Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Демиелинизирующие заболевания детского возраста: стратегия диагностики и лечения

На правах рукописи

□03068043 Бембеева Раиса Цеденкаевна

Демиелинизирующие заболевания детского возраста: стратегия диагностики и лечения

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2006

003068049

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Андрей Сергеевич Петрухин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Игорь Алексеевич Завалишин

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Леонидовна Демина

доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки России Ольга Ивановна Маслова

Ведущее учреждение:

Академия

Санкт-Петербургская Педиатрическая Медицинская

Защита состоится «.....»............2007 г в .....часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1, тел.434-84-64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета по адресу: г . Москва, ул.Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «...»...............2006г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

П.Х. Джанашия

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: В последнее десятилетие с появлением новых методов нейровизуализации и лекарственных препаратов, способных препятствовать прогрессированию патологического процесса, достигнуты существенные результаты в диагностике и лечении демиелинизирующих заболеваний (ДЗ). Несмотря на это, проблема ДЗ остается одной из самых актуальных в неврологии (Завалишин И.А., 2003, Гусев Е.И., 2006). Наиболее распространенное ДЗ - рассеянный склероз (РС) - занимает лидирующее место в инвалидизации пациентов молодого возраста. По данным эпидемиологических исследований средняя распространенность РС в мире составляет около 50:100000 населения, в России 34,2 - 59,9 на 100000 (Иерусалимский А.П., 1985г, Бойко А.Н., 2006).

Хотя типичный возраст клинического проявления РС — 20 - 40 лет, в 2 - 7 % всех случаев дебют РС приходится на детский возраст (ОициеН Р,1987,^^¡еп М., 1999, Гузева В.И., 2002, Маслова О.И., 2003, Петрухин А.С, 2004). Частота РС у детей составляет 1,35 - 2,5 на 100000, у детей грудного и раннего детского возраста 0,4 - 1,4:100000 (Я^еп М., 1999, СасЫЬ N.. 2003, КаЬапа Т., 2003).

Ранее считалось, что РС крайне редко встречается в детском возрасте. Многие исследователи связывали это с трудностью выявления начальных проявлений РС у детей, обусловленных нестойкостью и полиморфностью инициальных симптомов, которые редко классифицируются как дебют ДЗ (Вольфсон Р.А.,1939, Гиткина Л.С.,1956, Цукер М.Б.,1972, Бадалян Л.О.,1974) Исследования последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости РС у детей и подростков (Гусев Е.И., 2004, Евтушенко С.К., 2006, Вгепёа В, 2006). Между тем, РС у детей изучен недостаточно. Литературные сведения о частоте, возрасте начала, особенностях дебюта, течении и прогнозе РС у детей противоречивы (Байдина Т.В.,1990, Ефименко В.Н.,2000, Быкова 0.в.,2002).

Полиморфизм и вариабельность клинических симптомов РС, существование целого ряда заболеваний мимикрирующих воспалительную демиелинизацию ЦНС, создают диагностические трудности. Единых международных критериев диагностики РС с дебютом в возрасте до 10 лет и ОДЭМ на сегодня нет (ТагсПеи М, М1кае1ой" У, 2004). Начало

диссеминированного воспаления ЦНС у детей может быть началом как острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ), так и PC, и наиболее важным является определение риска рецидива и правильный выбор соответствующей терапии.

Что касается других воспалительных демиелинизирующих заболеваний (ВДЗ) у детей - миелинокластического диффузного энцефалита Шильдера, подострого склерозирующего панэнцефалита Ван Богарта (ПСПЭ), то они изучены гораздо меньше PC и ОДЭМ. Вопрос нозологической самостоятельности болезни Шильдера дискутируется. Некоторые авторы рассматривают его как атипичный вариант PC, другие - как инфекционно-аллергический энцефалит (S.Scolding,2001, Деконенко Е.П.,2006).

ПСПЭ сложно диагностировать на начальных стадиях заболевания, вероятность ошибочного диагноза высока (G. Gallucci, 2001). Прежде это заболевание считалось фатальным, в настоящее время, в связи с уточнением этиологии и появлением на фармакологическом рынке новых противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, появилась возможность воздействовать на патологический процесс, когда воспалительные изменения еще обратимы.

Опсоклонус - миоклонус- синдром (ОМС) - воспалительное заболевание ЦНС аутоиммунного характера с поражением мозжечка и его связей. Распространенность параинфекционного ОМС составляет 1:10 млн (Pranzatelli М.,2004). Данные о распространенности ОМС у детей в литературе не сообщаются.

ВДЗ относятся к группе иммунопатологических заболеваний. В настоящее время большинство исследователей считают, что демиелинизация является следствием нарушения иммунологической толерантности к основному белку миелина (ОБМ) с последующим развитием сложного каскада аутоиммунных реакций в ЦНС (Keil L.,1999, Гервазиева В.Б.,2000, Шмидт Т.Е.,2006). Полагают, что основную роль в инициации иммунного ответа на миелиновые структуры играют вышедшие из - под контроля аутореактивные к ОБМ Thl-лимфоциты. AT к ОБМ специфически взаимодействуя с олигодендроцитами и миелином, оказывают выраженное миелинолитическое действие. Между тем, иммунопатологическое значение AT к ОБМ при ВДЗ до конца не изучено.

Диагностическая возможность электрофизиологических методов исследования (ЗВП, АСВП) и методов нейровизуализации при ВДЗ у детей в настоящее время окончательно не уточнена (D.Brass, 2003, Y.Mikaeloff, 2004).

Дифференциально - диагностические различия ВДЗ разработаны неполно, вместе с тем, их систематизация необходима для ранней диагностики, дифференцированной терапии и определения прогноза.

Иммуномодулирующая терапия широко используется у пациентов с PC, безопасность применения и переносимость хорошо обоснованы, но исследования ограничиваются возрастом пациентов старше 18 лет. Проблема патогенетического лечения PC у детей остается нерешенной, хотя имеются литературные сообщения о клиническом применении и эффективности бета-интерферонов у детей (Adams А., 1999; Waubant Е, 2001, Mikaeloff Y., 2001; Tenenbaum S., 2001, Banwel В., 2006, Тотолян H.A., 2004, Быкова О.В., 2006 ).

Данные положения определяют актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: на основе изучения клинических, иммунологических, нейрорадиологических, электрофизиологических характеристик ДЗ детского возраста выработать стратегию диагностики и лечения ВДЗ.

Задачи исследования:

1. Определить структуру и частоту воспалительных демиелинизирующих заболеваний у детей с поражением белого вещества головного мозга.

2. Выявить особенности дебюта, клиническое течение и характер иммунологических, нейрорадиологических (МРТ), электрофизиологических показателей при PC детского возраста и определить факторы, влияющие на прогноз.

3. Исследовать клинические проявления, характер иммунологических, нейрорадиологических, электрофизиологических показателей при ОДЭМ у детей.

4. Провести сравнительный анализ PC и ОДЭМ и определить критерии их ранней дифференциальной диагностики.

5. Определить клинические, иммунологические и нейрорадиологические показатели редких форм ДЗ ЦНС у детей - диффузного миелинокластического

энцефалита Шильдера, подострого склерозирующего панэнцефалита, параинфекционного опоклонус-миоклонус синдрома.

6. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и лечения ВДЗ детского возраста.

7. Изучить эффективность иммуномодулирующей терапии у пациентов с ВДЗ ЦНС.

Научная новизна исследования:

Впервые определена структура ВДЗ у детей с поражением белого вещества головного мозга.

Изучены начальные клинические симптомы РС в различных возрастных группах и представлена их динамика в процессе развития заболевания. Впервые проведено нейропсихологическое обследование пациентов в начальном периоде РС и выявлено нарушение когнитивных функций.

Впервые проведен сравнительный клинико - диагностический анализ РС и ОДЭМ и создан диагностический алгоритм, позволяющий с высокой степенью достоверности (для РС с точностью 98%, ОДЭМ - 96%) проводить дифференциальную диагностику РС и ОДЭМ.

Впервые проведено комплексное клиническое, нейрорадиологическое, иммунологическое, патоморфологическое изучение миелинокластического диффузного склероза Шильдера у детей.

На основании комплексного клинического, электрофизиологического, нейрорадиологического, иммунологического, патоморфологического исследований на репрезентативной группе больных впервые представлена характеристика ПСПЭ у детей.

Впервые в отечественной неврологии подробно изучена клиническая и иммунологическая характеристика параинфекционного ОМС у детей.

Определены показания к дифференцированной терапии ОМС и ОДЭМ, представлена возможность иммунологического мониторинга проводимой терапии, эффективность иммуномодулирующей терапии при ВДЗ у детей.

Практическая значимость:

Своевременное определение начальных признаков ВДЗ улучшит их раннюю диагностику у детей и подростков.

Разработанный алгоритм дифференциальной диагностики РС и ОДЭМ позволит диагностировать заболевания с высокой точностью и назначать своевременное адекватное лечение.

Уточнение патогенетических факторов ВДЗ позволит определить группу риска по развитию ОДЭМ, МДЭМ, ОМС и болезни Шильдера.

Высокая эффективность бета - интеферона при РС в детском возрасте позволит расширить показания к его применению в возрастном аспекте и предотвратит раннюю инвалидизацию детей и подростков.

Ранняя коррекция нарушений когнитивных функций при РС улучшит качество жизни и социальную адаптацию детей и подростков с РС.

Внедрение в практику. Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений Российской детской клинической больницы, Городской детской клинической (Морозовской) больницы, детской консультативной неврологической поликлиники г. Москвы. Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам, ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре нервных болезней педиатрического факультета РГМУ. По результатам выполненной работы составлены методические рекомендации для практических врачей. Различные аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем кафедры, в настоящее время выполняются 2 кандидатские диссертации.

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований РГМУ. Материалы диссертации были представлены на 7-м, 8-м Всероссийском съездах неврологов (Н. Новгород, 1995, Казань, 2001), 5-м конгрессе по детской неврологии стран Азии и Океании (Стамбул, Турция, 1996), 5-м Международном конгрессе «Современные технологии в педиатрии и

детской хирургии» (Москва, 2005), 6-м Европейском конгрессе по детской неврологии (Гетеборг, Швеция, 2005); 13-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006). Работа обсуждена и апробирована на совместной конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ с курсом ФУВ по детской неврологии и эпилептологии и лаборатории генетически - детерминированных заболеваний нервной системы

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 69 таблицами, 43 рисунками. Библиографический указатель включает 112 отечественных и 275 зарубежных источников.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 10 статей в реферируемых журналах, 1 глава в книге «Неврология детского возраста», 13 - в сборниках, 6 - зарубежных публикаций и 1 методическое пособие для врачей.

Автор выражает глубокую признательность научному консультанту - зав. кафедрой нервных болезней педиатрического факультета РГМУ профессору А.С.Петрухину за предоставление темы диссертации и научное руководство; профессорам Калининой Л.В.,. доценту Дунаевской Г.Н. за большую консультативную помощь в работе. Автор благодарит за сотрудничество зам. главного врача РДКБ, к.м.н. Болотова A.A., зав. лабораторией аллергодиагностики НИИВС им. Н.И.Мечникова РАМН профессора Гервазиеву В.Б., зав. кафедрой психологии РГМУ профессора Микадзе Ю.В.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Общая характеристика больных и методы исследования. Работа проводилась в Российской детской клинической больницы МЗ РФ (гл. врач -профессор, д.м.н Ваганов H.H.) и основана на результатах собственных клинических наблюдений 125 детей с ВДЗ в возрасте 8 мес - 16 лет: PC (42

8

пациента), ОДЭМ (50), миелинокластический энцефалит Шильдера (2), подострый склерозирующий панэнцефалит (11) и параинфекционный опсоклонус-миоклонус синдром (20).

В ходе исследования на каждого больного заполнялась электронная карта, специально разработанная для настоящего исследования, куда входили демографические данные (место рождения, национальность), семейный анамнез, психомоторное развитие, сроки проведения вакцинации, перенесенные заболевания, первые признаки настоящего заболевания и в динамике, результаты параклинических исследований, проводимое лечение и побочные реакции.

Для оценки клинических особенностей ДЗ и определения наиболее значимых дебютных симптомов проводили тщательный анализ жалоб, анамнеза заболевания, изучение амбулаторных карт развития детей; клиническое неврологическое обследование.

Для установления диагноза PC применяли диагностические критерии Poser С.М. (1983) в сочетании с позднее разработанными на их основе международными критериями Me Donald W.I. (2001).

Для анализа основных клинических симптомов PC и ОДЭМ, отражающих степень неврологического дефицита, инвалидизацию и прогноз применяли шкалы функциональных систем FS и инвалидизации EDSS Kurtzke J.F (1983).

Активность PC оценивали в соответствии с современными представлениями об обострениях и МРТ - активности заболевания (McDonald W.I.,2001) Определяли следующие типы течения PC: рецидивирующе-ремитгирующий (РРРС), вторично-прогрессирующий (ВПРС), первично-прогрессирующий (ППРС), прогрессирующе-рецидивирующий (ПРРС)

ОДЭМ диагностировали на основании клинической картины и данным МРТ головного мозга (Hynson J.L., 2001).

Для диагностики болезни Шильдера применяли критерии Poser С.М.(1986).

Для ПСПЭ применяли диагностические критерии Dyken P.R.(1989)

Диагноз ОМС был установлен на основании клинических симптомов заболевания. Для оценки тяжести состояния больных при ОМС пользовались Шкалой оценки двигательных функций при ОМС (Pranzatelli MR, 2002)

Детям с PC проводили нейропсихологическое обследование по схеме общего нейропсихологического обследования (Лурия А.Р.,1969), адаптированного к детскому и подростковому возрасту; с помощью метода экспресс-диагностики памяти «Диакор»; (Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К.,1994), теста Тулуз-Пьерона «Корректурная проба», направленного на оценку внимания.

