Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Диагностическая значимость провокационных тестов с гипо- и гипертоническими растворами у больных бронхиальной астмой

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ "" АРСГВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПУЛЬМОНОЛОГИИ

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРОВОКАЦИОННЫХ ТЕСТОВ С ГИПО- И ГИПЕРТОНИЧЕСКИМИ РАСТВОРАМИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТШЙ

14.00.43 - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Адамова Ирина Владимировна

Санкт-Петербург 1556

Работа-выполнена в Российском институте профилактической медицины. —

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор П.П.Горбенко, — кандидат медицинских наук

Т.М.Синицына.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор В.П.Правосудов, кандидат медицинских наук В.К.Кузнецова.

Медицинская Академия последипломного обучения

Защита состоится 1996 г. в _часов

на заседании специализированного совета Д 074.15.01 при государственном Научном Центре Пульмонологии Минздрава РФ (197089, Санкт-Петербург, ул.Рентгена,12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного Научного Центра Пульмонологии Минздрава РФ.

Автореферат разослан "_"_1996 года.

-Ученый секретарь

специализированного Ученого Совета

доктор медицинских наук, профессор - Н.А.Богданов

Актуальность проблемы. -

" В последние десятилетия наблюдается значительный рост заболеваемости бронхиальной астмой, что подтверждается многочисленными эпидемиологическими исследованиями, проведенными как в назей стране, так и за рубежом (Федосеев Г.Б. и ооавт.,lS88;Woolcock А.J.,1930).

В сеязн-с тем, что основным и обязательным звеном патогенеза бронхиальной астмы является повышенная чувствительность и реактивность бронхов, представляются актуальными исследования по разработке новых методоз диагностики зтого синдрома (Федосеев Г.Б. л соавт.;Deijean А., Grehek J..19S6). В настоящее время с зтсй целью применяются ингаляционные провокационные пробы с использованием фармакологических препаратов (ацетилходина и его производных и гистамика), а также провокационные пробы с физической нагрузкой и гипервентиляциэй холодным воздухом (Щемелиника Т.И. ,1984;Син:щына Т.М. и соавт.,1987). Но первые, из них могут быть положительными и у больных хроническим бронхитом, аллергическим ринитом и даке у практически здоровых людей, а вторые нуждаются в сложном оборудовании и требуют от обследуемых значительных физических усилий.

В то же время з литературе имеются сообщения о том, что ингаляции пшо- и гипертонических растворов также вызывают бронхо-констрикторную реакцию у больных с измененной реактивностью дыхательных путей (Anderson S.D. et al.,1933; Bascorn R. et al.,1986;Moscato Б. et" al.,1994). Некоторые авторы отмечают высокую специфичность провокационных проб с неизотоническими растворами для больных бронхиальной астмой (Bascom R. et al.,1386). Однако реакция бронхов на пшо- и гипертонические провокации у больных разными вариантами бронхиальной астмы практически не изучена, не ясны диагностические возможности провокационных тестов с неизотоническими аэрозолями, а также неизвестны их достоинства и недостатки по сравнению с. другими провокационными тестами. Бое это затрудняет использование тестов с пшо- и гипертоническим:! растворами в клинической и исследовательской практике.

Цель исследования.

Оценить диагностическую значимость ингаляционных провокационных тестов с дистиллированной водой и гипертоническим раствором хлорида натрия у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом в сравнении с другими провокационными тестами.

Задачи исследования- -

1. Исследовать реакцию дыхательных путей ка ингаляции дистиллированной еоды и гипертонического раствора МаС1 у больны;-; бронхиальной астмой и сравнить ее с реакцией бронхов у больнык хронически}.] бронхитом и у здоровых людей с помощью разработанной методики провокационных ингаляционных тестов с неиаотошкескныи растворами.

2. Сравнить реакции дыхательных путей на ингаляции дистиллированной воды и гипертонического раствора хлорида натрия с реакцией дыхательных путей на ингаляционную провокационную пробу с возрастающими концентрациями карбахолина.

3. Сравнить реакции дыхательных путей на ингаляции дистиллированной водой и гипертонического раствора ЫаС1 с реакцией на изокапническую произвольную субмаксимальную гипервентилящю холодны),1 воздухом.

4. Изучить возможность использования провокационных гестов с гало- и гипертоничесгеаш аэрозолями для оценки эффективности лечения больных бронхиальной астмой.

Научная новизна работы.

Разработана методика провокационных тестов, позеоляюцзя определять чувствительность и реактивность бронхов на гжю-и гипертонические аэрозоли. Впервые проведено сравнение результатов этих тестов у больных с разными клинике-патогенетическими-вариантами бронхиальной астмы, при разной степени тяжести и фазе заболевания. Показано, что гиперчувствительность и гиперреактизнооть бронхов на неизотонические аэрозоли зависят от наличия атонического компонента в генезе бронхиальной астмы и выраженности патологического процесса з дыхательных путях.-

Проведено сравнение реакции бронхов на дистиллированную воду и гипертонический раствор ЫаС1 и продемонстрировано различие механизмов бронхоконстрикции при провокационных тестах с гшю- и гшертоническими аэрозолями.

Впервые проведено исследование возможности использования провокационных -тестов с гшо- и гипертоническими аэрозолями дгя объективизации эффективности лечения больных бронхиальной астмой.Подтверждено наличие связи изменения чувствительности и реактивности бронхов на неизотонические аэрозоли с клинической динамикой.,

Практическая ценность. ~

Разработанную в результате проведенной работы методику провокационных ингаляционных тестоз с гало- н гипертоническими аэрозолями модаа применять в клинической практике для уточнения диагноза, прогноза заболевания и оценки терапевтической эффективности различных методов лечения у больных бронхиальной астмой. В связи с тем, что эти гесты не нуждайся б сложном оборудовании, не обременительны для пациентов и не оказывают побочного действия на сердечко-сосудистую"систему и другие системы и органы, их можно использовать как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Положения, выносимые на защиту.

