Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Декомпрессия желчных протоков и коррекция дисбиоза в лечении механической желтухи и ее осложнений

На правах рукописи

БЕКБАУОВ САТТАР АУЕСБЕКУЛЫ

ДЕКОМПРЕССИЯ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ И КОРРЕКЦИЯ ДИСБИОЗА В ЛЕЧЕНИИ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 О МАЙ 2013

Москва-2013

005060763

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Липницкий Евгений Михайлович доктор медицинских наук, профессор Котовский Андрей Евгеньевич Официальные оппоненты:

Чжао Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, замдиректора по науке ФГБУ "Институт хирургии им. А.В.Вишневского"Минздрава России;

Парфенов Игорь Павлович, доктор медицинских наук, профессор, зам.главного врача по мед.части ГКБ№1 им.Н.И.Пирогова; Афанасьев Александр Николаевич, доктор медицинскихнаук, профессор, профессор кафедры общей хирургии ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Ведущая организация: ФГБУ Национальный Медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

заседании Диссертационного совета Д. 208.040.03 при Первом Московском Государственном Медицинском Университете им. И.М.Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117218, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан«2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

Защита диссертации состоится <• »

2013г. в

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

Актуальность проблемы связана с неуклонным ростом больных с заболеваниями гепатобилиопанкреатодуоденальной зоны, которые являются основными причинами механической желтухи. Ее лечение до сегоднешнего дня остается одной из неразрешенных до конца проблем абдоминальной хирургии [1, 2, 3, 5, 7, 11,12,15,16,18, 24,25,26,27,28].

В течение многих десятилетии хирурги предпринимают огромные усилия, чтобы оказать более эффективную помощь этой тяжелой категории больных, однако, несмотря на прогрессирование новых технологии и более совершенных способов для борьбы с механической желтухой в условиях обтурации желчных путей, летальность все еще остается высокой. Послеоперационная легальность среди больных неопухолевой желтухой составляет 5,6 - 6,3%, а в случаях опухолевого генеза желтухи достигает 30,3 - 35% [30,31,32,33,34,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. Причиной тому является печеночная недостаточность, вследствие тяжелых и необратимых нарушений функций гепатоцитов. Установлено, что при обтураций желчных протоков развивается относительная адаптация гепатоцитов к холестазу, что сопровождается уменьшением секреции желчи и снижением активности ферментов печени[40,41,42,43,44,45,46,47]. При длительно сохраняющейся механической желтухе происходит срыв этих адаптационных механизмов к холестазу, что ведет к углублению дистрофических изменений в гепатоцитах и развитию очаговых некрозов в печени. Кроме того, нарушению адаптаций с развитием острой печеночной недостаточности способствует оперативное вмешательство, сопровождающееся одномоментной, быстрой ликвидацией желчной гипертензии и активацией цитолитического процесса в печени. При неконтролируемой декомпрессии желчных путей для гепатоцитов развивается «синдром быстрой декомпрессии», что обуславливает быстрое изменение

внутрипеченочного кровотока с развитием функциональных и морфологических изменений печени, а это, наряду с другими факторами, способствует развитию острой печеночной недостаточности, которая выражается стойкими нарушениями гомеостаза, периферической и центральной гемодинамики, коагулопатией, эндогенной интоксикацией, энцефалопатией [52,53,56,57,58,59,60]. Это нередко диктует необходимость проводить на первом этапе декомпрессию желчных путей, что приводит к восстановлению функции печени и нормализации гомеостаза.

Одним из эффективных способов дренирования желчных путей являются малотравматичные, минимальноинвазивные методы, которые используются как в качестве этапа предоперационной подготовки, так и окончательного метода лечения. После осуществления билиарной декомпрессии состояния больных улучшается, восстанавливаются функции печени и почек, уменьшаются явления интоксикации, и появляется возможность выполнения радикальной операций. Но у больных, с развившимся внутриклеточным и внутридольковым холестазом, результаты всех видов дренирования неудовлетворительны, летальность достигает 50-75%.

Таким образом, несмотря на множество минимально инвазивных методик, улучшение хирургической технологии, наличие специализированных гепатологических стационаров и улучшения лекарственного обеспечения лечебных учреждении, проблема лечения больных механической желтухой остается по сей день остроактуальна.

Не получен ответ на такой, казалось бы простой вопрос - почему

своевременная и адекватная декомпрессия желчных путей не приводит к

улучшению результатов лечения больных? Следовательно, остается не до

конца изученным и решенным вопрос об оптимальном комплексе лечебных

мероприятий у данной категорий больных. Может быть, ответ на этот вопрос

кроется в незаслуженно забытом кишечном звене печеночной

недостаточности при механической желтухе? Может быть, мы упустили из

виду, что при нарушениях микробиоценоза кишечника, так называемые,

4

токсические кишечные метаболиты (летучие жирные кислоты с короткой цепью, фенол, крезол, токсические ароматы и аммиак), также активно угнетают функционально-метаболическую активность гепатоцитов? При поиске ответа на этот вопрос мы обнаружили такой момент: многими авторами отмечено, что на функциональную активность гепатоцитов влияет микробные метаболиты и эндотоксины, которые, активизируются при нарушений энтерогепатической циркуляции и при глубоких дисбиотических изменениях тонкого и толстого кишечника. В связи с вышеизложенным, нам представляется перспективным изучение и разработка оптимальных вариантов декомпрессии желчных протоков с целью профилактики синдрома « быстрой декомпрессии»; определение и изучение токсических кишечных метаболитов, как источнику эндогенной интоксикации, в частности изучение коротокоцепочечных жирных кислот, как деривату патогенной бактериальной флоры и его влиянии на феномен транслокаций бактерии и эндотоксикоза; изучение взаймосвязи и взаймозависимости дисбиоза от длительности желтухи и темпа декомпрессии желчных протоков; изучение влияния коррекции дисбиоза на функциональное состояние гепатоцитов. Цель работы:

Улучшение результатов лечения больных с механической желтухой путём выработки оптимальной диагностической и лечебной тактики. Задачи исследования:

1. Изучить у больных механической желтухой оптимальные варианты декомпрессии желчных протоков.

2. Оценить роль назобилиарного дренирования, как дозированную декомпрессию желчных протоков в профилактике «быстрой декомпрессии».

3. Определить и изучить микробный пейзаж фекалий и желчи у больных механической желтухой до и после дозированной декомпрессии желчных протоков и энтеропротекции.

4. Определить содержание токсических кишечных метаболитов, в частности, летучих жирных кислот и активаторов кооперативной чувствительности (феномен - кворум сенсинг), уровень аммиака и его производных в сыворотке крови у больных механической желтухой до и после декомпрессии желчных протоков и энтеропротекции.

5. Определить и оценить степень интоксикации и дисбиотических нарушений методом газо-жидкостной хроматографии и масс-спектрометрией.

6. Изучить зависимость степени дисбиоза от длительности механической желтухи.

7. Определить оптимальные сроки радикальных операции при механической желтухе.

8. Разработать алгоритм диагностики и комплексного лечения механической желтухи.

Научная новизна:

Изучение микробиоценоза кишечника у больных с механической желтухой и ее осложнении является пилотным, и касается патогенеза печеночной недостаточности и механической желтухи .

Впервые предпринято изучение патогенетических особенностей механической желтухи в свете нарушения не только печеночного, но и нарушения кишечного звена, т.е, изучены оптимальные варианты декомпрессии желчных протоков и роль дисбиоза с ее токсическими кишечными метаболитами в патогенезе печеночной недостаточности при механической желтухе, и обоснованы целесообразность одновременной декомпрессии желчных протоков и энтеропротективной терапии при данной патологии.

Практическая значимость

На большом клиническом материале обоснованы показания и сроки применения одновременного назобилиарного дренирования и

энтеропротекторов у больных с механической желтухой.

Определена эффективность назобилиарного дренирования и

энтеропротекции у больных с различным генезом обтурации желчевыводящей системы. Обоснованы принципы комплексного лечения больных с механической желтухой и ее осложнений одновременной декомпрессией желчных протоков, в частности, назобилиарным дренированием и энтеропротективной терапией.

Применение в клинической практике принципа одновременной декомпрессии билиарного тракта с помощью назобилиарного дренирования и энтеропротекции позволяет в краткие сроки ликвидировать явления механической желтухи и печеночной недостаточности, что создает благоприятный фон для дальнейшего оперативного вмешательства и ведет к улучшению результатов лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При механической желтухе, вследствие нарушения гепатоэнтеральной циркуляции происходят выраженные изменения в печеночном звене

(холестаз, холангит, холангио-, и лимфовенозные шунты, печеночная энцефалопатия, печеночная недостаточность).

2. Назобилиарное дренирование как вид дозированной декомпрессии билиарной системы является эффективным, безопасным и физиологичным методом декомпрессии желчных протоков в профилактике печеночной недостаточности при механической желтухе.

3. При механической желтухе, вследствие нарушения гепатоэнтеральной циркуляции происходит выраженные изменения и в кишечном звене ( ахолия, дисбиоз тонкого и толстого кишечника, транслокация бактерии, эндогенная интоксикация, печеночная недостаточность) - синдром кишечной недостаточности.

4. Синдром кишечной недостаточности сопровождается выраженными бактериальными изменениями в копрофильтрате и в желчи.

5. Вследствие транслокации бактерии происходят резкое увеличение количества токсических кишечных метаболитов в сыворотке крови, и появляются сигнальные соединения, свидетельствующие о кооперативной чувствительности дисбиозной микрофлоры.