Иммунологические исследования Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови Анализ мембранных маркеров лимфоцитов проведен методом прямой двухцветной иммунофлюоресценции и проточной цитофлуориметрии на проточном цитофлуориметре «ALTRA» (Beckman Coulter) с использованием моноклональных антител (IMMUNOTECH) в цитологической клинической лаборатории РДКБ (зав. отделением Байдун JI.B.). Иммунологический анализ крови включал определение следующих субпопуляций лимфоцитов: Т-клетки (CD3+), Т-лимфоциты хелперы (CD4+), супрессорно-цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), активированные Т-клетки (CD3+HLA-DR+) Т-лимфоциты: (CD3+TCR a/ß+, CD3+TCR у/0+),МК-клетки (CD 16+56+CD3+), В-клетки (CD19+). Анализ полученных результатов проводился в сравнении с нормативными значениями для разных возрастных групп (Esther de Vries,1999).

Уровень AT к ОБМ определяли твердофазным иммуноферментным анализом с помощью референс-системы, основанной на методе двойных моноклональных антител к IgG и IgE по методике, разработанной в НИИВС им. Н.И.Мечникова РАМН (профессор Гервазиева В.Б.,2000)

Лабораторная диагностика инфекций проводилась с постановкой ПЦР и ИФА в биологических жидкостях (кровь, слюна, моча, ЦСЖ) на наличие различных возбудителей (HSV1)2,6, CMV, EBV, VZV, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi). Обследование выполнялось в ФГУН ЦНИИ

10

эпидемиологии. По показаниям проводилось расширенное серологическое обследование на коревую, краснушную инфекцию в лаборатории диагностики вирусных инфекций НИИВС им Н.И.Мечникова РАМН.

Для исключения наследственных болезней обмена веществ, сопровождающихся нарушением миелинизации, проводили биохимические исследования в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ГУ МГНЦ РАМН с использованием различных технологий: определение уровня аминокислот, ацилкарнитинов методом тандемной масс спектрометрии-тандемный масс-спектрометр «Wallac Sciex API 2000» (Канада), определение уровня органических и жирных кислот с очень длинной цепью методом хроматомасс спектрометрии - хроматомасс спектрометр «НР5972А» (США); определение активности ферментов методом спектрофотометрии/ спекгрофлюорометрии- люминесцентный спектрометр «LC-55» ( Канада).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга проводилось на томографе «Signa Horizon» GE с напряженностью магнитного поля 1,5 тесла. Исследование проводилось всем больным в стандартных пульсовых последовательностях SE и FSE в Т1 и Т2 взвешенном изображении в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях, для более точной оценки степени и распространенности поражения белого вещества во всех случаях использовалась импульсная последовательность (ИП) (FLAIR), а также МРТ с контрастным усилением препаратами Магневист, Гадовист «Шеринг».

Офтальмологическое обследование включало исследование остроты зрения, цветовосприятия, глазного дна, полей зрения.

Электрофизиологическое обследование состояло из исследования вызванных потенциалов (ВП) головного мозга и комплексного электромиографического (ЭМГ) и электронейромиографического (ЭНМГ) исследования. ВП включали зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) на обращение шахматного паттерна, стволовые коротколатентные потенциалы в ответ на акустическую стимуляцию (АСВП). Регистрация ВП, ЭМГ и ЭНМГ

проводилась на аппаратах «Bravo», «Viasis» со стандартным пакетом программ в отделении нейрофизиологии РДКБ (зав. отделением к.б.н Балабанова В.А.).

Патологоанатомическое исследование: гистологическая проводка, заливка, окраска гематоксилином - эозином. Проведено исследование аутопсийного материала в 2 случаях (при болезни Шильдера и ПСПЭ) в патолого-анатомическом отделении РДКБ (зав. отд., к.м.н. В.П.Нажимов).

Лечение. Проведен анализ результатов лечения 10 детей с PC, по жизненным показаниям, получавших препарат интерферон бета-lb (Бетаферон, Schering AG,Германия) через день подкожно по 8 MME.

Проведен анализ эффективности лечения 10 детей с ОДЭМ, получавших пульс-терапию метипредом (Солу-Медрол, Pharmacia, Бельгия) из расчета 20 мг/кг массы тела в сутки внутривенно, от 3 до 5 инфузий с последующим переходом на преднизолон из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки per os с постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 6-8 недель, в 5 случаях комбинированную терапию с ВВИТ (Октагам «Octapharma Pharmazeutica Productions GmbH») из расчета 2г/кг веса на курс, в/в капельно.

Пациенты с ОМС в острый период заболевания получали преднизолон 1,52 мг/кг массы тела в сутки per os в течение 2-х недель, при положительной динамике доза препарата снижалась медленно, для предупреждения обострения и прогрессирования заболевания вводили ВВИГ ежемесячно (Октагам «Octapharma Pharmazeutica Productions GmbH») из расчета 2г/кг массы тела на курс в течение 3 дней, всего 3-6 курсов в зависимости от клинических проявлений заболевания и показателей ИФТ субпопуляций лимфоцитов.

Для оценки эффективности терапии проводился неврологический осмотр пациентов с оценкой по шкале EDSS, исследование общего анализа крови, биохимических показателей крови (ALT, AST) 1 раз в 3 мес; нейропсихологическое и нейрофизиологическое исследование, МРТ ГМ - 1 раз в 6 мес.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программ STATISTICA 6 и McEXCEL. Сравнение данных организованных

12

групп проводилось с использованием статистических непараметрических критериев, независящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия "хи-квадрат", а также традиционно используемого в биомедицинских исследованиях t-критерия Стьюдента для нормально распределенных переменных. Использованы следующие уровни значимости различий: р<0.05; р<0.01; р<0.001. При создании диагностического алгоритма для вычисления диагностического коэффициента использовалась специальная программа для персонального компьютера (В.В.Киликовский, 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота встречаемости ВДЗ анализировалась на основании результатов обследования 271 больных, находившихся на стационарном лечении в неврологических отделениях РДКБ с поражением белого вещества головного мозга. Все наблюдаемые случаи были систематизированы согласно классификации заболеваний с поражением белого вещества головного мозга имеющих проявления на MPT (Van der Knaap,1995, Barcovich A,2001, Scott W, 2002, Donaghy M.,2001). Среди врожденных заболеваний белого вещества ГМ (62 пациента - 23%) диагностированы лизосомные (21 - 7,7%), пероксисомные (5 -1,8%), митохондриальные (33 -16%) и органические амино/ацидопатии (3 -1%), среди приобретенных (209 - 77%) - неинфекционные воспалительные (114 - 42%) и инфекционные воспалительные (29 - 11%) заболевания, гипоксически-ишемические (64 - 23,6%) и токсико-метаболические повреждения (2 - 0,7%).

ВДЗ в популяции всех наблюдаемых пациентов с поражением белого вещества головного мозга составили 53%, из них ОДЭМ - 18,4%, PC - 15,5%, параинфекционный ОМС - 7,3%, ПСПЭ - 4,1%, болезнь Шильдера - 0,7%, цитомегаловирусный энцефалит - 3,1%, нейроборрелиоз - 0,7%, коллагенозы -2,2%, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз - 0,7%.

В данной работе представлена неврологическая, нейропсихологическая, нейрорадиологическая, иммунологическая, электрофизиологическая и патоморфологическая характеристика неинфекционных ВДЗ: PC, ОДЭМ,

болезни Шильдера, параинфекционного ОМС и из инфекционных ВДЗ -

пспэ.

Одной из основных задач работы было изучение клинико-параклинических характеристик PC. Наблюдались 42 пациента с достоверным PC 4 -17 лет из 23 областей России. Диапазон мест проживания наших пациентов свидетельствует о необходимости проведения широких эпидемиологических исследований для оценки распространенности PC в Российской детской популяции. Географический фактор в определенной мере может оказаться этиологическим.

Для более детального анализа демографических и клинических особенностей PC больные были разделены на 2 возрастные группы: в 1-ю группу включены дети <11 лет с «детским» дебютом PC, во 2-ю группу - дети >11 лет с «ювенильным» дебютом PC. Необходимость выделения этих возрастных групп была обусловлена половыми особенностями в физическом развитии детей, внешние проявления которых становятся отчетливо выраженными с 11 лет. Пациентов с «детским» PC было 15 человек (36%), «ювенильным» РС-27 (64%).

Изучение возраста дебюта показало, что PC у детей характеризуется единичными случаями начала в возрасте до 7 лет (5%), учащением в препубертатном возрасте с максимальным подъемом в пубертатном (64%). Об аналогичных результатах раннее сообщали Хондкариан O.A., Завалишин И.А.,1987г. Редкость PC у детей младшего возраста, возможно, связана с интенсивной физиологической миелинизацией, происходящей в раннем детском возрасте, которая нивелирует проявление клинических симптомов PC до определенного момента. Возрастной пик дебюта PC в 11-14 лет, вероятно, является следствием проявления эндокринных особенностей индивидуума в пубертатном периоде.

Известно, что среди взрослых больных PC отчетливо наблюдается преобладание женщин. Из 42 пациентов с PC в нашем исследовании было 23 девочки (55%) и 19 мальчиков (45%) (д:м=1,21:1). В детской группе соотношение д:м составило 0,87:1. В ювенильной группе соотношение д:м

было представлено как 1,45:1,0. Таким образом, преобладание лиц женского пола при PC детского возраста становится заметным с пубертатного возраста, что указывает на возможную роль гормональных факторов в проявлении PC. Это согласуется и с возрастным пиком, на который приходится дебют PC.

Анализ дебюта PC в зависимости от времени года выявил достоверно частое начало PC в детской группе в летний период, по сравнению с зимним (31% против 19%, р<0,05). Известно, что общее воздействие высокой температуры ухудшает состояние больных PC, напротив, низкая температура ведут к купированию некоторых симптомов заболевания. Летнее повышение температуры могло способствовать частому проявлению PC в летний период.

При изучении преморбидных особенностей пациентов с PC в 90% случаев отсутствовали указания на патологию пре- и перинатального периода.

По данным литературы частота наследственной отягощенности по PC у детей составляет 7 - 21% (Hanefeld F.,1994, Cole G.,1995). В наших исследованиях у 3 (7%) детей родственники страдали PC.

В группе больных с PC был 1 ребенок с наследственно-дегенеративным заболеванием ЦНС (болезнь Гентингтона), 2 детей с другими аутоиммунными заболеваниями: сахарный диабет 1 типа и бронхиальная астма. 1 ребенок имел сочетанный синдром Арнольда-Киари.

Анализ предшествующих дебюту PC заболеваний выявил у 9 детей ОРВИ, у 4 - ЧМТ и у 1 - вакцинацию. В остальных случаях (67%) заболевание началось на фоне полного благополучия.

Классического дебюта PC нет, поскольку болезнь характеризуется образованием в ЦНС рассеянных очагов воспаления. Тем не менее, правильная диагностика на начальных этапах необходима для выработки адекватной лечебной тактики, определения прогноза и деонтологических аспектов.

В процессе исследования установлено, что PC у детей может иметь острое (31% детей) и подострое (69%) начало. Дебют PC у детей может быть поли-(67%) или моносимптомным, как у взрослых (33%). Моносимптомный дебют чаще встречался в детской группе (47%), чем в ювенильной (26%), хотя дети

младшего возраста в силу своих анатомо-физиологических особенностей более склоны к генерализованным реакциям. Преобладание моносимптомного дебюта в детской группе свидетельствует, что РС у детей идентичен РС взрослых.

Пациенты женского пола в ювенильной группе чаще имели моносимптомный дебют по сравнению с пациентами мужского пола. В детской группе при моносимптомном дебюте чаще встречались симптомы поражения ЧН (100%), в ювенильной группе нарушения чувствительности и реже поражение ЧН (71,4% против 28,6%, р <0,05). У пациентов мужского пола достоверно чаще в дебюте заболевания встречались стволовые расстройства, у пациентов женского — чувствительные нарушения и пирамидные симптомы (р<0,01). Выявленные клинические отличия в возрастном и половом соотношении, возможно, связаны с этапами возрастной миелинизации у детей, имеющей определенную топографическую программу со специфическим временем и последовательностью. Распределение частоты начальных

симптомов у пациентов с РС представлено в таб. 1.

Таблица 1

_Частота неврологических симптомов в дебюте РС_

Клинические симптомы Общая группа (п=42) Полисимптомный (п=28) Моносимптомный(п~1 4)

п(%) п(%) п(%)

Общемозговые симптомы 10 (24%) 10 (36%) 0 (0%)

Менингеальный синдром 1 (2%) 1 (4%) 0 (0%)

Оптический неврит 1« (24%) 7(25%) 3 (21%)

Диплопия 12 (29%) 8 (29%) 4 (29%)

Межъядерная офальмоплегия 3 (7%) 3(11%) 0 (0%)

Парез лицевых мышц 3 (7%) 6(21%) 0 (0%)

Онемение лица 2 (7%) 2 (7%) 0 (0%)

Вестибулярная дисфункция 6 (14%) 5 (18%) 1 (7%)

Нарушения чувствительности И (26%) 6 (21%) 5 (36%)

Пирамидные нарушения 12 (29%) 10 (36%) 1 (7%)

Мозжечковые симптомы 14 (33%) 11 (39%) 0 (0%)

Тазовые иарушения 2 (5%) 2 (5%) 0 (0%)

Парциальные эпилептические приступы 1 (2%) 1 (4%) 0 (0%)

Как видно из таб. 1, наиболее частыми и ранними симптомами при РС являются мозжечковые симптомы (33%), диплопия (29%), пирамидные

нарушения (29%), нарушения чувствительности (26%). При моносимптомном дебюте РС встречались нарушения чувствительности (36%), диплопия (26%), оптический неврит (21%), вестибулярная дисфункция (7%) и пирамидные нарушения (монопарез) (7%).

Изучение начальных симптомов в зависимости от возраста дебюта РС, показало, что общемозговые расстройства при остром полисимптомном дебюте выявляются чаще в детской, чем в ювенильной группе (р < 0,05).