1. Бронхоконстрикторкая реакция на гшга- и гипертонические аэрозоли характерна для больных бронхиальной астмой. Наличие ги-перчувствитэлькости и гиперреактизности бронхов на неизотонические аэрозоли зависит от клинике-патогенетического варианта и степени тяжести бронхиальной астмой. Выраженность гиперчувствительности и гиперреактивности зависит от выраженности патологического процесса в дыхательных путях.

2. У больных бронхиальной астмой реакция дыхательных путей на провокацию гипотоническими и гипертоническими аэрозолями, кар-бахолнном и гипервентпляцией холодным воздухом не одинакова, что свидетельствует о различных механизма1: бронхоконсгрикции при этих провокационных гестах.

2. Провокационные ингаляционные тесты с гипо- и гипертоническими аэрозолями можно использовать как с диагностической целью, так и для оценки эффективности лечения больных бронхиальной астмой. Показатель реактивности бронхов а) является более информативным, чем показатель чувствительности бронхов (ПДго) к неизотоническим провокациям.

Реализация результатов работы.

Результаты исследования Енедрены в практическую работу клиники Российского гаститута профилактической медицины и в работу отделения функциональной диагностики поликлиники N35 г.Санкт-Петербурга.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на 4 Национальном Конгрессе па болезням органов дыхания (Москва, 19S4), на Всероссийской научно-практической конференции "Рискометрия и адоптация б медицине" (Иваново,1994), на I национальном Конгрессе по профилактической медшрше (Санкт-Петербург, 1994), на II национальном Конгрессе по профилактической медицине (Санкт-Петербург,1995), на 5 национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), на ежегодном Конгрессе Европейского- респираторного сообщества (Барселона,1995).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация построена по общепринятому плану и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19" таблица,ш и 12 рисунками. Список литературы содержит 281 источник, из них 51 отечественных и 230 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач было обследовано 163 человечка, среди них - 128 больных бронхиальной^астмой (БА), 15 больных хроническим необструктивным бронхитом (ХНБ) и 19 здоровых лвдей.

Согласно классификации ВОЗ X пересмотра (1992) у 86(0.67) больных БА был диагностирован аллергический клиника-патогенетический вариант и смешанный, с преобладанием аллергии в генезе БА, - а _ у 42(0.33) - неаллергический вариант БА и смешанный с преобладанием неаллергического генеза заболевания. У 35(0.27) больных наблюдалось легкое эпизодическое течение, у 69(0.54) - легкое персиотирующее и у 24(0.19) - среднетяделое течение БА. 78(0,60) больных БА были обследованы в фазе ремиссии, 46(0,37) - в фазе нестабильной ремиссии.

У всех больных хроническим бронхитом была диагностирована необструктивная форма заболевания. 13(0,81) больных ХБ проходили " обследование в период ремиссии, 3(0,19) больны;-: - в период затихающего обострения.

Отбор больных проводился согласно общепринятым требованиям для проведения бронхопровокашюнных тестов (Чучалин А.Г.,1S82:Eiser N.M.,1983;1993).

Помимо общепринятых методов клинико-лабораторного обследования больным проводилось исследование чувствительности и реактивности бронхов с помощью провокационных тестов с дистиллированной водой, гипертоническим (3,6%) раствором MaCi, карбахолинсм и изо-капническсй -гилервентпляцией холодным воздухом. Кроме этих провокационных гестов больным БА проводилась проба с изотоническим раствором MaCl по той же методике, что и пробы с неиготоничесгеши растворами (табл.1).

Таблица 1

ОБЩИЙ ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ, -БРОНХОПРОВОКАЩЮККЖ ТЕСТОВ

1 1 Вид провокации 1 1 1 Количество |

i обследованных | 1 »

1 Дистиллированная вода t t 1 159 1 t I

1 Гипертонический раствор 1 1 1 I 1 1

1 хлорида натрия 1 ill ! 1 {

1 Раствор карбахолина 1 1 ' О1"* t I О< \ I I

1 Изокапническзя гипервентиляция t i ! 1

1 холодным воздухом 1 23 --i Г I

1 Изотонический раствор t f 1 !

1 хлорида натрия 1 ! 28 1 1 1

Исследовзн1и функции внешнего дыхания проводились на приборе "FNEUMDSCREEN" фирмы "JAEGER" (ФРГ) по стандартной методике, описанной В. К.Кузнецовой и соавторами (1988).

Контрольные исследования бронхиальной проходимости при тестах с неизотоническши растворами и раствором кзрбзхолина проводились перед началом геста и сразу же после каждой ингаляции. О

~ реакции дыхательных путей судили по изменении объема форсированного выдоха за пергую секунду (OSCBi). Тест прекращался после снижения QCCBi на 20Z и более по сравнению с исходными значениями или после достижения максимальной кумулятивной дозы провоцирующего агента.