6. Газовая хроматография и масс-спектрометрия является самым простым и дешевым методом в ранней диагностике и определении эндогенной интоксикации при механической желтухе.

7. Впервые доказано, что одновременная дозированная декомпрессия билиарного тракта, в виде назобилиарного дренирования и энтеропротективная терапия способствует более быстрому, и более эффективному разрешению печеночно-кишечной недостаточности, с ранней нормализацией лабораторных маркеров печеночной недостаточности и восстановлением микробиоценоза кишечника по сравнению с контрольной группой, что благоприятствует хорошему фону для пред-, и послеоперационного периода радикальных операции.

8. Впервые разработан алгоритм диагностики и комплексного лечения механической желтухи и дисбиоза кишечника микробиологическими, хроматографическими, эндохирургическими и энтеропротективными методами.

Внедрение результатов работы в практику.

Данный метод внедрен в №7 ГКБ г.Москвы и отделение хирургии печени и поджелудочной железы НИИ скрой помощи им. Н.В.Склифосовского ДЗ

г.Москвы при лечении больных с синдромом механической желтухи.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на XVII Международном Конгрессе хирургов - гепатологов России и стран СНГ в г.Уфе(2010);

X Научно-практической конференции поликлинических хирургов Москвы (2010г);

XI Научно-практической конференции поликлинических хирургов г.Москвы (2011 г); Научно-практической конференции хирургов Респулики

8

Северная Осетия и Алания (2011 г); IV Международном конгрессе хирургов г.Москвы (2011г); XV Международном конгрессе эндоскопических хирургов в г.Москве (2011г); XVIII Международном Конгрессе хирургов - гепатологов России и стран СНГ в Москве (2011); XIX Международном Конгрессе хирургов - гепатологов России и стран СНГ в Иркутске(2012); Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры хирургии медико-профилактического факультета и кафедры хирургии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. КМ.Сеченова Мищдравсопразвишя РФ 26.06.2012г (протокол № 10).

Личный вклад автора состоит в работе на всех этапах клинического, инструментального и лабораторного исследований, а именно: участвовал и ассистировал во всех хирургических манипуляциях - назобилиарном дренирований, эндопротезирований. Все методы декомпрессии желчных протоков освоены автором. Сбор материала, ведение больных, все результаты проведенного исследования были подвергнуты тщательному анализу, систематизации и современным методам статистической обработки лично автором.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 27 научных работ, в том числе 1 монография и 12статей в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 214 листах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, обсуждения полученных результатов, заключении, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя использованной литературы. Текст иллюстрирован 25 таблицами и 32 рисунками. В обзоре литературы использовались литературные источники, в том числе 226 отечественных и 127 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствие с целью и задачами исследования нами проведен анализ результатов лечения 150 пациентов, находившихся на лечении в 13-м хирургическом отделений 7 ГКБ и в отделении хирургии печени и поджелудочной железы НИИ скорой помощи им.Н.В.Склифосовского департамента здравоохранения г. Москвы с ноября 2009года по ноябрь 2011 года с синдромом механической желтухи, вызванного различными формами обтурации желчных путей, которым, было выполнено назобилиарное дренирование и энтеропротективная терапия. У 150 больных разного пола и возраста (диаграмма №1) проведены клинико-биохимические исследования, микробиологические исследования фекалий и желчи, а также методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии выполняли определение токсических кишечных метаболитов в сыворотке крови и в желчи.

Диаграмма №1

Количество больных по полу возрасту

до 60 лет от 60 до 70 л от 70 и выше

возраст

У больных с механической желтухой различного генеза декомпрессия желчных протоков в виде назобилиарного дренирования и энтеропротективная терапия рифаксимином и лактулозой было выполнено 93(62,0%) женщинам и 57(38,0%) мужчинам в возрасте от 22 до 85 лет. Средний возраст составил 64,6±1,4 лет. Наибольшее количество пациентов были старше 60 лет -107(71,3%), а 43 (28,7%) больных в возрасте 40-59 лет относились к трудоспособной части населения.

Все больные по причине происхождения были распределены на 2 группы:

1 группа - больные с механической желтухой опухолевого генеза 92(61,3%)(табл.№2).

2 группа - больные с механической желтухой неопухолевого генеза 58(38,7%)(табл.№3).

Диаграмма №2

Причины механической желтухи

■ РГПЖЖ

■ РХ

■ РВП

■ РП

■ РЖП ВРБДС

■ хл

■ хп

■ Кис.ПЖЖ

■ Кис.Х

■ Стрик.ХЕА п.ОТП »Забр.гем.ГПЖЖ

3,3%

Как следует из приведенных данных, среди причин механической желтухи, доминировали злокачественные заболевания - у 92 больных, что составило 61,3%. Из них наиболее часто встречались рак головки поджелудочной железы

-у41 пациентов(27,3%), ракхоледоха-у 18 (12%), ракБДС-у 13пациентов (8,6%), рак желчного пузыря — у 12 больных(8%), рак печени - у 5 больных (3%), рак ворот печени (опухоль Клатскина) - у 3 больных(2%). А среди доброкачественных заболевании, вызвавших механическую желтуху наиболее частым являлась желчнокаменная болезнь, осложненная холедохолитиазом - 37 (24,6 %). У 8 больных(0,53%) причиной билиарной гипертензии явилось хронический панкреатит, у - 2 (0,13%) пациентов блокада желчевыводящей системы была обусловлена кистой поджелудочной железы, у 4 - киста холедоха (0,6%), у 5 больных(0,33%) обструкцию вызвал стриктура холедохоеюнального анастомоза (ХЕА) после ортотопической пересадки печени, и по одной - больные с болезнью Кароли и забрюшинной гематомой со сдавлением головки поджелудочной железы(0,06%).

Оценка печеночно-клеточной недостаточности произведена по критериям, предложенным на пленуме хирургов-гепатологов Э.И.Гальпериным, 2009г. В соответствии с рабочей классификацией печеночная недостаточность разделена на следующие стадии:

1. Скрытая - дисфункция печени без клинических проявлений.

2. Легкая энцефалопатия (тремор, смена настроения, вялость, головная боль, апатия, нарушение сна, снижение внимания, минимальная дезориентация в пространстве и времени, расстойство письма, двигательное возбуждение).

3. Дезориентация, кома.

Распределение больных механической желтухой с явлениями печеночной недостаточности, почечной недостаточности и острого гнойного холангита представлено в таблице №4.

Печеночная дисфункция выявлена у всех больных механической желтухой, из них ПД-1 стадии - 111, а ПД-2 стадии составило 31 больных, а 3-ей стадии выявлено у 8 больных.

Распределение больных в зависимости от наличия острого холангита и почечной недостаточности и их сочетания представлено в таблице №1.

Таблица № І

Осложнения у больных с механической желтухой (М±т, ммоль/л), п=150

Заболевания Печеночная недостаточность Почеч. нед-сть Острый гнойный холангит

1ст 2ст Зет

Рак головки поджелудочной железы. 20(13%) 16(10,6%) 5(3%) 2(1,3%) 23(15,3%)

Холедохолитиаз. 34(22,6%) 2(1,3%) 1(0,6%) 7(4,6%) 17(11,3%)

Рак холедоха 12(8%) 5(3%) 1(0,6%) 4(0,6%) 6(4%)

Рак ворот печени (опухоль Клатскина). 2(1,3%) 1(0,6%)

Киста поджелудочной железы. 2(1,3%)

Киста холедоха. 4(2,6%)

Болезнь Кароли. 1(0,6%)

Рак печени. 4(2,6%) 1(0,6%)

Рак желчного пузыря. 10(6%) 2(1,3%) 6(4%) 9(6%)

Рак БДС. 11(7,3%) 1(0,6%) 1(0,6%) 4(0,6%) 9(6%)

Стриктура ХЕА после ОТО. 4(2,6%) 1(0,6%) 3(2%) 5(3%)

Забрюшинная гематома со сдавлением головки ПЖЖ 1(0,6%) 1(0,6%) 1(0,6%)

Хронический панкреатит. 6(4%) 2(1,3%) 2(1,3%) 6(4%)

Все больные (п=150) были рандомизированы на 3 клинические группы по 50 пациентов: 1-я группа - больные, которым произведено только назобилиарное дренирование (контроль), 2-я группа - больные, которым произведено назобилиарное дренирование + получавшие рифаксимин по 200 мг 2 раза в день

в течение 1-ой недели сразу после декомпрессии желчных протоков, и 3-я группа - больные, которым произведено назобилиарное дренирование + получавшие сразу после декомпрессии желчных протоков лактулозу по 30 мл в течение 1-ой недели (табл.№2).

Таблица №2 Распределение больных механической желтухой

Характеристика методов

Микробиологические и газохроматические и масс-спетрометрические исследования проводились в клинико-биохимической лаборатории Института хирургии им. A.B. Вишневского (д.м.н. Валерий Григорьевич Истратов) и в лаборатории генетики вирулентности бактерий НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи (заведующий - д.м.н.профессор Виктор Михайлович Бондаренко).