Клинические особенности РС у детей. В процессе наблюдения за детьми были установлены такие же особенности в проявлении неврологических симптомов, как при РС у взрослых: диссоциация, лабильность и пароксизмальность. Диссоциация проявлялась в оптической, вестибулярной, чувствительной и двигательной сферах. Для оптической диссоциации характерно несоответствие между клиническими симптомами и офтальмоскопиическими данными: изменение полей зрения, особенно на цвета; появление скотом, снижение остроты зрения и даже полная слепота могли встречаться при нормальном глазном дне (17%), но могло быть и побледнение височных половин диска зрительного нерва при неизмененном зрении (14%). Кохлеовестибулярная диссоциация проявлялась признаками вестибулярной дисфункции при полной сохранности кохлеарного аппарата (14%). Диссоциация в чувствительной сфере характеризовалась нарушением глубокой чувствительности при сохранной поверхностной (14%). Диссоциация в двигательной системе - наличие патологических рефлексов, гиперрефлексия, выпадение или угнетение брюшных и кремастерных (у мальчиков) рефлексов без значительного изменения мышечного тонуса или мышечной силы (29%). Лабильность клинических симптомов проявлялась в оптической, вестибулярной, двигательной и чувствительной сферах на протяжении нескольких часов, дней. Пароксизмально у детей проявлялись дизартрия, атаксия, парестезии.

Когнитивные нарушения при РСу детей. При проведении исследования ВПФ у детей с РС выявлено: выраженное снижение функционального

состояния правого полушария большого мозга; снижение операциональной составляющей психических процессов, связанной со 2-м функциональным блоком мозга (теменные, затылочные и височные отделы мозга); снижение регуляторных аспектов деятельности, связанного с работой 3-го структурно -функционального блока мозга, включающего конвекситальную лобную кору со всеми ее корковыми и подкорковыми связями; снижение активационного обеспечения психических процессов, связанного с работой 1-го структурно-функционального блока мозга (глубинных, подкорковых структур мозга и их связей).

Преимущественное поражение правого полушария, вероятно, обусловлено незавершенной возрастной дифференциацией коры. Известно, что в детском возрасте ведущую роль играет правое полушарие, связанное с процессами образного мышления, которое постепенно в процессе развития «уступает место» логическому левому полушарию. Нарушение визуального восприятия, возможно, связано с анатомо-топографическим расположением зрительного анализатора. Этот путь может прерываться перивентрикулярным повреждением, что отмечено в 93% на МРТ головного мозга. Снижение скорости мышления и обработки информации, возможно, обусловлено демиелинизацией мозолистого тела и снижением межполушарного взаимодействия. Наши исследования показывают, что когнитивные нарушения являются частым симптомом РС у детей и выявляются уже на ранней стадии заболевания. Необходима комплексная нейропсихологическая оценка в раннем периоде РС, так как даже тонкие изменения когнитивных функций могут оказывать значительное влияние на повседневную активность ребенка.

Период наблюдения за больными составил 34,38±5,26 месяца. Возраст пациентов с детским началом РС при последнем контроле составил 13,53±0,89 лет, с ювенильным -15,56±0,41 лет. Длительность наблюдения у детей из детской группы составила 50,40± 10,26 месяцев, ювенильной группы -25,48±5,27.

Нами проведен анализ клинических симптомов при первых 3-х обострениях и изучена их динамика в процессе развития заболевания. Частота встречаемости общемозговых симптомов при повторных обострениях уменьшалась с 24% до 19%, но чаще по сравнению с дебютом РС стали выявляться оптический неврит (24% против 50%, р<0,05), дисфункция ЧН (III,VII,VIII,IX,X,XII). Увеличилась частота встречаемости межъядерной офтальмоплегии (с 7% до 16%), псевдобульбарного синдрома (с 7% до 41%, р<0,001), нарушений чувствительности, особенно глубокой (сенситивная атаксия), корковой (астереогноз). Наиболее частой находкой из двигательных нарушений были мозжечковые расстройства (75% против 33%, р<0,01), пирамидные симптомы - (63% против 19%, р<0,001). Парциальные эпилептические приступы стали встречаться в 6 % случаев.

В отношении клинического течения РС у детей существуют противоречивые мнения. Некоторые авторы (РтЬав - Напие! 0,1998, {^^¡еп М, 1999) подчеркивают хорошую компенсацию неврологического дефицита на начальных стадиях и медленное прогрессирование РС у детей. Другие исследователи утверждают о «злокачественном» течении, связывая раннее начало РС с тяжелой инвалидизацией (СИет А, 1997, ОгакЬаэ Б.,2003).

В связи с этим, одной из наших задач был анализ обострений, ремиссий и выявление факторов, влияющих на течение РС. Длительность 1-го обострения РС составила 28,43±3,48 дней; 2-го обострения - 27,67±3,09 дней; 3-го обострения - 33,94±4,82 дня. При 1-ом обострении отмечена тенденция к более коротким обострениям в детской группе (21,33±4,55дня), чем в ювенильной (30,70±4,80). Средняя длительность 2- го обострения в детской группе меньше, чем в ювенильной группе за счет достоверно более частого выявления обострений по длительности менее 20 дней (64% против 23%, р<0,01) и, соответственно, более частых случаев обострения длительностью более 20 дней в ювенильной группе (77% против 36%, р<0,01). К 3-му эпизоду структура обострений становится идентичной в обеих группах за счет значительного увеличения числа обострений длительностью более 20 дней в исследуемых

группах (82% и 80%, соответственно). Обострения за весь период наблюдения чаще были в детской группе, чем в ювенильной группе (5,33+1,02 против 3,78+0,42, р <0,05), что, было обусловлено общей длительностью наблюдения: дети 4-11 лет наблюдались нами более длительно, чем из ювенильной группы. Однако частота обострений за год в детской группе составила 2,04+0,72, в ювенильной группе 2,82+0,44, т.е. в детской группе обострения были несколько реже, чем в подростковой группе. В большинстве случаев обострения РС возникали без видимой причины, но иногда - под воздействием экзогенных причин. Анализ причин обострения показал, что у 4 детей (11%) обострение было связано со снижением дозы гормональных препаратов, у 2 детей (2%) -ОРВИ, в 3 случаях (9%) было спровоцировано оперативным вмешательством (по поводу варикоцеле и аппендэктомии). При оперативных вмешательствах обострение РС начиналось через 2-3 дня после операции остро с общемозговыми и очаговыми симптомами, было продолжительным и тяжелым.

Длительность 1-й ремиссии составила 125,30±16,55 дней; 2-й -216,54±37,38 дней, 3-й - 208,41± 37,0 дней. Ремиссии в детской группе были более продолжительными, чем в ювенильной (> 2 раз) за счет достоверного преобладания ремиссий свыше 300 дней (46% против 4%, р<0,001).

Нами проведена оценка по шкале ЕОББ пациентов в период первых 3-х ремиссий и при последнем контрольном осмотре. Тяжесть состояния пациентов после 1-го обострения соответствовала в среднем 0,94+0,13 баллам, после 2-го -1,66+0,18, 3-го - 2,28+0,3, при последнем контроле 2,99+0,32. Таким образом, после 1-го обострения неврологические симптомы в период ремиссии исчезали практически полностью, при этом у пациентов из детской группы данная тенденция была более отчетлива, чем в ювенильной (0,79 балла против 1,02). В период 3-ей ремиссии разница в инвалидизации между детской и ювенильной группами уже статистически достоверна (1,58+0,29 и 2,66+0,42, р<0,05) ; т.е. в ювенильной группе пациенты были тяжелее после 3 обострения, чем в детской группе; но при последнем контроле (в среднем через 3 года заболевания) средний балл по шкале ЕОББ в двух группах был практически идентичен

(3,11±0,32 и 2,92±0,47,соответственно). Учитывая дальнейший проградиентный характер заболевания, период от 1-го до 3-го обострения, по нашему мнению, является наиболее оптимальным для начала иммуномодулирующей терапии.

Клиническое течение заболевания: 28 детей (67%) имели РРРС. 13 детей ВПРС (31%), ППРС - 1 ребенок (2%).

Анализ корреляционной зависимости с использованием непараметрического критерия Спирмана выявил наличие достоверной корреляции между баллами ЕОББ при последнем контроле и возрастом пациента при дебюте РС (г=0,36, р<0,03), т.е. чем меньше возраст пациента при дебюте РС, тем тяжелее исход РС. Выявлена достоверная корреляция между баллами ЕББЗ при последнем контроле и характером дебюта РС (г=0,42, р<0,01), т.е. при полисимптомном дебюте исход достоверно тяжелее. Выявлена корреляция между типом течения заболевания и длительностью 1-го и 2-го обострения (г=0,33,р <0,05; г=0,39, р<0,01,соответственно), т.е. по длительности первых двух обострений можно предположить тип течения РС (РРРС или ВПРС), чем продолжительнее обострение, тем более неблагоприятно течение заболевания.

ОДЭМ. Обследовано 50 детей в возрасте 8 месяцев - 14 лет, средний возраст больных составил 6,43+0,59 года. Анализ клинической картины проведен по тем же параметрам, что и РС.

Сложность дифференциации РС и ОДЭМ определяется схожестью патогенетических механизмов развития заболеваний, клинических симптомов и отсутствием специфических биохимических маркеров заболевания. Для выявления ранних дифференциальных признаков РС и ОДЭМ проведено сравнение частоты выявления различных клинико-лабораторных и функциональных показателей в изучаемой когорте больных. Все больные сравнивались по возрасту дебюта, по полу, семейному анамнезу, первым симптомам, клиническому течению, длительности заболевания, рецидивам, баллам ЕДББ и результатам иммунологических, электрофизиологических и МРТ исследований. Сравнительный анализ РС и ОДЭМ позволил выделить

некоторые характерные особенности. РС и ОДЭМ достоверно различаются по возрасту дебюта (11,54±0,47 лет, и 6,43±0,59 лет, р<0,001); по возрастному составу: в группе детей с ОДЭМ преобладали дети младшего детского возраста (44% против 5%, р<0,001), в группе пациентов с РС частота заболевания выше в возрасте 11-14 лет (50% против 26%, р<0,001). Полученные данные подчеркивают связь ОДЭМ с инфекционным началом, поскольку дети младшего возраста более подвержены инфекционным заболеваниям.

Распределение пациентов по полу выявило преобладание пациентов женского пола в группе с РС и пациентов мужского пола в группе с ОДЭМ.

Сравнение дебюта заболевания в зависимости от времени года выявило статистически достоверную (р <0,05) предрасположенность ОДЭМ к зимним месяцам, в то время как РС чаще дебютирует в летнее время, что еще раз подчеркивает ассоциацию ОДЭМ с инфекционной причиной. ОРВИ в продроме ОДЭМ присутствовала в 57% случаев, по сравнению с 18% при РС (р < 0,01). ОДЭМ чаще встречается после вакцинаций (12% против 2%, р< 0,05). РС после ЧМТ (10% против 4%). В группе больных с РС чаще встречается аллергическая предрасположенность (пищевая, лекарственная аллергия, бронхиальная астма), чем при ОДЭМ (26% против 6%, р<0,01). Наследственная отягощенность по РС у детей с РС составила 7% по сравнению с группой ОДЭМ (ни одного случая РС в семье). Пациенты с ОДЭМ имеют в анамнезе статистически достоверное (р< 0,01) гипоксическое поражение ЦНС перинатального генеза в отличие от детей с РС . Психомоторное развитие детей до развития РС соответствовало, как правило, возрасту, в то время как у детей с ОДЭМ чаще отмечалась задержка в двигательном развитии на первом году жизни (6% против 0%).

При первом проявлении РС и ОДЭМ были совпадения по клиническим симптомам в обеих группах. Однако детальный сравнительный анализ, показал, что в характере клинических проявлений существуют различия. Инфекционный, оболочечный синдромы достоверно часто встречались при ОДЭМ, чем при РС (р<0,001;р<0,05,соответственно). Клиническая картина при ОДЭМ развивается гораздо быстрее, чем при РС, острый дебют более

характерен для ОДЭМ, чем для PC (90% против 29%, р <0,001). PC у детей может иметь моно- или полисимптомное начало, в отличие от ОДЭМ, имеющего только полисимптомное (р<0,001).

Зрительный нерв часто поражается при PC и ОДЭМ (24% и 32%, соответственно). Различия касаются особенностей клинического проявления ОН. Так, при PC ОН достоверно частым асимметричным характером (р<0,001). При ОДЭМ ОН, как правило, билатеральный и симметричный (15-30%).

Межъядерную офтальмоплегию наблюдали в 7% случаев при PC, при ОДЭМ она отсутствовала (р< 0,001). Другие ЧН были чаще поражены при ОДЭМ. Особенно это касается III и VII пар ЧН. Так, птоз (чаще асимметричный) отмечен в 12 случаях при ОДЭМ и только в 2 случаях при PC (24% - 4%, р<0,05), периферический парез мимических мышц достоверно чаще встречается при ОДЭМ, чем при PC (48%-14%, р<0,001). Системное головокружение достоверно часто наблюдается при PC по сравнению с ОДЭМ (р<0,001). Бульбарный синдром часто был у больных с ОДЭМ, чем с PC (46% -7%) (р<0,001). Кожные рефлексы снижены при PC, наличие их свидетельствует об ОДЭМ. Стойкие двигательные нарушения по центральному и периферическому типу, а также мозжечковые нарушения чаще наблюдали в дебюте ОДЭМ, чем при PC (р < 0,001). Атаксия при ОДЭМ встречалась чаще, чем в дебюте PC (76% против 33%) (р<0,001). Сенсорные симптомы были частыми при монофазном дебюте PC. Симптомы поражения подкорковых структур могут быть при ОДЭМ, но казауистически при PC (6% против 2%). Нарушения чувствительности обнаружены как при PC, так и при ОДЭМ, но различаются по типу нарушения: при PC достоверно чаще встречаются корковый и проводниковый тип нарушения чувствительности (р < 0,05), при ОДЭМ - полиневритический (р< 0,01) и корешковый типы. Также для PC более характерен диссоциированный тип нарушения чувствительности. Эпилептические приступы чаще наблюдаются при ОДЭМ (44% - 2%, р< 0,001).

