Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Реактивность бронхов у детей, больных бронхиальной астмой, и влияние на нее различных факторов

На правах рукописи

Трусова Ольга Валерьевна

РЕАКТИВНОСТЬ БРОНХОВ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре «Аллергология и клиническая фармакология» факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ и СР РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Коростовцев Дмитрий Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алферов Вячеслав Петрович доктор медицинских наук Желенина Людмила Александровна

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ и СР РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке «Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии» МЗ и СР РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)

Автореферат разослан «_

2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Чухловина М.Л.

»

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в детском возрасте. Обострения БА препятствуют посещению детьми дошкольных учреждений и школьных занятий, снижают качество жизни больных и их семей. Это выдвигает проблему БА на одно из первых мест в клинической педиатрии [Национальная программа..., 1997, 2004].

В основе патогенеза БА лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей [Национальная программа..., 1997, 2004], которое сохраняется и в бессимптомном периоде Б A [GIN А, 2002].

Следствием воспалительного процесса является гипервосприимчивость бронхов (ГВБ), определяющая развитие бронхиальной обструкции и симптомов заболевания [GINA, 2002]. Выраженность ГВБ коррелирует с тяжестью БА и потребностью в терапии [Чучалин А. Г., 1997].

В связи с этим, большое значение придается оценке выраженности воспалительного процесса и ГВБ. К неинвазивным методам оценки степени воспаления относятся бронхиальные провокационные тесты (БПТ) [GINA, 2002]. Наиболее хорошо стандартизованы БПТ с метахолином и гистамином [Стандартизация тестов легочной функции..., 1993].

В настоящее время обсуждается значимость БПТ в клинической практике, возможность мониторировать нарастание ГВБ после воздействия сенсибилизирующих агентов и документировать улучшение на фоне терапии [Стандартизация тестов легочной функции..., 1993].

Согласно отечественным и международным руководствам по БА, рекомендуется учитывать наличие ГВБ при диагностике Б А [Национальная программа..., 1997; GINA, 2002]. Указано, что полное обследование больного Б А включает тесты на выявление ГВБ [Национальная программа..., 1997], но не даны рекомендации о том, каким образом интерпретировать результаты БПТ у пациента с установленным диагнозом БА. Не определены показания к БПТ и спектр частных клинических задач, которые решаются путем исследования степени ГВБ при длительном динамическом наблюдении пациентов с Б А.

В современных рекомендациях подчеркивается необходимость дальнейших исследований, которые дадут объяснение особенностей клинического применения БПТ для оценки риска развития БА, оценки тяжести БА и ответа на проводимую терапии

Цель исследования

Изучить феномен бронхиальной гипервосприимчивости у детей, больных Б А, комплексом функциональных методов, включающим пикфлоу-мониторинг, спирометрию и пробу с бронхоспазмолитиком, бронхиальный провокационный тест с метахолином, для оптимизации динамического наблюдения и индивидуализации противовоспалительной терапии.

Задачи исследования

1. Установить наличие зависимости ГВБ от степени тяжести БА, периода заболевания и ряда других характеристик.

2. Оценить изменения ГВБ в динамике у пациента при назначении различных видов базисной противовоспалительной терапии, при изменении периода заболевания, сезона года.

3. Сопоставить результаты различных функциональных методов для оценки закономерностей их взаимосвязей и сочетаний у пациента.

4. Исследовать феномен ГВБ у детей с аллергическим ларинготра-хеитом и провести сравнение с группой детей, больных Б А.

5. Оценить воспроизводимость результата БПТ у пациентов с БА.

Положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие строгих корреляционных связей между различными функциональными методами оценки ГВБ при БА требует применения комплекса взаимодополняющих методов, включающего пикф-лоуметрию, спирометрию и пробу с бронхоспазмолитиком, бронхоп-ровокационные тесты.

2. Среди функциональных методов обследования при БА, наибольшая степень взаимосвязи с клиническими характеристиками пациента выявлена у БПТ с метахолином.

3. Каждому больному свойственен индивидуальный уровень ГВБ, на который оказывают влияние объем проводимой терапии и фаза болезни.

4. В периоде стабильного течения Б А в большинстве случаев имеются те или иные функциональные нарушения; выраженность этих нарушений необходимо учитывать при определении объема базисной терапии.

5. Восприимчивость бронхов к метахолину у детей с аллергическим ларинготрахеитом существенно ниже, чем у детей с БА легкого течения. У значительной части детей с ларинготрахеитом в период обострения заболевания регистрируются отрицательные бронхопровокаци-онные тесты.

6. Высокая степень воспроизводимости БПТ с метахолином свидетельствует о надежности метода.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование, в котором долгосрочное клиническое наблюдение за детьми, больными БА, сочетается с неоднократной оценкой степени ГВБ комплексом современных функциональных методов; выявлены закономерности сочетаний различных видов функциональных нарушений.

Впервые представлена комплексная клинико-функциональная характеристика периода стабильного течения БА у детей. Показано, что в большинстве случаев имеются те или иные функциональные нарушения.

Впервые проведено динамическое наблюдение детей с аллергическим ларинготрахеитом, выявлены различные типы функциональных нарушений.

Практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (аллергологическое, пульмонологическое) отделений детских стационаров, кабинетов детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник, что позволит объективизировать оценку состояния детей, больных БА, оптимизировать подбор индивидуально эффективного объема базисной терапии БА, что особенно важно на этапе регистрации периода стабильного течения БА. Полученные данные могут быть также применены при проведении научных исследований по изучению отдельных аспектов ГВБ у детей, больных БА.

Внедрение в практику

Представленные в работе материалы внедрены в повседневную работу с детьми, больными БА, в детской аллергологической и детской пульмонологической службах Санкт-Петербурга. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и клинической фармакологии ФПК и ПП СПбГПМА. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Материалы диссертации доложены на национальных конгрессах по болезням органов дыхания (2001 — 2003, Москва, Санкт-Петербург); II конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003).

Личный вклад автора

Автором произведены: планирование диссертации, разработка формализованных информационных бланков и базы данных (доля личного участия 90 %), осмотры больных и комплексное функциональное обследование (доля личного участия 100 %). Анализ, интерпретация резуль-

татов, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично (доля личного участия 90 %).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на Л Ь .^страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 8 рисунками и Л^ таблицами. Список литературы содержит 165 источников, в том числе 108 иностранных.

Материалы и методы исследований

В исследование включено 90 детей. Большинство пациентов обследовано комплексом методов в динамике неоднократно, общее число обследований у 90 детей составило 155. Для решения отдельных задач исследования выделены группы пациентов:

Группа Ь Дети с атопической Б А — 75 человек, мальчиков 57, девочек 18 (134 случая обследования), в том числе с Б А легкого интермиттирующего течения — 18, легкого персистирующего — 21, средней степени тяжести — 36. Средний возраст детей — 11,1 ± 2,5 лет (от 5 лет 5 мес. до 17 лет 11 мес.). Дебют БА (первый эпизод бронхиальной обструкции) зарегистрирован в возрасте до 1 года у 13 детей (17 %), от 1 до 3 лет — у 18 детей (24 %), от 3 до 7 лет — у 28 (37 %), в возрасте старше 7 лет — у 16 детей (21 %).

Группа 2. Дети с аллергическим ларинготрахеитом: 15 детей, мальчиков 10, девочек 5. Средний возраст — 10,1 ± 2,8 лет (от 5 лет 7 мес. до 13 лет 6 мес).

Общими критериями исключения из исследования для всех пациентов являлись: неспособность выполнять дыхательные маневры, необходимые при проведении пикфлоуметрии, спирометрии, БПТ, курение, рестриктивный тип нарушения вентиляции, стойкое снижение легочной функции, прием системных стероидов в течение последнего года, искусственная вентиляция легких в анамнезе, эпилепсия, специфическая иммунотерапия в момент включения, наличие клинически значимых сопутствующих заболеваний (по результатам обследования, проведенного в условиях стационара или консультативно-диагностического центра).