Микробиологическое исследование копрофильтрата на дисбиоз

Взятие материала для бактериологического анализа у больных и исследование микробного пейзажа толстой кишки и оценку степени нарушения

по группам и по видам лечения

■ НБД + энтеропротекция с рифаксимином

■ НБД + энтеропротекция с лактулозой

■ НБД без энтеропротекторов

микробиоценоза толстой кишки проводили в соответствие с отраслевым стандартом "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника". Приказ МЗ РФ № 231 от 09.06.2003. Количественное содержание выделенных фекальных микроорганизмов выражали в виде десятичного логарифма (lg КОЕ/г). Газохроматографические и хромато-масс-спектрометрические исследования

Хроматографические и хромато-масс-спектрометрические (ХМС) исследования проводились на базе клинико-биохимической лаборатории Иститута Хирургии им А.В.Вишневского, д.м.н., В.Г. Истратов).

В качестве материала использовалась сыворотка периферической крови и желчи больных, взятые непосредственно во время ЭРХПГ и во время внутривенного анестезиологического пособия до исследования, и через 7дней после приема энтеропротекторов.

В сыворотке крови исследовали летучие жирные кислоты с короткой цепью - уксусную, пропионовую, масляную, изовалериановую, валериановую, изокапроновую, капроновую, токсические метаболиты группы фенолов и крезолов, фенилкарбоновые кислоты- фенилуксусную и фенилпропионовую кислоты, ди-, и полиамины, оксифенилкарбоновые кислоты, высшие жирные кислоты С14-С20 и их изомеры.

Для ХМС анализа маркеров органных поражений (в частности-печени) использовали хроматографическую и масс-спектрометрическую систему последнего поколения - Agilent - 6890/MSD 5573 с масс-селективным детектором.

Методика назобилиариого дренирования.

Эндоскопические вмешательства на БСД и желчных протоках выполняли в рентгеновском кабинете, ренттеноперационной с использованием аппаратов с электронно-оптическим преобразователем, позволяющим динамически контролировать процесс манипуляции.

Все эндоскопические вмешательства на большом дуоденальном сосочке выполняли в условиях внутривенной анестезии. С целью профилактики реакции со стороны поджелудочной железы был использован сандостатин в дозе 0,1 мг. Премедикацияю выполняли за 30 мин до операции.

Во время вмешательства анестезиологическое пособие сопровождалось кардиомониторингом с определением артериального давления, пульса, частоты дыхательных движений, сатурации.

Для выполнения ЭРХПГ использовались контрастные вещества омнипак-300 или 76% урографин, разведенный до 20-30% с целью предупреждения осложнений и диагностических ошибок. После попадания контрастного вещества в Вирсунгов проток и панкреатографии «контраст» аспирировали для профилактики неблагоприятных реакций со стороны поджелудочной железы. После выполнения холангиографии в желчные протоки по катетеру устанавливался проводник - трейсер так, чтобы его дистальныи конец располагался выше зоны билиарного блока (конкремент, стриктура, опухоль) в один из долевых протоков.

После проведения и установки трейсера до необходимого уровня катетер извлекали, «сняв» его с трейсера таким образом, чтобы последний не был смещен ниже уровня обструкции желчевыводящей системы. В результате осуществляется выведение катетера из желчного протока по трейсеру, который вместе с аппаратом остаются неподвижными по отношению к желчным протокам. После того, как катетер извлечен из БСД и его конец перемещен в канал эндоскопа задачу облегчает возможность фиксации трейсера в канале подъемником инструментального канала в дистальной части аппарата. При выполнении этих манипуляций эндоскоп располагался в непосредственной близости к устью БСД. Все действия постоянно контролировали рентгеноскопически. После извлечения катетера по трейсеру проводили назо-билиарный дренаж до необходимого уровня, как правило, в общий печеночный или один из долевых протоков. Использованная методика НБД «по проводнику» позволила избежать повторных канюляций БСД, тем самым

16

уменьшить травматизацию сфинктерного аппарата последнего ( опасную в отношении реакции поджелудочной железы) и сократить время вмешательства.

Следующий этап - извлечение аппарата, при котором дренаж не должен был перемещаться из протока. Для выполнения этой манипуляции требуется синхронно с выведением аппарата проводить в рабочий канал наружную часть дренажа таким образом, чтобы при выведении эндоскопа дистальная часть дренажа сохранила заданную ранее форму «а-изгиба», а части дренажа, расположенные в ДПК и желудке не образовывали петель, переломов. Дренаж должен располагаться без натяжения и ближе к верхней стенке горизонтальной части ДПК и по малой кривизне в желудке.

Все действия при выведении аппарата обязательно контролировали рентгеноскопически. После извлечения аппарата дренаж перемещали в нижний носовой ход. Выполняли анестезию нижнего носового хода, куда вводили назальную трубку, которую захватывали зажимом в ротоглотке и выводили через рот, в нее вводится дренаж на 15-20 см, затем за назальный конец трубки с дренажем выводили через нос. При этом необходимо контролировать перемещение дренажа в ротоглотке для исключения

Рис. 1. Схема установки назобилиарного дренажа

петлеобразования или выдергивания дренажа. Для исключения выдергивания дренажа он был фиксирован на лице. После фиксации дренажа правильное его положение контролировали рентгеноскопически, а также получением оттока желчи и контрольной фистулографией рис. 1.

При выполнении эндоскопического вмешательства в экстренном порядке пациентам после канюляции большого дуоденального сосочка выполняли аспирацию, после получения желчи контраст в желчные протоки не вводили, а сразу устанавливали трейсер в общий желчный проток для проведения по нему назобилиарного дренажа.

Критериями правильности установки дренажа считали:получение желчи при катетеризации БСД, положение трейсера в проекции общего желчного или одного из долевых протоков при рентгеноскопии, получение оттока желчи по дренажу после извлечения трейсера.

Заполнение всей желчевыводящей системы с установлением причины обтурации на данном этапе главной задачей не являлось. Этот метод был использован у пациентов с проявлениями гнойного холангита, гипербилирубинемией более 150 мкмоль/л и продолжительностью механической желтухи более 6 суток, что позволило производить назобилиарное дренирование без увеличения желчной гипертензии, которое неизбежно происходит при выполнении холангиографии с контрастированием всех отделов желчевыводящей системы.

Пациентам, у которых отсутствовали признаки гнойного холангита, гипербилирубинемия была менее 150 мкмоль/л, после канюляции БСД выполняли холангиографию с целью определения уровня и причины обтурации желчевыводящей системы, после чего производили установку назобилиарного дренажа, используя проводниковую методику по трейсеру.

Забор желчи на микробиологическое исследование у пациентов с гнойным холангитом осуществляли следующим образом: при установке дренажа - непосредственно после канюляции общего желчного протока -аспирация в стерильный шприц 2-5 мл желчи. При динамическом наблюдении

18

за желчеоттоком забор желчи производили после аспирации порции желчи, находящейся в просвете дренажа - от 2 до 4 мл, в зависимости от диаметра дренажа.

Таким образом, отработка и внедрение методики назобилиарного дренирования, включает: внутривенный наркоз, применение техники проведения дренажа по трейсеру.

Перед выполнением назобилиарного дренирования пациентам выполняли обследование, включающее в себя клинико-лабораторное, ультразвуковое, эндоскопическое исследования. Клинико-лабораторное исследование включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением уровня прямого и непрямого билирубина, амилазы, креатинина, мочевины, остаточного азота, трансаминаз, глюкозы, показателей свертывающей системы крови (фибриноген, протромбиновый индекс, время свертывания крови), определение группы крови и резус-фактора.

Оценка результатов клинико-лабораторных исследований производилась в соответствии с признанными руководствами по лабораторной аналитике, нормальными показателями приняты: общий билирубин сыворотки крови -20,50±3,46 мкмоль/л; аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 40,8±4,13Ед/л; аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 40,09±3,75 Ед/л; ЩФ - 117,0±9,14Ед/л; ГГТП 55,07±17,16Ед/л; ЛДГ - 248,03±25,07 Ед/л; мочевина сыворотки - 7,4±1,8 ммоль/л; креатинин - 77,4±7,7 мкмоль/л; альбумин от 30,0 до50,0г/л.

Диаграмма №3

Биохимические показатели крови до и после НБД в контрольной группе

♦ До НБД

-•-7-е сутки после НБД

Примечание: Сравнение контрольной группы с рифаксимином и лактулозой 1-е сутки с достоверностью р<01. Показатели ферментов на 1-е сутки по сравнению с контрольной группой - с достоверностью р<0,005.

Клинические и биохимические анализы позволили оценивать у пациента степень выраженности желтухи, интоксикации, холангита, печеночной недостаточности, свертывающей системы крови и функциональной активности почек. Ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы выполняли на аппарате «GE LOGIC 400» . Определены признаки и выраженность холангиоэктазии, уровень обструкции желчных путей, наличие конкрементов в желчном пузыре, желчных протоках или локализацию опухолевого процесса, состояние печени, поджелудочной железы.

Всем больным с механической желтухой за период нахождения в стационаре

до установки назобилиарного дренажа проводилась консервативная терапия,

20

направленная на коррекцию гомеостаза: ликвидация гиповолемии, водно-электролитных нарушений, интоксикации. После соответствующих предоперационных мероприятии всем больным было сделано различные виды транспапиллярных вмешательств в виде ЭРХПГ, ЭПСТ, баллонной дилятаций и бужирования, конечным результатом, которого, явилось назобилиарное дренирование. При установке назобилиарного дренажа осложнений не было. Ежесуточно по дренажу оттекала желчь от 100мл до 800мл..