Клиническое течение заболевания. Для ОДЭМ характерно отсутствие новых обострений, за исключением редких рецидивирующих форм. После

острой стадии заболевания почти всегда наступает быстрое улучшение без последующих рецидивов, иногда со стойким неврологическим дефектом, особенно у детей младшего возраста. В нашем исследовании бифазные рецидивы отмечены у 5 больных (10%), количество рецидивов по отношению ко всем наблюдаемым больным составило 0,16±0,08. Период до 2-го рецидива составил в среднем 29,29±15,24 дней. Рецидивы отмечались на фоне повторного заболевания ОРВИ (3 случая), перенесенной ЧМТ (сотрясение головного мозга) - 1; и на фоне резкого снижения гормональной терапии -1. Рецидивы происходили в пределах 1-го месяца после прекращения кортикостероидной (преднизолон) терапии. В одном случае обострение было моносимптомным (резкое снижение остроты зрения) и в 4 случаях полисимптомным (атаксия, нистагм, интенционный тремор, гемипарез), по длительности были относительно короткими (10,5± 2,02 дней). В последующем за период наблюдения (в среднем 450,0±270,0 дней) рецидивов больше не отмечалось.

Отдаленный исход для пациентов с РС был оценен у 41 пациента при последнем контроле (в среднем через 37,94±15,53 мес): 31пациент (76%) с РС имели ЕОВБ < 4 баллов, 6 детей (15%) - от 4 до 6 баллов (умеренная инвалидизация), 4 (9%) - > 6 баллов (стойкая инвалидизация). Летальный исход был у одного больного не по причине основного заболевания (автокатастрофа).

Длительность наблюдения за пациентами, перенесшими ОДЭМ, составила в среднем 26,81±3,94 месяцев: у 33 пациентов (66%) наступило выздоровление, у 5 (10%) сохранялись двигательные нарушения легкой степени, нарушение поведения и расходящееся косоглазие у 2 (4%); у 3 (6%) отмечалась умеренная астения и атаксия; у 5 (10%) тетрапарез, атаксия, 2 детей (4%) имели тяжелые двигательные нарушения (тетраплегия). После 1-го обострения РС по шкале инвалидности ЕОЗБ составляла 0,94±0,13 баллов, после ОДЭМ 2,72±0,25 баллов (р<0,001), при последнем контроле при РС 2,99±0,32 баллов, при ОДЭМ -2,04±0,21 баллов. Таким образом, отдаленный прогноз был более благоприятным при ОДЭМ.

MPT головного мозга (ГМ) при PC у детей. При установлении диагноза PC, опирались на комплекс МРТ критериев - Barkhof F.h Tintore М. Исследование МРТ ГМ при PC состояло из нескольких этапов: стандартная МРТ, МРТ с контрастным усилением при первичном поступлении больного в стационар и динамическое МРТ исследование через каждые 6 месяцев.

Таблица 2

Характер изменений на МРТ головного мозга у пациентов с PC

Признак Характеристика поражений

Т1-взвешенные изображения Очаги не визуализируются или показывают снижение MP сигнала

Т2-взвешенные изображения Очаги имеют гиперинтенсивный сигнал разной степени выраженности

Локализация очагов Частая Редкая пери - и суправентрикулярная (граничащая с поверхностью боковых желудочков или поверхностью III желудочка), перпендикулярно длинной оси мозолистого тела• (хорошо определяемые овоидные поражения) юкстокортикапьпая• (внутри субкортикального белого вещества, прилежащего к серому веществу - U-волокна) инфратенториальная - ствол мозга, гемисфера и ножки мозжечка в таламусе и базалъпых ганглиях• главным образом внутри серого вещества, нежели вдоль прилегающего белого вещества, граничащего с talamus, n caudatus, putamen или globus pallidum В основном при массивном поражении других зон.

Размеры очагов Широко варьируют (от 3 мм до 27мм)

Форма очагов Круглые, овоидные. Сливные, неправильной формы .

Контуры очагов Четкие (поражения с определяемыми границами). Нечеткие контуры (при перифокальном отеке - свежие или активные очаги ).

Масс-эффект Тумор подобные поражения (смещение срединных структур мозга, сдавление полостей)

МРТ с контрастированием Накопление контрастного вещества (усиление сигнала) в свежих очагах, где повышена проницаемость ГЭБ и отсутствие накопления в старых (выявляет диссеминацию во времени)

Диффузные изменения головного мозга Атрофия, проявляющаяся расширением желудочковой системой и субарахноидальных пространств. Ранняя атрофия - при быстро прогрессирующих злокачественных формах Вторичная атрофия (признак длительности и прогрессирования PC

Изменения МРТ в динамике Исчезновение одних очагов и увеличение других, появление новых очагов (выявляет диссеминация в месте), нарастание атрофического процесса

Анализ данных МРТ ГМ ( таб 2 )показал, что изменения при PC

характеризовались повышением сигнала (гиперинтенсивностью) в режиме Т2 и его снижением (гипоинтенсивностью) в режиме Т1 и выявил несколько вариантов изменений белого вещества: 1) наличие крупных очагов

25

патологического повышения МР - сигнала в режиме Т2 диаметром от 15 до 27 мм с «масс-эффектом» в виде «псевдотуморозной воспалительной демиелинизации», при этом наряду с крупными очагами демиелинизации выявлялись и типичные очаги диаметром 3-15 мм. Псевдотуморозная воспалительная демиелинизация отмечена в 21% случаев, как правило, на ранних этапах РРРС и ВПРС; 2) наличие типичных очагов патологического повышения МР — сигнала в режиме Т2 неправильной или округлой формы с диаметром от 3 до 15 мм (мультифокальная воспалительная демиелинизация с типичными очагами). Чаще встречались очаги округлой формы, локализующиеся преимущественно в перивентрикулярной зоне и семиовальных центрах, а также в полушариях большого мозга, в стволе мозга и гемисферах, ножках мозжечка, в мозолистом теле и редко в подкорковых образованиях. В большинстве наблюдений эти очаги имели относительно гомогенный МР - сигнал и четкие границы с белым веществом мозга. Эти изменения были характерны для РРРС с относительно благоприятным течением, 3) очаги патологического повышения МР сигнала в режиме Т2 разных размеров с типичной локализацией и феноменом «слияния бляшек» на фоне выраженной атрофии мозга. Этот тип изменений был более характерен для ВПРС и ППРС. Количество, размеры и локализация очагов поражения при МРТ не коррелировали с клиническими симптомами.

Внутривенное контрастное усиление при МРТ показало на Т1-режиме МРТ несколько вариантов накопления контрастного вещества в бляшках РС при обострении РС: 1) диффузное (гомогенное) накопление с окрашиванием всего объема бляшки, 2) накопление контраста в периферических отделах бляшки в виде «кольца», 3) парциальное накопление по периферии бляшки в виде «полукольца». При «псевдотуморозной воспалительной демиелинизации» отмечалось увеличение размеров очагов и наличие выраженного перифокального отека. В дальнейшем при клинической ремиссии РС очаги не накапливали контраст, но в то же время, у нескольких пациентов сохранялись единичные очаги контрастирования, в течение, как минимум, 8-и месяцев.

Ретроспективный анализ MPT ГМ при РРРС, проведенных в динамике в течение 1-го года заболевания, выявил появление новых единичных типичных очагов демиелинизации преимущественно супратенториальной локализации, увеличение размеров предыдущих повреждений, при отсутствии признаков нарастающей атрофии мозга. При ВПРС на МРТ в режиме Т2, определялись гиперинтенсивные очаги различной формы с диаметром до 27 мм, появление новых очагов патологического повышения MP - сигнала суб- и супратенториальной локализации. Обращало внимание атрофическая редукция белого вещества ГМ, проявляющееся выраженным и диффузным расширением конвекситальных субарахноидальных пространств, увеличением вентрикулярных индексов. Наряду с типичными очагами отмечались участки диффузного изменения сигнала и феномен «слияния бляшек».

На МРТ ГМ в режиме Т1 выявлялись гипоинтенсивные очаги при ВПРС чаще, чем при РРРС и снижение MP-сигнала было более отчетливым.

Проведение динамической МРТ ГМ и сравнительный анализ происходящих изменений (увеличение размера бляшки, слияние очагов демиелинизации, атрофические изменения) позволяют прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность проводимой терапии.

Таким образом, для оценки характера течения заболевания, на наш взгляд, необходимо проведение динамической МРТ ГМ не менее 2 раз в год, а для объективизации обострения - использование контрастного усиления.

Сравнительный анализ МРТ ГМ при PC и ОДЭМ. Анатомическое распределение очагов демиелинизации для определения наиболее приоритетных мест поражения для PC и ОДЭМ оказалось важным в последующем для их дифференциации и указало на различия в локализации поражений. Как видно из таб 3, при PC поражения локализуются как перивентрикулярно (93%), так и субкортикально (92%), у пациентов с ОДЭМ поражения достоверно чаще встречаются в подкорковом белом веществе с относительно сохранным перивентрикулярным белым веществом (93% -36%, р<0,001); при ОДЭМ достоверно часто встречается поражение кортикального

серого вещества (28%-0%, р<0,001), таламуса (23%-2%, р<0,05); при РС достоверно часто поражается мозолистое тело (38%-2%, р<0,001), внутренняя капсула (21%-4%, р<0,01); для ОДЭМ характерна большая площадь и асимметричность поражения церебрального и церебеллярного белого вещества; МРТ с контрастированием выявляет гомогенное временнбе поражение в противоположность к гетерогенной временнбй диссеминации при РС. Присутствие Т1 взвешенных гипоинтенсивностей или «черных дыр» на МРТ свидетельствует в пользу предыдущего деструктивного воспалительного демиелинизирующего процесса, следовательно, РС; поражения при ОДЭМ имеют чаще нечеткие края, при РС - четкие.

Таблица 3

Сравнительная характеристика МРТ головного мозга при РС и ОДЭМ

Локализация МРТ поражения РС (п=42) ОДЭМ (п=47) Достоверность

п (%) различий )х

Перивентрикулярно 39 (93%) 17(36%) 1-2***

Субкортикальное белое вещтвво

-лобная доля 19 (46%) 10(21%) 1-2*

-теменная доля 40 (95%) 20 (43%) 1-2***

-височная доля 18 (43%) 10 (21%) 1-2*

-затылочная доля 2« (62%) И (23%) 1_2***

Кортикальное серое вещество 0 (0%) 13 (28%) 1-2***

Ствол мозга 21 (50%) 14 (30%) -

Мозжечок

-белое вещество 21 (50%) 11 (23%) 1-2**

-ножки мозжечка 4 (10%) 2 (4%) -

Таламус 1 (2%) 11(23%) 1-2*

Базальные ганглии 7 (17%) 9(19%) -

Внутренняя капсула 9(21%) 2 (4%) 1-2**

Мозолистое тело 16 (38%) 1 (2%) 1-2***

Спинной мозг 12 (100%) 14 (33%) 1-2***

х) достоверность различий для средних значений признаков определялась с использованием параметрического критерия Стьюдеита, а для частот выявления признаков - с использованием точного критерия Фишера (ТКФ), значимые различия при р<0 05, р<0 01 и р<0 001 обозначены *, ** и ***, соответственно

Анализ МРТ ГМ при РС и ОДЭМ в динамике (в среднем через 270±22,06 дней) показал, что новые поражения появились у всех 42 пациентов с РС,

полного разрешения предыдущих очагов не отмечено, хотя отмечалось уменьшение их размеров (92%) в период клинической ремиссии. При ОДЭМ новые очаги не выявлены, в том числе в 5 случаях БДЭМ, частичное разрешение старых очагов отмечено в 84% случаев, у некоторых пациентов сохранялись остаточный глиоз и демиелинизация (16%), что указывало на персистентность нейрорадиологических данных и не обязательно являлось неблагоприятным прогностическим признаком. Таким образом, динамическая нейровизуализация играет важную роль в дифференциации ОДЭМ и PC.

Иммунологическое исследование. Важное значение в поддержании гомеостаза и развитии аутоиммунного процесса придается регуляторным Т-клеткам, функцией которых является формирование комплексной регуляторной системы с Т-хелперами (CD4+). Снижение активности функции Т- reg ведет к ослаблению гомеостатических механизмов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку потенциально аутоиммунных (запрещенных) клонов иммунокомпетентных клеток. При изложении результатов исследования субпопуляции лимфоцитов крови следует отметить, что в период обострения PC отмечалось снижение в содержания Т клеток: CD3+, CD4+, CD8+ по сравнению с нормой. Сниженный уровень в сыворотке крови CD4+, CD8+ возможно, обусловлен тем, что в активную фазу заболевания CD4+, CD8+ уходят в орган мишень (мозг, миелиновые оболочки). Об активации собственным антигеном (ОБМ) клеточного иммунитета свидетельствует повышенный уровень активированных CD3 -предшественников Т хелперов -CD3+HLA-DR+. При ОДЭМ изменения Т клеточной субпопуляции напоминало изменения обнаруженные во время обострения PC. В то же время, отмечалось повышение уровеня CD19+ клеток, отражающих содержание популяции В-клеток, что возможно, обусловлено сниженным их апоптозом. Последнее может косвенно указывать на вирусную составляющую воспалительного процесса при ОДЭМ. В период клинической ремиссии отмечалась тенденция к нормализации данных показателей. Таким образом, показатели иммунного статуса при обострении PC и ОДЭМ отражают снижение супрессорных функций Т reg, что возможно создает условия для возникновения аутоиммунного поражения, в том числе демиелинизации. В нашем

исследовании ИФТ субпопуляций лимфоцитов позволило проводить дифференцированную иммуномодулирующую терапию и осуществлять дальнейший иммуномониторинг проводимой терапии.