Группа 1

Критерии включения:

• Мальчики и девочки в возрасте от 5 лет до 17 лет И мес.

• Больные атопической БА легкой и средней степени тяжести.

б

Дизайн исследования: каждый этап обследования состоял из 2 визитов. 1-й визит: сбор анамнеза, анализ медицинской документации; осмотр ребенка, антропометрия; спирометрия. 2-й визит (через 1—5 суток): дополнения к анамнезу; анализ дневника самонаблюдения, осмотр ребенка; БПТ с метахолином. Обследование повторяли по индивидуальному графику с интервалом 1 — 12 месяцев для оценки влияния на ГВБ изменений периода заболевания, базисной терапии, сезона года. БПТ не проводили при одновременном наступлении у больного двух событий, обладающих противоположным влиянием на ГВБ (например, начало приема базисного препарата + наступление сезона цветения).

Группа 2

Критерии включения:

• Мальчики и девочки в возрасте от 5 лет до 17 лет И мес.

• Кашель, продолжающийся не менее 6 месяцев.

• Обострение заболевания (наличие кашля) на момент включения;

• Отсутствие любой противоаллергической терапии на момент включения.

Дополнительным критерием исключения в группе 2 было наличие анамнестических, клинических, спирометрических признаков, позволяющих установить диагноз БА Спирометрическим признаком вероятной БА считали прирост OOB1 после ингаляции сальбутамола на 12 % и более.

Дизайн исследования: каждый этап обследования включал те же клинические и функциональные методы, что и у детей 1-й группы. Первичное обследование у всех детей проведено в период обострения заболевания. В дальнейшем, проводили осмотр пациентов с частотой один раз в 3 месяца. Выясняли жалобы, наличие кашля, перенесенные заболевания. При подозрении на развитие синдрома бронхиальной обструкции проводили спирометрию для исключения возможного дебюта БА.

Анализ медицинской документации. Проанализированы все имеющиеся у пациентов медицинские документы: амбулаторные карты (форма 112/у), карты специалиста (форма 30/у), выписки с результатами обследования из стационаров.

Формализованный информационный бланк содержал 205 признаков и вариантов их выраженности, сгруппированных в анамнестический, клинический, функциональный блоки, и позволял производить количественную оценку выраженности каждого из признаков. При определении степени тяжести БА учтены критерии оценки степени тяжести БА у детей Российской Национальной Программы 1997 и 2004 года.

В связи с тем, что критерии периодов течения БА (обострение, ремиссия) отсутствуют в согласительных документах, для решения задач настоящего исследования сформулированы критерии стабильного тече-

ния болезни: 1) Отсутствие приступов затруднения дыхания; минимальное число эквивалентов симптомов БА в дневное время (средний балл — не более 0,3 в сутки); 2) Полное отсутствие ночных симптомов; 3) Нормальная переносимость физических нагрузок; 4) Отсутствие потребности в Рг-агонистах короткого действия, за исключением эпизодических ингаляций с профилактической целью; 5) Отсутствие обращений за неотложной помощью; 6) Отсутствие признаков бронхиальной обструкции при физикальном обследовании; 7) Отсутствие побочных эффектов от проводимой терапии. Стабильное течение БА — значительное улучшение течения болезни, характеризующееся минимальной частотой симптомов и отсутствием потребности в бронхолитических средствах; его наступление является подтверждением достаточности объема базисной терапии, а также может служить основанием для уменьшения объема базисной терапии.

Аллергологическое обследование. У всех детей подтверждено наличие атопического механизма БА клиническими и лабораторными методами: 1) семейный и индивидуальный аллергологический анамнез; 2) данные комплексного клинического обследования о наличии сопутствующих аллергических заболеваний; 3) скарификационные кожные пробы с бытовыми и пыльцевыми аллергенами; 4) лабораторные данные — содержание в сыворотке крови общего ^Е; 5) лабораторные данные — содержание в сыворотке крови специфических ^Е. Для подтверждения атопического генеза заболевания считали достаточным получение положительных результатов не менее 2 методов, из 5 перечисленных выше, у каждого пациента. Отягощенная по атопическим заболеваниям наследственность отмечена у 82 (91 %) детей. Атопический дерматит отмечен у 74 детей (82,2 %), в том числе атопический дерматит в стойкой ремиссии у 35 (38,9 %), дерматит, сохраняющийся на момент обследования — у 39 детей (43,3 %). Аллергический ринит диагностирован у 87 детей (96,7 %), легкое течение у 31 ребенка (34,4 %), средней тяжести — у 55 (61,1 %), тяжелое течение у 1 (1,1 %). Наличие клинически значимой пыльцевой аллергии отмечено у 47 (52,2 %) детей.

Пикфлоуметрия и балльная оценка симптомов. Измерение и анализ ПСВ проводили в соответствии с отечественными рекомендациями [Коростовцев Д.С. и соавт., 1998]. Больные измеряли ПСВ два раза в день, до приема лекарств, стоя, под контролем родителей. Наилучшее значение, полученное из 3 попыток, заносили в дневник самонаблюдения, отмечали также симптомы БА и прием бронхоспазмолитиков в дневное и ночное время.

Оценка симптомов проводилась пациентами по принятой в отечественных и международных исследованиях шкале.

Оценка симптомов астмы в баллах в ночное время:

0 = отсутствие симптомов в течение ночи,

1 = симптомы, которые привели к тому, что ребенок один раз про-

снулся или проснулся слишком рано,

2 = симптомы, которые привели к тому, что ребенок два и более

раз просыпался ночью,

3 = симптомы, которые привели к тому, что ребенок не спал боль-

шую часть ночи,

4 = симптомы настолько тяжелые, что ребенок вообще не смог

заснуть.

Оценка симптомов астмы в дневное время:

0 = отсутствие симптомов в течение дня,

1 = симптомы в течение одного или нескольких периодов в тече-

ние дня,

2 = симптомы в течение большей части дня, которые не нарушили

нормальной повседневной деятельности,

3 = симптомы в течение большей части дня, которые помешали нор-

мальной повседневной деятельности,

4 = симптомы настолько тяжелые, что ребенок не смог пойти в шко-

лу или заниматься своей повседневной деятельностью.

Анализ графика ПСВ: рассчитывали показатель среднесуточной брон-хопроходимости (ПСБ) и среднесуточную лабильность ПСВ (СЛБ). Показатель СЛБ считали более важным, так как именно СЛБ отражает лабильность тонуса бронхов, как результат бронхиальной гипервосприимчивости [Коростовцев Д.С, 2004]. ПСБ = [(среднее ПСВуТро + среднее ПСВвечер) / 2 ПСВ инд норма] X 100 %; СЛБ = [(ПСВмакс. ~ ПСВмин.) / ПСВмакс.] X 100 %.

СПирометрия и проба на обратимость обструкции. Спирометрию проводили по рекомендациям [Стандартизация тестов легочной функции..., 1993]. Применяли пневмотахограф Уйак^гарЬ-АрИа, Великобритания. Перед исследованием отменяли бронхорасширяющие препараты (с учетом длительности бронхолитического действия). Для анализа из трех технически удовлетворительных попыток отбирали попытку с наибольшим ООВ1. При этом второй по величине ООВ1 должен был отличаться от наилучшего не более, чем на 5 %. После исходной спирометрии пациент ингалиро-вал препарат сальбутамола (дети до 8 лет — в дозе 100 мкг, старше 8 лет — 200 мкг) из дозирующего ингалятора через спейсер. Спирометрию повторяли через 10 минут. Пробу на обратимость обструкции считали положительной при повышении ООВ1 после ингаляции сальбутамола на 12 % и более. В случае изменения ООВ1 менее, чем на 12 %, анализировали показатели кривой поток-объем (МОС25, МОС50, МОС75). При отсут-

ствии существенного (5 % и более) изменения ФЖЕЛ учитывали в качестве критерия положительной пробы повышение перечисленный показателей в сумме на 37 % и более, если вклад каждого в суммарное изменение превышает 10, 12,56 и 13,64 % соответственно [Лукина О.Ф., 2002].