Полученные результаты и их обсуждения. Наряду с интегральными гематологическими показателями, нами изучена динамика изменения печёночных ферментов и белковая фракция-альбумин. Исходно у всех больных отмечалось резкое повышение исследуемых печёночных ферментов, что связано с холестазом и высоким уровнем цитолиза гепатоцитов: общего билирубина, AJIT, ACT, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и лактатдегидрогеназы и гипоальбуминемия. Диаграмма №4

I

Биохимические показатели крови до и после НБД в группе с рифаксимином

ДО НБД -7-е сутки после НБД

Примечание: Сравнение контрольной группы с рифаксимином и лактулозой 1-е сутки с достоверностью р<01. Показатели ферментов на 7-е сутки по сравнению с контрольной группой — с достоверностью р<0,005.

7-е сутки после НБД е

До НБД

Диаграмма №5

Биохимические показатели крови до и после НБД в группе с лактулозой

400 350 300 250 200 150 100 50 0

До НБД

7-е сутки после НБД

Примечание: Сравнение контрольной группы с рифаксимином и лактулозой 1-е сутки с достоверностью р<01. Показатели ферментов на 7-е сутки по сравнению с контрольной группой - с достоверностью р<0,005.

Таким образом, клинические проявления и данные биохимического исследования крови у больных с механической желтухой свидетельствуют о том, что некупированная желчная гипертензия сопровождается цитолитическими процессами в печени, что проявляется повышением билирубина и трансаминаз: общий билирубин - 287,03±6,89мкмоль/л, т.е, на Юраз выше нормы, АЛТ — до 157,46±7,95 Ед/л, что в 3,9 раза выше, чем в норме, ACT - до 166,27±8,46 Ед/л т.е, трехкратное превышение нормы во всех группах. В день удаления назобилиарного дренажа уровень билирубина в контрольной группе снизился на 86,03±4,18 мкмоль/л, а во второй и третьей группе 62Д2±2,18 и 56,22±4,31 мкмоль/л, соответственно. На седьмые сутки после операции во всех группах отмечается постепенное снижение ферментов

Общ

Били руби

АЛТ ACT ЩФ

ЛДГ

56,22 48,34 45,45 118,7 60,15249,4

Моч Креа

Альб евин тини

ум и а н

н (ммо (ммо

ль/л) ль/л)

>26,8 13,5 121,8

35,4 7,5 77,8

♦ До НБД -•—7-е сутки после НБД

печени. Наблюдалось значительное снижение активности трансаминаз: AJIT уменьшилось в 2,4 раза и составило -65,22±8,24, показатель ACT снизился в 3 раза-56,27±7,34, ЩФ - на 1,2раза -127,11±8,75; ЩФ - на 4,4раза - 73,15±18,20 и ЛДГ - на 1,2 раза- 268,32±29,24 Ед/л. А во второй и третьей группе эти же показатели составили АЛТ - 47,22±8,0„ 50,22±8,24„ ACT -19,27±2,8., 45,27±2,34„ ЩФ - 117,0±8,4„ 117,0±8,75.,ГГТ - 63,15±12,6„ 60,15±12,20.ДДГ-258,32±19,24., 250,32±19,24 Ед/л,соответственно, т.е. снизились практически до нормы. У всех пациентов нарушение выделительной функции почек перед НБД было умеренным.Это выражалось повышением уровня мочевины крови до - 13,9±1,1 ммоль/л и креатинина до 141,6±20,41мкмоль/л. На седьмые сутки после операции уровень мочевины снизился до нормы -8,8±0,5, а креатинин -80,3±4,9мкмоль/л в контрольной группе, а в лечебных группах мочевина снизилась до7,6±1,3; 7,5±0,8ммоль/л, а креатинин снизился до78,6±4,2; 77,8±2,6мкмоль/л, соответственно, т.е. показатели нормализовались полностью. Заключение.

Сравнительный анализ снижения биохимических ферментов в контрольной группе показал, что после назобилиарного дренирования на 7-е сутки происходит плавное и постепенное снижение билирубина и других ферментов печени, а в лечебных группах более интенсивное снижение, особенно в группе с применением рифаксимина показатели приблизились к норме. При назначений рифаксимина и лактулозы в содержимом толстой кишки происходят качественные биохимические изменения: ферментация белков и образование этих токсичных метаболитов прекращаются, вследствие чего улучшается функционально-метаболическая активность гепатоцитов, что отражается на ферментативных процессах печени.

Сравнительная характеристика микробного пейзажа фекалий и желчи у больных с механической желтухой в контрольной и лечебных группах

По результатам бактериологических исследований фекалий у всех 66 больных (100%) больных выявлены нарушения состава нормальной микрофлоры толстой кишки различной степени выраженности (табл. 3).

Таблица №3 Степень нарушения микробиоценоза кишечника

Обозн ачени я: ДК

- дисбактериоз кишечника

Как видно из таблицы - выраженные нарушения микробиоценоза кишечника определялось в группе больных с опухолевым генезом. Из всех 66 больных дисбиоз 1-ой степени обнаружено всего у 38 больных(57,5%), из них 30 больных(45,4%) из группы неопухолевого генеза, а 8 больных(12,1%) из опухолевой группы. Дисбиоз 2-ой степени обнаружено у 12(18,1%), и у 16(31,8%)больных обнаружено ДК 3-й степени. ДК 2-й и 3-й степени были характерны только у больных с механической желтухой опухолевого генеза. В

Состояние микробиоценоза Число обследованных больных (п=66) абс (%)

опухолевые непухолевые

Нормобиоценоз 0 0

ДК 1-ой степени 8 (12,1%) 30(45,4%)

ДК 2-ой степени 12(18,1%) 0

ДК 3-ей степени 16(24,3%) 0

Всего: 36 (54,5%) 30(45,5%)

группе больных с неопухолевым генезом у всех больных выраженных дисбиотическнх изменений 2-й, и 3-й степени не обнаружено(табл.З). Определение зависимости степени дисбиотическнх нарушений от уровня продолжительности желтухи представлена в таблице№4.

Таблица №4 Степень дисбиоза кишечника в зависимости от длительности желтухи в исследуемых группах

Состояние микробиоценоза число обследованных больных п=66 больных

Опухолевого генеза п=36 Непухолевого генеза п=30

от5-15сугок от15-30суток от5-15суток от15-30суток

ДО после ДО после ДО после до после

назобилиарного дренирования

ДК 1-ой степени 8 НК 30 НК

ДК 2-ой степени 12 1ст

ДК 3-ей степени 16 2ст

Обозначения: НК - нормобиоз кишечника

Как видно из таблицы, все 30 больных с ДК 1-й степени в неопухолевой группе имели длительность желтухи от 5 до 15суток. И после энтеропротективной терапии в течение недели ДК восстановилась до нормобиоценоза. А больные из опухолевой группы имели длительность желтухи от 15 до 30 суток. После недельной энтеропротективной терапии ДК 2-й степени у 12 больных восстановилась до 1-й степени, а ДК 3-й степени у всех больных данной группы восстановился до ДК 2-й степени. Таким образом, при механической желтухе, когда желчь не поступает в кишечник (ахолия), в тонком и толстом кишечнике происходит выраженные дисбиотические нарушения микроэкологии. При этом, чем длительнее время желтухи, тем выраженнее степень дисбиоза кишечника. После недельного приема энтеропротекторов, хотя полностью и не восстанавливается

микробиоценоз, но отмечается активная тенденция к ее восстановлению, что диктует необходимость продолжать курс приема препаратов. В таблице №5 показаны микроэкологический статус больных в контрольной и лечебных группах.

Как видно из таблицы дисбаланс облигатной микрофлоры в основном характеризовался снижением популяционного уровня 2-3 представителей индигенных бактерий (бифидобактерий, лактобацилл, нормальной кишечной палочки). Идентифицированы представители условно-патогенных микроорганизмов 9 родов, изолируемых в диагностически значимых титрах: Enterococcus, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Staphylococcus, Acinetobacter, Citrobacter, Hafiiia и Candida. Ассоциация 3-6 видов условно-патогенных бактерий выявлена более, чем в 50% случаев. Следует отметить, что на фоне дефицита бифидобактерий и лактобацилл, практически у всех больных было значительно увеличено количественное содержание энтерококков и уреазо-положительных представителей семейства Enterobacteriacae: Klebsiella, Enterobacter, Hafiiia, Proteus. На фоне применения кишечного селективного антибиотика - рифаксимина и пребиотического препарата - лакгулозы произошла значительная коррекция нарушенного микробиоценоза в сторону восстановления облигатных анаэробных бактерий, и снижение популяций условно-патогенных микроорганизмов, а также, нарастанием уровня АИ, указывающего на увеличение в кишечнике численности облигатных сахаролитических индигенных бактерий, т.е. позитивному изменению микробиоты кишечника. У больных уже была сформирована дисбиозная микрофлора желудочно-кишечного тракта, усугубляющая клиническое состояние больного, нередко сопровождающегося явлениями копростаза. Можно полагать, что нарушение микроэкологии у больных с механической желтухой ассоциируется не только с избыточным бактериальным ростом в толстой, но и тонкой кишке, куда дисбиозная микрофлора поступает из толстой путем транслокации.