~ Пороговая доза (ПД20). то есть га суммарная доза провоцирующего агента, при которой достигалось снижение ОФВ1 на 20% от исходной величины, характеризовала чувствительность бронхов и рассчитывалась интерполяцией графикз "доза-реакция", где на оси абсцисс откладывались значения дозы ингалируемого вещества, рассчитанной с учетом производительности ингалятора, а на оси ординат -величины QSEBi, полученные б процессе исследования. Бронхиальная реактивность оценивалась по углу а наклона кривой "доза-реакция" к оси абсцисс (Orechek Е. et al.,1977). Расчет ВД20 и tg а. производился автоматически на ЭВМ LSI-11/23(CIHA). Для расчета использовались следующие - формулы:

ШГ20=(20-R1)*(C2-01)+Ca/R2-Ri, где

et - доза бронхоконстриктора, вызывающая падение CffiBi меньше, чем на 20Z;

С2 - доза бронхоконстриктора, вызывающая падение ОФВ1 больше, чей на 20%;

Ri - % падения 0®i от исходного уровня под действием ci;

Rs - а падения OIBi от исходного уровня под действием cg.

tg й=Д0ФВа/йс, - где

ÜOSBi - развода отклонений проходимости бронхов по CffiBi в - результате действия допороговой и надпороговой доз -бронхоконстриктора;

Дс - разница между допороговой и надпороговой дозами бронхоконстриктора.

При наблюдении в динамике и контроле лечения изменение чувствительности и реактивности бронхов оценивалось по разнице абсолютных значений ОД20 и tg а первого и второго исследований.

-Для создания аэрозоля при проведен™ провокационных тестов с - неизотоническими растворами использовался полупроводниковый ультразвуковой ингалятор "USI-50" ("TUR",ГДР), который бьш отрегулирован таким образом, что его производительность составляла 2,5 мл в минуту. Провокационный тест включал 4 ингаляции длительностью 2

минуты каждая. Таим образом, максимальная кумулятивная доза, которую получал пациент, не превышала 20 мл.

При определении пороговых доз, то есть при достижении 20%-ого снижения CXEBi по сравнению с исходными значениями, тесты о гипс- и гипертоническими растворами считались положительными. В тем случае, когда ке было 20^-ого снижения QíBi после четырех ингаляций неизотонических растворов, ПД20 HgO и ПД20 NaCl не определялись и тесты считались отрицательными. При отрицательном результате отмечалось максимальное процентное изменение DIBi после проведения теста. зависимости от средней величины ПДгсь основываясь на ранге ее колебаний, были выделены '3 степени изменения пшерчувствительности бронхов (ГЧБ): тяжелая степень ГЧБ (ПД20 не" более 2 мл дистиллированной воды и не более 3 мл для гипертонического раствора), средняя (БД20 от 2 до 7 ил для диотиллирован-- ной воды и от 3 до 8 мл для гипертонического раствора) и легкая (ЭД20 более 7 мл и более 8 мл, ссотзетственко). Также были выделены 3 степени изменения гиперреактивнссти- бронхов (ГЕБ): "тяжелая (tg а НгО не менее 0,6; tg a íJaCl не менее 0,5), средняя (tg а Нф от 0,6 до 0,2 и tg a NaCl от 0,5 до 0,2) и легкая (tg а Н^О и tg a NaCl не более 0,2).

Для провокационного теста с карбачолином использовалась модифицированная методика, разработанная D.Cockroft (1988). Тест проводился на аппарате "AFTA" фирмы "Jaeger"(ФРГ). Доза ингалиру-емого карбахолина рассчитывалась по формуле :c-*m*n, где с - концентрация карбахолина, m - выход распылителя, п - число дыханий. Перед началом теста больному проводилась ингаляция Q,QZ раствора хлорида натрия (placebo) для исключения механического влияния распыляемой жидкости на слизистую дыхательных путей. При отсутствии реакции на placebo (Chai Н. et al.,1975) продолжали исследование, используя возрастающие дозы карбахолина: 10, 50, 100, 250, -500, 1000, 2000 мкг. Снижение OffiBi на 202 и более от исходного значения расценивалось как положительный ответ. Степень выраженности ГЧБ оценивали по градациям, предложенным Lonsier Е. et al.(1978), в соответствии с которыми тяжелой степени соответствовали значения ВД20 менее 65 мкг, средней - от 65 до 520 мкг, легкой - от 521 до 2000 мкг. ВД20 более 2000 мкг свидетельствовала сб отсутствии бронхиальной гиперчувствительности.

Изокапническая гипервентиляция холодны:-/! воздухом (ИГХЕ) про-

- а -

водилась по модифицированной методике (Deal Е.С. et al.,lSSO) на аппарате "RHES"("Jaeger",ФРГ). Температура воздуха у рта испытуемого была -12-14°С, минутная вентиляция составляла 50£ должной максимальной вентиляции легких. Длительность ИГ.ХЕ составляла 3 -минуты. Бронхиальная проходимость контролировалась с помощью ре-гистращш кривой "поток-объем" форсированного выдоха до и через 5 минут после теста. Проба считалась положительной при снижении OTEi на 15% и более от неходкого значения.

Статистический анализ материала выполнялся на основе стандартны;': методов вариационной статистики с использованием критерия Стьадента (t) и корреляционного анализа. Сравнительный анализ качественных признаков проводился по методу П.А.Плохинского.

Результаты исследований и их обсуждение.

Проведенные нами исследования показали, что кеиготондческне аэрозоли вызывали бронхоконстрикторную реакцию у больных БА. Подобной реакции не наблюдалось у здоровых людей, а также у больных ХНЕ (табл.2).

Таблица S

ИЗМЕНЕНИЕ 0®i С" ИСХОДНОГО ЗНАЧЕНИЯ) ПОСЛЕ Г1Ш0- И ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ ПРОЕОКАДИСННЬК ТЕСТОВ (М ±5)

1 1 1 j Вид провокации ¡Контрольная] 1 Группы больных_ |

I i группа 1- ..... J [

1 - ! ! ! ! 1 ХНБ | БА | 1 ' 1

1 1 1 (Число наблюдений!.' 19 | I 1 16 | _ '128 |

(Дистиллированнаяj-0,3 ± 1,9 (-2,8 + 3,2*+|-22,3 ± 15,4*+(

1 вода | | ! 1

¡Гипертонический j -0 ± 2,1 |-4Д ± 3,7*+|-22,9 ± 14,1*+!

| раствор | | 1.. 1 1 1 1

* - достоверные изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05) - + - достоверное различие, с контрольной группой (р<0,05)

После теста с изотоническим раствором хлорида натрия ни у одного из прошедших-это исследование больных БА не было 20л-ого

снижения OîBi, а_ среднее ло группе изменение этого параметра-после завершения теста составило -5.1 ± 8,5 мл/с.