Анализ спирограмм проводили в следующем порядке: 1) Определяли степень бронхиальной обструкции [Enright et al., 1994]: обструкция не вышвлена — все показатели превышают 80 % от должного значения по системе Polgar [Polgar, 1971]; легкие нарушения при ОФВ| более 70 % от должного; умеренные нарушения — ОФВ( 60-69 % от должного; выраженные нарушения — OOBi менее 60 % от должного; 2) Анализировали пробу на обратимость обструкции: норма — проба отрицательная; легкие нарушения — положительная проба по сумме МОС выщоха; умеренные нарушения — положительная проба по OOBi (прирост ОФВ| на 12—19 %); выраженные нарушения — прирост OOBi на 20 % и более; 3) С учетом всех выявленных нарушений давали заключение и присваивали результату числовое значение для дальнейшей статистической обработки: норма (1 балл), легкие нарушения (2 балла), умеренные нарушения (3 балла), выраженные нарушения (4 балла).

Бронхопровокашюнный тест с метахолином. Использовали дозиметрическую методику в соответствии с рекомендациями [Стандартизация тестов легочной функции..., 1993, Juniper et al., 1994, Nieminen et al., 1988]. Применяли метахолина хлорид Provocholine®, Methapbarm Inc., Canada. Сухой порошок метахолина разводится ex tempore стерильным физиологическим раствором натрия хлорида. Для проведения БПТ использовали компрессорный небулайзер с автоматической синхронизацией с вдохом и дозиметрическим контролем Spira Electro 2 (Respiratory Care Center, Finland).

БПТ не проводили, если исходный был менее 70 % от долж-

ного значения. При отсутствии изменения (10 % и более) после

ингаляции физ. раствора проводили ингаляции дискретныгх доз метахолина. Через 2 мин после каждой ингаляции метахолина повторяли спирометрию. Тест завершали после того, как снижался на 20 % и более или появлялись клинические признаки бронхоспазма, или, в случае отрицательного теста — после последней дозы метахолина.

Провокационную дозу метахолина (ПД20) в мкг рассчитывали методом интерполяции по общепринятой формуле: ПД20 = antilog {logCi + (logC2 — logCi) x (20 — R,)/(R2 — Ri)}, где Ci — предпоследняя доза метахолина (изменение ОФВ1 менее 20 %), Сг — последняя доза метахолина (изменение ОФВ) более 20 %), Ri — % падения ОФВ1 после Cj, R2 — % падения после [Стандартизация тестов легочной функ-

ции..., 1993]. Регистрировали степень ГВБ: ГВБ не вышвлена (отрица-

тельный тест); ГВБ низкой степени (при ПДго метахолина > 740,4 мкг); ГВБ умеренной степени (при 82,4 мкг < ПДго метахолина < 740,4 мкг); ГВБ высокой степени (при ПД20 метахолина < 82,4 мкг). Показатель наклона кривой «доза — реакция» рассчитывали по формуле: ПНК = log (% ДОФВ1 / кумуляционная доза метахолина + 0,55) [O'Connor et al, 1987, Ownby et al., 2000].

БПТ проводили с учетом всех современных правил и рекомендаций, соблюдали сроки отмены бронхорасширяющих препаратов перед БПТ, препараты базисной терапии не отменяли; минимальный интервал между БПТ и предшествовавшей острой респираторной инфекцией составлял 4 недели.

Оценка воспроизводимости результата бронхопровокационного теста. В соответствии с общепринятыми рекомендациями, у 13 детей в период стабильного течения БА, при условии положительного первого БПТ с ме-тахолином, повторно проводили БПТ по идентичной методике с интервалом в 1-4 суток [Nieminen et al., 1988; Peat et al., 1994]. С целью достижения максимальной точности оценки воспроизводимости, соблюдали следующие условия: 1) Для контроля над стабильностью состояния пациентов исследование проводили в условиях аллергологического отделения стационара; 2) БПТ проводили утром, в одно и то же время суток (± 15 мин.), до приема лекарств и проведения других диагностических и лечебных процедур; 3) Разнила исходных значений ОФВ1 в 1-й и 2-й день не превышала 10 %. Показатель воспроизводимости рассчитывали как среднее изменение ВД20 метахолина у пациента между 1-м и 2-м БПТ.

Статистическая обработка. Для хранения и обработки информации использовали базу данных в среде Microsoft Access 2000. Часть данных обработана с помощью программы Excel пакета MS Office XP. Достоверность различий выборок определяли по t-критерию Стыоден-та; различия считали достоверными при р < 0,05. Проводили анализ корреляций.

Результаты исследования и их обсуждение

Функциональная характеристика периода стабильного течения

бронхиальной астмы. Проанализированы результаты 78 обследований, проведенных в то время, когда состояние пациента в течение 1 месяца и более соответствовало критериям стабильного течения БА. Средний суточный балл симптомов БА составил 0,08, среднее употребление брон-хоспазмолитиков — 0,03 дозы в сутки.

У 3 пациентов с интермиттирующей БА не выявлено ни одного вида функциональных нарушений. Среди пациентов с легкой персистирующей БА и БА средней тяжести таких случаев не отмечено.

При анализе графиков ПС В выявлены следующие функциональные нарушения (n = 78): лабильность ПСВ выше 15 % в 20 случаях (26 %), в том числе, выше 20 % - в 9 случаях (12 %).

У детей с легким интермиттирующим и легким персистирующим течением БА не выявлено нарушений вентиляции в период ремиссии лишь в 40-48 % случаев; преобладают легкие нарушения (рис. 1). При БА средней тяжести нарушений вентиляции не выявлено лишь в 20 % случаев, у значительной части детей (31,5 %) зарегистрированы умеренные и выраженные нарушения.

Отрицательный БПТ отмечен в 13 % случаев, преимущественно при легкой ин-термиттирующей БА. В некоторых случаях нормальная чувствительность к метахо-лину может быть достигнута у детей с БА легкого персистирующего течения и с БА средней тяжести на фоне адекватной противовоспалительной терапии.

Высокая степень ГВБ не зарегистрирована при интермиттирующем течении БА, при легком персистирующем течении отмечена у 15 % детей, при Б А средней степени тяжести — у 34 % (рис. 2). Высокая степень ГВБ косвенно отражает значительную активность воспалительного процесса в бронхах, она сопряжена с повышенным риском возникновения приступа удушья [Josephs et al., 1990] и риском усугубления тяжести течения заболевания в будущем [Лукина О.Ф. и соавт., 2001]. В момент пересмотра базисной терапии сохранение у больного ГВБ на высоком уров-

не вынуждает продолжать терапию, так как свидетельствует о нестабильности дыхательных путей [Josephs et al., 1990].

При анализе различий (парный t-тест) между подгруппами с БА различной степени тяжести (табл. 1), различие ПДго между группами с легким интермиттирующим и легким персистирующим течением достоверно (р = 0,008), между легким персистирующим и Б А средней тяжести не достоверно (р = 0,07). Различие показателя ПНК между группами с легким интермиттирующим и легким персистирующим течением достоверно (р = 0,0002), между легким персистирующим течением и БА средней степени тяжести также достоверно (р = 0,02).

Длительность периода стабильного течения БА не коррелировала с функциональными показателями: с показателем СЛБ, с результатом спирометрии, с ПДго и ПНК. В то же время, ни у одного ребенка с

А Б В

I 1— гипервосприимчивость кметахолину не выявлена; Щ— гипервосприимчивость низкой степени; — гипервосприимчивость умеренной степени; — гипервосприимчивость высокой степени

Рис. 2. Результаты бронхопровокационного теста с метахолином в периоде стабильного течения бронхиальной астмы в зависимости от степени тяжести: А — легкая интермиттирующая; Б—легкая персистирующая; В — средней степени тяжести.