Таблица №5 Состав копрофильтрата до и после лечения в контрольной и лечебных группах

Микроорганизмы Нормобио ценоз Контроль n=22 Рифаксимин n=22 Лактулоза n=22

доНБД послеНБД доНБД послеНБД доНБД послеНБД

lgKOE/r lgKOE/г lgKOE/i lgKOE/г lgKOE/i lgKOE/г

Bifidobacterium >9-10 >3-4 >3-4 >3-4 >5-6 >3-4 >8-9

Lactobacillus >8 >4-5 >4-5 >4-5 >6-7 >4-5 >6-7

Acinetobacter >3 >3-4 >3-4 >3-4 >3-4 >3-4 >2-3

Pseudomonas >3 >34 >3-4 >3-4 >3-4 >3-4 >2-3

Enterococcus >6-7 >8-9 >8-9 >8-9 >6-7 >8-9 >7-8

Staphylococcus aureus <1 >34 >3-4 >3-4 >2-3 >3-4 >2-3

Klebsiella >4-5 >7-8 >7-8 >7-8 >7-6 >7-8 >5-6

E. coli Lac+ >7-8 >8-9 >8-9 >8-9 >7-8 >8-9 >5-6

E.coli Lac" <5 >6-7 >6-7 >6-7 >5-6 >6-7 >5-6

E.coli Hly+ <1 >4-5 >4-5 >4-5 >3-4 >4-5 >2-3

Proteus >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >2-3

Candida >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5

Enterobacter >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >2-3

Citrobacter >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >4-5 >3-4

Газохроматографические и хромато-масс-спектрометрические исследования токсических кишечных метаболитов. Определение активаторов кооперативной чувствительности, аммиака и его производных. Хроматографический показатель интоксикации.

Все виды летучих жирных кислот(ЛЖК), в частности короткоцепочечные(КЖК) в крови имеют кишечное происхождение, за исключением 5-10% образующихся в обменных реакциях в печени. Эти факты позволяют взглянуть на КЖК как на возможный маркер детоксицирующей функции печени. КЖК используются организмом человека и как системный источник энергии печенью и другими периферическими тканями. КЖК восполняют 10% всех энергетических потребностей организма человека, а в периоды между едой, когда уровень глюкозы падает, они являются главными источниками энергии.

Установлено, что КЖК в настоящее время относят к биохимическим маркерам симбиоза микрофлора, населяющая кишечник, - организм человека, что все КЖК в крови имеют «кишечное» происхождение, причем 85-90% кислот из портальной вены поглощаются и метаболгаируются в печени. Поэтому можно полагать, что, разработка и внедрение, нового скринингового метода ГЖХ-анализа, учитывающего недостатки ранее используемых методик, определения всего спектра КЖК (С2-С6) в различных биосубстратах имеет перспективы решить проблему оценки детоксицирующей функции печени по содержанию КЖК.

В связи с вышеизложенными фактами, в соответствии цели и задачам, у всех больных с подтвержденными клинико-лабораторными данными кишечно-печеночной дисфункции, впервые было определено и изучено содержание токсических кишечных метаболитов, в частности, летучие жирные кислоты: уксусную, пропионовую, масляную, изовалериановую, валериановую, изокапроновую, капроновую кислоты, фенолы, крезолы, фенилкарбоновые кислоты: фенилуксусную и фенилпропионовую, оксифенилкарбоновые кислоты, ди- и полиамины, ароматические амины, изожирные кислоты, а также

исследовали сигнальные соединения кворум сенсинг - так называемых-активаторов кооперативной чувствительности: лактонов, хинолонов и фурановых эфиров методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии (ГХ и МС) в сыворотке крови. Также методами ГХ-МС-анализа определяли уровень содержания аммиака и его производные в периферической крови до и после НБД.Уровни содержания ЛЖК и ТКМ представлены в диаграмме №6 Диаграмма №6

Токсические кишечные метаболиты в контрольной группе

1,4

*-р<0.05- остальные значения по сравнению с контролньным р<0.05

Диаграмма №7

Токсические кишечные метаболиты в группе с рифаксимином

а До ■ После

Л Л л \

у./у

^ </ у / у у

> <» -С ^

У / У

Лг с

.¿У

/ ^

¿г ¿г

Л9 оЗ*5 ^

*-р<0.05- остальные значения по сравнению с контролньным р<0.05 Диаграмма №8

Токсические кишечные метаболиты в группе с лактулозой

0,6

*-р<0.05- остальные значения по сравнению с контролньным р<0.05

В норме КЖК колеблется от 0,002ммоль\л до 0,02ммоль\л, и являются биохимическими маркерами печеночной недостаточности.

У всех обследованных больных в контрольной группе содержание ТКМ в сыворотке крови оказались повышены: показатели уксусной кислоты составляло от 0,24±0,03 до 0,29±0,04 ммоль\л, что превышало норму более 17раз, а показатели пропионовой кислоты от 0,38±0,05 до 0,64±0,07ммоль\л, валериановой кислоты от 0,26±0,03 до 0,49±0,05 ммоль\л, оксифенилкарбоновой кислоты от 0,46±0,05 до 0,77±0,08 ммоль\л, т.е. оказались повышенными в 24-38 раз.

На 7 день после декомпрессии в группе больных с применением рифаксимина в сыворотке крови отмечено снижение содержания пропионовой кислоты на 40% (с 0,21±0,03 ммоль\л до 0,14±0,02 ммоль\л); изовалериановой кислоты на 60%(с 0,34±0,04 ммоль\л до 0,14±0,02 ммоль\л); валериановой кислоты на 77% (с 0,13±0,02 ммоль\л до 0,03±0,002 ммоль\л); изокапроновой кислоты на 53% (с 0,19±0,02 до 0,09±0,004 ммоль\л); и у оксифенилкарбоновой кислоты на 48% (с 0,34±0,04 до 0,18±0,02ммоль\л).

В группе больных с применением лактулозы получены следующие данные - масляная кислота снизилась от 0,52±0,06 до 0,32±0,04 ммоль\л (40%); изокапроновая кислота от 0,56±0,06* до 0,33±0,04 ммоль\л (40%); крезол от 0,48±0,05 до 0,28±0,03ммоль\л (42%), в то же время изовалериановая кислота от 0,28±0,03 до 0,19±0,02 ммоль\л (45%); валериановая кислота от 0,23±0,03 до 0,16±0,02 ммоль\л (31%), при этом у больных контрольной группы эти же показатели превышали норму от 170% до 380% раз.

Заключение

Полученные первые результаты по определению токсических кишечных метаболитов достоверно показывают, что без энтеропротекции, даже после декомпрессии желчных протоков сохраняются явления печеночно-кишечной недостаточности, которая характеризуется высокими концентрациями токсических метаболитов в сыворотке крови. Коррекция дисбиоза кишечника с помощью рифаксимина и лактулозой свидетельствуют об улучшении состояния

31

микробиоценоза кишечника, тем самым уменьшается интоксикация печени и активная тенденция к ликвидации ее недостаточности.

Определение маркера генерализованного инфекционного процесса-активаторов «кооперативной чувствительности» микрооганизмов.

Феномен коллективного поведения бактерий и регуляции работы определенных бактериальных генов, получивших название «чувство кворума» или «кооперативной чувствительности» MHKpo6oB(«quorum sensing»-GS), был впервые обнаружен и описан примерно 25 лет назад при изучении биолюминесценции у морской бактерии Vibrio fishery.

Было доказано, что свечение бактерий, обусловленное продкутами генов биолюминесценсии, происходят при достижении определенной плотности популяции и контролируется сигнальными молекулами, продуцируемыми самими бактериями и работающими по принципу аутоиндукторов(АИ). Биолюминесценсия может начаться только после накопления в культуре молекул аутоиндуктора до определенного «порогового уровня», который достигается только при наличии высокой плотности бактерий(более Ю7КОЕ/г). После того, как молекулы аутоиндуктора были выделены, удалось исследовать их структуру. Первый известный аутоиндуктор оказался принадлежащим к группе лактонов и свободно диффундирующим как из бактериальной клетки в окружающую среду, так и обратно. Зависимая от плотности клеточной популяций автоиндукция специфических бактериальных генов осуществляется с помощью 2-х регуляторных белков, участвующих в биосинтезе сигнальных молекул АИ и активирующих транскрипцию оперонов, и генов, контролируемых системой GS. Наряду с этими регуляторными белками обнаружена вторая система GS, которая тоже участвует в регуляции генов люминесценсии и в биосинтезе других АИ.

Как стало теперь известно, по типу GS, помимо люминесценсии, регулируется широкий спектр физиологических процессов, включая синтез детерминант вирулентности у патогенных бактерий. У разных представителей грамотрицательных бактерий сигнальные молекулы являются лактонами,

32

которые синтезируются в клетках бактерий, причем у каждого вида бактерий синтезируется один вид автоиндуктора. Был обнаружен АИ-2, образуемый большим количеством как грамм-, так и грамм+ бактерий, что дало предположить, что он участвует не только во внутривидовой, но и в межвидовой коммуникации бактерий.

Начало этого процесса и запуск генов патогенности можно определить по наличию автоиндукторов кооперативной чувствительности микробов, определяемых в периферической крови больных с помощью методов ГХ-МС анализа с масс-селективным детектором.

При изучении в периферической крови больных методами ГХ-МС-анализа сигнальные соединения в контрольной группе обнаружено, что лактоны(бутиринолактон) на 1-й и 7-е сутки менялись от 0,26 ± 0,006ммоль/л до 0,11 ± 0,007ммоль/л, хинолоны (2,3,6,7-тетрагидро-1-Н-5-Н-бензохинолон; 22- бихинолон) от 0,15 ± 0,007ммоль/л до 0,10 ± 0,008ммоль/л, фурановые эфиры (К-№диметил-метамин-тригидро-боран и 2-фуранил-2-пропионовая кислота) от 0,25 ± 0,08ммоль/л до 0,17 ± 0,09ммоль/л.