В наше исследование были включены 123 больных БА преимущественно легкого течения, з сгадш ремиссии, с минимальными сбструк-тивными нарушениями. Тем не менее, 20%-ое снижение MBi после теста с дистиллированной водой наблюдалось у 67%, а после теста с гипертоническим раствором хлорида натрия - у 65% обследованных больных БА.

Механизмы возникновения брскхоспазма при ;шгаляционном введении неизотоническгЕс растворов окончательно не ясны. Возможно непосредственное раздражение иррнтантных рецептороз блуждающего нерва жидкостью с высокой или нивкой осмолярностыэ (Sholffel R.,1981;Mantovani R. et al.,1994). По другой гипотезе неизотонические аэрозоли провоцируют сужение бронхов косвенным путем за счет нарушения мембрако-рецепторных комплексов клеток-мишешш, прежде всего тучных клеток и баасфшюв, что пртаодит к высвобождению гистамина и других биологически активных веществ, которые вызывают сокращение гладкой мускулатуры и отек дыхательных путей (Graveiyn T.R. et al., 1SS8 ; Eirraer T. et al.,1985).

Сравнение реакции бронхов на ингаляции гипо- и пшертоничес-ких растворов у больных БА и •/ здоровых лиц проводились многими исследователями и результаты их работ были аналогичны нашим (Allègre et al. ,1980¡Andersen,lS83;h'opp R. I. ,1383). В то же время, опубликованные в литературе сведения о влиянии ингаляций неизотонических растворов на проходимость дыхательных путей ■ у больных ХНБ немногочисленны и противоречивы. По мнению одних авторов тесты как с гипо-, так и с гипертоническими растворами, специфичны для ЕА (Bascom R. et al.,lSSS;Chsndha T.S. et al.,1984). По результатам исследований других авторов, гипертонические растворы NaCl могут вызывать бреяхошнетрикторную реакцию и у больных ХБ (Ramsdale Е.Н. et al.,1990). Работ, поезящояных исследованию чувствительности бронхов у больных ХБ к дистиллированной воде мы не встретили. Эти расхождение можно объяснить различием методик проведения провокационных тестов и обследуемого контингента. В каше исследование были включены больные ХНБ с незначительны),¡и исходными нарушениями бронхиальной проходимости, по частоте и выраженности почти не отличавшимися от обструктивных нарушений у обследованных больных БА. Это было необходимо для того, .чтобы оце-

нить возможность ДИффврёНЦПЗЯЬкои диагностики с помощью провокационных тестов с неизотоническими аэрозолями БД и .'-СБ на ранних этапах формирования заболевания, когда нарушения бронхиальной проходимости отсутствуют или они незначительны. После проведения провокационных тестов среднее по группе снижение СФВ-1 у обследованных больных ХНБ. было достоверно больше, чем у здоровых лиц (р>С>.05,< (табл.2}, однако ни у одйого из эти:-: пациентов не было 20*-ого снижения ОСЕх по сравнению с исходны;,!;! аначениями. Поэтому мы считаем, что провокационные пробы с непзотоническими аэрозолями можно использовать для дифференциальной диагностики БА и

" больных ЕА частота выявления ГЧБ и ГРБ к нелаотокическш аэрозолям зависела от клшшко-патогенетического варианта заболевания (рис.1). - ~

- • '1 • Частота гиперреакцпи бронхов на ингаляции пшо- и гипертонических растворов. у больных ЕА в зависимости от патогенетического варианта заболевания .

У больных преимущественно аллергической ЕА, для которых было характерным наследственная предрасположенность к НА и другим аллергическим заболеваниям, наличие аллергических: синдромов, прис-

тупообразный кашель при контакте с аллергенами, эозшсфилия и повышение сывороточного Ig\E, пшерреакция бронхов на провокацию дистиллированной водой выявлялась у 84%, а на провокацию гипертоническим раствором NaCl - у 76,1 больных, з то время как у больные БА преимущественно кеаллергическсго генеза ГЧБ и TFB бьша выявлена только у 32« и 38Х пациентов, соответственно. При положительных результатах тестоз степень выраженности ГЧБ и ГРБ у больных с аллергическим вариантом БА и у больных преимущественно неаллергической БА бьша примерно одинакова (табл.3).

Табд]ща 3

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И FEAKTHEHCCTb БРОНХОВ К ДИСТИЛЛИРОВАННОЙ ВОДЕ II ПШЕРТСКЛЧЕСКСМУ РАСТВОРУ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ 3 ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ВАРИАНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ (М+З)

(-1-¡-1

|Впд про-

!вокации ¡

| |аллергичес-¡неаллергичес|аллергичес-|неаллергичес

| |кий вариант¡кий вариант |кий вариант!кий вариант

Чувствительность(ЦЦго)

:еактивкссгь (tga)

¡Дистил-|лирован-¡ная вода |Гиперто-|нический ¡раствор

n=7Q ! n=14 I п=70 ! п=14 6.9 ± 5.4 |8.0 ± 6.5 ¡0.37 ± 0.£9|0.31 ± 0.21

I ¡ I

n=45 1 n=10 | п=45 | п=10

8.1 ± 5.3 ¡5.9 ± 2.7 -¡0-28 ± 0.20|0.35 ± 0.25

По-видимому, ГЧБ и ГРБ к неизотоническим аэрозолям отражает наличие атопического кошонента в гекезе БА. Зто согласуется и с современными представлении об атонической БА (одной из форм аллергической БА) как о наследственно обусловленной мембрзнно-ре-цепторной патологии (Минеев В.Н.п соазт., 1995)так как основным условием бронхоконстрикторной реакции при провокации неизотоническими аэрозолями считают нарушение ыембранко-рецепторных комплексов клеток—мишенш! бронхов.