Таблица 1.

Средние значения ПД20 метахолина и показателя наклона кривой «доза-реакция» у детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в периоде стабильного течения заболевания

Степень тяжести БА ПДго метахолина, икг Показатель наклона кривой

Легкая интермиттирующая 2938,0 0,94

Легкая персистирующая 1225,7* 1,67*

Средней тяжести 592,5* 2,09* **

Примечание: * р < 0,05 по сравнению с подгруппой «легкая интермиттирующая»;

** р < 0,05 по сравнению с подгруппой «легкая персистирующая».

длительностью стабильного течения Б А более 12 месяцев не зарегистрирована высокая степень ГВБ.

Выявлены умеренные корреляционные связи степени тяжести БА и функциональных показателей (кроме показателя СЛБ): коэффициент корреляции с выраженностью обструктивных нарушений по результатам спирометрии - 0,32, с ПД20 - (->0,34, с ПНК - 0,49.

Результаты различных методов обследования были сопоставлены между собой. Не было выявлено корреляционной связи между показателем СЛБ и данными спирометрии, между показателями СЛБ и метахолина.

Высокая степень ГВБ отмечалась несколько чаще у детей с выраженной лабильностью ПСВ (выше 20 %) — в 44 % случаев, чем при малой лабильности (менее 10 %) — в 13 % случаев. Отрицательные БПТ не отмечены у детей с лабильностью ПСВ более 20 %. Многие исследователи отмечают, что степень ГВБ к метахолину и гистамину не коррелирует с суточной лабильностью ПСВ [Аше1ищ ег а1., 1992; Нг^ш ег а1., 1992; 8екеге1 ег а1., 1997].

Обнаружены умеренно выраженные взаимосвязи результата спирометрии и показателей ГВБ, коэффициент корреляции результата спирометрии с показателем ПНК — 0,56.

У детей с нормальной спирограммой не встречается высокая степень ГВБ (рис. 3), и у всех детей с выраженными нарушениями бронхиальной проходимости выявляется ГВБ умеренной и высокой степени. В то же время, у пациента с легкими нарушениями вентиляции можно ожидать любого результата БПТ с равной вероятностью.

Функциональная характеристика состояния детей с бронхиальной астмой в период обострения. Проанализированы результаты 56 обследований, проведенных в то время, когда состояние пациента в течение 1 месяца и более расценивалось как обострение.

При анализе графиков ПСВ лабильность ПСВ не превышала 15 % в 28 случаях (50 %).

По результатам спирометрии, у ряда детей с легким интермиттирую-щим и легким персистирующим течением БА не выявлено нарушений вентиляции в период обострения БА (в 60 и 30 % случаев соответственно).

Ни у одного из пациентов вне зависимости от степени тяжести БА (рис. 4) не отмечено отрицательного БПТ в период обострения заболевания. Полученные данные позволяют считать, что БПТ с метахолином может использоваться как ценный критерий при исключении диагноза БА у ребенка, имеющего в момент обследования жалобы или симптоматику со стороны бронхо-легочной системы. Отрицательный БПТ в данной ситуации дает серьезные основания исключить вероятность БА и провести дифференциально-диагностический поиск.

Трусова О.В.

При анализе различий (парный t-тест) ПДго метахолина и ПНК между подгруппами с БА различной степени тяжести, различие ПДго между легким интермиттирующим и легким персистирующим течением достоверно (р = 0,01), между легким персистирующим течением и Б А средней степени тяжести не достоверно (р = 0,43). Различие показателя ПНК между подгруппами с легким интермиттирующим и легким перси-стирующим течением достоверно (р = 0,03), между легким персистиру-ющим течением и БА средней степени тяжести также достоверно (р = 0,007), данные представлены в таблице 2.

При сопоставлении функциональных показателей между собой, не было выявлено связи показателя лабильности бронхов (СЛБ) с результатом спирометрии и ПДго метахолина. Коэффициент корреляции результата спирометрии с показателем ПНК составил 0,38, с показателем ПД20 — (-)0,27, т.е. существенно меньше, чем в группе детей в периоде стабильного течения Б А. Вероятно, у определенной части пациентов в период легкого обострения БА показатели ГВБ в большей степени отражают функциональное неблагополучие, в то время как показатели спирометрии остаются близкими к норме. Это наблюдение согласуется с данными, представленными О.Ф.Лукиной (2002): снижение OOBi при обострении отмечается далеко не у всех детей, в том числе, при БА средней степени тяжести.

Таким образом, между подгруппами детей с различной степенью тяжести БА выявлены достоверные различия ГВБ к метахолину как при обострении, так и в стабильном периоде заболевания. Различия более значительны между интермиттирующим и персистирующим вариантами течения БА; различия легкой персистирующей БА и БА средней тяжести достоверны не по всем показателям. В международных документах по БА подчеркивается существование взаимосвязи ГВБ и степени тяжести заболевания [ATS, 1999]. Наши данные подтверждают это положение и

Таблица 2.

Средние значения ПД20 метахолина и показателя наклона кривой «доза-реакция» у детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в период обострения

Степень тяжести БА ПДо метахолина, мкг Показатель наклона кривой

Легкая интермиттирующая 1397,2 1,32

Легкая персистирующая 468,5* 1,79*

Средней тяжести 315,6* 2,5* **

Примечание: * р < 0,05 по сравнению с подгруппой «легкая интермиттируюшая»;

** р < 0,05 по сравнению с подгруппой «легкая персистируюшая».

позволяют сделать заключение, что при определении степени тяжести БА у больного следует учитывать степень ГВБ. Высокая степень ГВБ не характерна для легкой астмы (в нашем исследовании не отмечено ни одного случая высокой ГВБ у пациента с легкой интермиттирующей БА, как при стабильном течении, так и при обострении).

По представленным материалам могут быть сделаны следующие выводы:

1. У больного БА в периоде стабильного течения заболевания может быть выявлен отрицательный бронхопровокационный тест с метахолином.

2. Отрицательный бронхопровокационный тест у ребенка с предположительным диагнозом БА и наличием в момент обследования жалоб или симптоматики со стороны бронхо-легочной системы, дает серьезные основания исключить вероятность БА и провести дифференциально-диагностический поиск.

3. У большинства детей в зарегистрированном по совокупности клинических характеристик периоде стабильного течения БА присутствуют признаки функциональной нестабильности.

4. У ряда детей в периоде обострения Б А показатели пикфлоумет-рии и спирометрии остаются в пределах нормы.

5. Частота встречаемости и выраженность нарушений легочной функции зависят от степени тяжести БА. Из всех изученных функциональных показателей наиболее отчетливая взаимосвязь с клиническими характеристиками пациента выявлена у показателей восприимчивости бронхов к метахолину (ПНК и ПДго).

6. Взаимосвязи между результатами изученных методов функционального обследования преимущественно слабые и умеренные, при обострении заболевания они выражены несколько слабее, чем при стабильном течении.

Оценка воспроизводимости бронхопровокационного теста с ме-тахолином. Измерение воспроизводимости метода в условиях данного исследовательского центра (см. «мат. и методы») необходимо для представления о величине погрешности однократного измерения метахолина и случайных колебаниях этого показателя у больного БА. Воспроизводимость БПТ с метахолином для детей, больных БА, в нашем исследовании составила 0,33 удвоенной дозы ((-)0,23, 0,9). 95 % доверительный интервал содержит нулевой уровень, следовательно, изменение результата БПТ между 1-м и 2-м тестами не достоверно. Согласно рекомендациям, такой уровень воспроизводимости результата БПТ следует считать высоким [ATS, 1999], что свидетельствует о надежности однократного измерения метахолина у пациента с БА.