В группе с рифаксимином лактоны на 7-е сутки менялись от 0,26 ± 0,006до 0,13 ± 0,005ммоль/л, хинолоны от 0,15 ± 0,007до 0,09 ± 0,007ммоль/л, фурановые эфиры от 0,25 ± 0,08 до 0,13 ± 0,09ммоль/л, а данные сигнальных соединении в 3-ей группе следующим образом: лактоны на 7-е сутки менялись до 0,10 ± 0,007ммоль/л, хинолоны до 0,08 ± 0,004ммоль/л, фурановые эфиры до 0,012 ± 0,007ммоль/л. Заключение

Данные свидетельствуют, что пороговый уровень содержания активаторов «кооперативной чувствительности» составляет 0,06-0,08ммоль/л для каждого класса соединений, рассматриваемых нами суммарно. Мы определили, что в периферической крови больных в начале заболевания содержание лактонов превышает пороговый уровень в 4 раза, уровень хинолонов превышает -2,5 раза, а уровень содержания фурановых эфиров превышает в 3,2 раза.

Таким образом, хроматографические и хромато-масс-

спекгрометрические исследования периферической крови у больных механической желтухой позволяют заключить, что у данной группы больных имело место активация генов патогенности и запуск инфекционного генерализованного процесса, активизированный собственной

грамположительной и грамотрицательной микрофлорой. При применении энтеропротекторов происходит тенденция к снижению этих сигнальных соединении, что свидетельствует отсутствие в данной группе больных ранними проявлениями сепсиса и полиорганной недостаточности. Определение аммиака и его производных в сыворотке крови Аммиак является конечным продуктом азотистого обмена в организме человека. В процессе метаболизма белков, в результате реакций дезаминирования аминокислот и окисления биогенных аминов выделяется большое количество аммиака (N113), являющегося высокотоксичным соединением. Аммиак постоянно образуется при распаде белков в органах и тканях, а также при распаде азотсодержащих веществ в кишечнике, под воздействием бактерий. В организме человека распаду подвергается около 70 грамм аминокислот за сутки, где в результате вышеуказанных реакций образуется аммиак. Аммиак в тканях должен подвергаться связыванию с образованием нетоксичных соединений, легко выделяющихся с мочой. Роль аммиака в патогенезе многих заболевании известно давно, особенно при таком заболевании как цирроз печени, когда проходя через холангио- , и лимфовенозные шунты способствует прогрессированию печеночной энцефалопатии. При механической желтухе с помощью хроматографического и хромато-масс-спектрометрического анализа периферической крови у больных мы впервые исследовали его как токсический кишечный метаболит. Полученные данные представлена в диаграмме №9.

Фурановы е эфиры

метионин -сульфат

Лактоны

Хинолоны

Аммиак

пропанам ид

Лактоны

Аммиак

Примечание: статистически достоверное увеличение активаторов QS-системы определяется только у тяжелых и крайне тяжелых больных (п=25) * р < 0,05 остальное значение по сравнение с контрольным р < 0,005. Р< 0,01 ** р < 0,05 остальные значения по сравнению с контрольным р < 0,005

Диаграмма №10

Содержание токсических метаболитов в крови-активаторов «кооперативной чувствительности» микрооганизмов, аммиака и его производных в сыворотке крови в группе с рифаксимином до и после лечения

1 день

0,004

7 день

0,005

1 день

0,002

0,004

7 день

0,002

0,003

Диаграмма №9

Содержание токсических метаболитов в крови - активаторов «кооперативной чувствительности», аммиака и его производных в сыворотке крови в контрольной группе до и после лечения

0,3

N-N-диметил алкилами н

1 день -7 день

Хинолоны

Фурановы е эфиры

пропанам ид

N-N-диметил алкилами

метионин -сульфат

1 день - 7 день

Примечание: статистически достоверное увеличение активаторов QS-системы определяется только у тяжелых и крайне тяжелых больных (п=25) * р < 0,05 остальное значение по сравнение с контрольным р < 0,005. Р< 0,01 ** р < 0,05 остальные значения по сравнению с контрольным р < 0,005

Диаграмма №11

Содержание токсических метаболитов в крови-активаторов «кооперативной чувствительности» микрооганизмов, аммиака и его производных в сыворотке крови в группе с лактулозой до и после лечения

0,3 0,25 0,2 0,15

од

0,05

0 Лактоны Хинолоны Фурановы е эфиры Аммиак 2- пропанам ид -■- N-N-диметил алкилами н -"- метионин -сульфат

1 день 0,26 0,15 0,25 0,13 0,002 0,003 0,005

7 день ОД 0,08 0,12 0,08 0,002 0,002 0,003

1 день -7 день

Примечание: статистически достоверное увеличение активаторов QS-системы определяется только у тяжелых и крайне тяжелых больных (п=25) * р < 0,05 остальное значение по сравнение с контрольным р < 0,005. Р< 0,01 ** р < 0,05 остальные значения по сравнению с контрольным р < 0,005

Методами ГХ-МС-анализа определяли уровень содержания аммиака и его производные в периферической крови. И эти данные до НБД и и на 7-е сутки после назобилиарного дренирования в контрольной группе выглядели следующим образом: аммиак от 0,17 ± 0,02ммоль/л до 0,19 ± 0,02ммоль/л; 2 пропанамид от 0,002 ± 0,003ммоль/л до 0,002 ± 0,003ммоль/л; N-N-диметил алкиламин от 0,004 ± 0,0002ммоль/л до 0,005 ± 0,0003 ммоль/л; метионин-сульфат от 0,08 ± 0,004ммоль/л до 0,07 ± 0,003ммоль/л. А данные в лечебных группах до НБД и на 7-е сутки после назобилиарного дренирования в группе с рифаксимином выглядели следующим образом: аммиак от 0,15 ± 0,02ммоль/л до 0,10 ± 0,02ммоль/л, 2 пропан-амид от 0,002 ± 0,003 *ммоль/л до 0,002 ±

О.ООЗммоль/л, >Ш-диметил алкиламин от 0,004 ± 0,002*ммоль/л до 0,003 ± 0,003 ммоль/л, метионин-сульфат от 0,06 ± 0,004**ммоль/л до 0,04 ± 0,002моль/л. Данные в 3-ей группе доНБД и на 7-е сутки после назобилиарного дренирования выглядели следующим образом: аммиак от 0,13 ± 0,02ммоль/л до 0,08 ± 0,004ммоль/л, 2 пропан-амид от 0,002 ± 0,003*ммоль/л до 0,002 ± 0,003ммоль/л, Ы-Ы-диметил алкиламин от 0,003 ± 0,002ммоль/л до 0,002 ± 0,003 ммоль/л, метионин-сульфат от 0,005 ± 0,0003**ммоль/л до 0,003 ± 0,0002моль/л. Заключение.

Наличие в сыворотке крови аммиака и его производных, в частности, в виде аминов и амидов свидетельствует о развитии тяжелой формы аэробной инфекции, а метионин-сульфат, обладая аминной и Б-группировками существенно влияет на активное распространение инфекционного процесса.

В норме все азотсодержащие токсические метаболиты в сыворотке крови и в моче отсутствуют, а их появление в крови и в моче говорит о выраженных нарушениях микрофлоры интестинального тракта. Указанные соединения появляются в периферической крови при росте анаэробных микробов в организме и их транслокации из просвета кишечника в системный кровоток и проявляют свое высокотоксичное действие даже при минимальном содержании.

Полученные клинико-лабораторные данные свидетельствовали о выраженной печеночно-почечной недостаточности и о глубоких дисбиотических нарушениях микробиоценоза кишечника. Полученные достоверные значения по изменению содержания аммиака и его производных в сыворотке крови под воздействием комплексного лечения рифаксимина и лактулозой, свидетельствуют о тенденции восстановления облигатной микрофлоры, и о прекращении выделения ее токсичных метаболитов, тем самым, улучшает функционально-метаболическую активность гепатоцитов.

Хроматогрфический показатель интоксикаций

При длительно сохраняющейся механической желтухе происходит срыв адаптационных механизмов к холестазу, что ведет к углублению дистрофических изменений в гепатоцитах и развитию очаговых изменений в печени. Общепринятые методы лабораторного анализа не всегда позволяет определить степень и выраженность интоксикации у данной категории больных.

У 150 больных разного пола и возраста механической желтухой различного генеза методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии выполняли изучение токсических кишечных метаболитов сыворотки крови для оценки степени и интоксикации ( таблица№15).

Исследования проводили на хромато-масс-спектрометрической системе Agilent с масс-селективным детектором MSD - 5973 на базе клинико-биохимической лаборатории КДО ФГУ «Институт Хирургии им.А.В.Вишневского» Минздравсоцразвития РФ. Содержание жирных кислот и токсических метаболитов в периферической крови больных с механической желтухой представлены в табл.№15

В норме ЛЖК колеблется от 0,002ммоль\л до 0,02ммоль\л, и являются биохимическими маркерами печеночной недостаточности.