Частота положительных реакций ка ингаляции кеизотокических аэрозолей зависела также и от степени тяжести 5А (рис.2).

Рис.2.Частота гппзрревкцшх бронхов на ингаляции гипс- и гипертонического растворов у больны-: БА н зависимости . от степени тяжести заболевания.

ГЧБ и ГРБ были выявлены у всех больных БА средней степени тяжести, у больных БА легкого персисгирующего-течения и только у ЗС* пациентов при легком эшводическсм течении заболевания, характеризующегося редкими эпизодами дыхательного дискомфорта без клинически выраженных приступов удушья. Степень выраженности ГЧБ и ГРБ, как к дистиллированной веде, так к гипертоническому раствору, в группе больных с легким эпизодическим течением БА (I) былз значительно меньше, чем у больных БА легкого перслстирувщего (II) и среднетяжелого течения (Ш) (габлТ4).

% 10о

и

100 1.00'

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И РЕАКТИВНОСТЬ БРОНХОВ К ДИСТИЛЛИРОВАННОЙ ВОДЕ И ГТШЕРТОШЧЕОКОМУ РАСТВОРУ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ 3 ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТШСЕСП! ЗАБОЛЕВАНИЯ.

¡Еид про-

!

Чувствительность(ПД20) I Реактивность (1£<х)

I

I

II

III'

II

т т 1 11 ^

|дистил-|лнрован-

I «I »1 I

11.4±5.3|7.2±5.9|5.3±2.910.20±0.12|0.39±0.3|0.37:0.

¡Гиперто-|нический ¡раствор

I I I I л

10.5+4.6|7.5±5.5|5.о±3.4|0.19±0Л5|0.2б+0.2|0.33±0.2

Примечание: * - достоверное различие с группой I (р<0,05)

** - пояснения в тексте.

_ Зти результаты свидетельствуют о том, что степень "выраженности ГЧБ и ГРБ к неизотоническим аэрозолям отражает выраженность патологического процесса в дыхательных путях при БА.

При исследовании ГЧБ и ГРБ к неизотоническим аэрозолям в за-зисжостп ог фазы БА было установлено, чго у больны:«: ЕА в фазе семисот положительные результаты тестов на гшо- и гипертонические аэрозоли встречались несколько реже, чем в Фане нестабильной ремиссии, однако зти различия были не достоверны (р>0.05) (рис.З).

- Рис. 3.Частота гиперреакщш бронхов на шгаляшш гипо- и гипертонических растворов у больны;-: БА в зависимости от фазы заболевания (I-нестабильная ремиссия. II-ремиссия).

Выраженность ГЧЕ и TFB з фазе нестабильной ремиссии з в фазе ремиссии была примерно одинакова, то есть ГЧЕ и ГРЕ к гипс- и гипертоническим аэрозолям мало зависела от фазы БА.

При корреляционном анализе было выявлено, что показатели ГЧБ и ГFE для дистиллированной воды (г=0,16;р>0,05 и г=0,11;р>0,05 .соответственно) и ~ для гипертонического раствора NaCl (г=0,01;р>0,05 и г=0,1'3;р>0,05 ,соответственно) не зависели также и ог исходного состояния бронхиальной проходимости.

В литературе мы не встретили сведений о частоте и выраженности бронхоконстрикторкой реакции на кеиаотоническпе аэрозоли у больных БА в зависимости от патогенетического варианта и степени тяжести заболевания. Результаты исследований, опубликованные G.Moscato и соавторами (1994), подтверждают наши выводы об отсутствии взаимосвязи между реактивностью дыхательных на Ееизото-нические аэрозоли, исходными значениями показателей бронхиальной проходимости и фазой заболевания при БА.

Результаты проведенных исследований показали, что реакция бронхов на ингаляции гипо- и гипертонически растворов в среднем по группе обследованных больных была одинакова, так как ГЧЕ и TFB 'К дистиллированной воде п к 3,8% раствору МаС1 были примерно рав-

кы (табл.5).

Таблица 5

ЧУЕСТЕИТЕЛЬНОСТЬ (ПДго.мл) И РЕАКТИВНОСТЬ (tg а) БРОНХОВ К ДИСТИЛЛИРОВАННОЙ ВОДЕ И ГИПЕРТОНИЧЕСКСШ' FACTECF7 "¿С1 У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ. (М ± 5)

1 1 | Еид провокации ] 1 \ \ - 1 1 | Больше ЕА

1 ПД20 1 1 tsr а 1 1

1 1 ¡Дистиллированная j 1 7.1 ± 5.6 " | 1 0.26 ±0.27 |

1 вода ( 1 ! 1

I п = 84 | t 1 I 1

¡Гипертонический | 7.7 ± 5.0 | 0.3 ± 0.21 |

I раствор ! 1 t i

i -п = 55 | 1 1 1 1 1

Однако индивидуальный анализ показал, что у одного и того же больного могла быть разная реакция бронхов при провокационных тестах с аэрозолями дистиллированной воды и пшертонического раствора MaCl. Так, у 3GZ больны-: ЕА, при положительном результате одного из этих тестов, результат другого теста был отрицательным. „Кроме того, у одних и тех же пациентов были разные степени выраженности ГЧБ и ГРБ к дистиллированной воде и гипертоническому раствору хлорида натрия. Корреляционный анализ выявил слабую связь между показателями чувствительности и реактивности этих провокационных агентоз (г=0.49, р<0.01; г=0.43, р<0.01, соответственно). Из зтого следует, что реакция бронхов на аэрозоли дистиллированной еоды и гипертонического раствора NaCl не одинакова и реализация бронхоспазма при провокационных тестах с гипо- и гипертоническими аэрозолями осуществляется через разные патогенетические механизмы.