ОБМ. Иммунологическое исследование включало определение специфических АТ к ОБМ классов и 1§Е, общего уровня 1§Е в сыворотке крови больных РС и ОДЭМ во время обострения и в период клинической ремиссии.

Таблица 4

Содержание ^Е антител к ОБМ и общего ^Е у больных РС

Признак ДО АТ к ОБМ (М+т) (мкг/мл) ^Е к ОБМ кЕ/л 1{>Е (общий) кЕ/л Частота выявления 1£Е АТ к ОБМ (%)

обострение ремиссия

РС 412,0±23,71*** 61,5±4,37 3,5±0,79 48,64±8,18 84,6

ОДЭМ 413,5±86,52*** 44,5±3,60 0,8+0,2,4 64,57±4,61 19,5

Контрольная группа(п=25) 48±5,2 1,5±0,75 20,1 ±0,23 0

Уровень АТ к ОБМ превышал нормативные значения в период обострения РС и в острой фазе ОДЭМ. Полученные данные показали, что высокий уровень АТ к ОБМ соотносится с активностью

демиелинизирующего процесса, что отмечено в предыдущих исследованиях (Воробьева Н., 1998, Идрисова Ж.,2002). Повышенный уровень общего ^Е при РС и ОДЭМ и его корреляция с тяжестью клинической картины подтверждают участие аллергических реакций в механизме аутоиммунного воспаления, обеспечивающих нарушение проницаемости ГЭБ. Более высокий уровень общего ^Е при ОДЭМ, возможно, свидетельствует о близости ОДЭМ к вирус -индуцированному началу, а сниженная частота встречаемости специфических 1яЕ АТ к ОБМ (19,5% против 84,6%) о склонности к монофазному течению заболевания.

Электрофизиологические исследования Изменения ЗВП были обнаружены у 82 % пациентов с РС, что выражалось в увеличении латентного периода основного позитивного пика Р100 - более 110 м/сек при нормальных амплитудах и форме кривой, из них у 54% - отмечалось увеличение латентности Р100 более 140 м/сек. При исследовании ЗВП в динамике у всех

больных констатировано нарастание изменений. Аномалии ЗВП при ОДЭМ выявлены у 77% больных, в 31% из них значительные (латентность > 120).

Средние значения АСВП при РС были в пределах нормы. При детальном рассмотрении изменения АСВП отмечались у 41,3% пациентов. Чаще находили измененный межпиковый интервал 1-У и 1-Ш, указывающий на поражение в нижней части ствола мозга. При ОДЭМ средние значения латентности пиков практически не отличалось от нормы, отмечалась тенденция к удлинению межпикового интервала Ш-У, свидетельствующего о локализации патологического процесса на уровне нижних бугров четверохолмия.

ЭНМГ. У больных РС выявлены симптомы поражения ПНС, клинически проявляющиеся полиневропатией или субклиническими изменениями показателей ЭНМГ по типу аксоно - и миелинопатии. При сравнении данных ЭНМГ при РС и ОДЭМ выявлено, что при ОДЭМ чаще встречается аксонально-демиелинизирующее поражение, при РС - аксональное поражение. Исследование ЗВП, СВП и ЭНМГ как диагностических маркеров подтверждает, что аномалии отмечаются одинаково часто в обеих группах, но при этом они не являются специфичными для ОДЭМ или РС.

Дифференциально - диагностическая таблица для РС и ОДЭМ. Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что сравниваемые группы достоверно отличаются по многим параметрам, но при этом не выявлено ни одного специфического маркера для РС и ОДЭМ. Тем не менее, совокупность выделенных клинико-лабораторных признаков оказалась высоко информативной для изучаемых групп, что позволило создать алгоритм для дифференциальной диагностики РС и ОДЭМ. Для списка наиболее информативных признаков были вычислены диагностические коэффициенты, отражающие их вклад в различение сравниваемых групп. Фрагмент диагностической таблицы представлен в табл 5.

Таблица 5

Алгоритм дифференциальной диагностики РС и ОДЭМ (фрагмент)_

Признак РС | ОДЭМ

Баллы

Возраст <7 лет 11-14 лег >14 лет 3 8 8

Сезон заболевания летний зимний 2 2

Провоцирующие факторы: пневмония ОРВИ вакцинация ЧМТ 0 2 2 5 6 2

Наследственная отгощениость по РС 5 -

Перинатальная отягощенность нет гипоксия в родах 1 5

Задержка психомоторного развития - 5

Перенесенные заболевания ОРВИ пневмония скарлатина хронический тонзиллит паротит корь 1 2 0 0 2 8 5 0 3 5

Начало заболевания: остро - 7

Начало заболевания: моносимптомно полисимптомно 12 1

Менингеяльный синдром - 5

Симптомы поражения ЧН: оптический неврит нет -односторонний двусторонний 6 4

Локализация МРТ поражений

Перивентрикулярно норма вовлечено 4 14

Таламус норма вовлечено 1 11

Алгоритм использования диагностической таблицы состоит в том, что у пациента последовательно выявляется наличие признаков, указанных в таб. 5 и суммируются соответствующие диагностические баллы, свидетельствующие в пользу одного из двух дифференцируемых состояний. Наиболее вероятным считается состояние, набравшее наибольшую сумму баллов.

Сравнение 2-х групп с использованием последовательной Байесовской диагностической процедуры показало, что на списке выявленных 39 информативных признаков точность диагностики составила на скользящем экзамене 98% для РС и 96% для ОДЭМ. Точность диагностики ОДЭМ и РС при этом находится с вероятностью 95% в интервале 92-100% (С. Гланц, 1999).

Предлагаемый алгоритм дифференциальной диагностики РС и ОДЭМ позволит улучшить точность диагностики в дебюте изучаемых заболеваний.

Другие редкие формы ВДЗ такие, как болезнь Шильдера, ПСПЭ, параинфекционнный ОМС являются редкими заболеваниями в неврологии, но чаще встречаются в детской неврологической практике. Каждый из этих состояний имеет достаточно специфическую клиническую картину, отличающую их от РС и ОДЭМ.

Болезнь Шильдера нами верифицирована у 2 больных. Оба пациента перенесли инфекционный менингоэнцефалит незадолго до развития настоящего состояния. После, казалось бы, клинического выздоровления (регресс неврологических симптомов, санация ЦСЖ, положительная динамика на МРТ ГМ), через определенный период времени (11 и 21 месяцев, соответственно) у детей появлялись изменения на МРТ, сходные с болезнью Шильдера, и несколько позже обнаруживались клинические симптомы, описанные автором при данной патологии. На развитие болезни Шильдера в описанных случаях указывали: рецидивирующе-прогрессирующий характер течения заболевания, напоминающий течение РС; наличие в неврологическом статусе спастического тетрапареза, снижения остроты зрения, интеллекта, при рецидивах выявлялись симптомы повышения внутричерепного давления (головная боль, рвота, признаки застоя на глазном дне). ЦСЖ по составу не

была изменена, несмотря на массивность церебрального поражения (цитоз 1/мм3; белок 0,33 г/л ; глюкоза 3,48 ммоль/л ); наМРТ ГМ определялись грубые билатеральные больших размеров неправильной формы зоны демиелинизации с вовлечением валика мозолистого тела и перифокальным отеком. В динамике была отмечена некротически-атрофическая эволюция очагов. При МР-спектроскопии отмечалось увеличение холина и уменьшение концентрации N-ацетил аспартата; гистологическое исследование биопсийного материала выявило признаки воспалительного аутоиммунного демиелинизирующего процесса, что также подтверждено данными иммунофенотипирования гистологического материала, исследованием субпопуляций лимфоцитов крови в динамике. Причем изменения в иммунном статусе выявлялись задолго до клинической манифестации заболевания. Дифференциальный диагноз проводился со злокачественной глиальной опухолью и инфекционным энцефалитом. Результаты MP-спектроскопии, свидетельствовали против внутримозговой опухоли. Инфекционная этиология энцефалита была исключена на основании многократных вирусологических, бактериологических и бактериоскопических исследований крови и ЦСЖ. По результатам генетического исследования данных за органические аминоацидопатии/ ацидурии, дефект митохондриального окисления, лейкодистрофии не было выявлено.

Вероятно, у детей инфекционный процесс любой локализации, в частности, головного мозга, может способствовать дальнейшему развитию аутоиммунного повреждения в силу задержки и/или создавшихся условий для нарушения иммунитета. Ассоциация с перенесенной бактериальной инфекцией, способствует формированию представления о болезни Шильдера, как о заболевании этиологически связанном с инфекционным агентом.

Таким образом, патоморфологическими особенностями болезни Шильдера являются диффузное поражение белого вещества, распространяющееся на оба полушария с вовлечением мозолистого тела, неуклонно прогрессирующая демиелинизация с образованием больших зон

воспаления и разрушения миелина. Гистологически при болезни Шильдера отмечаются отчетливая демиелинизация и глиоз, могут встречаться микрокистозные изменения и даже выраженная кавитация (патоморфологическое исследование приводится в работе). МРТ ГМ при болезни Шильдера выявляет гигантские участки вовлечения белого вещества, при относительно сохранном сером веществе. МРТ ГМ с контрастированием показало частичное накопление контрастного вещества. МРТ-спектроскопия обнаружило такие же характеристики очагов, как и для острых демиелинизирующих бляшек при PC: увеличение холина и уменьшение концентрации N-ацетил аспартата. Повышение холина обычно сопровождает воспаление и глиоз: при активной демиелинизации холин повышен, что связано с повышенным синтезом липидов мембран. Сниженный уровень N-ацетил аспартата, отражает дисфункцию аксонов и нейронов.

Таким образом, имеются веские основания для предположения, что дебют заболевания может быть спровоцирован инфекционным агнетом, а в дальнейшем развивается хронический аутоиммунный процесс со сложным патогенезом измененной тканевой реактивности, когда возбудитель уже не играет роли, а возникают промежуточные антигены из продуктов жизнедеятельности возбудителя в мозговой ткани и развитие аутоагрессии. Наиболее вероятна для болезни Шильдера теория о наличии перекрестных детерминат между олигодендроглией и бактериями: на фоне высокой температуры белки приобретают необратимые изменения и запускается каскад цитокиновых реакций. Иммунологические находки могут быть отражением нарушения иммунорегуляции.

Болезнь Шильдера является редким заболеванием, но чаще встречается у детей, возможно, из-за большей уязвимости детской ЦНС аутоиммунным поражениям в связи с незрелостью их иммунитета. Дети подвергаются часто вакцинации и, по-видимому, здесь должен соблюдаться разумный и дифференцированный подход: часто болеющим детям должна проводиться вакцинация с учетом особенностей их иммунитета.

ПСПЭ - относится к типичным формам медленных вирусных инфекций ЦНС у детей. При ПСПЭ наряду с корковой атрофией имеется выраженная распространенная демиелинизация субкортикального белого вещества ЦНС, что позволяет данную нозологическую форму также включить в группу ВДЗ. С диагнозом ПСПЭ под нашим наблюдением находилось 11 детей. Медиана возраста больных к моменту появления первых клинических симптомов составила 5,0±0,32 года. В группе ПСПЭ пациентов женского пола было 6 (55%), мужского -5 (45%), их соотношение составило 1,2:1. Семейных случаев заболевания не отмечено. Первичная коревая инфекция в анамнезе не указывалась ни у одного ребенка. В клинике ПСПЭ можно выделить несколько стадий заболевания, которые способствуют диагностике и помогают проследить хронический прогрессирующий характер течения заболевания с весьма специфической клинической картиной, выделяющей ее среди других форм ДЗ. На основании полученных данных, можно представить типичную клиническую картину ПСПЭ с неуклонным прогрессированием, напоминающем течение наследственно - дегенеративного заболевания ЦНС : 1) снижение интеллекта и изменение личности, 2) прогрессирование деменции и появление миоклоний, судорог, 3) появление других форм экстрапирамидных дискинезий (атетоз, гемибализм с периодическим опистотонусом), пирамидных нарушений (спастический тетрапарез, псевдобульбарный синдром), 4) гипоталамической дисфункции (вазоматорная нестабильность, гипертермия, нарушения АД и пульса).

Продолжительность заболевания пациентов на момент поступления в нашу клинику составила в среднем 21,92±8,49 месяц. После установления окончательного диагноза 9 детей были выписаны под наблюдение невролога по месту жительства. У одного ребенка отмечен летальный исход в стационаре, связанный с прогрессированием заболевания и присоединением интеркурентной инфекции (гистологическое описание аутопсийного материала представлено в работе). Одному ребенку проведена терапия рибавирином и интерфероном альфа (ИФН-а).

Лабораторные исследования. Исследована ЦСЖ 9 детей с ПСПЭ. Концентрация IgG в ЦСЖ составила 24,20± 12,82 мг/дл (норма 0,5-6,1мг/дл), из них у 2-х детей отмечалось повышение IgG в ЦСЖ в 4 и в 8 раз (23,8 и 46,6 мг/дл, соответственно). Исследование в сыворотке крови противокоревых IgG AT было позитивным во всех случаях, уровень их составил 1,55 ± 0,22 л ОП. Коревые IgG AT в ЦСЖ обнаружены в 8 случаях (73%) на уровне 1,8±0,02Л ОП.