Оценка индивидуальных изменений бронхиальной восприимчивости под влиянием различных факторов. При анализе двух и более обследований, проведенных у одного и того же пациента, оценивали индивидуальные изменения показателя СЛБ, результата спирометрии, ПД20 метахо-лина, ПНК. Средние изменения перечисленных показателей представлены в таблице 3. Оценены изменения ГВБ при следующих событиях: 1) стабилизация течения БА, 2) дестабилизация течения БА, 3) курс терапии препаратами кромогликата или недокромила натрия («кромо-новой группы»), 4) курс терапии ингаляционными глюкокортикостеро-идами (ИГКС), 5) наступление цветения причинно-значимых растений (у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией).

Величину изменений каждого показателя сравнивали с изменением в контрольной подгруппе — массив «без изменений» (см. ниже). Среднее изменение ПДго сравнивали с величиной воспроизводимости метода БПТ, кроме того, оценивали расположение 95 % доверительного интервала среднего изменения относительно оси абсцисс. Если 95 % доверительный интервал не содержал нулевой точки, делали вывод о значимости изменения ПД20.

Динамика функциональных показателей у пациентов при отсутствии изменения периода заболевания, базисной терапии, сезона года (массив «без изменений»). Сопоставлены результаты 17 пар обследований, проведенных с интервалом 2—12 месяцев в том случае, когда в состоянии пациента не происходило значимых изменений, не менялся режим базисной терапии и сезон года. Средние изменения

Таблица 3

Средние изменения изучаемых функциональных показателей у детей, больных бронхиальной астмой

Среднее изменение

Событие СЛБ, (%) Результат спирометрии (баллы) ПДго, удвоенные дозы ПНК, абс.

Стабилизация состояния (-)« (-)0,4 и (-)0,39*

Дестабилизация состояния 11 1 (-)2.2 0,63*

Терапия препаратами «кромоновой» группы (")7 (-)0.7 1 (-)0,2

Терапия препаратами ИГКС (-)б (-)о-з 1,69 (-)0,44*

Сезон цветения (")1 0 Н2.3 0,46*

Без изменений (")2 0,1 0,76 (-)0,08

Примечание. * р < 0,05 гри сравнении показателей ПНК с маооивом «без изменений».

изучаемых показателей были незначительными (табл. 3). Лабильность ПСВ снизилась в среднем на 2 %, результат спирометрии ухудшился на 0,1 балла, ПДго метахолина увеличилась на 0,76 ((—)0,07, 1,59) удвоенной дозы, что означает, что в среднем результат БПТ у каждого пациента остался в пределах того же дозировочного интервала метахолина, что и ранее. Показатель ПНК снизился в среднем на 0,08.

95 % доверительный интервал изменения ПДго содержит нулевое значение (рис. 5). Различия ^-тест) изменений ПНК массивов «воспроизводимость» и «без изменений» не достоверны (р = 0,4).

Таким образом, сформирована группа сравнения, показан «фоновый» уровень колебаний показателей легочной функции у пациентов с БА при динамическом наблюдении. Полученные данные свидетельствуют об относительной стабильности уровня ГВБ у пациента с Б А на протяжении нескольких месяцев.

Стабилизация состояния. Сопоставлены результаты 21 пары обследований, первое из каждой пары проводили в период обострения БА, второе — в период стабильного течения, длительностью не менее 1 месяца. Средние изменения всех изучаемых показателей имели ожидаемое

Труссва О.В,

направление (см. табл. 3): СЛБ снизился в среднем на И %, результат спирометрии улучшился на 0,4 балла, ПДго метахолина увеличилась на 1,3 удвоенной дозы, что означает, что в среднем каждый пациент «перешагнул» более чем на один дозировочный интервал метахолина вверх. Показатель ПНК снизился в среднем на 0,39.

В то же время, изменения показателей бронхиальной проходимости не были резко выраженными. Погрешность измерения ПСВ составляет не менее 10 % [Enright й а1., 1994], следовательно, изменение в среднем на 11 % не значительно. Балльная оценка спирометрии осталась без изменения в 52 % случаев и ухудшилась в 14 % случаев.

Изменения ПД20 метахолина значимы, так как 95 % доверительный интервал среднего изменения (0,74, 1,85) не содержит нулевого значения (см. рис. 5). При сравнении массивов «стабилизация» и «без изменений» (1-тест) выявлена достоверность различия изменений для показателя ПНК (р = 0,009) (см. табл. 3). Следовательно, изменения показателей ГВБ в большей степени отражали стабилизацию состояния пациента, чем показатели бронхиальной проходимости.

Дестабилизация состояния. Сопоставлены результаты 9 пар обследований, первое из каждой пары проводили в период стабильного течения БА, второе — в период обострения, длительностью не менее 1 месяца. СЛБ повысился в среднем на 11 %, результат спирометрии ухудшился на 1 балл, ПДго метахолина снизилась на 2,2 удвоенной дозы ((—)3,75, (—)0,7), что означает, что в среднем каждый пациент «перешагнул» более чем на два дозировочных интервала метахолина вниз (см. табл. 3). Показатель ПНК увеличился в среднем на 0,63.

Так же как и при стабилизации состояния, изменение СЛБ в среднем на 11 % не является значительным. Балльная оценка спирометрии изменялась в большей степени, чем при стабилизации состояния. Ни в одном случае не отмечено улучшения результата спирометрии.

Показатель и показатель ПНК при наступлении обострения ухудшились во всех случаях. 95 % доверительный интервал изменения не содержит нулевой точки, кроме того, доверительные интервалы воспроизводимости БПТ и дестабилизации состояния не содержат об-шцх точек, что говорит о высокой достоверности отличий (см. рис. 5). При сравнении изменений показателей ПНК массивов «дестабилизация» и «без изменений» (1-тест) выявлена достоверность их различия при р = 0,00009 (см. табл. 3).

Курс терапии препаратами «кромоновой группы». Сопоставлены результаты 9 пар обследований, первое из каждой пары проводили в период, когда пациент не получал базисной терапии в течение 1 месяца и более, второе — на фоне терапии препаратами «кромоновой

группы», длительность приема препарата в неизменной дозировке составляла 1 месяц и более.

Изменения функциональных показателей бронхиальной проходимости и бронхиальной восприимчивости превышают соответствующие изменения в массиве «без изменений» не значительно. 95 % доверительный интервал изменений ПД20 (0,03, 2,03) не содержит нулевой точки, что говорит о наличии положительного изменения. В то же время, доверительные интервалы «кромоновой» группы и массива «без изменений» содержат много общих точек, следовательно, наблюдаемое изменение не очень значительно (см. рис. 5). При сравнении массивов «кромоновой» группы и «без изменений» ^-тест) для изменений показателя ПНК различие не было достоверным (р = 0,35) (см. табл. 3).

Курс терапии ингаляционными глюкокортикостероидами. Сопоставлены результаты 15 пар обследований, первое из каждой пары проводили в период, когда пациент не получал базисной терапии, второе — на фоне терапии ИГКС, длительность приема препарата в неизменной дозе составляла 1 месяц и более.

Средние изменения показателей бронхиальной проходимости не являлись резко выраженными (см. табл. 3): СЛБ снизился в среднем на 6 %, результат спирометрии улучшился на 0,3 балла. В отличие от показателей бронхиальной проходимости, у показателей ГВБ зарегистрировано наиболее выраженное изменение среди всех ситуаций, в которых ожидается их улучшение. ПД20 метахолина увеличилась на 1,69 удвоенной дозы, показатель ПНК снизился в среднем на 0,44. 95 % доверительный интервал изменения ПД20 (0,63, 2,76) не содержит нулевого уровня (см. рис. 5). При сравнении массивов «ИГКС» и «без изменений» ^-тест) выявлена достоверность различия изменений для показателя ПНК (р = 0,017) (см. табл. 3).