Сравнение наличия и выраженности реакции дыхательных путей на гипо- и гипертонические аэрозоли у одних и тех же больных БА в литературе не описаны. Однако в опытах "in vitro" было показано, что влияние измененной осмоляркости на ионный транспорт эпителия зависит от природы раствора, используемого для изменения осмоляр-

кости (Jankaskas J.R.,1387;. При ингаляции гипертонического раствора ííaCl ионы натрия влияют на кальциевую проницаемость, а повышение внутриклеточного содержания Са**' сопровождается повышением чувствительности и реактивности бронхов (Murías Ch.G.,1588). Что касается гипотонического рэзтвора, то по данным Effros R.l-í. (1983) он, ке влияя на транспорт ионов натрия и кальция, вызывает увеличение секреции кадия. В то же время экспериментально было доказано, что К*" повышает коктрактшгьность гладкой мускулатуры дыхательны;-: путей,, оказывал деполяризующее действие на клеточные мембраны. К тому ке увеличение содержания калия во внеклеточной среде повышает реактивность - бронхов путем стимуляции выделения нервными окончаниями блуждающего нерва ацетилхолина (Murías Ch.3..1388). Зти данные подтверждают возможность различных механизмов Срокхокснстрикции при провокациях дистиллированной водай и гипертонически раствором MaCl.

Для того, чтобы оценить диагностическую значимость провокационных тестов с гuno- и гипертоническими аэрозолями мы сравкиди их результаты с результатами тестов с другими провокационными

•-;:■:-. 4. Частота гшерреактиЕкости бронхов на некзотошгческиэ растворы и на раствор карбачолина у больных бронхиальной астмой.

Повышенная чувствительность и реактивность дыхательных путей при тестах с гипс- и гипертоническими растворами выявлялась реже, чем при провокационном-тесте с карбахолинсм (рис.4).

С помощью теста с карбахолинсм ГЧБ и ГРБ была выявлена у всех обследованных больных БА и у 23" больных ХЕ, тогда как при провокации дистиллированной водой ГЧБ и ГРБ определялась только у 76%, а при провокации гипертоническим раствором - у 68а обследованных больных БА. Однако положительная реакция на неизотоническую провокацию была характерна только для больны;-: БА, особенно при преимущественно аллергическом генезе заболевания. Корреляционный анализ выявил слабую связь между показателями чувствительности к дистиллированной воде и к карбахолику (г=0,43;р<0,05), а также между пороговыми дозами гипертонического раствора ЫаС1 и карбахолша (г=0,41;р<0,05).- Между показателями реактивности на эти провокационные агенты связь отсутствовала, что объясняется разными механизмам! бронхоконстрикции при зтих провокациях. Следует отметить, что у одного пациента касбахолин при высоких концентрациях вызвал снижение артериального давления и брадисисто-лию.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что провокационные тесты с яеизотоническими аэрозолями не могут заменить фармакологические тесты с карбахолинсм и другими производными ацетилхолина при эпидемиологических и клинических исследованиях для выявления гиперреактивности дыхательных путей у практически здоровых людей и больных разными формат ХКЗД, как это предлагают некоторые авторы (31ис1п1ска М. еЬ а1. ,13'33;Мсзса1о 6. а!.,1354). В то же зремя зги тесты вполне пригодны для диагностики БА на ранни:-: этапах формирования заболевания, дифференциальной диагностики БА и ХБ, а также, в какой-то степени, для дифференциальной диагностики аллергического и неаллергического патогенетических вариантов БА. Кроме того, провокационные тесты с кеизото-ническими аэрозоля!,ш, в отличие от теста с карбахолинсм, не вызывали побочных реакций со стороны других систем и органов.

Сравнение провокационных тестов с неизотоническлми азрогсдя-ми и иаокзпнической птервентиляции холодны;,! воздухом показало, что при провокации гшго- и гипертоническими аэрозоля;.«!, особенно дистиллированной водой, ГЧБ выявляется чаще, чем при гзшервекти-лящш холодным воздухом (рис.5).

в' -100.

во.

60. -40 . 20

<58

т

5?

55

2

□

лис тиллированная вода

гипертоничесгаш раствор NsCl .холодный

гпс.5.Частота ГЧБ к дистиллированной воде, гипертоническому раствору MaCi и изокапнической гипервентиляцип холодит воздухом.

Еронхококстрпкторкая реакция на холодовую провокацию наблю-далзсь только у 55% Сольных ЕА, в то Бремя как у этих же больны:-: ГЧБ к дистиллированной воде была выявлена у 68% пациентов. При корреляционном анализе в среднем по группе обследованных больных ке было связи между ГЧБ к неизотоническш аэрозолям и к гппервен-тизяции холодным воздухом. Положительная реакция нз холодовую провокацию наблюдалась у 47% больны:-: преимущественно аллергической ЕА и почти у всех (83%) больных неаллергической БА. Из этого следует, что реакция ка пшервентиляцпю холодны}« воздухом, в отличие от тестов с неигстокгчесшши аэрозолями, более характерна для больных ЕА преимущественно кеаллергического генеза.