ээг при ПСПЭ, При ретроспективном анализе данных ЭЭГ (согласно выпискам из амбулаторной карты развития детей и историй заболевания) на ранних стадиях заболевания отмечалось преобладание ритмической дельта-активности в лобных отделах полушарий. По мере прогрессирования заболевания присоединялась эпилептиформная билатерально - синхронная пикволновая активность с частотой l-3Hz, с преимущественной локализацией в лобных отделах. Ритм фона становился замедленным и дезорганизованным. В отдельных случаях пик - волновая активность регистрировалась в височных отведениях (2-22%). Эпилептиформая активность у части больных носила периодический латерализованный характер (2-22%). Типичные для ПСПЭ (по данным литературы) изменения биоэлектрической активности головного мозга отмечались только в 5 случаях (45%): на фоне выраженных общемозговых изменений регистрировались генерализованные вспышки высокоамплитудной дельта активности с включением разрядов билатерально-синхронных комплексов острая-медленная волна в лобных отделах полушарий, сменяющиеся периодами депрессии корковой ритмики продолжительностью до 1-1,5сек. Указанный ЭЭГ. паттерн носил периодический характер, изменения были двусторонними; бисинхронными; стереотипными; состояли из двух или более дельта-волн, ди -, три - или полифазных, повторяющиеся каждые 4-12 секунд; с амплитудой до 450-500 mV.

Нейровизуализация при ПСПЭ. КТ ГМ проведено 4 детям и 9 детям МРТ ГМ, в динамике повторные обследования проведены 5 пациентам. Патологические изменения, выявляемые при нейровизуализации, коррелировали со стадией заболевания, при этом МРТ на ранних стадиях

болезни выявляло патологию более отчетливо, чем КТ. При МРТ ГМ для ПСПЭ характерна корковая атрофия, поражение перивентрикулярной зоны (100%), внутренней капсулы (67%), подкорковых структур (таламуса и подкорковых ядер) - 44% и 56%, мозжечка (22%), ствола мозга (9%). При морфологическом исследовании головного мозга выявлялись: резко выраженная пролиферация и гипертрофия астроцитарной глии, деструкция миелина, резко выраженные изменения осевых цилиндров, отростков нейронов, лимфоидно-клеточные инфильтраты по ходу сосудов, гиперхроматоз и сморщивание нейронов. Распространенность изменений имела панэнцефалический характер.

Проведенные нами патоморфологические исследования при болезни Шильдера и ПСПЭ представляют интерес в аспекте патогенетической близости PC, болезни Шильдера и ПСПЭ, а также возможности существования между ними переходных форм.

Параинфекционный ОМС. Медиана возраста заболеваемости по нашим данным составила 1,45±0,15 лет. Частота встречаемости вирусной инфекции в продроме ОМС составила 55% случаев, вакцинации - 15%. Отмечена четко выраженная сезонность заболевания (осень, весна); распределение совпадает с сезонным пиком острых респираторных заболеваний, что еще раз подчеркивает возможную ассоциацию ОМС с аденовирусной и респираторно-синтициальной инфекцией. Вирусологический скрининг биологических жидкостей больных ОМС выявил положительный результат ПЦР на HSVi>2>6 (3 случая); CMV (1) в сыворотке крови. Результаты серологических исследований не подтвердили текущий инфекционный воспалительный процесс. Вирусы, по всей вероятности, могут выполнять определённую роль в развитии параинфекционного ОМС, но опосредованно, возможно, инициируя аутоиммунный' процесс. Клиническая картина заболевания однотипна, специфична и состоит из сочетания экстрапирамидного и психо - вегетативного синдрома. Заболевание имеет рецидивирующее-ремиттирующее течение (мультифазное течение). Патогенез ОМС в настоящее время до конца не ясен, но очевидно, что важную роль в его развитии играет аутоиммунный процесс.

При иммунофеиотипировании субпопуляций лимфоцитов крови были выявлены изменения характерные для аутоиммунного воспалительного процесса. Продолжительность заболевания в наблюдаемых случаях была связана с низким соотношением С04+/СБ8+, снижением С04+-клеток, в некоторых случаях при исследовании в начальный острый период заболевания отмечалось повышение СБ19+ (В-клеток). Аналогичные изменения описывает Ргапга1е11у (2003) при исследовании активности В-лимфоцитов в ЦСЖ у 36 детей с ОМС и предлагает считать высокий уровень В-клеток маркером активности патологического процесса. Изучение субпопуляций лимфоцитов крови в активный период заболевания у больных показал те же тенденции, которые отмечались со стороны ликвора по данным Ргапга1е11у.

Развитию аутоиммунного процесса могут способствовать врождённые или приобретённые нарушения регуляторных механизмов в иммунной системе. Рутинный анализ ЦСЖ в исследованных случаях был в пределах нормы, но в одном случае был обнаружен лимфоцитарный цитоз. Уровень в

большинстве случаев не изменен, но в некоторых случаях, особенно в периоды обострения заболевания может повышаться.

Клинико-анатомическое сопоставление позволило предположить, что патоморфологической основой синдрома, вероятно, является повреждение в денто - таламо- кортикальных связях (демиелинизация восходящих и нисходящих путей ствола головного мозга и мозжечка). В медицинской литературе имеются сообщения о патоморфологических исследованиях при ОМС (КтвЬише М,1962, УикеНс О.,2000). Авторы подтверждают демиелинизацию проводящих волокон от зубчатого ядра мозжечка, умеренную диффузную демиелинизацию белого вещества полушарий большого мозга, уменьшение числа клеток Пуркинье, что находит выражение в клинической картине заболевания, но не всегда имеет отражения при нейровизуализации. При МРТ ГМ в 3-х случаях отмечалась перивентрикулярная гипомиелинизация.

Лечение РС. Нами проведен клинический анализ эффективности иммуномодулирующей терапии при РС у 10 детей по жизненным показаниям

получавших бета-интерферон 1Ь (Бетаферон). Бета-ИНФ снижает экспрессию ГКГ II, подавляя молекулы костимуляции, необходимые для активации Т лимфоцитов и усиливает апоптоз аутореактивных Т-лимфоцитов. Клиническая характеристика пациентов с РС, получавших Бетаферон, представлена в таб.6

Таблица 6

Клиническая характеристика пациентов с РС, получавших Бетаферон.

Признак РС (п=10)

Возраст дебюта РС, годы 13,1±0,87

Возраст начала терапии, годы 14,27±0,99

Длительность РС до начала терапии, годы 1,69±0,36

Продолжительность терапии, мес 14,0±2,27

Клиническая форма РС: РРРС 100%

Количество обострений до начала лечения 3,8±0,53

Количество обострений на фоне терапии 0,3±0,15

перед началом терапии (баллы) 3,6±0,19

ЕО$$ на фоне терапии при последнем контроле (баллы) 1,3±0,08

Средняя продолжительность обострения до терапии (дни) 32,9±0,15

Средняя продолжительность обострения на фоне терапии (дни) 18,9±0,36

Как видно из таб 6, возраст пациентов на начало лечения Бетафероном составил 14Д7±0,99 лет, из них 2 - были младше 11 лет. Лечение Бетафероном было начато в среднем через 1,69±0,36 лет от дебюта РС. Ни один из пациентов не получал конкурентную иммуносупрессивную терапию. Средняя продолжительность лечения Бетафероном составила 14,0±2,27 мес. Из 10 пациентов, начавших терапию Бетафероном, к моменту исследования остались 8. Один пациент прервал лечение через 5 месяцев в связи с аллергической сыпью, которая прошла с отменой Бетаферона. У 2-го ребенка к 11 мес приема Бетаферона выявлена лейкопения, тромбоцитопения, препарат был отменен, показатели крови нормализовались через 2 недели. На фоне лечения Бетафероном частота обострений у пациентов с РС снизилась с 3,8±0,53 до 0,3±0,15 (р <0,01); средняя оценка по шкале ЕДвЭ, составлявшая до лечения 3,6±0,19 балла уменьшилась до 1,3±0,08 баллов (р <0,01) и отмечено отсутствие прогрессирования поражения головного мозга по данным МРТ

(новые очаги не выявлены ни в одном случае, у 9 детей очаги уменьшились в размерах).

Рис.1. Динамика клинических симптомов у пациентов с РС до и на фоне лечении Бстафероном,

Данные проведенных исследований демонстрируют эффективность Бетаферона у детей и подростков, которая может превышать эффективность у взрослых, что, вероятно, обусловлено преобладанием воспалительного процесса над дегенеративным при РС детского возраста и высокой пластичностью нервной системы у детей. Хотя сведения об отсроченном воздействии бета-ИНФ на созревающие системы детского организма (иммунная, эндокринная система) отсутствуют, наше исследование может служить доказательством безопасности и эффективности Бетаферона при РС детского возраста.

Лечение ОДЭМ. Для ОДЭМ отсутствует стандартное лечение. Терапия заболевания основывается на стратегии, оказывающей эффект на патогенез заболевания. Большинство наблюдавшихся пациентов с ОДЭМ в острой фазе заболевания получали кортикостероидную терапию: преднизолон рег ск в дозе 1 мг/кг массы тела- 32 (64%) пациента. 9 пациентов (18%) кортикостероидную терапию не получали.

Ретроспективнй анализ результатов лечения пациентов с БДЭМ в нашем исследовании показал, что во всех случаях дети получали преднизолон per os в течение короткого периода времени (1,5 -2 недели). Рецидивы при снижении преднизолона, вероятно, происходили из-за отмены кортикостероидной терапии в условиях, когда воспалительный процесс еще не был завершен. Учитывая данный факт, детям с ОДЭМ, вероятно, показан более длительный курс кортикостероидной терапии (6 и более недель). Таким образом, кортикостероидная терапия улучшает состояние пациентов, но отмена лечения, когда заболевание все еще активно, может привести к возврату первоначальных симптомов или к развитию новых.

В нашем исследовании 10 пациентов в острой фазе ОДЭМ получали метипред в/в из расчета 20 мг/кг массы тела в день ежедневно (500мг - 750 мг в день) в течение 5 дней, затем преднизолон per os из расчета 1 мг/кг веса в сутки с постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 6-8 недель. Основанием для терапии кортикостероидами является их способность снизить воспаление, уменьшить отек, стабилизировать ГЭБ, что снижает дальнейший приток активных иммунных клеток и гуморальных факторов, способствующих демиелинизации.

Другим альтернативным моментом при снижении кортикостероидной терапии является комбинирование с иммуномодулирующей терапией: в/в введение иммуноглобулина (ВВИГ). Основными направлениями действия ВВИГ являются: связывание с активированными Thl-лимфоцитами и замедление их пролиферации, что приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов; регуляция апоптоза Т-клеток; восстановление числа и способностей супрессорных Т-клеток; подавление комплемент обусловленного повреждения миелина. ВВИГ назначали в комбинации с кортикостероидами в 5-и случаях, когда отмечались выраженные нарушения в иммунорегуляции (по результатам исследования субпопуляции лимфоцитов крови). Лечение проводилось под контролем результатов повторных исследований субпопуляций лимфоцитов, которая позволяла в каждом

индивидуальном случае определять эффективность и длительность иммуномодулирующей терапии. Ни в одном случае не было рецидивов заболевания, исход заболевания был благоприятным. На основании проведенной терапии можем предложить следующую схему для определения тактики лечения ОДЭМ.

Внутривенный метилпредниэо.тон 20 мг/кг веса в супси 3-5 дней, затем в течение 6-8 недель per os в дозе 1 мг/кг массы тела.

При резистентности к гормонам

<3

Обострение

Отвод от вакцинаций на 6-12 месяцев (исследование иммунного статуса перед вакцинацией)

Внутривенный иммуноглобулин

2 г/кг массы тела на курс-в течение 3 дней

Прогресснро-вание

Иммуноглобулин в/в до 3-6 курсовых введений (под контролем иммунного статуса)

Рис. 2. Схема лечения ОДЭМ

Лечение параинфекционного ОМС. В виду того, что ОМС является редким состоянием с неустановленной этиологией и патогенезом, в настоящее время не разработано стандартизированных схем терапии. В лечении ОМС применяют АКТГ, кортикостероиды, цитостатики, плазмоферез, ВВИГ. В медицинской литературе обсуждаются преимущества высоких и низких доз, а также короткого и длительного курсов кортикостероидной терапии (Pranzatelli М.,2004). В нашей практике при коротком курсе кортикостероидной терапии при II и III степени тяжести ОМС отмечены рецидивы заболевания. Учитывая это, в острой фазе ОМС при II степени тяжести заболевания применяли преднизолон в дозе 1,5-2 мг/кг массы тела per os до купирования неврологических симптомов (обычно требовалось 2-3 недели лечения), затем назначали ВВИГ. Доза Октагама назначалась из расчета 2г/кг массы тела на курс, в/в капельно, 1 инфузия в месяц в течение 3-6 месяцев в зависимости от выраженности клинических проявлений и показателей ИФТ субпопуляций лимфоцитов. Снижение преднизолона проводили медленно (по 1,25 мг - 1/4 таблетки в 7-10 дней). Октагам уменьшал частоту интеркурентных

43

(инфекционных) заболеваний, тем самым, предотвращал повторные обострения ОМС, стабилизировал состояние больных. При первых признаках клинического рецидива возвращались к предыдущей дозе преднизолона и не снижали их до полного купирования обострения. В среднем период лечения кортикостероидами продолжался 6-8 месяцев. По данной схеме было пролечено 3 детей со II степенью тяжестью по шкале ОМС, при которой по данным литературы частота рецидивов высока (Tate Е.,2005). В одном случае наступило полное выздоровление ребенка, в 2 случаях - отчетливое улучшение состояния (в настоящий момент дети находятся в стадии длительной клинической ремиссии - в течение 15 месяцев). К сожалению, применение данной схемы лечения не имело должного эффекта у ребенка с III степенью тяжести по шкале ОМС. Клинический эффект был непродолжительным, после коротких ремиссий, у ребенка были новые рецидивы заболевания. Этот ребенок в настоящее время получает лечение синактен - депо (схема лечения любезно предоставлена профессором Pranzatelli из Национального педиатрического миоклонического центра США). На фоне данной терапии состояние ребенка с улучшением: самостоятельно ходит, улучшилась речь, увеличился словарный запас, нормализовалось поведение. Лечение ОМС, вероятно, следует проводить дифференцированно, в зависимости от степени тяжести клинических проявлений. С целью предупреждения обострения заболевания, учитывая данные ИФТ субпопуляций лимфоцитов крови, целесообразен длительный курс кортикостероидной терапии в сочетании с иммуномодулирующей терапией.