Наступление сезона цветения. Сопоставлены результаты 5 пар обследований у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией, первое из каждой пары проводили зимой, второе — в период цветения причинно-значимых для данного пациента растений. Режим базисной терапии БА в период между первым и вторым обследованием не изменялся. Дестабилизация течения БА в период цветения (при втором обследовании) по сравнению с зимним периодом (при первом обследовании) не зарегистрирована ни у одного из пациентов.

Средние изменения показателей бронхиальной проходимости были крайне незначительными (см. табл. 3).

В то же вреВДго метахолина уменьшилась на 2,3 удвоенные дозы, показатель ПНК увеличился в среднем на 0,46. Следовательно, изменения показателей ГВБ в большей степени отражали изучаемое явление

(наступление сезона цветения), чем показатели бронхиальной проходимости. 95 % доверительный интервал изменения ПД20 содержит нулевой уровень (см. рис. 5). Вероятно, доказать достоверность изменений ПД20 не удалось в связи с малым числом наблюдений. Однако, при сравнении массивов «период цветения» и «без изменений» (1-тест) выявлена достоверность различия изменений ПНК (р = 0,005) (см. табл. 3). «Скрытое» ухудшение показателей ГВБ при наступлении сезона цветения сравнимо по выраженности с ухудшением при наступлении клинически значимого обострения БА.

При анализе всех случаев изменения ГВБ, обращает внимание относительно малый диапазон индивидуальных колебаний ПД20 и ПНК. Так, из всех проанализированных изменений, лишь в одном случае у пациента произошло изменение ГВБ с умеренной степени до отрицательного теста. Ни в одном случае ГВБ не улучшилась с высокой степени до низкой, также не наблюдали и ухудшения с низкой до высокой степени ГВБ. Таким образом, уровень ГВБ у больного БА является индивидуальным, достаточно ригидным, и сохраняется приблизительно на одном и том же уровне в течение длительного времени (максимальный срок наблюдения в нашем исследовании составил 3 года).

По представленным материалам могут быть сделаны следующие выводы:

1) Показатели бронхиальной восприимчивости (ПД20 и ПНК) имеют большее значение для регистрации изменений функционального статуса пациента, чем показатели бронхиальной проходимости, в особенности, при мониторировании функциональных характеристик у больных с нетяжелыми формами БА. Достоверные изменения ПНК выявляются чаще, чем достоверные изменения

2) Диапазон индивидуальных колебаний ПД20 и ПНК относительно невелик, что свидетельствует о стабильности уровня восприимчивости бронхов на протяжении месяцев и лет у детей с бронхиальной астмой.

Характеристика бронхиальной проходимости и восприимчивости бронхов к метахолину у детей, больных аллергическим ларинготрахе-итом. Первоначально в группу 2 включено 19 детей. В процессе динамического наблюдения у 4 детей был установлен диагноз БА на основании регистрации типичных клинических и спирометрических признаков при очередном обострении. Результаты первичного обследования детей с аллергическим ларинготрахеитом (п = 15, обследование проводили на фоне обострения заболевания, пациенты не получали противоаллергических препаратов) сопоставили с подгруппой, с которой ожидали наибольшую степень сходства — дети с легким интермиттирующим течением БА, в период обострения (п = 5).

В б случаях (40 %) у детей с ларинготрахеитом не было выявлено ни одного вида функциональных нарушений (СЛБ менее 15 %, результат спирометрии — «норма», ГВБ к метахолину не выявлена). Ни у одного из пациентов с БА не отмечено сочетания нормальных результатов всех трех функциональных исследований.

У детей с аллергическим ларинготрахеитом на фоне обострения заболевания в 47 % случаев не выявлена гипервосприимчивость бронхов к метахолину (рис. 6). У пациентов с положительным БПТ, выявляли низкую (33 %) и умеренную (20 %) степень ГВБ. Подобные результаты исследования восприимчивости к метахолину демонстрируют принципиальное отличие пациентов с ларинготрахеитом от пациентов с БА, так как в нашем исследовании ни у одного из пациентов с БА в период обострения не было получено отрицательного БПТ с мстахолином (вне зависимости от степени тяжести БА). Общей характеристикой двух сравниваемых подгрупп было отсутствие случаев выявления высокой степени ГВБ (см. рис. б).

Полученные нами результаты несколько отличаются от описанных в литературе. Большинство исследователей, изучавших данную проблему, пришли к выводу о том, что дети с атопией и персистирующим кашлем по характеристике ГВБ не отличаются от больных легкой астмой [Лукина О.Ф. и соавт., 2001, Егеи Й а1., 1997].

При сравнении (парный 1-тест) детей с аллергическим ларинготрахеитом и интермиттирующей БА выявлено достоверное отличие ПД20 мета-холина (р = 0,03) и ПНК (р = 0,04).

Таким образом, отрицательный БПТ у ребенка с аллергической патологией дыхательных путей в период обострения заболевания не толь-

Аллергический ларинготрахеит

гр

_. ___ р-

«у А?

Бронхиальная астма

%

80 -г"

20 О

60

40-----

Рисунок 6. Результаты бронхопровокационного теста с метахолином у детей с аллергическим ларинготрахеитом и легкой интермиттирующей бронхиальной астмой, в период обострения:

1. Гипервосприимчивость к метахолину не выявлена; 2. Гипервосприимчивость низкой степени; 3. Гипервосприимчивость умеренной степени; 4. Гипервосприимчивость высокой

степени.

ко дает серьезные основания исключить вероятность БА, но и является признаком благоприятного прогноза течения заболевания в дальнейшем. Это положение подтверждается результатами длительного наблюдения за этими пациентами, ни у одного из которых Б А не сформировалась в течение 2—3 лет. Дети с аллергическим ларинготрахеитом, у которых выявлена ГВБ к метахолину, требуют прицельного наблюдения, так как имеют значительный риск формирования БА; по результатам длительного наблюдения в нашем исследовании, каждый третий пациент с положительным БПТ сформировал БА за период наблюдения.

Выводы

1. Степень бронхиальной гипервосприимчивости зависит от степени тяжести БА, периода заболевания и объема проводимой терапии. Среди изученных функциональных показателей, наиболее выраженная корреляция с клиническими характеристиками пациента выявлена у показателей восприимчивости бронхов к метахолину.

2. Функциональные показатели, характеризующие гипервосприимчивость бронхов, изменяются в динамике у пациента при изменении режима базисной противовоспалительной терапии, периода заболевания, сезона года. В то же время, диапазон индивидуальных колебаний невелик; уровень восприимчивости бронхов у больного БА является индивидуальным, относительно стабильным на протяжении месяцев и лет.

3. Показатели бронхиальной восприимчивости имеют большее значение для регистрации изменений функционального статуса пациента с БА, чем показатели бронхиальной проходимости, в особенности, при мониторировании функциональных характеристик у больных с нетяжелыми формами заболевания.

4. В периоде стабильного течения Б А, зарегистрированном по совокупности клинических характеристик, у большинства детей присутствуют признаки функциональной нестабильности. Нередко отмечаются выраженные функциональные нарушения.

5. Варианты сочетаний тех или иных функциональных нарушений у различных пациентов строго индивидуальны, что определяет необходимость применения, особенно на этапе пересмотра терапии, комплекса функциональных методов обследования, включающего пикфлоумониторинг, спирометрию с пробой на обратимость обструкции, бронхопровокационные тесты.

6. Уровень восприимчивости бронхов к метахолину у детей с аллергическим ларинготрахеитом достоверно ниже, чем у детей с Б А легкого интермиттирующего течения, причем у значительной части детей с ларинготрахеитом в период обострения заболевания регистрируются отрицательные бронхопровокационные тесты.

7. Бронхопровокационный тест с метахолином является надежным методом исследования у больных БА, о чем свидетельствует высокий уровень воспроизводимости результата.

Практические рекомендации

1. Для полного функционального обследования у детей, больных БА, необходимо применять комплекс взаимодополняющих методов, включающий пикфлоумониторинг, спирометрию и пробу с бронхоспазмолитиком, бронхопровокационные тесты, так как типы сочетаний тех или иных функциональных нарушений у различных пациентов строго индивидуальны.