Гипервентиляция холодным воздухом, также как и неиготокичес-кие аэрозоли, является Физическим провокационным агентом. Б обоих случаях одним из важных факторов, способствующих развитию брон-хоспазма, считается изменение ссмоляркости бронхиального содержимого (Bascom R. et al.,1336;Smith C.W. et al.,1590). E сеязи с

этим высказывяттпс-ь предположения о сходстве Патогенетических механизмов бронхиальной сбсгрукщш яри холодовон провокации и при ингаляциях неизоосмолярных, особенно гиперосмалярных, раствороз (Lemiere Т.5-,198 ; Freed A.N. et al.,1989). Однако, как было показано раньше, развитие бронхослазыа у Сольных БА зависит не только от изменения осмолярносгл, но и от изменения ионного состава- бронхиального секрета. При провокации гипертоническим раствором MaCl повышение осмолярности происходит за счет увеличения содержания иоков натрия и хлора, а при-провокации холодным зозду-хом соотношение ионного состава не меняется, и повышение осмолярности вызывается дегидроташей бронхиального секрета. Проведенные наш исследования показала, что у одних и тех же бальных была разная реакция бронхов на эти провокационные стимулы. По-видимому, механизмы бронхоконстрикцга при гипервентиляции холодны}.! воздухом и при ингаляциях неизоосмолярных растворов не тождественны. Зто подтверждается и результатами других исследованзш (Freed A.Ii, et al.,1994). Тагсш образом, тесты с неизотоническими аэрозолями и гипергентиляцией холодным воздухом не могут заменять друг друга, ко их комплексное использование в клинической и исследовательской практике поможет получить более полную информацию о разных механизмах сужения дыхательных путей.

При исследовании бронхиальной чувствительности и реактивности к кеизотоническим аэрозолям в процессе динамического наблюдения больных БА было выявлено, что динамика показателей чувствительности и реактивности бронхов сочеталась с динамикой клинического состояния пациентов. Повышение чувствительности и реактивности бронхов к дистиллированной воде у 4(0.22) и к гипертоническому раствору хлорида натрия - у 5(0.23) обследованных больных было связано, в основном, с отсутствием адекватной терапии. В то же время, при достаточном и регулярном лечении наблюдалось снижение чувствительности и реактивности дыхательных путей к дистиллированной воде у 9(0.50) и_к гшертошгческсму раствору у 8(0.44) больных БА вплоть до полной нормализации эти-: показателей (рис.6).

НС'рМс. 1 1 Г 1

^САII ,-..-. ТЯХсЛаЯ i %—i-2

S--!-• / ! // 1 о-!-о / : и I

А в

гпс.6. Изменение реактивности бронхов у больных бронхиальной астмой при первичном (I) и повторном (II) исследованиях в зависимости от наличия (А) и отсутствия (В) адекватной терапии.

Наши результаты подтверждается мнением авторов, занимавшихся исследованием брокхолровокационных тестов с другими физическими провокационными агентами,• которые считают, что результаты всех Физических'провокационных тестов тесно связаны с клиническими симптомами заболевания (Groot C.A.R. et al.). В связи с этим, по мнению D.W.Cockcroft (1987), применение физических провокационные тестов не должно ограничиваться диагностическими задачами. Именно физические провокационные тесты будут использоваться в будущем для динамического наблюдения больных БА и оценки терапевтического эффекта различных антиастматических препаратов. Однако в настоя-

щее время подобные исследования для неизоосмолярных аэрозолей в литературе не описаны.

Для изучения возможности такого применения тестов с гипс- и гипертоническими аэрозолям!, нами было проведено исследование чувствительности и реактивности бронхов у больных ЕА к непготони-ческим аэрозолям и к карбахолику до и после курса галотерапииГ У 60% больных ЕА после галотерагаш отмечалось снижение бронхиальной реактивности на неизотонические аэрозоли и изменение реактивности бронхов на■дистиллированную воду было достоверным (табл.5).

Таблица 5

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (ПДао) И РЕАКТИВНОСТЬ «) БРОНХОВ К ДИСТИЛЛИРОВАННОЙ ВОДЕ, ГИПЕРТОНИЧЕСКОМУ РАСТВОРУ И К КАРЕАХОЛИНУ ДО И ПОСЛЕ ГАЛОТЕРАПИИ (М ± б) - ~

(-;-1-1

| | До гзлотералшг (I) |После галотерапии (II) |

] Вид 1-:-1-1-1---1

| провокацш | ПДго | ! ПДго I tg, « |

¡Дистиллиро- 15.8 ± 5.3| 0.45 ± 0.33!7.0 ± 5.3|0.20 ± 0.21*1 ¡ванная вода | - | 1 | |

|Гипертоничес-17.3 ± 4.0| 0.29 ± 0.20)8.5 ± 4.8|0.24 ± 0.15 | |кий раствор | | - | | |

1Карбахолин 1352 ± 269| 0.72 ± 0.69|356 ± 275(0.66 ± 0.20 |

!_1_1_!_1—_I

* - достоверное различие между группами I и II (р<0,05).

При этом ГЧБ и ГРБ на карбахоллн у большинства обследованных пациентов не изменилась. Следует отметить, что изменение чувствительности и реактивности на дистиллированную воду и гипертонический раствор под воздействием гаюгерашШ было не одинаковым у одних и тех же больных ЕА, что подтверждает нале "заключение о различных механизмах брскхоконстрикцшг при этих провокациях. По-видимому, дня получения более полной информации об эффективности лечения больных ЕА следует проводить комплексное исследован;« ГЧБ и ГРБ на гипотонические и на гипертокгсеские аэрозоли.

В связи с отсутствием достоверной динамики чувствительности бронхов как к дистиллированной воде, так и к гипертоническому

раствору хлорида натрия (табл. 5), был сделан вывод, что показатель ГРБ, угол наклона кривой "доза-реакция", является более информативным показателем для оценки изменения реакции дыхательны?: путей на провоцирующий фактор.