Лечение ПСПЭ. В настоящее время специфической терапии для ПСПЭ не существует. В медицинской литературе имеются сообщения о применении противовирусных препаратов и иммуномодуляторов при ПСПЭ, оказывающих влияние на клиническое течение заболевания, а, следовательно, и на увеличение продолжительности жизни пациентов, однако, предлагаемое лечение дорогостоящее и доступно не во всех медицинских центрах. Наиболее эффективным является комбинация рибавирина и интравентрикулярного ИНФ-а. Рибавирин ингибирует репликацию дефектного вируса ПСПЭ (Hosoya М.,

2001). Применение ИНФ - а обусловлено: 1) низким содержанием ИНФ- а в ЦСЖ при ПСПЭ, 2) относительной резистентностью ИНФ- а на воздействие вируса кори; 3) снижением репродуктивной способности персистирующей коревой клеточно-ассоциированной инфекции под влиянием ИНФ-а. В нашем исследовании имеется лечение 1-го пациента с ПСПЭ в/в рибавирином в сочетании с в/в ИНФ- а. Терапия рибавирином проводилась в течении 7 дней с недельными интервалами на протяжении 2 месяцев из расчета 10 мг/кг массы тела, ИНФ- а в течение 6 месяцев. У пациента после проведенной терапии отсутствовало прогрессирования заболевания. Клинический пример, возможно, демонстрирует совместный положительный эффект рибавирина и ИНФ- а, приводящий к благопрятному клиническому течению ПСПЭ у пациентов, в дальнейшем необходимы исследования, подтверждающие клиническую эффективность рибавирина в комбинации с ИНФ - а.

Выводы:

1. Воспалительные демиелинизирующие заболевания составляют 53% у пациентов с поражением белого вещества головного мозга, из них, острый диссеминированный энцефаломиелит - 18,4%, рассеянный склероз - 15,5%, параинфекционный опсоклонус - миоклонус синдром - 7,3%, подострый склерозирующий панэнцефалит - 4,1%, диффузный миелинокластический энцефалит Шильдера - 0,7 %.

2. Показано, что рассеянный склероз детского возраста характеризуется полисимптомным (67%) и моносимптомным (33%) началом, при этом моносимптомный дебют чаще встречается в детской группе (47%), чем в ювенильной (26%). Дебют рассеянного склероза у детей может быть подострым (69%) и острым (31%). При остром полисимптомном развитии общемозговые симптомы наблюдаются чаще в детской, чем в ювенильной группе. При рассеянном склерозе у детей чаще встречается рецидивирующе-ремиттирующая форма, чем вторично-прогрессирующая (67% против 31%). Редко (2%) у детей имеется первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза.

3. Установлено, что ранними клиническими симптомами при рассеянном склерозе у детей являются мозжечковые (33%), пирамидные (29%) нарушения, диплопия (29%) и нарушения чувствительности (26%). При моносимптомном дебюте часто встречаются нарушения чувствительности (36%), диплопия (26%) и оптический неврит (21%).

4. Выявлено, что пациенты младшего возраста с рассеянным склерозом,

/

обладают большими компенсаторными возможностями в начальном периоде заболевания, чем пациенты старшего возраста: обострения в детской группе по длительности достоверно короче, ремиссии дольше, степень инвалидизации после трех обострений меньше, чем в ювенильной группе.

5. Показано, что к факторам неблагоприятного прогноза при рассеянном склерозе у детей относятся ранний дебют, полисимптомное начало, продолжительность двух первых обострений.

6. Методы нейровизуапизации имеют высокую информативность в диагностике демиелинизирующих заболеваний у детей. Исследование МРТ головного мозга при рассеянном склерозе должно включать: стандартную МРТ, МРТ с контрастным усилением и исследование МРТ в динамике через 6 месяцев. Проведение МРТ головного мозга (не менее 2 раз в год) с использованием контрастного усиления позволяет прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность проводимой терапии.

7. На основании клинико-параклинического сопоставления рассеянного склероза и острого диссеминированного энцефаломиелита разработана диагностическая таблица, позволяющая с высокой степенью достоверности (для PC с точностью 98%, ОДЭМ- 96%) их дифференцировать.

8. Установлено, что параинфекционный опсоклонус - миоклонус синдром является нозологически самостоятельной формой заболевания аутоиммунного характера, поражающее преимущественно детей раннего детского возраста, с мультифазным течением, специфической стереотипной клинической картиной.

Болезнь Шильдера, является, вероятно, переходной формой между рассеянным склерозом и ОДЭМ, развивающаяся у детей из-за врождённых или приобретённых нарушений иммунных регуляторных механизмов.

9. Клиническое течение воспалительных демиелинизирующих заболеваний представлено монофазным, мультифазным, рецидивирующее-ремиттирующим вариантами, различающихся по степени тяжести и отдаленному прогнозу, требующих дифференцированного терапевтического подхода.

10. Показана высокая эффективность Бетаферона при рассеянном склерозе у детей; комбинированной терапии: кортикостероидная терапия и внутривенное введение иммуноглобулина О при остром диссеминированном энцефаломиелите, параинфекционном опсоклонус-миоклонус синдроме, что, в целом, подтверждает аутоиммунный характер указанных заболеваний.

Практические рекомендации.

1 .Своевременная диагностика ДЗ основана при комплексном обследовании с оценкой анамнестических данных, клинических характеристик заболевания, данных МРТ головного мозга. Анализ ЦСЖ, субпопуляций лимфоцитов периферической крови, 1§С и ^Е антител к основному белку миелина, исследование мультимодальных вызванных потенциалов служат для уточнения стадии и активности патологического процесса.

2. Комплексная нейропсихологическая оценка необходима на начальных стадиях РС, так как даже легкие изменения когнитивных функций могут оказывать значительное влияние на повседневную активность ребенка и требуют соответствующей психологической и медикаментозной коррекции.

3. Созданная диагностическая таблица для дифференциальной диагностики РС и ОДЭМ высокоинформативна и необходима для непосредственного использования в практическом здравоохранении.

4. При достижении клинической ремиссии при ОДЭМ, параинфекционном ОМС следует учитывать риск развития рецидивов заболевания, необходим динамический контроль иммунного статуса пациентов.

5. К детям группы риска по развитию аутоиммунных заболеваний должно

быть обращено особое внимание педиатров и иммунологов. При проведении

вакцинации должен соблюдаться дифференцированный подход.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Чехонин В П,. Лиджиева (Бембеева) P.LL. Коротеева Е.А. Иммунохимическое изучение механизмов аутоиммунной агрессии антител к НСБ у крыс с экспериментальным прорывом гематоэнцефалического барьера // Нейрохимия.-1990 -№2 с.241-246

2. Чехонин В.П, Лиджиева (Бембеева) Р Ц...Коротеева Е.А, Берестов А.И. Роль глиоспецифических антигенов в диагностике нервно-психических заболеваний // Ж. невропатологии и психиатрии им С С Корсакова, 1990, №6, сгр.138-147

3. Берестов АИ, Лиджиева (Бембеева") Р.Ц К лечению отека мозга при вирусных энцефалитах у детей // Материалы Межобластной научно-практической конференции по инфекционным заболеваниям нервной системы, июнь, 1990 г, г. Кострома, с.7-9.

4 Лисукова Т.Е, Чехонин В П, Кашин А М, Лиджиева (Бембеева) PII, Коротеева Е А Нейроспецифические бежи и состояние ГЭБ у больных менингококковой и пневмококковой инфекциями. // Ж. невропатологии и психиатрии им С.С Корсакова, 1991, 63, №11, стр.71-73

5 Бембеева Р Ц Новые подходы к оценке проницаемости ГЭБ при коматозных состояниях у детей. // Материалы 7 съезда неврологов. Нижний Новгород, 1995г, 5 стр.

6 Bembeeva R С The Specific brain proteins as Markers of the brain permeability // 5th Asian and Oceanian Congress of child Neurology Istambul .Turkey, 1996, p. 10-11

7. Бадалян Л О, Чехонин В П, Бембеева РII Специфические белки нервной ткани в оценке проницаемости ГЭБ при коматозных состояниях у детей // Ж. невропатологии и психиатрии им С С Корсакова, 1997,97, №1,стр 41-46

8 Bembeeva R С , Dunaewscaia G N. Children demyelinating diseases //NewAdvances In Child Neurology, 1997, Venice, p 17

9. Bembeeva R С , Dunaewscaia G N, Turcot N. Alichanow A.A . Cliniconeurlogical diagnosis of dissiminated sclerosis m Children // Brain & Devolopment, 1998,20 (vol 6), p 427-428 10 Козловская Л.А.. Бембеева P Ц. Алиханов А А. Петрухин A.C.. Ильина E.C. Особенности дебютных проявлений рассеянного склероза у детей // Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ, г. Москва, 2000, стр 69-71 И Бембеева Р.Ц.. Алиханов A.A., Козловская Л.А.,. Дунаевская Г.Н. Клинико-нейро-радиологическая диагностика рассеянного склероза у детей. // 8 Всероссийский съезд неврологов, г Казань, 2001 г, стр 12

12 Туркот Н В, Петрухин А С., Кудашов Н И,.Алиханов А.А, Бембеева Р Ц. Ильина Е С., Пилия С В Клинико-нейрорадиологические аспекты герпетических нейроинфекций у детей // Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии Тезисы Поволжской региональной научно-практической конференции, 2002, с. 139-140

13 Петрухин A.C., Туркот Н В , Алиханов А А, Бембеева Р П. Ильина Е.С.Диагностические аспекты инсультного течения герпетических энцефалитов у детей // Материалы Всероссийского Симпозиума, 19-20 сентября 2003 г, Москва, Макс-Пресс, с 37-38.

14. Михайлова С В, Захарова Е Ю, Букина А.М, Ильина Е. С., Покровская А.Я., Федонюк И Д, Бембеева РП. Петрухин А.С Случай лейкодисгрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана // Второй Всероссийский Конгресс, «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Материалы Конгресса -2003 -с. 150-151

15 Шевченко A.B., Петрухин A.A., Бембеева РII, Дунаевская Г.Н., Пилия С.В.Рациональ-ная фармакотерапия хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатий у

детей // Вопросы современной педиатрии, 2003г, томЗ, прил 3 Сборник материалов научно практической конференции педиатров России , Москва, 28-29 сентября, 2003 г., с. 89

16 Бембеева РII. Дунаевская Г Н .Ильина Е С., Пилия С В , Васильева И А Инсульты у детей // Вопросы современной педиатрии, 2004г, томЗ, прил 3 Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» Москва, 28-29 сентября, 2004 г, с 15-16

17 Бембеева Р.Ц, Рассказчикова И В .Захарова Е Ю, ШехтерО.В, Покровская АЯ Глютаровая ацидемия 1 типа (диагностика и лечение), там же, с 15

18. Михайлова С В, Захарова Е.Ю, Ильина Е С, Пегрухин А С , Бембеева РII, Болотов А А Недостаточность биотинидазы у детей раннего возраста, там же, с 68

19 Михайлова С.В, Захарова Е Ю, Букина А М, Ильина Е С., Бембеева Р II .Петрухин А С Случай лейкодистрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана

// Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова -2004 -№4 -с 63-66

20 Бембеева Р.Ц Рассеянный склероз В кн Неврология детского возраста Москва, Медицина, 2004г, сгр 554-567

21. Bembeeva R ..Petruhin A .Samoilova М ,Ilma Е Opsoklonus-myoclonus syndrome of children // European Journal of Paediatric Neurology Vol 9,3-4,2005, P 236-237

22 Bembeeva R, Petruhin A .Dunaevskaia G, Koslovskaia L Multiple sclerosis (the preliminary results infn-lb) // European Journal of Paediatric Neurology, Vol 9,3-4,2005, p 221

23. Михайлова С В , Ильина Е С , Захарова Е Ю., Байдакова Г В , Бембеева Р Ц, Шехтер О В, Захаров С Ф Множественная карбоксилазная недостаточность, обусловленная мутациями в гене биотинидазы // Журнал Медицинская генетика №2,2005 с.65-70.

24. Бембеева Р Ц, Дунаевская Г.Н, А В Банин, В В Пальм, С В Пилия, Е С.Ильина, И А Васильева Инсульты у детей. //Современные проблемы стационарной помощи детям Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ,2005,стр. 89

25 Бембеева РЦ, Болотов А.А, Дунаевская Г Н., Пилия С В , Волкова Э Ю Рассеянный склероз у детей (предварительные результаты лечения INFN-lb), там же, стр 90-91

26 Бембеева РЦ, Бобылова М Ю, Банин А В., Пальм В В, Рассказчикова И В ..Захарова Е Ю, Шехтер О.В., Покровская А Я Глютаровая ацидемия 1 типа, там же, стр 92-94

27 Бембеева Р Ц, Петрухин АС., Самойлова М Опсоклонус-миоклонус синдром (обзор) // Журнал неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова 2006, №2, стр 63-66

28 Бембеева Р.Ц, Петрухин А С, Нажимов В П, Дунаевская Г Н, Пилия С В, Савин Д А, Самойлова М.В. Подострый склерзирующий панэнцефалит.