2. Применение комплекса функциональных методов является обязательным при регистрации стабильного течения БА и на этапе пересмотра базисной терапии БА. Выявление функциональных нарушений препятствует уменьшению объема базисной противовоспалительной терапии.

3. Степень бронхиальной гипервосприимчивости следует учитывать при определении степени тяжести БА; выявление высокой степени бронхиальной гипервосприимчивости требует регистрации степени тяжести астмы не ниже «средней».

4. Наличие бронхиальной гипервосприимчивости следует учитывать при диагностике БА у детей. Отрицательный бронхопровокаци-онный тест с метахолином у ребенка при наличии в момент обследования той или иной симптоматики бронхолегочного заболевания (астма-подобных симптомов) даст серьезные основания исключить вероятность БА и провести дифференциально-диагностический поиск.

5. Показатель наклона кривой «доза-реакция», характеризующий как чувствительность, так и реактивность бронхов, в большей степени соответствует степени тяжести, периоду заболевания и другим клиническим характеристикам пациента, чем показатель

Для дальнейших клинических и научных разработок можно рекомендовать предпочтительное использование показателя наклона кривой.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Трусова О.В Результаты бронхопровокационных тестов с метахолином у детей, больных аст-

мой легкого течения /ТрусоваО.В., Коростовцев Д. С// В сб.: Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей. — М., 2001. — С. 149-150.

2. Трусова О.В. Информативность бронхопровокационных проб при первичной диагностике бронхиальной астмы у детей / Трусова О.В., Коростовцев Д.С. // В сб.: матер. IX Нац. Конгресса «Человек и лекарство» М., 2002. — С.462.

3. Трусова О.В. Безопасность бронхопровокационных проб у детей / Трусова О.В., Рябова Д.С. // В сб.: матер. IX Нац. Конгресса «Человек и лекарство» М., 2002. — С.462.

4. ТрусоваО.В. Информативность спирометрии при бронхиальной астме/ Коростовцев Д.С., Трусова О.В. // В сб.: матер. 12 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. — С 326., 1_ 13.

5. Трусова О.В. Проведение пробы с бронхолитиком при нормальной спирограмме у детей с

бронхиальной астмой / Трусова О.В., Коростовцев Д.С. // В сб.: матер. 12 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. — С. 106., VIII. 100.

6. Трусова О.В. Гипервосприимчивость бронхов к метахолину и прогноз течения бронхиальной астмы у детей / Коростовцев Д.С, Мухараева Э.В., Трусова О.В. // В сб.: матер, конф. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» М., 2002. — С. 278-279.

7. Трусова О.В. Бронхиальная гипервосприимчивость у детей с атопией и персистирующим кашлем / Коростовцев Д.С, Трусова О.В., Мухараева Э.В. // В сб.: матер. X Нац. Конгресса «Человек и лекарство» М., 2003. — С.226.

8. Трусова О.В. Клинико-функциональная характеристика состояния детей с бронхиальной астмой в периоде стабильного течения заболевания / Трусова О.В., Паршуткина О.Ю., Коростовцев Д.С. // Аллергология. — 2003. — № 3. — С. 29-34.

9. Трусова О.В. Влияние противовоспалительной терапии на восприимчивость бронхов к метахолину у детей, больных бронхиальной астмой / Трусова О.В., Коростовцев Д.С // В сб.: матер. II Всеросс. конгресса по детской аллергологии. М., 2003. — С. 199.

10. Трусова О.В. Клиническое значение определения гиперчувствительности бронхов при бронхиальной астме у детей / Трусова О.В., Коростовцев Д.С // В сб.: Пульмонол. детского возраста: проблемы и решения (под ред. ЮЛ.Мизерницкого, АДЦарегородцева). — М., 2003, выи 3. — С. 151-154.

Список сокращений, использованных в тексте

ЕА — бронхиальная астма ЕГТ — бронхопровокационный тест ГЕБ — гипервосприимчивость бронхов ИГКС — ингаляционные глюкокортикосгероиды «Кромоны» — препараты крсмюгпиката и недокромила натрия Ш25 (РЕР25), ШЬ (РЕР50), М135 (РШ5) — максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25,50 и 75 % ФЖЕЛ

СФЕ1 (РЕМ) — объем форсированного выдоха за первую секунду

ПДго — провокационная доза, вызывающая снижение ОФВ1 на 20 %

ГНК — показатель наклона кривой «доза-реакция»

ГСВ — пиковая скорость выдоха

СЛБ — показатель среднесуточной лабильности бронхов

ФЖЕЛ (РЩ — форсированная жизненная емкость легких

1дЕ — иммуноглобулин Е

Научное издание

Трусова Ольга Валерьевна

РЕАКТИВНОСТЬ БРОНХОВ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ РАЗЛИЧНЫМ ФАКТОРОВ

Автореферат

Подписано в печать 27.09.2004. Формат 60 х 88/16. Гарнитура Ки^аБИоуС. Печать офсетная. Бумага офсетная. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз.

000 «МедМассМедиа», 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 7,оф. 1412

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в детском возрасте. Обострения БА нередко препятствуют посещению детьми дошкольных учреждений и школьных занятий, снижают качество жизни больных и их семей. Это выдвигает проблему БА на одно из первых мест в клинической педиатрии [Национальная программа., 1997, 2004].

На современном уровне знаний БА рассматривается как заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей [Национальная программа., 1997, 2004]. Согласно концепции, отраженной в определении БА, следствием хронического воспалительного процесса является гипервосприимчивость бронхов (ГВБ) - ключевая совокупность патологических механизмов, определяющая развитие бронхиальной обструкции и симптомов заболевания [вША, 2002]. Выраженность ГВБ коррелирует с тяжестью заболевания, частотой появления симптомов и потребностью в терапии [Чучалин А.Г., 1997]. Воспаление дыхательных путей при БА имеет хронический персистирующий характер, сохраняется и в бессимптомном периоде заболевания [вША, 2002].

В связи с этим, большое значение придается оценке выраженности воспалительного процесса и ГВБ. К неинвазивным косвенным методам оценки степени воспаления относятся: бронхиальные провокационные тесты (БПТ), измерение содержания маркеров воспаления в выдыхаемом воздухе (оксид азота, окись углерода и другие) и в индуцированной мокроте (эозинофилы и ферменты эозинофилов, метахроматические клетки) [вША, 2002]; к прямым, инвазивным методам относятся биопсия и морфологическая оценка биоптата.

Среди значительного числа методик БПТ в настоящее время стандартизованы и признаны наиболее безопасными и удобными в применении тесты с гистамином и метахолином [Стандартизация тестов легочной функции., 1993]. Ряд новых перспективных методик находится в стадии разработки и не может быть рекомендован для практической медицины на данном этапе.

Установлено, что измерение ГВБ дает ценную информацию о тяжести, вариантах течения заболевания в дополнение к оценке симптомов, спирометрии и суточных колебаний скоростных показателей. Обсуждается значимость провокационных тестов в клинической практике, возможность мониторировать нарастание степени ГВБ после воздействия сенсибилизирующих агентов и документировать улучшение после проведения той или иной терапии [Стандартизация тестов легочной функции., 1993].

В настоящее время проведено большое число исследований, в которых показано влияние на ГВБ ряда условий внешней среды и особенностей организма (эпидемиологические исследования у здоровых и больных БА, оценка влияния возраста, атопии, курения и т.д.). Результаты БПТ рекомендуется использовать также для оценки эффективности новых лекарственных препаратов и различных схем терапии.

Однако, согласно отечественным и международным рекомендациям по БА, БПТ не применяются у всех без исключения больных для рутинного обследования. Рекомендуется учитывать наличие ГВБ при диагностике БА, а также при определении степени риска ее развития [Национальная программа., 1997; вША, 2002]. Указано, что полное обследование больного БА включает тесты на выявление ГВБ [Национальная программа., 1997], но не даны рекомендации о том, каким образом интерпретировать результаты БПТ у пациента с установленным диагнозом БА. Не определены показания к БПТ и спектр частных клинических задач, которые решаются путем исследования степени ГВБ при длительном динамическом наблюдении пациентов с БА.