Изменение ГЧБ'и ГРБ на неизотонические растворы, особенно на ингаляции дистиллированной веды, согласовывалось с клинической динамикой. Так, у 8(0.61) больных ЕА с выявленным снижением реактивности дыхательных путей к дистиллированной воде отмечалось урежение или полное прекращение приступов удушья, затрудненного дыхания, приступообразного кашля при контакте с аллергенами. При отрицательной клинической динамике после курса галотерапии у 4(0.31) бальных БА отмечалось, увеличение бронхиальной реактивности. __ ..

Таким образом, проведенные каш исследования показали, что тесты с гипо- и гипертоническими аэрозолями можно использовать как с диагностической целью, так и для оценки эффективности лечения у больных БА. Для оценки терапевтического эффекта антиастматических средств провокационные гесты с неизотоническиш аэрозолями могут быть информативнее, чем тест с карбахолином.

ВЫВОДЫ.

1. Неизотонические аэрозоли, в отличие от изотонических, вызывают бронхоконстрикторную реакцию у 67£ больных бронхиальной

- астмой. Подобной реакции кет у здоровых людей и у больных хроническим необегруктивным бронхитом.

2. Гиперреакция бронхов на неизотонические аэрозоли у больных преимущественно аллергической бронхиальной астмой выявляется в 2,5 раза чаще, чем у больных бронхиальной астмой преимущественно неаллергического генеза, а при среднетяжелом течении бронхиальной астмы а 3 раза чаще, чем при легком эпизодическом течении заболевания.

3. Степень выраженности гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов у больных БА с положительными результатами гипо-и гипертонических провокаций зависит от степени тяжести бронхиальной астмы и не зависит от кдинико-патогенетического варианта, фазы заболевания и исходного состояния бронхиальной проходимости.

4. В отличие от кеизотонических аэрозолей, бронхоконстрик-торная реакция на карбахолин выявляется не только у больных брон-

хиальной астмой, но и у больных хроническим бронхитом, а бронхо-констрикторная реакция на гшервектиляцш холодным воздухом.более характерна для больных неаллергической бронхиальной астмой.

5. Наличие и степень выраженности ишерчуБСТзнтелькостп и пшерреактивности бронхов_на гшо- и гипертонические аэрозоли не одинаковы у одних и тех же больных бронхиальной астмой, что свидетельствует о разных механизма:-: 'бронхоконотрикгши при гипо- и гиперосмолярных прозокащнх.

3.Тесты с гипо- и гипертоничесгаши растворами можно притенять для оценки эффективности лечения больны:-: бронхиальной астмой, при этом показатель гиперреакгивкосги бронхов на неизотоки-ческие аэрозоли является более информативным, чем показатель гиперчувствительности дыхательных путей.

7. Комплексное применение провокационных тестов с гипо- и гипертоническими аэрозолями, карбахолином и изокалнической гипервентиляцией холодным воздухом позволяет получить более полную информацию о механизма:', бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При диагностике бронхиальной астмы, дифференциальной диагностике бронхиальной астмы и хронического необструктивкого бронхита целесообразно применять провокационные тесты с гипс- и гипертоническими аэрозолями. Эти тесты не требуют сложного оборудования, не оказывают побочного действия на сердечно-сосудистую систему и другие системы и органы, могут проводиться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

2. Тесты с гшо- и гипертоническими аэрозолями рекомендуется использовать при динамическом наблюдении больны:-: бронхиальной астмой для объективизации эффективности лечения и определения прогноза заболевания, а также для оценки терапевтического эффекта антиастматических препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Реакция дыхательных путей на ингаляции ультразвуковых аэрозолей дистиллированной еоды и физиологического раствора у больных бронхиальной астмой // Пульмонология.- М. ,1952.- N1.-0.24-38 (в соавт. с П.П.Горбенко, Н.А.Зильбер).

2.Влияние ингаляций ультразвуковых аэрозолей дистиллированной воды на бронхиальную проходимость у больных бронхиальной астмой // 4 национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез.докл.- Москва,1994.-N553 (в соавт. с П.П.Горбенко).

З.Осыолярный фактор как провокационный стимул для выявления -измененной реактивности дыхательных путей // I национальный конгресс по профилактической медицине: Тез.докл.- СПб.,1994.- N6 (в соавт. с П.П.Горбенко).

4. Гипервентиляция холодным воздухом как метод диагностики и способ контроля лечения у больных бронхиальной астмой // Всероссийская научно-практическая конференция "Рисксметрия и адаптация в медицине": Тез.докл.- Иваново,1994.- С.23 (в соавт. с П.П.Горбенко, М.Н.Игнатьевой).

5.Бронхоспастическая реакция на ингаляции неизотонических аэрозолей у больных бронхиальной астмой и ее коррекция методом галотерашш // II национальный конгресс по профилактической медицине: Тез.докл.- СПб., 1995.- С.43 (в соавт. с П.П.Горбенко, О.Ю.Чижовой).

6.Функциональные методы - исследования в ранней диагностике заболеваний органов дыхания // Медицинские технологии.-СПб.,1995.- М4.-С.11-14 (в соавт. с П.П.Горбенко).

7.Importance of hydroaerosol's osinolarity in development of bronchoconstriction in patients with bronchial asthma // E.K.S. annual congress: Tes.- Barselona,1995.- N0559.(with P.P.Gorbenko, T.M.Sinitcyna).

8.Гипоосмолярный синдром у больных бронхиальной астмой. Диагностика, коррекция 1J 5 национальный конгресс по- болезням орга- _ нов дыхания: Тез.докл.- М.,1995.- N1219 (в соавт. с П.П.Горбенко, О.Ю. Чижовой).