У всех обследованных больных содержание ТКМ в сыворотке крови оказались повышены: показатели уксусной кислоты составляло от 0,24±0,03 до 0,29±0,04 ммоль\л, что превышало норму более 17раз, а показатели пропионовой кислоты от 0,38±0,05 до 0,64±0,07ммоль\л, валериановой кислоты от 0,26±0,03 до 0,49±0,05 ммоль\л, оксифенилкарбоновой кислоты от 0,46±0,05 до 0,77±0,08 ммоль\л, т.е. оказались повышенными в 24-38 раз. Незначительные повышения уровня токсических метаболитов, несмотря на декомпрессию желчных протоков в контрольной группе, мы объясняем ранее развившейся гипоксией паренхимы печени. Появление токсических метаболитов анаэробных микрооганизмов в сыворотке крови

свидетельствуют о выраженной эндогенной интоксикации организма, которая, усугубляя печеночную недостаточность, способствует к развитию полиорганной недостаточности. Принятые в клинической практике рутинные исследования по определению эндогенной интоксикации организма: лейкоцитарный индекс интоксикации(ЛИИ), определение молекулы средней массы(МСМ) не всегда точно отражает истинный уровень интоксикации, да к тому же уже достаточно устарели. В связи с этим, мы предлагаем новые подходы определения эндогенной интоксикации с помощью ГХМС-анализом по содержанию токсических кишечных метаболитов анаэробных микроорганизмов.

При оценке интоксикаций у больных мы посчитали необходимым учитывать те основные хроматографические показатели, величина удельного веса которых, входят в первую десятку (табл.№6).

Таблица №6. Приоритетный ряд основных хроматографичсских показателей у больных с механической желтухой (по данным факторного анализа)

N Наименование показателя Величина удельного веса

1 оксифенилкарбоновые кислоты 0,976

2 пропионовая кислота 0,958

3 ароматичесие амины 0,943

4 масляная кислота 0,941

5 изожирные высшие кислоты 0,937

6 изовалериановая кислота 0,923

7 фурановые эфиры 0,911

8 изокапроноая кислота 0,907

9 2-пропанамид 0,893

10 фенилкарбоновые кислоты 0,878

Это: оксифенилкарбоновые кислоты - 1 место, величина удельного веса -0,976; пропионовая кислота - 2 место, величина удельного веса - 0,968; ароматические амины - 3 место, величина удельного веса - 0,943; масляная кислота - 4 место, величина удельного веса - 0,941; изожирные высшие кислоты - 5 место, величина удельного веса - 0,937; изовалериановая кислота — 6 место, величина удельного веса - 0,923; фурановые эфиры — 7 место, величина удельного веса - 0,911;

изокапроновая кислота- 8 место, величина удельного веса - 0,907;

2-пропанамид - 9 место, величина удельного веса - 0,893; фенилкарбоновые

кислоты - 10 место, величина удельного веса - 0,878.

Таким образом формула хроматографического показателя интоксикации

выглядит следующим образом:

ХПИ= ЕК,8,+ К28,+ К383+1^4+ К585> где

Б] — уровень содержания летучих жирны кислот - пропионовой, масляной,

изовалериановой и изокапроновой в баллах; Бг — уровень содержания оксифенилкарбоновых кислот в баллах; Бз- уровень содержания ароматических аминов в баллах; 84— уровень содержания изожирных высших кислот в баллах;

уровень содержания фенилкарбоновых кислот в баллах; К,, Кг, Кз, Кд.и К5_соответствующие факторному анализу коэффициенты для каждого вида хроматографических показателей:

для летучих жирных кислот -3,7; для оксифенилкарбоновых кислот - 0,9; для ароматических аминов и изожирных высших кислот - 0,9; для фенилкарбоновых кислот - 0,8;, вследствие чего хроматографический показатель интоксикации у больных с механической желтухой для контрольной и лечебных групп составило следующие данные и приведены в таблице №7.

таблица № 7 Хроматографический показатель интоксикации у больных с механической желтухой (М±т - ммоль/л)

ХПИ (доноры) п=20 Контрольная группа п=50 Рифаксимин п=50 Лактулоза п=50

18,3±2,5 65,1±7,8 -72,3±8,3 42,0±5,9-22,0±3,3 57,7±6,3-34,8±4,9

Примечание: в таблицах приведены доверительные интервалы с достоверностью р < 0,005 по сравнению с группой доноров и контрольной группой. Как следует из таблицы №17- (ХПИ) хроматографический показатель интоксикации для контрольной группы составило 65,1±7,8 -72,3±8,Зммоль\л, в группе с кишечным антибиотиком- рифаксимином - 42,0±5,9 -22,0±3,3ммоль\л, а в группе с пребиотическим препаратом лактулозой составило 57,7±6,3 -34,8±4,9ммоль\л, т.е. совершенно очевидно, что идет тенденция к снижению ХПИ.

Заключение: Таким образом, нами показано, что хромотографический показатель интоксикаций у больных с воздействием рифаксимина и лактулозы достоверно изменяли в сторону понижения и может служить для оценки эффективности воздействия препаратов у больных механической желтухой.

Радикальные хирургические и паллиативные эндобилиарные вмешательства после назобилиарного дренирования и энгеропротективной терапии

На первом этапе лечения перед установкой назобилиарного дренажа у всех больных были произведены различные эндоскопические операции: ЭПСТ, баллонные дилятации, бужирования зоны сдавления желчных протоков, что в дальнейшем облегчало проведение назобилиарного дренажа и эндопротеза через опухолевую стриктуру. Эндоскопическая ретроградная

панкреатохолангиография выполнена всем 150 больным, из них у 57 мужчинам и 93 женщинам.

Таблица№8 Радикальные хирургические и паллиативные эндоскопические операции до и после НБД

Радикальные хирургические и паллиативные эндобилиарные операции Больные с механической желггухой

контроль Рифаксими Лакгуло число % осл

м ж м ж м ж

ЭПСТ 12 15 10 18 17 20 92

Баллонная дилятация 6 10 6 11 8 9 50

Бужирование 5 4 9 8 8 7 42

Стентирование металлическим эндопротезом 7 9 8 8 8 9 49

Стентирование пластиковым эндопротезом 5 6 6 7 6 7 37

Холецистэктомия 3 2 2 4 4 6 21

Лапароскопическая холецистэктомия 2 3 4 6 3 9 24

Гепатикоеюностомия, наружное дренирование 2 2 1 4 9

Панкреатодуоденальная резекция 1 3 2 6

ХДА 1 2 1 4

Всего 150

У 20 мужчин и у 30 женщин было выполнено транспапиллярная баллонная дилятация(54,3%). У 12мужчин и у 30 женщин(45,6%) перед транспапиллярным стентированием желчных протоков было выполнено

бужирование. 86(57%) больным было выполнено различные эндобилиарные стентирования в виде пластиковых и металлических эндопротезов, из них у 37больных(24,6%) - пластиковый, у 49(32,6%) -металлический стент. Назобилиарное дренирование мы рассматривали, как элемент дозированного желчеоттока, необходимого для профилактики постдекомпрессивного синдрома. У 64 пациентов (53%) после билиарной декомпрессии были выполнены радикальные хирургические операции. Наиболее частым видом вмешательств при желчнокаменной болезни была холецистэктомия традиционная и лапароскопическая. По поводу холедохолитиаза у 21-го(14%) больного было выполнено традиционная холецистэктомия и у 24-х лапароскопическая холецистэктомия(16%). У 9-й больных(2%), было выполнено гепатикоеюностомия с наружным дренированием. Радикальнаое хирургическое вмешательство в виде панкреатодуоденальной резекции удалось сделать у 6-х(4%) больных, холедоходуоденоанастомоз у 4-х(2,7%) больных.

Послеоперационных осложнений и летальных исходов у оперированных пациентов не было.

выводы

1. У больных с механической желтухой оптимальным вариантом декомпрессии желчных протоков является дозированная декомпрессия желчных протоков в виде назобилиарного дренирования.

2. Назобилиарное дренирование, как вид дозированной декомпрессии билиарной системы является эффективным и безопасным методом в профилактике «быстрой декомпрессии» при механической желтухе.

3. Вследствие нарушения энтерогепатической циркуляции выявлена дисбиотические нарушения толстого кишечника, которые характеризовались выраженными бактериальными изменениями в фекалиях и в желчи.

4. Нарушения микробиоценоза кишечника в 100% случаев сопровождаются появлением в крови токсических кишечных метаболитов, активаторов кооперативной чувствительности и аммониемией.

5. Определение хроматографического показателя интоксикаций в ранней диагностике печеночной недостаточности и дисбиотических нарушений с помощью ГХ-МС-метрией является доступным и информативным методом отражающий истинный уровень эндотоксикоза при механической желтухе.

6. Степень дисбиоза кишечника прямопропорционально зависит от продолжительности желтухи.

7. Наиболее оптимальным предоперационным сроком радикальных и паллиативных операции является 7-дней, в течение которого необходимо сочетание назобилиарного дренирования и энтеропротективной терапии, что способствует более быстрому и эффективному разрешению печеночно-кишечной недостаточности, увеличивает возможность радикальных операции.

8. Разработан алгоритм диагностики, включающий в себе: микробиологические и хроматографические исследования, и комплексного лечения, включающий в себе: эндохирургические и энтеропротективные методы коррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Если НБД технически невозможно, то нужно перейти на другие виды дренирования, вплоть до хирургических вмешательств.

2.С целью установления ранних симптомов печеночно-кишечной недостаточности при механической желтухе после НБД необходимо выполнение микробиологических и хроматографических исследований.