В доступной литературе мы встретили единичные работы, основанные на включении БПТ в схемы длительного ведения пациентов с БА, такие как апробация методики подбора объема противовоспалительной терапии с учетом степени ГВБ [Sont et al., 1997].

В современных рекомендациях подчеркивается необходимость дальнейших исследований, которые дадут объяснение особенностям клинического применения БПТ при оценке риска развития БА, оценке тяжести БА и ответа на проводимую терапию [ATS, 1999].

В России БПТ по методикам, отвечающим современным требованиям, проводятся лишь в единичных научных центрах.

Цель исследования

Изучить феномен бронхиальной гипервосприимчивости у детей, больных БА, комплексом функциональных методов, включающим пикфлоумониторинг, спирометрию и пробу с бронхоспазмолитиком, бронхиальный провокационный тест с метахолином, для оптимизации динамического наблюдения и индивидуализации противовоспалительной терапии.

Задачи исследования

1. Установить наличие зависимости ГВБ от степени тяжести, периода заболевания и ряда других характеристик.

2. Оценить изменения ГВБ в динамике у пациента при назначении различных видов базисной противовоспалительной терапии, при изменении периода заболевания, сезона года.

3. Сопоставить результаты различных функциональных методов для оценки закономерностей их взаимосвязей и сочетаний у пациента.

4. Исследовать феномен ГВБ у детей с аллергическим ларинготрахеитом и провести сравнение с группой детей, больных БА.

5. Оценить воспроизводимость результата БПТ у пациентов с Б А.

Положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие строгих корреляционных связей между различными функциональными методами оценки ГВБ при БА требует применения комплекса взаимодополняющих методов, включающего пикфлоуметрию, спирометрию и пробу с бронхоспазмолитиком, бронхопровокационные тесты.

2. Среди функциональных методов обследования при БА, наибольшая степень взаимосвязи с клиническими характеристиками пациента выявлена у БПТ с метахолином.

3. Каждому больному свойственен индивидуальный уровень ГВБ, на который оказывают влияние объем проводимой терапии и фаза болезни.

4. В периоде стабильного течения БА в большинстве случаев имеются те или иные функциональные нарушения; выраженность этих нарушений необходимо учитывать при определении объема базисной терапии.

5. Восприимчивость бронхов к метахолину у детей с аллергическим ларинготрахеитом существенно ниже, чем у детей с БА легкого течения. У значительной части детей с ларинготрахеитом в период обострения заболевания регистрируются отрицательные бронхопровокационные тесты.

6. Высокая степень воспроизводимости БПТ с метахолином свидетельствует о надежности метода.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование, в котором долгосрочное клиническое наблюдение за детьми, больными БА, сочетается с неоднократной оценкой степени ГВБ комплексом современных функциональных методов; выявлены закономерности сочетаний различных видов функциональных нарушений.

Впервые представлена комплексная клинико-функциональная характеристика периода стабильного течения БА у детей. Показано, что в большинстве случаев имеются те или иные функциональные нарушения.

Впервые проведено динамическое наблюдение детей с аллергическим ларинготрахеитом, выявлены различные типы функциональных нарушений.

Практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (аллергологическое, пульмонологическое) отделений детских стационаров, кабинетов детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник, что позволит объективизировать оценку состояния детей, больных БА, оптимизировать подбор индивидуально эффективного объема базисной терапии БА, что особенно важно на этапе регистрации периода стабильного течения БА. Полученные данные могут быть также применены при проведении научных исследований по изучению отдельных аспектов ГВБ у детей, больных БА.

Внедрение в практику

Представленные в работе материалы внедрены в повседневную работу с детьми, больными БА, в детской аллергологической и детской пульмонологической службах Санкт-Петербурга. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и клинической фармакологии ФПК и 1Ш СПбГПМА. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Материалы диссертации доложены на национальных конгрессах по болезням органов дыхания (2001 — 2003,

Москва, Санкт-Петербург); II конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003).

Личный вклад автора

Автором произведены: планирование диссертации, разработка формализованных информационных бланков (ФИБ) и электронной базы данных (доля личного участия 90 %), осмотры больных и комплексное функциональное обследование (доля личного участия 100 %). Анализ, интерпретация результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично (доля личного участия 90 %).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 13 таблицами. Список литературы содержит 165 источников, в том числе 108 иностранных.

выводы

1. Степень бронхиальной гипервосприимчивости зависит от степени тяжести БА, периода заболевания и объема проводимой терапии. Среди изученных функциональных показателей, наиболее выраженная корреляция с клиническими характеристиками пациента выявлена у показателей восприимчивости бронхов к метахолину.

2. Функциональные показатели, характеризующие гипервосприимчивость бронхов, изменяются в динамике у пациента при изменении режима базисной противовоспалительной терапии, периода заболевания, сезона года. В то же время, диапазон индивидуальных колебаний невелик; уровень восприимчивости бронхов у больного БА является индивидуальным, относительно стабильным на протяжении месяцев и лет.

3. Показатели бронхиальной восприимчивости имеют большее значение для регистрации изменений функционального статуса пациента с БА, чем показатели бронхиальной проходимости, в особенности, при мониторировании функциональных характеристик у больных с нетяжелыми формами заболевания.

4. В периоде стабильного течения БА, зарегистрированном по совокупности клинических характеристик, у большинства детей присутствуют признаки функциональной нестабильности. Нередко отмечаются выраженные функциональные нарушения.

5. Варианты сочетаний тех или иных функциональных нарушений у различных пациентов строго индивидуальны, что определяет необходимость применения, особенно на этапе пересмотра терапии, комплекса функциональных методов обследования, включающего пикфлоумониторинг, спирометрию с пробой на обратимость обструкции, бронхопровокационные тесты.

6. Уровень восприимчивости бронхов к метахолину у детей с аллергическим ларинготрахеитом достоверно ниже, чем у детей с БА легкого интермиттирующего течения, причем у значительной части детей с ларинготрахеитом в период обострения заболевания регистрируются отрицательные бронхопровокационные тесты.

7. Бронхопровокационный тест с метахолином является надежным методом исследования у больных БА, о чем свидетельствует высокий уровень воспроизводимости результата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для полного функционального обследования у детей, больных Б А, необходимо применять комплекс взаимодополняющих методов, включающий пикфлоумониторинг, спирометрию и пробу с бронхоспазмолитиком, бронхопровокационные тесты, так как типы сочетаний тех или иных функциональных нарушений у различных пациентов строго индивидуальны.

2. Применение комплекса функциональных методов является обязательным при регистрации стабильного течения БА и на этапе пересмотра базисной терапии БА. Выявление функциональных нарушений препятствует уменьшению объема базисной противовоспалительной терапии.

3. Степень бронхиальной гипервосприимчивости следует учитывать при определении степени тяжести БА; выявление высокой степени бронхиальной гипервосприимчивости требует регистрации степени тяжести астмы не ниже «средней».

4. Наличие бронхиальной гипервосприимчивости следует учитывать при диагностике Б А у детей. Отрицательный бронхопровокационный тест с метахолином у ребенка при наличии в момент обследования той или иной симптоматики бронхолегочного заболевания (астма-подобных симптомов) дает серьезные основания исключить вероятность БА и провести дифференциально-диагностический поиск.

5. Показатель наклона кривой «доза-реакция», характеризующий как чувствительность, так и реактивность бронхов, в большей степени соответствует степени тяжести, периоду заболевания и другим клиническим характеристикам пациента, чем показатель ПД2о- Для дальнейших клинических и научных разработок можно рекомендовать предпочтительное использование показателя наклона кривой.