение суточного мониторирования артериального давления для оценки суточного профиля АД с последующей возможной коррекцией.

146