3. Особый акцент при этом нужно уделить на ГЖХ-МС с учетом количества анаэробных бактерий.

4.Первым этапом лечения механической желтухи и печеночной недостаточности должна быть дозированная декомпрессия желчных протоков в виде назобилиарного дренирования.

5.После полного очищения от хлопьев и гноя, необходимо компенсировать потерю желчи приемом собственной желчи.

6.После НБД на 7-е сутки рекомендуется повторить хроматографические и микробиологические исследования, и с учетом этих показателей определить сроки радикальных и паллиативных операций.

7. После НБД для профилактики печеночно-кишечной недостаточности, наряду со стандартной терапией всем больным с механической желтухой необходимо назначение энтеропротекторов.

Список опубликованных работ

1. Липницкий Е.М., Бекбауов С.А. Роль дисбиоза кишечника в патогенезе механической .желтухи//Материалы 10 Научно-практической конференции поликлинических хирургов г.Москвы «Проблемы амбулаторной хирургии» -Москва, 2009.-С.122

2. Липницкий Е.М., Гальперин Э.И., Котовский А.Е., Чжао A.B., Истратов В.Г., Бекбауов С.А. Роль декомпрессии желчных протоков и коррекции дисбиоза кишечника в лечении механической желтухи.// Вестник РАМН.- 2010-№12-С.46-52.

3. Липницкий Е.М., Гальперин Э.И., Котовский А.Е., Чжао A.B.,Истратов В.Г., Бекбауов С.А., Раченкова Н.И. Новые подходы к комплексному лечению печеночной дисфункции у больных механической желтухой//Материалы 17 Международного конгресса хирургов-гепатологов СНГ,- Уфа,2010.-С.118.

4. Котовский А.Е., Глебов К.Г., Момунова О. Н., Бекбауов С.А. Эндопротезирование желчных протоков при опухолях гепатопанкреатодуоденальной зоныИ Материалы Десятой юбилейной Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)».- Владикавказ,2010.С.34.

5. Бекбауов С.А. Роль дисбиоза кишечника и ее метаболитов в развитии печеночной недостаточности при механической желтухе//Материалы 11 Научно-практической конференции поликлинических хирургов г.Москвы «Проблемы амбулаторной хирургии» -Москва, 2010.-С.37.

6. Глебов К.Г., Бекбауов С.А. Декомпрессия желчных протоков при механической желтухе злокачественного генеза//Материалы 11 Научно-практической конференции поликлинических хирургов г.Москвы «Проблемы амбулаторной хирургии» -Москва, 2010.-С.40.

7. Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Чжао A.B.,Истратов В.Г., Глебов К.Г., Бекбауов С.А. Декомпрессия желчных протоков и энтеропротекция в лечении больных механической желтухой и печеночной недостаточности //Материалы IV Конгресса Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь»,- Москва,2011.-С.230 — 231.

8. Котовский А.Е.,Глебов К.Г.,Уржумцева Г.А.,Петрова H.A., Бекбауов С.А., Момунова О. Н. Эндоскопическое транспапиллярное стентирование желчных протоков при механической желтухе опухолевого генеза //Материалы IV Конгресса Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь».- Москва,2011.-С.248 - 249.

9. Котовский А.Е., Глебов К.Г., Петрова H.A., Бекбауов С.А. Эндоскопические ретроградные транспапиллярные вмешательства при механической желтухе доброкачественного генеза //Материалы IV Конгресса Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь»,- Москва,2011.-С.226 - 227.

10. Котовский А.Е.,Момунова О. Н. , Глебов К.Г., Бекбауов С.А., Э.К. Гусейнов. Малоинвазивные методы декомпрессии желчных протоков при механической желтухи опухолевой этиологии//Материалы IV Конгресса Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь».- Москва,2011.-С.247 - 248.

11. Бекбауов С.А., Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Чжао A.B., Лотов А.Н., Истратов В.Г., Демидова В.С, Раченкова Н.С. Новые методы анализа активаторов кооперативной чувствительности у больных с механической желтухой//Материалы 18 Международного конгресса хирургов-гепатологов СНГ,- Москва,2011.-С.38-39.

12. Бекбауов С.А., Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Чжао A.B., Лотов А.Н., Истратов В.Г., Демидова B.C., Раченкова Н.С. Инновационные технологии определения метаболитов билирубина у больных с механической желтухой//Материалы 18 Международного конгресса хирургов-гепатологов СНГ,- Москва,2011.-С.39-40.

13. Бекбауов С.А., Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Чжао A.B., Лотов А.Н., Истратов В.Г.. Глебов К.Г. Новые способы диагностики и лечения печеночно-почечной недостаточности у больных механической желтухой//Материалы 18 Международного конгресса хирургов-гепатологов СНГ.- Москва,2011.-С.40-41.

14.Котовский А.Е.,Глебов К.Г.,Уржумцева Г.А.,Петрова H.A., Бекбауов С.А. Тактика эндоскопического лечения больных механической желтухой опухолевого генеза //Материалы пятнадцатого московского международного конгресса по эндоскопической хирургии.- Москва, 2011.С. 150-153.

15. Котовский А.Е., К.Г. Глебов., Г. А. Уржумцева., Бекбауов С. А.

Сравнительная оценка малоинвазивных методов декомпрессии желчных протоков //Материалы пятнадцатого московского международного конгресса по эндоскопической хирургии; Москва; 20 - 22 апреля 2011; ст. 153-155.

16. Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Чжао A.B., Лотов А.Н, Бекбауов С.А. Оптимизация комплексного лечения печеночной недостаточности при механической желтухе//Дальневосточный медицинский журнал-2012-№1-С.

17. Глебов К.Г., Дюжева Т.Г., Петрова H.A., Бекбауов С.А., Котовский А.Е. Эндоскопическое транспапиллярное стентирование желчных протоков металлическими самораскрывающимися эндопротезами.// Анналы хирургической гепатологии. -2012.-Т.17.-№3.-С.65-74.

18. Бекбауов С.А., Глебов К.Г., Котовский А.Е. Роль дозированной декомпрессии желчных протоков в лечении острого гнойного холангита.//Эндоскопическая хирургия. -2012.-№2.21-25.

19. Бекбауов С.А., Глебов К.Г., Котовский А.Е. Роль назобилиарного дренирования и транспапиллярных вмешательств в лечении неоперабельных больных механической желтухой злокачественного генеза. //Эндоскопическая хирургия. -2012.-№3.29-33.

20. Бекбауов С.А., Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Чжао A.B., Истратов В.Г. Хроматография и масс-спектрометрия в алгоритме диагностики печеночной и кишечной дисфункции у больных с механической желтухой и способы ее профилактики.// Вестник Национального медико-хирургического центра.-2012.-Т.7.-№З.С.108-112.

21. Бекбауов С.А., Липницкий Е.МКотовский А.Е.,Истратов В.Г. Роль газожидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в диагностике метаболических нарушений при заболеваниях печени и механической желтухе .// Вестник Национального медико-хирургического цеитра.-2012.-Т.7.-№З.С.116-118.

22. Бекбауов С.А., Глебов К.Г., Котовский А.Е. Радикальные хирургические и ретроградные эндобилиарные вмешательства после назобилиарного дренирования у больных с механической желтухой.//Вестник клинической и экспериментальной хирургии. -2012.-Т.8. -№3. C.569-S72.

23. Фиалкина C.B.., Бекбауов С.А., Мазница Д.А. Микробиоценоз кишечника при механической желтухе, вызванной обтурацией желчных.//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2012.-№3. -С.61-64.

24. Рабаев И.Б., Бекбауов С.А., Фиалкина C.B. Эффект сочетанного применения декомпрессии желчных протоков и лактулозы при механической желтухе.//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2012.-№б. -С.85-89.

25. Котовский А.Е., Петрова Н.А., Глебов К.Г., Бекбауов С.А. Атлас рентгеноэндоскопических диагностических и лечебных вмешательств при заболеваниях желчных протоков и поджелудочной железы //Москва. -2012,-С.-167

26. Бекбауов С.А., Глебов К.Г., Котовский А.Е. Эндоскопические транспапиллярные вмешательства в лечении синдрома механической желтухи. //Эндоскопическая хирургия. -2013.-№1.36-39.

27. Липницкий Е.М., Истратов В.Г., Бекбауов С.А Хромато-масс-спектрометрический анализ периферической крови для диагностической и прогностической оценки больных с механической желтухой.// Вестник Национального медико-хирургического центра.-2013.-№1.С.123-126.

Список сокращений.

АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфат АТФаза — аденозинтрифосфатаза

БДА - билиодигестивный анастомоз

БПД - бидиопанкреатодуоденальный

БСДК - большой сосочек двенадцатиперстной кишки

ГГТП - гамма глутамилтранспептидаза

ГПБЗ - гепатопанкреатобилиарная зона

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖП - желчные протоки

МЖ - механическая желтуха

НБД - назобилиарный дренаж

ОЖП — общий желчный проток

РБСДК - рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки РГПЖ - рак головки поджелудочной железы РЖП - рак желчного пузыря РХ - рак холедоха

ЧЧХС - чрескожная чреспеченочная холангиостомия ЧЧХГ - чрескожная чреспеченочная холангиография ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография ЭСГХ - эндоскопическое стентирование гепатикохоледоха ЭГЦ - энтерогепатическая циркуляция ТКМ — токсические кишечные метаболиты ТМ - токсические метаболиты