// Журнал неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова 2006, №6, стр. 4-15

29. Шевченко А В , Петрухин А С., Бембеева Р.Ц, Дунаевская Г Н, Пилия С.В Клиника и

диагностика хронических демиелинизирующих полиневропатий// Вестник Российского

государственного медицинского университета. 2006, №5 (52), стр 11-15

30 Бембеева Р.Ц, МикадзеЮ.В , ПетрухинА С , Гогберашвили Т.Ю. Когнитивные

нарушения при рассеянном склерозе (обзор литературы и предварительные результаты

собственных исследований) Журнал неврологии и психиатрии им С.С Корсакова 2006, №12,

стр.11-19

Список сокращений

АСВП - акустические стволовые вызванные потенциалы АТ к ОБМ - антитела к основному белку миелина БДЭМ - бифазный диссеминированный энцефаломиелит ВВИТ - внутривенный иммуноглобулин ВДЗ - воспалительные демиелинизирующие заболевания ВП - вызванные потенциалы

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

МРТ - магнитно-резонансная томография

МДЭМ - мультифазный диссеминированный энцефаломиелит

ОБМ - основной белок миелина

ОДЭМ — острый диссеминированный энцефаломиелит ОМС - опсоклонус - миоклонус синдром ОН - оптический неврит

ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз ПСПЭ - подострый склерозирующий панэнцефалит РРРС - рецидивирующе-ремитгирующий рассеянный склероз РС - рассеянный склероз ЭНМГ - электронейромиография

ООО «ВНИПР» 127644, Москва, Клязьминская ул., д.15 (495) 486-80-76 зак.№2397 от 07.12.2006 г. тираж 100 экз

Актуальность темы: Демиелизирующие заболевания (ДЗ) являются одними из наиболее социально и экономически значимых проблем современной неврологии (34,35,46,79,106,177).С появлением новых методов нейровизуализации и лекарственных препаратов, потенциально способных препятствовать прогрессированию патологического процесса, имеются значимые достижения в диагностике и лечении ДЗ. Несмотря на это, наиболее распространенное заболевание из группы ДЗ - рассеянный склероз (PC) - продолжает занимать лидирующее место в инвалидизации пациентов молодого возраста.По данным эпидемиологических исследований средняя распространенность PC в мире составляет около 50:100000 населения (299), в России 34,2 - 59,9 на 100000 (16,51,67).Типичным возрастом клинического проявления PC считается 20 - 40 лет, но в 2 - 7 % всех случаев дебют PC приходится на детский возраст (19, 30, 36, 180, 343). Частота PC у детей составляет 1,35 - 2,5 на 100000, у детей грудного и раннего детского возраста 0,4 - 1,4:100000 (201).Ранее считалось, что PC крайне редко встречается в детском возрасте (6, 24,39,50,54,75,80). Многие исследователи связывали это с трудностью выявления начальных проявлений PC у детей, обусловленных нестойкостью и полиморфностью инициальных симптомов, которые редко классифицировались как дебют ДЗ (73,101,102,108,109).Исследования последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости PC у детей и подростков (13,35,42,92,147). Между тем, PC детского возраста изучен недостаточно. Литературные сведения о частоте, возрасте начала, особенностях дебюта, клиническом течении, прогнозе PC у детей противоречивы (24,59,60,65,70,179,180). Полиморфизм и вариабельность клинических симптомов PC, наличие целого ряда заболеваний мимикрирующих воспалительную демиелинизацию ЦНС, создают значительные диагностические сложности (286, 283).Начало диссеминированного воспаления ЦНС у детей может быть началом как острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ), так и PC. Единых международных критериев диагностики PC с дебютом в возрасте до 10 лет и ОДЭМ на сегодня нет (365) и наиболее важным в этих условиях является определение риска рецидива и правильный выбор соответствующей терапии.Что касается других воспалительных демиелинизирующих заболеваний (ВДЗ) у детей - миелинокластического диффузного энцефалита Шильдера, подострого склерозирующего панэнцефалита Ван Богарта (ПСПЭ), то они изучены гораздо меньше PC и ОДЭМ. Вопрос о нозологической самостоятельности болезни Шильдера дискутируется. Некоторые авторы рассматривают его как атипичный вариант PC, другие - как инфекционноаллергический энцефалит (41,82,83,96,355).ПСПЭ сложно диагностировать на начальных стадиях заболевания, вероятность ошибочного диагноза высока (95,203). Прежде это заболевание считалось фатальным, в настоящее время, в связи с уточнением этиологии и появлением на фармакологическом рынке новых противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, появилась возможность воздействовать на патологический процесс, когда воспалительные изменения еще обратимы.Опсоклонус - миоклонус - синдром (ОМС) - воспалительное заболевание ЦНС аутоиммунного характера с поражением мозжечка и его связей.Распространенность параинфекционного ОМС составляет 1:10 млн. (324).Данных о распространенности ОМС у детей в литературе не сообщаются.ВДЗ относятся к группе иммунопатологических заболеваний. В настоящее время большинство исследователей считают, что демиелинизация является следствием нарушения иммунологической толерантности к основному белку миелина (ОБМ) с последующим развитием сложного каскада аутоиммунных реакций в ЦНС (27,107,244). Полагают, что основную роль в инициации иммунного ответа на миелиновые структуры играют вышедшие из-под контроля аутореактивные к ОБМ ТЫ-лимфоциты. AT к ОБМ специфически взаимодействуя с олигодендроцитами и миелином, оказывают выраженное - 6 миелинолитическое действие. Между тем, иммунопатологическое значение AT к ОБМ при ВДЗ до конца не изучено.Диагностическая возможность электрофизиологических методов исследования {ЗВП, АСВП) и методов нейровизуализации при ВДЗ у детей в настоящее время окончательно не уточнена (147, 284).Дифференциально - диагностические различия ВДЗ разработаны неполно, вместе с тем, их систематизация необходима для ранней диагностики, дифференцированной терапии и определения прогноза.Иммуномодулирующая терапия широко используется у пациентов с PC, безопасность применения и переносимость хорошо обоснованы, но исследования ограничиваются возрастом пациентов старше 18 лет. Проблема патогенетического лечения PC у детей остается нерешенной, хотя имеются литературные сообщения о клиническом применении и эффективности бетаинтерферонов у детей (20, 93, 114; 132, 285;369, 370, 381).Данные положения определяют актуальность настоящего исследования.Цель исследования: на основе изучения клинических, иммунологических, нейрорадиологических, электрофизиологических характеристик ДЗ детского возраста выработать стратегию диагностики и лечения ВДЗ. Задачи исследовании 1. Определить структуру и частоту воспалительных демиелинизирующих заболеваний у детей с поражением белого вещества головного мозга.2. Выявить особенности дебюта, клиническое течение и характер иммунологических, нейрорадиологических (МРТ), электрофизиологических показателей при PC детского возраста и определить факторы, влияющие на прогноз.3. Исследовать клинические проявления, характер иммунологических, нейрорадиологических, электрофизиологических показателей при ОДЭМ у детей.4. Провести сравнительный анализ PC и ОДЭМ и определить критерии их ранней дифференциальной диагностики.5. Определить клинические, иммунологические и нейрорадиологические показатели редких форм ДЗ ЦНС у детей - диффузного миелинокластического энцефалита Шильдера, подострого склерозирующего пан энцефалита, параинфекционного опоклонус-миоклонус синдрома.6. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и лечения ВДЗ детского возраста.7. Изучить эффективность иммуномодулирующей терапии у пациентов с ВДЗ ЦНС. Научная новизна исследования: Впервые определена структура ВДЗ у детей с поражением белого вещества головного мозга.Изучены начальные клинические симптомы PC в различных возрастных группах и представлена их динамика в процессе развития заболевания.Проведено нейропсихологическое обследование пациентов в начальном периоде PC и выявлено нарушение когнитивных функций.Впервые проведен сравнительный клинико-диагностический анализ PC и ОДЭМ и создан диагностический алгоритм, позволяющий с высокой степенью достоверности (для PC с точностью 98%, ОДЭМ- 96%) проводить дифференциальную диагностику PC и ОДЭМ. Впервые проведено комплексное клиническое, нейрорадиологическое, иммунологическое, патоморфологическое изучение миелинокластического диффузного склероза Шильдера у детей.На основании комплексного клинического, электрофизиологического, нейрорадиологического, иммунологического, патоморфологического исследований на репрезентативной группе больных представлена характеристика ПСПЭ у детей.Впервые в отечественной неврологии подробно изучена клиническая и иммунологическая характеристика параинфекционного ОМС у детей.Определены показания к дифференцированной терапии ОМС и ОДЭМ, показана возможность иммунологического мониторинга проводимой терапии, эффективность иммуномодулирующей терапии при ВДЗ у детей.Практическая значимость: Своевременное определение начальных признаков ВДЗ улучшит их раннюю диагностику у детей и подростков.Разработанный алгоритм дифференциальной диагностики PC и ОДЭМ позволит диагностировать заболевания с высокой точностью и назначать своевременное адекватное лечение.Уточнение патогенетических факторов ВДЗ позволит определить группу риска по развитию ОДЭМ, МДЭМ, ОМС и болезни Шильдера.Высокая эффективность бета - интеферона при PC в детском возрасте позволит расширить показания к его применению в возрастном аспекте и предотвратить раннюю инвалидизацию детей и подростков.Ранняя коррекция нарушений когнитивных функций при PC улучшит качество жизни и социальную адаптацию детей и подростков с PC.Внедрение в практику. Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений Российской детской клинической больницы, Городской детской клинической (Морозовской) больницы, детской консультативной неврологической поликлиники г. Москвы.Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам, ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре нервных болезней педиатрического факультета РГМУ. По результатам выполненной работы составлены методические рекомендации для практических врачей.Различные аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем кафедры.

-238-Выводы:

1. Воспалительные лемнелннкзирующне заболевания составляют 53% у пациентов с поражением белого вещества головного мозга, из них. острый днссемннированный энцефаломиелит - 18.4%, рассеянный склероз - 15,5%, параинфекционный опсокдонус - мнохлонус синдром -7,3%, лодострый склеро-знрующнй панэнцефалит - 4,1%. диффузный мнелннокластмческий энцефалит Шильдера ■ 0,7 %.

2. Показано, что рассеянный склероз детского возраста характеризуется полней мигом ным (67%) и мокосимггтомным (33%) началом, нрн этом моноснмптомный дебют чаще встречается н детской группе (47%), чем в ювеннльной (26%). Дебют рассеянного склероза у детей может быть подострым (69%) и острым (31%). При остром полисимптомном развитии общемозговые симптомы наблюдаются чаще в детской, чем в ювеннльной группе. При рассеянном склерозе у детей чаще встречается репндивирующе-ремнтируюшая форма, чем вторично прогрессирующая (67% против 31%). Редко (2%) у детей имеется первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза.

3. Установлено, что ранними клиническими симптомами прн рассеянном склерозе у детей являются мозжечковые (33%). пирамидные (29%) нарушения, диплопия (29%) и нарушения чувствительности (26%), При моноснмптомном дебюте часто встречаются нарушения чувствительности (36%), диплопия (26%) и оптический неврит (21%),

4. Выявлено, что пациенты младшего возраста с рассеянным склерозом, обладают большими компенсаторными возможностями в начальном периоде заболевания, чем пациенты старшего возраста: обострения в детской группе по длительности достоверно короче, ремиссии дольше, степень нкьаднднзации после трех обострений меньше, чем в ювеннльной группе.

5. Показано, что к факторам неблагоприятного прогноза прн рассеянном склерозе у детей относятся ранний дебют, полиснмггтомное начало, продолжительность двух первых обострений.

-2396, Методы нейровизуалнзацнк имеют высокую информативность в диагностике демиелинизирующих заболеваний у детей. Исследование МРТ головного мозга при рассеянном склерозе должно включать; стандартную МРТ. МРТ с контрастным усилением и исследование МРТ в динамике через 6 месяцев. Проведение МРТ головного мозга (не менее 2 раз в год) с использованием контрастного усиления позволяет прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность проводимой терапии.

7, На основании клнннко-нараклннического сопоставления рассеянного склероза и острого диссемнннрованного энцефаломиелита разработана диагностическая таблица, позволяющая с высокой степенью достоверности (для PC с точностью 98%, ОДЭМ- 96%) их дифференцировать.

8. Установлено, что параинфекционный опсоклонус- мноклоиус синдром является нозологнчески самостоятельной формой заболевания аутоиммунного характера, поражающее преимущественно детей раннего детского возраста, с мультнфазным течением, специфической стереотипной клинической картиной.

Болезнь Шнльдера. является, вероятно, переходкой формой между рассеянным склерозом и ОДЭМ, развивающаяся у детей из-за врождённых или приобретенных нарушений иммунных регуляторных механизмов.

9, Клиническое течение воспалительных демиелинизирующих заболеваний представлено монофазным, мультнфазным, рецнлнвируюшее-ремнттнрую-шим вариантами, различающихся по степени тяжести и отдаленному прогноз)', требующих дифференцированного терапевтического подхода.

10. Показана высокая эффективность Бетаферома при рассеянном склерозе у детей; комбинированной терапии: кортнкостероидная терапия и внутривенное введение иммуноглобулина G прн остром диссемнннроаанном энцефаломиелите, паракнфекцнонном опсоклонус-миоклонус синдроме, что, в целом, подтверждает аутоиммунный характер указанных -заболевании.

Практические рекомендации.

I .Своевременная диагностика ДЗ основана при комплексном обследовании с оценкой анамнестических данных, клинических характеристик заболевания. данных МРТ головного мозга. Анализ ЦСЖ, субпопуляиий лимфоцитов периферической крови, IgG и IgE антител к основному белку миелина, исследование мультнмодальных вызванных потенциалов служат для уточнения стадии и активности патологического процесса,

2, Комплексная нейропсихологнческая оценка необходима на начальных стадиях PC, так как лаже легкие изменения когнитивных функций могут оказы~ вать значительное влияние на повседневную активность ребенка и требуют соответствующей психологической и медикаментозной коррекции,

3, Созданная диагностическая таблица для дифференциальной диагностики PC и ОДЭМ высокоинформатнвив и необходима для непосредственного использования в практическом здравоохранении.

4, При достижении клиннческой ремисснн при ОДЭМ, нараннфекционном ОМС следует учитывать риск развития рецидивов н необходим динамический контроль иммунного статуса пациентов

5, К детям группы риска по развитию аутоиммунных заболеваний должно быть обращено особое внимание педиатров и иммунологов, При проведении вакцинации должен соблюдаться дифференцированный (индивидуальный) подход.